BMB Rep 2013 Nov; 46 (11): 519–526.
doi: 10.5483/BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
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astrattu
A dopamina (DA) regula u cumpurtamentu emutivu è motivazionale attraversu a via dopaminergica mesolimbica. I cambiamenti in a signalazione DA in a neurotrasmissione mesolimbica sò largamente creduti per mudificà i cumpurtamenti ligati à a ricumpensa è sò dunque strettamente assuciati cù a dipendenza da droghe. L'evidenza recente suggerisce avà chì, cum'è cù a dipendenza da droghe, l'obesità cù cumportamenti alimentari compulsivi implica circuiti di ricumpensa di u cervellu, in particulare i circuiti chì implicanu sustrati neurali dopaminergici. Una quantità crescente di dati da studii di l'imaghjini umani, inseme cù l'analisi genetica, anu dimustratu chì e persone obese è tossicodipendenti tendenu à dimustrà l'espressione alterata di i receptori DA D2 in aree specifiche di u cervellu, è chì e aree cerebrali simili sò attivate da l'alimentazione è a droga. spunti correlati. Questa rivista si focalizeghja nantu à e funzioni di u sistema DA, cun focus specificu nantu à l'interpretazione fisiologica è u rolu di a signalazione di u receptore DA D2 in l'addiction alimentaria. [BMB Reports 2013; 46 (11): 519-526]
Segni: Dipendenza, Dopamina, Receptor di Dopamina, Ricompensa Alimentaria, Circuitu di ricumpensa
A lingua
I catecolamine sò spessu ligati à a patologia cumportamentale di una quantità di disordini neurologichi è psichiatrici cum'è a malatia di Parkinson, a malatia di Huntington, a toxicomanie, a depressione è a schizofrenia. A dopamina (DA) hè a catecolamina predominante in u cervellu è hè sintetizzata da i neuroni mesencephalic in a substantia nigra (SN) è l'area tegmentale ventrale (VTA). I neuroni DA prughjettanu da u SN è VTA à parechje aree diverse di u cervellu. Questi gruppi di cellule dopaminergiche sò designati cum'è cellule di u gruppu "A", chì indicanu cellule aminergiche chì cuntenenu DA, è sò suddivisi in gruppi di cellule A8 à A14. cellule DA in u pars compacta (A8) è i zoni vicini (gruppu A9) di u prughjettu SN à i gangli basali (striatum, globus pallidus è nucleus subthalamic). Sta prughjezzione custituisce a via nigrostriatale, chì hè implicata principarmenti in u cuntrollu di u muvimentu vuluntariu, ma ancu in i cumpurtamenti diretti à u scopu.Fig. 1). Da u VTA, u gruppu di cellule A10 prughjettanu à u nucleus accumbens (NAc), a corteccia prefrontale è altre zone limbic. Cusì, stu gruppu di cellule hè chjamatu i percorsi mesolimbichi è mesocorticali.Fig. 1). Questi neuroni ghjucanu un rolu cruciale in i cumpurtamenti è a motivazione ligati à a recompensa. Un altru gruppu distintu di cellule custituisce a via tubero-infundibular. Queste cellule nascenu da u nucleu arcuate (cellgroup A12) è u nucleus periventricular (cellgroup A14) di l'ipotalamo è prughjettanu à l'pituitaria. Questa via hè cunnisciuta per cuntrullà a liberazione è a sintesi di l'hormone pituitaria, principalmente prolactin (1-4).
I camini DAergici in u cervellu. Principali trè vie dopaminergiche sò presentate: Prima, via nigrostriatale induve e cellule DA in l'internu pars compacta (A8) è l'area vicina (gruppu A9) da u prughjettu SN à u striatum, sta prughjezzione hè implicata soprattuttu in u cuntrollu ...
A regulazione di u sistema DA per i cumpurtamenti di ricumpensa hè mediata da e camini mesolimbichi è mesocorticali. U rolu di DA in cumportamenti ligati à a ricumpensa hà ricevutu assai attenzione per via di cunsequenze severi di disfunzioni in i circuiti mesolimbici è mesocorticali, chì includenu a dipendenza da droghe è a depressione. Recentemente hè diventatu accettatu chì a ricumpensa alimentaria mediata da DA hè ligata à l'obesità, un prublema maiò di salute publica.
Hè ben cunnisciutu chì un centru di regulazione omeostatica per i cumpurtamenti di l'alimentazione esiste in u cervellu, in particulare l'ipotalamo, è serve per integrà diversi signali hormonali è neuronali chì cuntrolanu l'appetite è l'omeostasi energetica in u cuntrollu di u pesu di u corpu. Questa regulazione omeostatica di u pesu di u corpu monitora u livellu di l'adipositu di u corpu utilizendu diversi regulatori cum'è leptina, insulina è ghrelin. (5). In ogni casu, a motivazione per l'alimentariu hè assai assuciata cù a ricumpensa, è risponde à e proprietà hedonic di l'alimentu, cum'è a so vista, l'olfattu è u gustu pò esse assuciatu cù i cundizzioni. Queste qualità hedonic ponu annullà u sistema omeostaticu (6). Dunque, delineà cumu stu circuitu di ricumpensa alimentaria in u cervellu pò cuntrullà l'appetite è i cumpurtamenti alimentari in cunnessione cù u sistema omeostaticu di u cervellu di equilibriu energeticu hè difficiule.
Evidenza considerableu suggerisce chì e mudificazioni sinaptiche di u sistema DA mesolimbicu sò assuciati criticamente cù l'effetti gratificanti di droghe di abusu, è ancu di ricumpensa alimentaria. (7-9). Tuttavia, a signalazione di ricumpensa DA hè assai più cumplessa di ciò chì pare, è hè ancu implicata in i prucessi di apprendimentu è di cundizionamentu, cum'è evidenziatu da studii chì rivelanu chì i segnali di ricumpensa dopaminergica sò implicati in a codificazione per l'errore di prediczione di ricumpensa in l'apprendimentu comportamentale. (10-13). In a dipendenza da droghe, hè ben cunnisciutu chì l'effetti gratificanti di e droghe sò principarmenti indotti da una liberazione di DA aumentata nantu à a destinazione di un sustrato specificu, cum'è u trasportatore DA in casu di cocaina. In a dipendenza da l'alimentariu, però, resta da esse spiegatu cumu a ricumpensa alimentaria pò attivà u signale di ricumpensa DA in una manera simile à quella evocata da a dipendenza da droghe. Hè impurtante capisce i miccanismi da quali sti cumpunenti di ricumpensa inducenu cambiamenti adattativi in i circuiti DA rispunsevuli di sti cumpurtamenti addictive. (7-9).
In questa rivista, furniraghju un brevi riassuntu di a signalazione dopaminergica in i cumpurtamenti di ricumpensa alimentaria, cun un focusu nantu à studii recenti nantu à u rolu di i sottotipi di receptori DA, in particulare i receptori D2, in stu prucessu.
DA D2 RECEPTORS
DA interagisce cù i receptori di a membrana chì appartenenu à una famiglia di sette recettori copulati à proteine G di domini transmembrana. Questu porta à a furmazione di secondi messageri è l'attivazione o ripressione di camini di signalazione specifichi. Finu a data, cinque sottotipi di receptori DA sò stati clonati da diverse spezie. Una suddivisione generale in dui gruppi hè stata fatta in basa di e so proprietà strutturali è di l'accoppiamentu di a proteina G: i receptori D1-like, chì stimulanu i livelli intracellulari di cAMP è chì comprendenu D1. (14,15) è D5 (16,17) recettori, è i receptori D2-like, chì inibiscenu i livelli intracellulari di cAMP è cumprendenu u D2 (18,19), D3 (20), è D4 (21) receptors.
I receptori D1 è D2 sò i receptori DA più abbundanti in u cervellu. L'espressione di i receptori D3, D4 è D5 in u cervellu hè considerablemente più ristretta è più debule di quella di i receptori D1 è D2. U receptore D2 hè rapprisintatu da duie isoforme generate da splicing alternativu di u stessu gene (18,22). Queste isoforme, vale à dì D2L è D2S, sò idèntiche eccettu per un insertu di 29 aminoacidi prisenti in u putativu terzu ciclu intracellulare di D2L, chì hè in fattu codificatu da l'esone 6 di u genu di u receptore D2, un duminiu intracellulare pensatu per avè un rolu. in l'accoppiamentu di sta classa di receptori à i secondi messageri particulari. A grande isoforma pare esse a forma predominante presente in tutte e regioni di u cervellu, ancu s'è u rapportu esatta di e duie isoforme pò varià. (22). In fattu, u fenotipu di i topi knockout totali di u receptore D2 hè statu rivelatu assai sfarente da i topi knockout D2L. (23-25), chì indicanu chì sti dui isoformi di u receptore D2 puderanu avè diverse funzioni in vivo. I risultati recenti di Moyer è i culleghi sustenenu una funzione differenziale in vivo di e duie isoforme di u receptore D2 in u cervellu umanu. Anu dimustratu chì e duie varianti di u genu di u receptore D2 (Drd2), causatu da u splicing alternativu di u receptore D2, pussede polimorfismi intronici di un nucleotide (SNP) chì sò stati assuciati differenzialmente cù l'abusu di cocaina in i Caucasiani. (26,27). I livelli di mRNA di D2S è D2L sò stati misurati in tessuti da autopsie di u cervellu umanu (cortica prefrontale è putamen) ottenuti da abusers di cocaine è cuntrolli, è a relazione trà u genotipu di u recettore D2, splicing D2S / L è l'abusu di cocaina hè stata esaminata. I risultati sustenevanu un effettu robustu di a differenza di SNP specifichi in diminuzione di l'espressione relativa di D2S in l'omu, chì rapprisentanu forti fattori di risicu in casi di sobredose di cocaina. (26). Siccomu sti dui isoformi sò generati da splicing alternativu di un genu unicu, saria ancu interessante per vede se u rapportu di e duie isoforme puderia esse un fattore chì cuntribuisce à una tale malatia.
I receptori D2 sò ancu localizati presinapticamente, cum'è indicatu da esperimenti chì esaminendu l'espressione di u receptore è i siti di legame in i neuroni DA in tuttu u midbrain. (28). Questi autoreceptori D2 pò esse sia autoreceptori somatodendritici, chì sò cunnisciuti per diminuisce l'eccitabilità neuronale. (29,30), o autoreceptors terminali, chì a maiò parte di riduce a sintesi di DA è l'imballa (31,32) è inibisce a liberazione di DA (33-35). Hè statu suggeritu chì in u stadiu embrionariu, l'autoreceptor D2 pò ghjucà un rolu in u sviluppu neuronale DA. (36-38).
Bello è i so cumpagni di travagliu recentemente generatu topi cundizionalmente deficienti per u receptore D2 in i neuroni DA midbrain (riferiti cum'è topi autoDrd2KO). Questi topi autoDrd2 KO mancavanu di risposte sinaptiche somatodendritiche mediate da DA è inibizione di a liberazione di DA (39) è mostrava sintesi è liberazione DA elevata, iperlocomozione è supersensibilità à l'effetti psicomotori di a cocaina. I topi anu ancu mostratu una preferenza di locu aumentata per a cocaina è una motivazione rinfurzata per a ricumpensa alimentaria, chì indica l'impurtanza di l'autoreceptori D2 in a regulazione di a neurotrasmissione DA è dimustrendu chì l'autoreceptori D2 sò impurtanti per a funzione normale di u mutore, u cumpurtamentu di ricerca di l'alimentariu, è a sensibilità à u locomotore. è ricumpensa proprietà di a cocaina (39). Per quessa, u rolu principali di questi autoreceptors pare esse l'inibizione è a modulazione di a neurotransmission DA. Cum'è dimustratu cù i topi deficienti di l'autoreceptor D2, si pò dunque ipotizà chì a modulazione di u livellu di sensibilità à a risposta di ricumpensa per via di u receptore presinapticu D2 puderia esse cruciale in risposti motivazionali cumportamentali à droghe addictive è ricumpensa alimentari, anche se u rolu cellulare è moleculare di sti recettori presinaptici D2 resta à esse investigati più.
DOPAMINE SIGNALING IN FOOD REWARD
Cumu l'ammentatu sopra, e droghe di abusu ponu alterà i nostri sistemi di ricumpensa cerebrale, in particulare u sistema mesolimbicu dopaminergicu. Inoltre, hè statu dimustratu chì l'alimentu piacevule cù un altu cuntenutu di grassu è di zuccaru pò attivà significativamente i circuiti di ricumpensa DA. Questi risultati suggerenu chì i sustrati neurali cumuni esistenu per l'addictioni alimentari è di droghe, è chì i dui dependenu di i circuiti dopaminergici. Inoltre, i studii di l'imaghjini di u cervellu umanu sustenenu fermamente un rolu per i circuiti dopaminergici in u cuntrollu di l'ingesta alimentaria. (40-43).
E droghe di abusu provocanu grandi aumenti in a concentrazione sinaptica di DA in u sistema mesolimbicu (44). In listessu modu, hè statu infurmatu chì l'alimentu gratificante stimula a trasmissione dopaminergica in u NAc (45-47). Quandu a DA hè stata misurata da a microdialisi in u nucleus accumbens di i rati chì si muvianu liberamente in presenza di premii alimentarii, hè statu osservatu chì l'iniezione di anfetamina è di cocaina aumentanu i livelli di DA in NAc, chì hè normalment attivatu da manghjà; cusì, suggerenu chì a liberazione di DA da manghjà puderia esse un fattore in l'addiction alimentaria (46). Inoltre, utilizendu voltammetria ciclica di scansione veloce à microelettrodi di fibra di carbonu in u NAc di ratti addestrati per appughjà una leva per a saccarosia, Rotiman è i so cumpagni di travagliu anu dimustratu chì i segnali chì signalanu l'uppurtunità di risponde per a ricumpensa di saccarosi, o a consegna inaspettata di saccarosi. evocatu a liberazione DA in u NAc (47); cusì, implicanu fermamente a signalazione DA in u NAc cum'è un modulatore in tempu reale di u cumpurtamentu di a ricerca di l'alimentariu. In ogni casu, alcuni altri studii anu revelatu l'impurtanza di u striatum dorsale, piuttostu cà u NAc, in u cuntrollu di a ricumpensa alimentaria. Per esempiu, l'iniezione di l'antagonista DA cis-flupenthixol in u striatum dorsale, ma micca u NAc, l'amigdala, o a corteccia frontale di i rati produce una diminuzione di a pressione di leva assuciata à a ricompensa alimentaria. (48). Inoltre, i topi deficienti di DA sò ipofagi, è a restaurazione mediata virali di a produzzione di DA in topi deficienti di DA inverte l'afagia solu quandu a signalazione DA in u caudate-putamen è u striatum dorsale hè stata restaurata. In cuntrastu, a risturazione di a signalazione dopaminergica à u NAc ùn hà micca invertitu l'afagia, anche se a risposta locomotoria à un ambiente novu o anfetamina hè stata restaurata da a consegna virali à u NAc. (49,50).
In l'omu, a maiò parte di u striatum dorsale hè stata osservata per correlate cù i cumpurtamenti alimentari. Per esempiu, i Picculi è i culleghi anu utilizatu a tomografia di emissione di positroni (PET) nantu à i sughjetti umani per dimustrà chì u flussu di sangue cerebrale regiunale misuratu mentre manghjendu cioccolatu correlated with gradesness ratings in the dorsal caudate and putamen, ma micca in u NAc. (41). In un studiu d'imaghjini PET di sughjetti umani sani, hè stata osservata una correlazione trà a riduzzione di u ligand DA in u striatum dorsale è l'alimentazione. (42). In cunfurmità cù questa scuperta, l'espressione di u receptore striatale D2 hè diminuita in individui obesi in proporzione à u so indice di massa di corpu. (40); sta questione serà discutitu più in a sezione dopu.
I receptori D2 in ricumpensa alimentaria
Ancu se l'alimentazione aumenta a concentrazione extracellulare di DA in u nucleus accumbens in i ratti, (45,46)cum'è a droga di abusu, L'esaurimentu di DA in NAc in ratti dopu iniezioni bilaterali di l'agente neurotossicu 6-idrossidopamina (6-OHDA) in u nucleu accumbens solu ùn altera micca l'alimentazione. (51). U bloccu farmacologicu di i receptori D1 è D2 in u NAc affetta u cumpurtamentu di u mutore è a freccia è a durata di l'alimentazione, ma ùn riduce micca a quantità di cibo cunsumata. (52). Un altru studiu hà dettu chì quandu sò esposti à a stessa dieta ricca di grassu, i topi cù una densità di receptore D2 più bassa in u putamen guadagnanu più pesu cà i topi cù una densità di receptore D2 più altu. (53), chì mostra chì u sistema dopaminergicu risponde à l'alimentu gustativu. Davis è i culleghi anu valutatu l'ipotesi chì l'obesità indotta da a dieta riduce a funzione DA mesolimbica (54). Hanu paragunatu u turnover DA in u sistema mesolimbicu DA trà i rati alimentati cù una dieta ricca di grassu è quelli chì cunsumanu una dieta standard low-fat. (54). I risultati anu dimustratu chì l'animali chì cunsumanu una dieta ricca di grassu, indipendentemente da u sviluppu di l'obesità, mostravanu un fatturatu di DA diminuitu in u NAc, una preferenza ridutta per un cue anfetamine, è risposti operanti attenuati per i sucros.e. L'autori anu osservatu ancu chì l'obesità indotta da una dieta ricca di grassi attenuava u turnover mesolimbic DA in u nucleus accumbens, mentre chì ùn ci era micca differenze in a concentrazione di DA o u turnover in a corteccia orbitofrontale, suggerendu un effettu specificu di una dieta ricca di grassu limitatu à u NAc (54).
Ricertamenti, Halpern è i culleghi anu esaminatu l'effettu di a stimulazione cerebrale profonda (DBS) di a cunchiglia NAc. (55). Siccomu sta prucedura hè attualmente investigata in l'omu per u trattamentu di a depressione maiò, u disordine obsessivo-compulsivo è l'addiction, ipotisanu chì pò ancu esse efficace per limità l'abbuffata. Curiosamente, a DBS di a cunchiglia NAc hè stata trovata per riduce l'abbuffate è l'aumentu di i livelli di c-Fos in questa regione. Raclopride, un antagonista di u receptore DA D2, hà attenuatu l'effetti di DBS, mentri l'antagonista di u receptore D1 SCH-23390 era inefficace, suggerendu chì a signalazione DA chì implica i receptori D2 hè necessaria per l'effettu di DBS in a cunchiglia NAc. (55). Quandu anu esaminatu l'effettu di a crosta NAc shell DBS in i topi obesi indotti da a dieta, hè stata trovata per riduce agudamente l'ingesta calorica è induce a perdita di pisu è, cusì, sustene l'implicazione di i percorsi DA chì cuntenenu receptori D2 in a ricumpensa alimentaria chì cuntribuiscenu à l'obesità. , è ancu l'efficacità di NAc shell DBS in modulà stu sistema (55).
Un studiu recente realizatu da Johnson è Kenny hà suggeritu una forte correlazione trà l'espressione di u receptore D2 è i cumpurtamenti alimentari compulsivi. (56). In stu studiu, hè statu osservatu chì in l'animali chì anu datu una "dieta di cafeteria", custituita da una selezzione di alimenti altamente gustosi è densi d'energia chì sò dispunibuli in cafeterias per u cunsumu umanu, questi animali anu guadagnatu pesu è dimustratu un cumpurtamentu compulsivo di manghjà. (56). In più di a so adiposità eccessiva è l'alimentazione compulsiva, i rati sottu a dieta di cafeteria anu diminuitu l'espressione di u receptore D2 in u striatum.. In un altru studiu recente, l'eliminazione selettiva di i receptori di l'insulina in i neuroni dopaminergici midbrain in i topi hà dimustratu chì sta manipulazione si traduce in un aumento di u pesu di u corpu, una massa grassa aumentata è iperfagia. (57). Curiosamente, in questi topi, l'espressione di u receptore DA D2 in u VTA hè stata diminuita in paragunà à quella in i topi di cuntrollu, chì suggerenu una pussibule disinhibizione di e cellule dopaminergiche VTA / SN in un mecanismu dipendente da u receptore D2. (57). HTuttavia, in u nostru laboratoriu, avemu osservatu chì paragunatu à i topi di tipu salvaticu (WT), i topi KO di u receptore D2 anu un fenotipu magre è mostranu un ingesta di cibo ridutta è u pesu di u corpu cù una signalazione di leptina ipotalamica rinfurzata. (58). Basatu nantu à sti scuperti, ùn pudemu micca escludiri chì u receptore D2 hà un rolu in a regulazione homeostatica di u metabolismu in associu cù regulatori homeostatici di l'equilibriu energeticu, cum'è a leptina, in più di u so rolu in u cumpurtamentu di motivazione alimentaria. Tper quessa, pare chì l'espressione di u receptore D2 hè strettamente assuciata à a ricumpensa di l'alimentariu è à i cumpurtamenti alimentari, è chì, secondu a localizazione di i receptori D2 in u cervellu, questu puderia purtà à risultati diffirenti in i circuiti pertinenti.
I receptori DA D2 in l'obesità umana
Parechji studii umani anu indicatu l'impurtanza di u receptore DA D2 in a regulazione di a ricumpensa alimentaria in u cuntestu di l'obesità, in particulare chì mostranu un cambiamentu in a funzione è l'espressione di u receptore striatale D2. (59,60). L'obesità è i tossicodipendenti tendenu à dimustrà una espressione ridotta di i receptori DA D2 in i zoni striatali, è i studii di l'imaghjini anu dimustratu chì e zoni di u cervellu simili sò attivate da spunti alimentarii è di droga. (61,62). I studii PET suggerenu chì a dispunibilità di i receptori DA D2 hè diminuita in individui obesi in proporzione à u so indice di massa di corpu. (40); cusì, suggerendu chì a carenza di DA in individui obesi pò perpetuà l'alimentazione patologica cum'è un mezzu per cumpensà a diminuzione di l'attivazione di i circuiti di ricumpensa dopaminergica. Una spiegazione alternativa hè chì l'individui cù un numeru bassu di receptori D2 pò esse più vulnerabili à i cumpurtamenti addictive, cumprese l'ingesta compulsiva di l'alimentariu, è, cusì, furnisce evidenza diretta di un deficit in i receptori DA D2 in individui obesi (40).
Basatu nantu à a riduzzione di a dispunibilità di u receptore D2 in a regione striata di l'individui obesi, chì suggerisce un rolu pussibule per i receptori D2 in u cuntrollu inibitori di i cumpurtamenti alimentari compulsivi, Volkow è i culleghi anu investigatu se a dispunibilità di u receptore D2 in sughjetti obesi seria assuciata cù u metabolismu in prefrontal. e regioni cum'è u cingulate gyrus (CG), a corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) è a corteccia orbitofrontale, chì sò regioni cerebrali chì sò state implicate in diversi cumpunenti di cuntrollu inhibitori. (63). U so studiu hà revelatu una associazione significativa trà i livelli di receptori D2 in u striatum è l'attività in DLPFC, OFC mediale è CG in sughjetti obesi. Siccomu sti rigioni di u cervellu sò implicati in u cuntrollu inibitoriu, l'attribuzione di salienza è a reattività emotiva, sta scuperta suggerisce chì a disrupzione di sti spazii pò causà cumpurtamenti impulsivi è compulsivi, è chì questu pò esse unu di i miccanismi per quale i bassi livelli di receptore D2 in l'obesità. cuntribuiscenu à l'obesità è l'obesità (63).
L'associazione trà u genotipu di u receptore D2 è l'obesità in l'omu hè stata investigata, è hè statu suggeritu chì varianti allelichi di Taq1A U polimorfismu in u genu di u receptore D2 influenza l'espressione di u receptore D2 (64,65). Stu polimorfismu si trova 10 kb in a valle di a regione codificante di u genu è si trova in a regione codificante di proteina di un genu vicinu. ripetizione ankyrin è domini chinasi chì cuntene 1 (ANKK1). U Taq1A U polimorfismu hà trè varianti allelichi: A1/A1, A1/A2 è A2/A2. Studi post-mortem è PET suggerenu chì l'individui cù una o duie copie di l'allele A1 anu 30-40% menu di receptori D2 in quantu à quelli senza un allele A1. (64) è una associazione di l'allelu A1 cù l'alcoholismu hè stata suggerita (64,66). Curiosamente, hè statu infurmatu chì u rinfurzamentu di l'alimentariu hà un effettu significativu nantu à l'ingesta d'energia, è questu effettu hè moderatu da l'allelu A1. (67,68). Epstein è i culleghi anu esaminatu u rinfurzamentu di l'alimentariu, i polimorfismi in u receptore di dopamina D2 è i geni di trasportu DA, è l'ingesta di energia di laboratoriu in l'omu obesi è non obesi. U rinforzu di l'alimentu era più grande in l'obesi chì in l'individui non obesi, in particulare in l'individui obesi cù u TaqI Allele A1. L'ingesta d'energia era più grande per l'individui cù alti livelli di rinfurzamentu di l'alimentu è più grande in quelli chì anu alti livelli di rinfurzamentu di l'alimentariu è ancu TaqI Allele A1 (68). Tuttavia, nisun effettu di u trasportatore DA hè statu osservatu in stu studiu, chì indica una associazione trà u polimorfismu di u gene di u receptore D2 è u rinfurzamentu di l'alimentariu.
In cunfurmità cù stu studiu, Stice è i cullaburatori anu utilizatu l'imaghjini di risonanza magnetica funzionale (fMRI) per dimustrà chì in individui cù l'allele A1 di u TaqIA U polimorfismu in u genu di u receptore D2, l'attivazione striatale più debule in risposta à l'ingestimentu di l'alimentariu era significativamente più forte ligata à a massa di u corpu attuale è à l'aumentu di pesu futuru annantu à un seguitu di 1 annu, cumparatu cù quelli chì mancavanu l'allele A1. (59,69,70). Utilizendu un paradigma sperimentale fMRI sfarente, Stice è i so cumpagni di travagliu anu dimustratu chì l'attivazione più debule di l'operculu frontale, a corteccia orbitofrontale laterale è u striatum in risposta à l'imaginazione di manghjà di cibi appetitosi, in uppusizione à l'imaginazione di manghjà di cibi menu gustosi o acqua potabile, predichendu un pesu elevatu. guadagnà per quelli chì anu l'allelu A1 (71). L'attivazione più debule di l'operculu frontale, a corteccia orbitofrontale laterale è u striatum in risposta à l'assunzione immaginata di cibi gustosi hà ancu previstu aumenti futuri in a massa di u corpu per quelli cù TaqIA A1 allele di u genu di u receptore D2 (71), chì suggerenu chì per quelli chì mancanu di questu allele, una rispunsibilità più grande di queste regioni di ricumpensa di l'alimentariu predichendu aumenti futuri in a massa di u corpu.
Curiosamente, un rapportu recente di Davis è i so cumpagni di travagliu hà dimustratu un altru aspettu di u ligame trà i signali di u receptore D2 è i cumpurtamenti alimentari compulsivi. (72). Anu dimustratu chì l'adulti obesi cù u disordine di l'alimentu binge differenu biologicu da i so omologhi chì ùn manghjanu micca. In fatti, l'adulti obesi cù u disordine di l'abbuffate eranu carattarizati da un signalu DA più forte in paragunà cù i so contraparti obesi ma non binge, una diferenza chì era assuciata à un polimorfismu geneticu distintu di TaqIA di u genu di u receptore D2 (72).
Inoltre, mentre chì a signalazione di u receptore D2 in u striatum dorsale pare esse implicata in u cuntrollu inibitori di i cumpurtamenti alimentari compulsivi, Caravaggio è i so cumpagni di travagliu anu riportatu recentemente una correlazione positiva trà a massa di u corpu è l'agonista di u receptore D2 / D3 ubligatoriu in u striatum ventrale (NAc) di l'umani non obesi, ma ùn anu truvatu nisuna relazione cù u ligame antagonista. Questi dati suggerenu chì in l'individui non-obesi, a massa di u corpu più altu pò esse assuciata cù l'affinità di u receptore D2 aumentatu in u NAc, è chì questa affinità aumentata pò potenziate l'incentivazione salience di i segnali alimentari è pò aumentà a motivazione per cunsumà cibi gustosi. (73).
Dunque, ancu s'è una evidenza considerableu indica chì i bassi livelli di receptore D2 sò assuciati à l'aumentu di l'ingesta di l'alimentariu, l'aumentu di pisu, è u risicu per l'addiction alimentaria, cum'è osservatu in l'omu cù prublemi di abusu di sustanzi. (74), Saria preziosu per determinà cumu l'espressione di u receptore D2 è a so signalazione downstream pò cuntrullà sta associazione.
CONCLUSIONI E DIRECZIONI FUTURE
L'evidenza crescente hè stata fatta per delineà u circuitu cerebrale chì cuntrolla a regulazione omeostatica di l'ingesta alimentaria. I risultati recenti anu aiutatu à dimustrà l'interazione notevule trà i circuiti omeostatici è di ricumpensa di i cumpurtamenti alimentari. I studii umani dimustranu in modo sorprendente l'impurtanza di i sistemi di ricumpensa, in particulare u sistema DA, in u cuntrollu di u cumpurtamentu alimentariu è l'obesità. Basatu nantu à e suscettibilità genetica cunnisciuta è a regulazione di u receptore D2 in studii di ricumpensa alimentaria, hè chjaru chì a funzione di u receptore D2 hè critica per a motivazione alimentaria è a signalazione cerebrale in l'obesità. Tuttavia, resta difficiule di definisce un quadru di i circuiti cerebrali implicati chì include i sustrati molecolari pertinenti per u cuntrollu di a dipendenza da l'alimentariu. Studi recenti da u nostru laboratoriu dimustratu chì u receptore D2 ùn hè micca necessariu per l'acquistu di a dipendenza da droghe, ma ghjoca un rolu chjave in a regulazione di e modificazioni sinaptiche attivate da esperienze cum'è u stress. Dunque, u receptore D2 funziona piuttostu cum'è un mediatore di cumportamenti indotti da l'esperienza, di ricerca di droga è di ricaduta. (75), indicà u so rolu specificu in i cumpurtamenti addictive.
In quantu à a dipendenza da droghe, pare chì i stimuli alimentari attivanu u circuitu mesolimbicu dopaminergicu VTA-NAc, cù l'impurtanza fenotipica di i cumpurtamenti alimentarii tradutti da signalazioni in u putamen caudate è u striatum dorsale, chì interagiscenu cù a corteccia prefrontale per a decisione è l'esecuzione di cumpurtamenti alimentari. . I regulatori omeostatici sopra citati, cum'è a leptina, l'insulina è a ghrelin, esercitanu u so impattu annantu à u sistema DA midbrain regulendu a cunnessione trà i sistemi omeostatici è hedonici di l'ingesta alimentaria, (6,9,76) (Fig. 2). Ùn ci hè dubbitu chì queste linee d'investigazione anu furnitu una basa per studii futuri nantu à i circuiti neurali di u sistema DA, chì aiutanu à l'elucidazione di a fisiopatologia sottostante di l'addiction alimentaria. Avvizzioni recenti in arnesi cum'è l'optogenetica è i DREADDs (ricettori di design attivati esclusivamente da droghe di design) facilità sti studii permettenu l'accessu à cellule neuronali specifiche o circuiti chì cuntrolanu cumportamenti specifichi di ricumpensa.
Circuitu di ricumpensa alimentaria chì implica u sistema DA è i receptori D2. Cum'è a dipendenza da droghe, pare chì i stimuli alimentari attivanu u circuitu mesolimbicu VTA-NAc DA cù l'impurtanza fenotipica di i cumpurtamenti di l'alimentazione tradutti attraversu signalazioni in putamen caudate, dorsale. ...
Acknowledgments
Stu travagliu hè statu sustinutu da a cuncessione di u Prughjettu R&D di Tecnulugia Sanitaria Coreana (A111776) da u Ministeru di Salute è Benessere, è in parte da u Prugramma di Ricerca Cervellu attraversu a Fundazione Naziunale di Ricerca di Corea (NRF) finanziata da u Ministeru di a Scienza, ICT. & Future Planning (2013056101), Republic of Korea.
Vede ancu
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) è a funzione cerebrale. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925–964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Sistemi di neuroni di dopamina in u cervellu: un aghjurnamentu. Neurosci Trends. (2007); 30: 194–202. doi: 10.1016/j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cruci Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR A fisiologia, a signalazione è a farmacologia di i receptori di dopamine. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182–217. doi: 10.1124/pr.110.002642. [PubMed] [Cruci Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Modulazione dopaminergica di a trasmissione sinaptica in cortex è striatum. Neuron. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cruci Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Cuntrollu di u sistema nervu cintrali di l'ingesta alimentaria è u pesu di u corpu. Escursioni. (2006); 443: 289–295. doi: 10.1038/nature05026. [PubMed] [Cruci Ref]
6. Palmiter RD A dopamina hè un mediatore fisiologicamente pertinente di u cumpurtamentu di l'alimentazione? Neurosci Trends. (2007); 30: 375–381. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cruci Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. U circuitu di ricumpensa di dopamine mesolimbic in depressione. Biol. Psichiatria. (2006); 59: 1151–1159. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cruci Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Drug wanting: sensibilizazione cumportamentale è ricaduta à u cumpurtamentu di ricerca di droga. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348–365. doi: 10.1124/pr.109.001933. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
9. Kenny PJ Meccanismi cellulari è moleculari cumuni in l'obesità è l'addiction à a droga. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638–651. doi: 10.1038/nrn3105. [PubMed] [Cruci Ref]
10. Schultz W. Segnale di ricumpensa predictiva di i neuroni dopamine. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1–27. [PubMed]
11. Schultz W. Segnali di dopamine cumportamentali. Neurosci Trends. (2007); 30: 203–210. doi: 10.1016/j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cruci Ref]
12. Schultz W. Aghjurnà i signali di ricumpensa di dopamine. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229–238. doi: 10.1016/j.conb.2012.11.012. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
13. Wise RA Dopamine, apprendimentu è motivazione. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483–494. doi: 10.1038/nrn1406. [PubMed] [Cruci Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molecular cloning and expression of the gene for a human D1 dopamine receptor. Escursioni. (1990); 347: 72–76. doi: 10.1038/347072a0. [PubMed] [Cruci Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Cloning and expression of human and rat D1 dopamine receptors. Escursioni. (1990); 347: 76–80. doi: 10.1038/347076a0. [PubMed] [Cruci Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Multiple human D5 dopamine receptor genes: un receptore funziunale è dui pseudogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991);88:9175–9179. doi: 10.1073/pnas.88.20.9175. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Clonazione di u genu per un receptore D5 di dopamina umana cù affinità più alta. per a dopamina chè D1. Escursioni. (1991); 350: 614–619. doi: 10.1038/350614a0. [PubMed] [Cruci Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Cloning and expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA. Escursioni. (1988); 336: 783–787. doi: 10.1038/336783a0. [PubMed] [Cruci Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH U receptore di dopamine D2: duie forme moleculari generate da splicing alternativu. EMBO J. (1989); 8: 4025–4034. [Articulu di u PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. Escursioni. (1990); 347: 146–151. doi: 10.1038/347146a0. [PubMed] [Cruci Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Escursioni. (1991); 350: 610–614. doi: 10.1038/350610a0. [PubMed] [Cruci Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Differential expression of the mouse D2 dopamine receptor isoforms. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cruci Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonian-like locomotor impairment in mice lacking dopamine D2 receptors. Escursioni. (1995); 377: 424–428. doi: 10.1038/377424a0. [PubMed] [Cruci Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Funzioni distinti di i dui isoformi di i receptori di dopamine D2. Escursioni. (2000); 408: 199–202. doi: 10.1038/35041572. [PubMed] [Cruci Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamine D2 long receptor-deficient surci mostranu alterazioni in funzioni dipendenti di striatum. J. Neurosci. (2000); 20: 8305–8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. I polimorfismi intronici chì afectanu l'splicing alternativu di u receptore D2 di dopamina umana sò assuciati cù l'abusu di cocaina. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753–762. doi: 10.1038/npp.2010.208. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetica di i receptori di dopamine è a dipendenza da droghe. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cruci Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Localizazione ultrastrutturale di l'immunoreattività di u receptore D2 in i neuroni di dopamine midbrain è i so miri striatali. J. Neurosci. (1994); 14: 88–106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Proprietà di a membrana di i neuroni dopamine mesencephalic identificati in a cultura di cellula dissociata primaria. Synapse. (1992); 11: 294–309. doi: 10.1002/syn.890110405. [PubMed] [Cruci Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamine agisce nantu à i receptori D2 per aumentà a conductance di potassiu in i neuroni di u ratu substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397–416. [Articulu di u PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Evidenza chì l'adenosine A2 è l'autoreceptors di dopamine regulanu antagonisticamente l'attività di tirosina hydroxylase in i sinaptosomi striatali di rat. Cervellu. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cruci Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptic recording of quanta from midbrain dopamine neurons and modulation of the quantal size. J. Neurosci. (1998); 18: 4106–4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR I blockers di i canali di potassiu inibiscenu a dopamina D2, ma micca l'adenosine A1, l'inibizione mediata da u receptore di a liberazione di dopamina striata. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cruci Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Osservazione dinamica di l'effetti di l'autoreceptor di dopamine in fette striatali di rat. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cruci Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptors inibisce u prucessu secretori downstream da l'influenza di calcium in neuroni dopaminergici: implicazione di i canali K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046–1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH U receptore di dopamina D2 regula u sviluppu di neuroni dopaminergici via chinasi extracellulare regulata da segnali è attivazione Nurr1. . J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cruci Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH L'interazzione di u receptore Wnt5a-dopamine D2 regulanu u sviluppu di neurone di dopamina per l'attivazione di a kinasi regulata da u signale extracellulare (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641–15651. doi: 10.1074/jbc.M110.188078. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
38. Yoon S., Baik JH A transattivazione di u receptore di fattore di crescita epidermale mediata da u receptore di Dopamine D2 per mezu di una disintegrina è metalloproteasi regula u sviluppu di neurone dopaminergicu per via di l'attivazione di cinasi extracellulare di signale. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435–28446. doi: 10.1074/jbc.M113.461202. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Cocaine supersensibilità è motivazione rinfurzata per a ricumpensa in i topi mancanti di dopamine D (2) autoreceptors. Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033–1038. doi: 10.1038/nn.2862. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamine and obesity. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cruci Ref]
41. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Cambiamenti in l'attività cerebrale ligata à manghjà chocolate: da u piacè à l'aversione. Brain. (2001); 124: 1720–1733. doi: 10.1093/brain/124.9.1720. [PubMed] [Cruci Ref]
42. Small DM, Jones-Gotman M., Dagher A. A liberazione di dopamina indotta da l'alimentazione in u striatum dorsale correlate cù i valutazioni di piacevule di manghjà in i vuluntarii umani sani. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cruci Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamine è u cuntrollu di l'ingesta alimentaria: Implicazioni per l'obesità. Trends Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Drugs abused da l'omu preferenzialmente aumentanu a concentrazione di dopamine sinaptica in u sistema mesolimbicu di ratti in movimentu liberu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988);85:5274–5278. doi: 10.1073/pnas.85.14.5274. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Influenza differenziale di i meccanismi di apprendimentu assuciativu è non-associativu nantu à a rispunsibilità di a trasmissione di dopamine prefrontale è accumbal à stimuli alimentari in i rati alimentati ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851–861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG A ricompensa di l'alimentariu è a cocaina aumentanu a dopamina extracellular in u nucleus accumbens cum'è misurata da a microdialisi. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cruci Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine opera cum'è un modulatore subsecondu di a ricerca di l'alimentariu. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cruci Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Microinjections di flupenthixol in u caudate-putamen, ma micca u nucleus accumbens, l'amigdala o l'cortica frontale di i rati pruducia intra-sessione diminuite in rispunse operante ricumpensata da l'alimentu. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cruci Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD A produzzione di dopamine in u putamen caudate restaurà l'alimentazione in i topi deficienti di dopamina. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cruci Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre recombinase-mediated restauration of nigrostriatal dopamine in mouse deficient dopamine revers hypophagia and bradykinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006);103:8858–8863. doi: 10.1073/pnas.0603081103. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolateral striatal dopamine depletions impair feeding and food handling in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cruci Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Effetti di u bloccu selectivu di u receptore D1 o D2 di dopamine in i subregioni di nucleus accumbens nantu à u cumpurtamentu ingesttivu è l'attività motora assuciata. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cruci Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Traspurtadore di dopamina è densità di ubligatoriu di u receptore D2 in topi propensu o resistenti à a dieta cronica alta in grassu. obesità. Behav Brain Res. (2006); 175: 415–419. doi: 10.1016/j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cruci Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC L'esposizione à livelli elevati di grassu dieteticu attenuate a ricumpensa psicostimulante è u turnover di dopamine mesolimbic in u ratu. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257–1263. doi: 10.1037/a0013111. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Amelioration of binge eating by nucleus accumbens shell deep brain stimulation in mouse implica modulation di receptor D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamine D2 receptors in addictionlike disfunzione di ricumpensa è compulsivu manghjatu in ratti obesi. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635–641. doi: 10.1038/nn.2519. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Role for insulin signaling in i neuroni catecholaminergic in u cuntrollu di l'omeostasi energetica. Cell Metab. (2011); 13: 720–728. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cruci Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Enhanced hypothalamic leptin signaling in topi mancanti di dopamine D2 receptors. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905–8917. doi: 10.1074/jbc.M109.079590. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamine-based reward circuitry rispunsibilità, genetica, è overeating. Curr. Cumportamentu Top. Neurosci. (2011); 6: 81–93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamine è addiction à l'alimentariu: lessicu mali bisognu. Biol. Psichiatria. (2013);73:e15–24. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cruci Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Imaging of brain dopamine pathways: Implicazioni per capiscenu l'obesità. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Imaging u rolu di dopamine in l'abusu di droga è l'addiction. Neurofarmacologia. (2009); 56: 3–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Low dopamine striatal D2 receptors sò assuciati cù u metabolismu prefrontal. in i sughjetti obesi: pussibuli fattori cuntribuenti. Neuroimage. (2008); 42: 1537–1543. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association di sette polimorfismi di u genu di u receptore di dopamine D2 cù caratteristiche di u receptore di u cervellu. Neurochema. Res. (2003); 28: 73–82. doi: 10.1023/A:1021648128758. [PubMed] [Cruci Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Evaluazione di un polimorfismu strutturale in u duminiu ankyrin ripetitu è kinase chì cuntene 1 (ANKK1) genu è l'attivazione di e rete d'attenzione esecutiva. Cognizione. Affettu. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758/CABN.6.1.71. [PubMed] [Cruci Ref]
66. Noble EP D2 dopamine receptor gene in disordini psichiatrici è neurologichi è i so fenotipi. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsichiatr. Genet. (2003); 116B: 103–125. doi: 10.1002/ajmg.b.10005. [PubMed] [Cruci Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Relazione trà u rinforzu di l'alimentu è i genotipi di dopamine è u so effettu nantu à l'ingesta alimentaria in i fumatori. . Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82–88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Rinforzu di l'alimentariu, u genotipu di u receptore di dopamine D2, è l'ingesta di energia in l'omu obesi è non obese. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Relation between obesity and blunted striatal response to food is moderated by TaqIA A1 allele. scienza. (2008); 322: 449–452. doi: 10.1126/science.1161550. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Relation of reward from food intake and anticipation intake to obesity: a functional magnetic resonance imaging study. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924–935. doi: 10.1037/a0013600. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Reward circuitry responsivity à l'alimentariu predice futuri aumenti in a massa di corpu: moderate effetti di DRD2 è DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618–1625. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.01.081. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge eating disorder and the dopamine D2 receptor: Genotypes and sub-phenotypes. prug. Neuro-psicofarmaco. Biol. Psichiatria. (2012); 38: 328–335. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cruci Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventral striatum binding of a dopamine D2 / 3 receptor agonist but not antagonist predicts nurmal body mass index. Biol. Psichiatria. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Articulu di u PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Dipendenza di cocaina è dispunibilità di u receptore d2 in i subdivisioni funziunali di u striatum: relazione cù u cumpurtamentu di ricerca di cocaina. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190–1202. doi: 10.1038/sj.npp.1300420. [PubMed] [Cruci Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Role of dopamine D2 receptors in plasticity of stress-induced addictive behaviors. Nat Commu. (2013);4:1579. doi: 10.1038/ncomms2598. [PubMed] [Cruci Ref]
76. Baik JH Dopamine Signaling in cumpurtamenti di ricumpensa. Fronte. Neurale. I circuiti. (2013); 7:152. doi: 10.3389/fncir.2013.00152. [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
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