Dual roles di dopamine in l'alimentu è a droga chì cercanu: a paradossu di sparghje-recompensa (2013)

astrattu

In l'ultimi anni, e discussioni di a dipendenza anu avutu tendenza à focalizarsi nantu à i so stadii terminali, quandu l'esposizione ripetuta à un farmu hà modificatu u cervellu in modi chì sò misurati da biologi cellulari, electrophysiologists, è neuroimagers. In i primi anni, l'attenziazione era nantu à l'efetti formatori di l'abitudine di droghe addictive; cumu i droghi dipendenti rapinano i meccanismi cerebrali di motivazione è di ricompensa? A quistione di a obesità risultati da a tossicità di l'alimentu ci ricone à a prima questione di ciò chì i meccanismi cerebrali sò responsabili di u sviluppu di l'alimentu compulsivu di alimenti è droghe addictive, è questu, a so volta, ci porta ind'è u prublema di l'analisi di i contributi à comportamenti di ricumpensa di motivazione. e rinforzamentu (1).

In gran parte, l'evidenza chì suggerisce una basa cumuna per a obesità è a dipendenza hè a prova chì implichi dopamina cerebrale in l'effetti formatori di l'habitu di l'alimentu (2) è di droghe addictive (3). Mentre u sistema dopamina hè attivatu da l'alimentu (4) è da a maiò parte di e droghe addictive (5), u dibattitu rimane quantu se u rolu di a dopamina hè primariamente un rolu in l'effettu di rinfurzamentu di l'alimentu è di e droghe o un rolu in a motivazione per ottenerli (6-8); in termini cunnusculi, hè a dopamina più essenziale per u "gustu" di una ricompensa o di u "desiderante" di a ricumpensa (9)? Una linea di prove pertinente chì ùn hè micca largamente cunsiderata in l'ultimi anni hè una prova di un fenomenu chjamatu u "paradossu di drive-recompensu". Qui descrivei u paradossu è mi riferiscu lu à a prova chì a dopamina anu i so coppi in farmaci compulsivi di ricerca di alimenti è compulsivi a ricerca è a questione di quale di i roli - motivazione o rinforzamentu - dipende di u sistema dopamina.

Stimolazione elettrica laterale ipotalamica

In u 1950, l'ipotalamo laterale hè statu etichettatu cum'è un centru di piacè da alcuni (10) è un centru di fame per l'altri (11). A stimolazione elettrica di sta regione hè stata gratificante; à pochi minuti, tale stimolazione pò stallà a leva premendu impurtante à i tassi chì ghjunghjanu à parechje migliaia di risposte à l'ora (12). L'esperienza di guadagnà una tale stimolazione hà ancu stabilitu una motivazione condizionata à avvicinassi à a leva, è sta motivazione pò esse basata per superà a spressione dolorosa (12). Hè questu stimulazione sirvitu cume un rinforzatore incondizziunatu, abitudini di risposta "stamping in" è associazioni di stimuli chì stabilianu a leva di risposta cum'è stimulu incentivu condizionatu chì suscitò avvicinamentu e manipolazione. Dallu i primi studi, si hè deduttu chì i topi aghjustavanu a stimolazione è chì a simpatia li faceva vulà di più (10); studii di stimolazione in pazienti umani cunfirmanu chì tale stimolazione sia piacevuli (13).

A stimulazione di sta regione pudarà ancu à cumudà u comportamentu. I primi travaglii di Hess avianu rivelatu chì a stimolazione cerebrica elettrica pudia induce l'alimentu compulsivu, caratterizatu cum'è "bulimia" (14). Dopu à a scuperta di ricompensazione di stimolazione di u cervellu15), hè statu diventatu prestu chì a stimolazione in l'ipotalamo laterale puderia inducà tali furmazione è ancu ricompensazione (16). In effetti, a stimolazione à i siti premiate pò induce una varietà di comportamenti tipichi, tipichi, primitivamente biologichi cume manghjà, beve, attaccu preda, è copulazione (17). In parechji maneri, l'effetti di a stimolazione sò simili à l'effetti di e stati di azzioni naturali (18), è l'effetti di a stimolazione è a privazione di l'alimentu sò cunnisciuti da summate19). Tuttu quellu era u paradussu di drive-recompensu (20); perchè un ratu avia da prugna una leva per induce un statu cum'è a fame?

Fibrine mediale di passaggio di fruscio mediale

Storicamente, a prima questione dumandata da u paradossu-ricompensazione di stazione era chì ssi substrati ipotalamichi laterali identichi o diversi sò implicati in i dui effetti di a stimolazione. Questu ùn era micca una pratica facili à annullà perchè a stimolazione elettrica attiva diversi sistemi di neurotrasmittenti piuttostu indiscriminatamenti. A zona efficace di stimolazione hè forse un diametro di millimeteru (21, 22) è all'interno di questa zona a stimolazione tende ad attivà qualunque fibre circonda a punta di l'elettrode. Tuttavia, fibre di dimensioni diverse è mielinazione anu caratteri di eccitabilità diversi, è i parametri di stimolazione aduprati per i dui comportamenti eranu un pocu diversamente (23, 24). Mentre era u nucleo di u lettu di l'ipotalamo laterale chì era pensatu inizialmente per esse a fonte primaria di fame è di ricompensa, fibre di passaghju aghjunghjenu soglie di attivazione assai più bè che quelle di e corpi cellulari, è u nucleo di lettu di l'ipotalamo laterale hè attraversatu da Sistema di fibre 50 cumprenendu u fasciu di forebrain mediale (25, 26). L'urigine, a destinazione immediata è u neurotrasmittente di a via diretta attivata (o vie) per a ricompensazione di stimolazione di u cervellu è l'alimentazione indotta da stimolazione restanu identificati, ma e fibre di passaghju sò chiaramente implicate è parechje di e so caratteristiche sò state determinate. I substrati di u prughjettu simile è l'effetti gratificanti di a stimolazione hypothalamic laterale anu caratteristiche molto simili.

Prima, a mappatura anatomica hà rivelatu chì u substratu ipotalamo laterale per a ricumpensa per a stimolazione di u cervellu è per l'alimentazione indotta da stimulazione anu i cunfini mediali-laterali è dorsali-ventrali assai simuli è sò omogenei in i limiti27, 28). Inoltre, mentre solu a porzione hypothalamic laterale di u fascio mediale di zitellu è stata inizialmente identificata cù l'alimentazione è a ricumpensa, a stimolazione di prughjassi più caudali di u fasciu, in a zona tegmentale ventrale, pò ancu esse gratificante (29-31) è induce l'alimentazione (32-34). In a zona tegmentale ventrale, i limiti di i siti di stimolazione efficace cunnoscenu strettamente i limiti di i gruppi cellulari di dopamina chì formanu i sistemi dopocazie mesocorticolimbici è nigrostriatali (30). Stimulazione di u pedunculu cerebellare (un rughjonu ancu più caudale di u faschjettu mediale di u zitaru) può dinò sustene sia l'auto-stimolazione sia l'alimentazione (35, 36). Cusì si sustrati separati mediarenu i dui comportamenti, sti substrati anu tracciamenti anatomichi rimarchevuli simili e forse subcomponenti simili.

Mentre ùn permetta micca a differenziazione di u cuntenutu di u neurotrasmittente, i metudi psicofisichi -vvalutendu l'effetti comportamentali di variazioni sistematiche di l'introduzione di stimolazione - permettenu un gradu significativu di differenziazione trà e caratteristiche axonali. I metudi ùn sò micca discutiti largamente in a vittoria o in l'alchimia di l'alimentazione.

Prima, hè stata usata a stimolazione "accatastata" per stima i periodi refrattarii è a velocità di conduzione di e fibre "di u primu stadiu" (a populazione di fibre ricumpensiva è nutritiva chì sò direttamente attivate da a corrente applicata in a punta di l'elettrode ). U metudiu per stima i periodi refrattari-u tempu necessariu per a membrana neuronale per ricaricà dopu a depolarizazione di un potenziale d'azione - hè basatu nantu à u metodo utilizzatu da i electrophysiologists studendu neuroni singuli. Mentre ci sò qualchì sfilate da cunsiderà in pratica, u metudu hè assai drittu in linea. Quandu studienzi neurone singuli, si simplicia di stimulà u neurone per duie volte, variandu u intervallu trà u primu è u second stimulamentu per truvà u intervallu minimu chì permette sempre a cella di risponde à a seconda stimolazione. Se a seconda stimolazione sia seguita a prima prima troppu, u neurone ùn si riprenderà micca da l'effetti di u primu in tempu per risponde à a seconda. Se u secondu pulse vene abbastanza tardu, u neurone si hè recuperatu abbastanza da u focu causatu da u primu pulse à rente di novu in risposta à u secondu. U intervallu inter-impulse minimu per avè risposte à entrambi impulsi definisce u "periodu refrattariu" di l'axone stimolatu.

Per uttene risposti comportamentali à livelli moderati di stimolazione elettrica, più di fibre deve esse stimolatu è più di un pulse di stimolazione deve esse data; livelli più alti di stimolazione sò dati per ghjunghje parechje fibre intornu à l'elettrode, è "treni" di impulsi ripetuti di stimolazione sò necessarii per attivà sti volte. In studii di auto-stimolazione i traduzzioni di stimolazione di secondi 0.5 vennu tradizionali; in studii d'alimentazione inducevule à stimuli, si ponenu furmazioni di stimolazione di secondi 20 o 30. Ogni pulse in un trenu tipicamente dura solu 0.1 msec: abbastanza à volta per attivà una volta i neuroni vicinu ma micca abbastanza per elli da riprendà e prughjerà una seconda volta durante u stissu pulsu. L'impulse sò di solitu datu à frequenze di 25 – 100 Hz, cusì ancu in un trenu di stimolazione à mezu sicondu ci sò decine di impulsi ripetuti. Un semplici treno di impulsi di stimolazione hè schematizzato in Figura 1A.

 

Fig. 1

Illustrazione di i metudi è di i dati da sperienze di u mumentu refrattariu. A mostra a spaziatura di impulsi in un trenu di stimolazione à un impulsu solu cun nove impulsi illustrati. Un esempiu più tipicu di stimolazione efficaci da comportamentu implica una pulsazione di 25 ...

Per determinà i periodi refrattarii di i neuroni di u primu stadiu, i treni di paru impulsi (Fig 1B), invece di treni di singuli impulsi (Fig. 1A), sò date. U primu pulse in ogni coppia hè chjamatu impulsu "C" o "condizionatu"; a seconda pulse in ogni coppia hè chjamata pulsu "T" o "test" (Fig 1C). Se i C-pulses sò seguitu troppu stritture da i so rispettivi impulsi T, i T-pulses saranu inefficaci è l'animale risponde à cume si riceve solu i impulsi C. Se u intervallu trà i impulsi C è T-Est hè allargatu abbastanza, u pulsu-T diventarà efficace è l'animale, chì riceve più ricumpensa, risponde più vigorosamente. Perchè a popolazione di neuroni di u primu stadiu hà una gamma di periodi refrattari, i risposti comportamentali à a stimolazione cumincia cume u intervallu CT ghjunghje à u periodu refrattariu di e fibre più veloci pertinenti, è migliora cum'è chì i intervalli di CT sò allargati finu chì superu u periodu refrattariu di u fibre più lente (Fig 1D). In tale modu, u metudu dà e caratteristiche di u periodu refrattariu di a populazione o di e populazioni di neurone di u primu stadiu per u cumpurtamentu in questu.

Come dimustrau tali metudi, i periodi refrattarii assoluti per e fibre chì mediatenu a stimulazione di u cervellu ipothalamicu sparghjanu sparghjatu da circa 0.4 à circa 1.2 msec (37-40). I periodi assolutamente refrattarii per l'alimentazione indotta da a stimolazione sò ancu in sta gamma38, 40). Non solu i periodi di u periodu refrattariu per i dui populazioni simile; E duie distribuzioni anu una anomalia simile: in ogni casu, ùn mostranu micca miglioramentu di u comportamentu quandu i intervalli CT sò aumentati trà i msec 0.6 è 0.739, 40). Chistu suggerisce chì ci sò due sottumumanze di fibre chì contribuiscenu ognunu cumpurtamentu: una piccola sub-populazione di fibre molto veloce (periodi refrattari chì và da 0.4 à 0.6 msec) è una più grande sub-populazione di fibre più lenti (periodi refrattari chì và da 0.7 à 1.2 msec o forse un pocu più). Hè difficiule d'imaginà chì diverse populazioni mediatevanu i effetti gratificanti è cumpetitivi di a stimolazione quandu i profili di u mumentu refrattari sò tantu simuli, ciascuna cun una discontinuità tra 0.6 è 0.7 msec.

L'evidenza addiziunale di un substratu cumunu per l'effetti di stimolazione di l'unità è di premiu è chì a stimolazione in siti altrove nantu à u faschiu mediale di u passu di frusciu pò ancu induce l'alimentazione32-34, 40, 41) e ricumpensa29, 42-44). I distribuzioni di i periodi refrattarii per ricompensazione è l'alimentazione indotta da stimolazione sò uguagliu se l'elettrodi stimolanti sò à u tegmentale ventrale o u livellu hypothalamic laterale di u fasciu mediale40). Cusì suggerisce fortemente chì e duie sub-populazioni di fibre di passaghju sò responsabile per dui comportamenti.

Poi, una volta identificata a traiettiva di e fibre medianti di un effettu di stimolazione, a velocità di conduzione di e fibre di u primu stadiu per i dui comportamenti pò esse determinata è confrontata (43). U metudiu per stimà a velocità di conduzione hè simile à quì per stima i periodi refrattarii, ma in questo casu l'impulsi C si conseghjanu in un situ di stimolazione longu u parcorsu di a fibre (per esempiu, l'ipotalamo laterale) è l'azimuli-T vengono trasmessi à un altru (eg, a zona tegmentale ventrale). Questu impone l'elettrodi stimolanti allineati per depolarizà i stessi axoni in duie punti nantu à a so lunghezza (45). Quandu una coppia d'elettrodi hè trovata per esse allineata in modo ottimale longu e fibre per ricompensà, si rivolgenu ancu à u puntale in modu ottimale longu e fibre per l'alimentazione indotta da a stimolazione (33). Quì, quandu i pussimi accoppiati sò datati, un intervallu più lungu trà i impulsi C è i pulsu-T deve esse permessu prima chì l'impussy-T sarà efficace. Cusì, in più di u tempu per a recuperazione da a rifrattutezza, deve esse permatu u tempu per a conduzione di u potenziale d'azione da una punta di l'elettrodo à l'altru (43, 45). Sottprendu u periodu refrattariu (determinatu da una sola stimolazione di l'elettrode) da l'intervallu CT criticu per impulsi dati à i diversi elettrodi, putemu stimà l'intervallo di tempi di conduzione è deriva l'intervallo di velocità di conduzione per a popolazione di fibre di u primu stadiu. Studii chì utilizanu stu metanu anu mustratu chì e fibre per ricumpensa indotta da stimolazione anu a velocità di conduzione identica o assai simile à a fibre per l'alimentazione indotta da a stimolazione (33). Così u paradossu drive-recompensu ùn hè micca risoltu facilmente à i pussibuli, i periodi refrattari, i velocità di conduzione, o u caminu di cunduzione di i substrati per l'effetti gratificanti è causanti di a stimolazione elettrica laterale hypothalamic; Piuttostu, si pò pensà chì u meccanismo per l'effetti di l'azionamentu scatenatu da a stimolazione mediale di u fascio di zoppu è uguale o simile à u meccanismo per e effetti di rinfurzamentu di a stimolazione.

L'evidenza farmacologica suggerisce ancu un substratu cumuni per a ricumpensa di stimolazione cerebrale è l'alimentazione indotta da stimolazione; quest'evidenza suggerisce a participazione cumuna di neurone dopamina, neuroni chì ùn anu micca i periodi refrattarii è di e caratteristiche di vezzione di a conduzione di e fibre di u primu stadiu di u fascu mediale di u fasce mediale, ma sò presumibilmente fibre di seconda parte o terza tappa da a fibre direttamente attivate. Prima, l'alimentazione indotta da stimolazione è a ricompensazione laterale di a stimolazione di u cerviu ipotalamo sò attenuate da l'antagonisti di dopamina (46-51). Inoltre, ciascuna hè facilitata da iniezioni tegmentali ventrali di morfina (52, 53) agonisti oppioidi mu e delta (54, 55) chì attivanu u sistema dopamina (56). Simili, tutti dui sò facilitati da delta-9 tetrahydrocannabinol (57-59). Mentre anfetamina hè una droga anorexigenica, ancu si potenzia aspetti di l'alimentazione indotta da stimolazione (60) cum'è una ricompensazione di stimolazione cerebrale61), in particulare quandu hè microinieghiatu in u nucleo accumbens (62, 63).

Interazioni cù u sistema dopamina

Cumu e fibre di prima tappa di rigalu di stimolazione cerebrale interagiscenu cù u sistema di dopamina? Un altru studiu di stimolazione à dui elettrodi suggerisce chì e fibre di u primu staghju prughjeranu caudalmente da un locu rostral à l'ambiu hypothalamic laterale, versu o attraversu a zona tegmentale ventrale induve si urti u sistema dopamina. A stimulazione hè torna applicata aduprendu dui elettrodi allineati per chì influenu nantu à e stesse fibre in diversi punti di a so lunghezza, ma in questo casu unu di l'elettrodi hè adupratu cum'è un catodu (iniettendu cationi positivi) per spoludizzari localmente assoni à a punta dell'elettrode. utilizzatu cum'è l'anode (raccolta di i cationi) per ipperpolarizà gli stessi axoni in un puntu differente nantu à a so lunghezza. Cum'è l'impulsu di u nervu implica u muvimentu per l'axone di una zona di depolarizazione fasiica, l'impulsu fallisce s'ellu accede à una zona d'iperpolarizazione. Quandu a stimolazione anodale blocca i effetti comportamentali di a stimolazione catodale significa a anodu chì si trova trà u cathode è u terminal nervosu. Medendu a cambiamenti di a stimolazione cathodale è di u blocu anodale trà i dui siti di elettrodi è determinà chì configurazione hè efficacemente comportamentale, pudemu determinà a direzzione di a conduzione di e fibre di u primu stadiu. Questu test indica chì a maghjine di e fibre stimulate piglianu messaghji di premiazione in a direzzione rostral-caudale, versu a zona tegmentale ventrale (64). Mentre l'origine o l'urighjini di u sistema restanu à esse determinate, una ipotesi hè chì e fibre discendenti di u primu staghju terminiscenu in a zona tegmentale ventrale, sinapendu nantu à e cellule dopaminergiche quì65); un'altra ipotesi hè chì e fibre di u primu staghju passanu da a zona tegmentale ventrale è si terminanu in u nucleo tegmentale pedunculopontinu chì torna ind'è e cellule di dopamina66). A ogni modu, una bona quantità di evidenze suggerisce chì l'ubsicule stesse o assai simule di fibre mediale di fasce di frenere (67) portanu à tempu l'effetti gratificanti è ancu l'effetti indotti da l'azionamentu di a stimolazione ipotalamica laterale caudalmente versu a zona tegmentale ventrale, è chì i neuroni dopaminati di u spaziu tegmentale ventrale sò un ligu criticu in u parcorsu cumunale finale per dui effetti di stimolazione.

Alimentazione indotta da droghe è ricumpensa

U paradossu-risu rigiu ùn hè micca unicu di studii di cumportamentu indotti da a stimolazione elettrica; un altru esempiu implica una cumportamentu indotta da microinieghje di droghe. Per esempiu, i ratti saranu lever-press o naso-poke per amministrà a microiniezioni di morfina (68, 69), o l'endomorfinu di oppioidi mu inogeni (70) in a zona tegmentale ventrale; imparanu ancu à autoreveru i oppioidi selettivi mu e delta DAMGO è DPDPE in a regione cerebrale (71). I oppioidi mu è delta sò premianti in quantu à e so capacità di attivà u sistema dopamina; I oppioidi mu sò più volte XNUM più efficace di u opiziti delta in l'attivazione di u sistema dopamina56) è, parechje volte, sò più volte XNUM volte più efficaci cume ricompense (71). Cusì oppioidi mu e delta anu azzioni gratificanti attribuiti à l'attivazione (o, più probabilmente, disinibizione [72]) di l'urighjini di u sistema dopamina mesocorticolimbic. Iniezioni dirette di oppioids in a zona tegmentale ventrale stimulanu ancu l'alimentazione in ratti sapiuti è di uttiniscene à i fami. L'alimentazione hè indotta da iniezioni tegmentali ventrali di una morfina (73-75) o mu o delta oppioidi (76, 77). Come hè i casu cù i so effetti gratificanti, u opioide mu DAMGO hè 100 o più volte più efficace di u DPDPD delta oppioide per stimule l'alimentazione (77). Dunque, una volta più, a ricumpensa è l'alimentazione ponu esse stimolata da manipulazione di un postu cumunale di u cervellu, aduprendu, in stu casu, droghe chì sò assai più selettivi cà a stimolazione elettrica per attivà elementi specifici neurali.

Un altru esempiu impari i agonisti per u neurotrasmittente GABA. Microiniezioni di GABA o di GABA_A muscimol agunisimu in a parte caudale ma micca rostrica di a zona tegmentale ventrale induce l'alimentazione in animali saziatu (78). L'iniezioni di muscimol in u primu caudale, ma micca a razza tegmentale ventraliale, sò gratificanti (79). GABA_A antagonisti esse ancu gratificanti (80), è causanu nucleo accumbens elevazioni dopamina (81); in stu casu, u situ d'iniezione efficace hè u rostral è micca u caudale area tegmentale ventrale, cunsidendu di sistemi GABAergic rostral è caudali opposti. L'alimentazione ùn hè micca stata cusì esaminata cun antagonisti di GABA-A in queste regioni.

Infine cannabinoidi sistemichi (82) e cannabinoidi microinieghjati in a zona tegmentale ventrale (83) sò di rinfurzamentu di sicuru è i cannabinoidi sistemichi potenzalanu ancu l'alimentazione indotta da a stimolazione elettrica laterale hypothalamic (84). Di novu, truvamu injezioni chì sò assai riconoscenti è ancu motivazionali per l'alimentazione. Di novu, u sistema dopamine mesocorticolimbic si impiega; in stu casu, i cannabinoidi sò effettivi (cum'è ricompense, almenu) in a zona tegmentale ventrale, induve interagiscono cun entrate à u sistema dopamina è cunduce in a so attivazione (85, 86).

I studii cunsultati sopra implicanu un sistema discendente in u fasciu mediale di rinascimentu in u yin è yang di a motivazione: a motivazione à l'azione da a prumessa di una ricompensazione prima ch'ella hè stata guadagnata è u rinforzamentu di l'incitazioni di risposta è di stimuli recenti da ricevu tempu di ricumpensa, una volta ottenuta. Questo sistema prughjetta caudalmente da l'ipotalamo laterale versu u sistema dopamina - presumibilmente sinapsu nantu à ellu o in input à ellu - chì svolge un significativu, (kvankam forse ùn hè necessariu (87, 88)), u rolu in l'espressione di sta motivazione (46) è stu rinfurzamentu (50).

A ipotesi

Cumu hè chì u sistema dopamina, un sistema implicatu à tempu in e conseguenze formatrici di l'usu di u cunsumu di a droga adictiva à l'alimentu, sia impiegatu ancu in a motivazione antecedentu per avè questi vantaggi? A pussibule più ovvi hè chì diversi subsistemi dopamina dopu pudenu sottumettere queste funzioni differenti. Chì i sottosistemi sirvenu di funzioni diverse sò suggettu, prima, da a differenziazione nominale di sistemi nigrostriatali, mesolimbici è mesocorticali è per sottosistemi in i so. U sistema nigrostriatal hè tradiziunalmente associatu cù l'iniziu di u muvimentu, mentre u sistema mesolimbicu hè più tradiziunale associatu cù ricompensazione (89, 90) è motivazionale (91) funzione (ma vede [92]). U sistema mesocortical hè ancu implicatu in a funzione di ricompensazione (93-95). U striatum ventromediale (cunca), ventrolateral (core) è dorsale - campi principali di terminal dopamina - risponde differenzialmente à i vari generi di premii è di preditori di ricompensa96-101). Chì i sottosistemi diversi servenu funzioni differenti hè ancu suggeritu da u fattu chì ci sò duie classi generali di recettori di dopamina (D1 è D2) è duie vie di uscita striatal (dirette è indirette) chì l'esprimenu selettivamente. Un'altra possibilità interessante, però, hè chì stessi neuroni dopamina dopu pudenu sottuervare i diversi stati cù utilizzi diversi mudelli neuronali. Forse a distinzione più interessante di interessu hè a distinzione trà dui stati di attività di neurone dopamina: un statu tacheteru tonicu è un statu di rottura fasi102).

Hè u scopu di u scopu di e neurone dopamina chì hà a fidelità temporale di cunnosce l'arrivu di premii o prognostori di premiazione (103). I neuroni dopamina dopu spessu cù latenza breve quandu ricettivu o predictori di ricompensa sò ricunnisciuti. Cumu i neuroni dopamina dopu risponde à e ricunnusce solu quandu sò inaspettati, cambià a so risposta à i predittori cume a previsione si stabilisce, hè diventatu spessu di vede u previziu di premiazione è ricompensazione trattata cum'è eventi indipendenti (103). Una visione alternativa hè chì u prognettore di una ricompensa, per mezu di un condizionamentu Pavlovian, diventi un rinforzatore condizionatu è una componente condizionata di l'eventi netu gratificante (104): in verità, chì diventa u primu luntanu di a ricumpensa (105, 106). Hè l'effettu formatore d'uspitu di e ricompense - sì esse regali o premii senza condizionamentu (recettivu-predictori) - chì richiede una partenza di breve latenza, cumpressione fazica, da contingente di risposta. I ricompensi consegnati subitu dopu à una risposta sò assai più efficaci di e prestazioni rese ancu una secondu dopu; l'impatto di u ricompensu si degrada iperbalicamente in funzione di u ritardu dopu a risposta chì guadagna ()107). L'attivazione fazica di u sistema dopamina hè cunnisciuta per esse attivata da dui ingressi eccitatori: glutamatu (108) è acetilcolina (109). Ciascuna di sti participheghja à l'effetti gratificanti di a cocaina: l'ingressu glutamatericu è colinergicu à u sistema dopamina hè urdinatu cusì da l'aspettanza di ricumpensa di cocaina, è ognunu di questi input contribuisce à l'effetti netta gratificante di a cocaina110, 111).

Hà d'altra parte, hè cambiamenti lenti in u spassillu tonic pacemaker di neurone dopamina è i cambiamenti in a concentrazione extracellulare di dopamina chì li accompagnanu chì sò più propensi à esse associati à cambiamenti in u stato di motivazione chì accumpagnanu l'appittamentu per l'alimentu o droghe. A differenza di u rinforzamentu, e stati motivazionali ùn depindenu micca a latenza breve è u tempu di contingente di risposta. Gli stati di motivazione ponu custruì gradualmente è ponu esse sussegnati per periodi lunghi, e queste caratteristiche temporali tendono più a riflettere lenti cambiamenti nel tasso di stimolazione del pacemaker di neuroni dopamina e lenti cambiamenti nei livelli di dopamina extracellulare. L'effetti motivazionali di l'elevazione di i livelli di dopamina (112) sò forse i più illustrati in u paradigma di riprodu- zione di a riparazione di l'alimentu è di l'auto-amministrazione di droghe (113), chì l'animali sottoposti à a furmazione di estinzione ponu esse pruvucatu da sferite di scarbule lieve, cibi di primura o di droghe, o indicazioni sensoriali legate à l'alimentu o à u droga per rinnovà a ricerca di alimenti o di droghe. Ognuna di sti provocazioni - u stress di u calasu (114), alimentariu (115) o droga (116) priming, and food- (97) o droga- (110, 111, 116) spechji relativi: elevanu i livelli di dopamina extracellulare per minuti o decine di minuti. Cusì i cambiamenti in u spaziu di cumuloni di neurone dopaminergichi sò u cunnessu probabile di a motivazione di inizià risposte studiate per alimenti o droghe addictive.

Mentre e spiegazioni di u paradossu-risu rigidiu rimanganu ùn sò micca cunfirmati, i studii cunsultati sopra suggeriscenu fermamente chì e funzioni di spinta e ricompensa sò mediate da un sistema cumunale di fibre mediali discendenti discendenti chì, attivamente o indirettamente, attivanu i sistemi di dopamina di midbrain. L'iputticità più simplici hè chì a dopamina serve una funzione generale di eccitazione chì hè essenziale per a trasmissione è per u rinfurzamentu. Quessa hè in concordanza cù u fattu chì a dopamina extracellulare hè essenziale per tuttu u comportamentu, cum'è confermatu da l'akinesia di animali cù i deplezioni dopaminatura vicinu à u totalu (117). L'incremento tonicu indipindatu da a risposta à i livelli di dopamina extracellulare (assuciatu à l'augmentazione di u fugljaru tonicu di u sistema dopamina) causanu aumento in l'attività locomotoria generale, forse puru aumentendu a salienza di stimuli novu è condizionati chì suscitani investigazione pavloviana è utranu risposte strumentali118-120). In questu puntu, l'incremento di i livelli tossici di dopamina elicitati da stimuli alimentari-o di droghi-predictive sò u correlatu frequente di cravings soggettivi o di "desideri". Aumentu di rispunsu-contingenti di i livelli dopamina di momentaneu associati à l'infusione fasiica di u stampu di sistema dopamina in stimuli è associazioni di risposta, presumibilmente aghjustendu à a cunservazione di u consolidamentu di u restu ancora attivu chì mette in media a memoria di a curta tempa di queste associazioni (121, 122). Mentre questu prughjettu sustene chì e fluttuazioni di dopamina extracellulari mediatevanu sia l'effetti di rulluciu sia di rinforzamentu, tene chì l'effetti di rinforzamentu sò primarii; hè solu dopu a vista di u manghju o di una leva di risposta hè stata assuciata cù i effetti di rinfurzamentu di quellu alimento o di un medicamentu addictive chì l'alimentu o leva si trasforma in un stimulu motivazionale d'incentivu chì pò stimulà st'ambientu. L'argumentu quì hè chì hè l'eested effetti di rinfurzamentu di un cibo in particulare o una droga chì stabilisce l'ansioni di oghje a manghja è a droga.

Cumpensamenti conclusivi

Ùn hè micca solu chì a manciata in alimenu di alimenti energetichi alti diventi compulsivu è si mantene di fronte à le conseguenze negative chì suggeriscenu chì a maniava in alimenu assuma le prufesse di a dipendenza. Hè difficiule d'imaginà quantu a selezzione naturale avrà principiatu in un meccanismu separatu di a dipendenza da fonti arricchiti di droghe è a capacità di fumà o injectarli in altru concentrazione sò eventi relativamente recenti in a nostra storia evolutiva. L'alimentu di droghe è l'alimentu per l'alimentu necessita di stessi muvimenti coordinati è cusì i so meccanismi participanu à un primu caminu cumunu. Hè ognunu assuciatu à cravessi sughjettivi è sò sottumessi à sazietà momentaneu. Ciascuna simpatia include i circuiti forebrain chì contribuiscenu impurtante à a motivazione è à u rafforzamentu, i circuiti impegnati fermamente in stabilisce abitudini strumentali compulsivi (12, 123-125). Mentre ci hè un assai interesse in ciò chì si pò imparà nantu à l'obesità da studii di a dipendenza (126), sarà ancu interessante vede ciò chì pudemu amparà nantu à a dipendenza da studii di obesità è da assunzione di alimenti. Per esempiu, neurone hypothalamic / orexina / ipocretina anu suggeritu i roli in l'alimentazione (127) e ricumpensa128) è sapemu chì a stimolazione di u cervellu ricompensa (129), cum'è una ricompensa alimentaria (130) pò esse modulata da l'ormone sferenziale periferica leptina. Novi metodi optogenetichi (131) permettenu un'attivazione più selettivu di i circuiti motivazionale di a stimolazione elettrica, è si spera chì sti metodi possu avvanturà a nostra comprensione di a presa di medicamentu compulsivu è di manghjà compulsivu è risolve u paradosso di drive-reward.

Acknowledgments

Footnotes

Vede ancu