Food and Drug Reward Circuits Overlapping in Human L 'Obesity and Addiction. (2011)

Cumenti: Questa rivista hè stata fatta da u capu di NIDA, Nora Volkow, è a so squadra. Lascia pocu dubbitu chì l'addiccioni chimichi è l'addictioni cumportamentali sparte i meccanismi listessi o simili è circuiti neurali. Questu hè un sensu perfettu postu chì l'addiccioni chimichi pirate i circuiti neurali per ligami, sessu è manghjà. Siccomu u sessu libera dopamina duie volte quant'è manghjendu u vostru alimentu preferitu, è un utilizatore pornograficu pò mantene a dopamina elevata per ore, hè folle di prupone chì a dipendenza da porn ùn esiste micca.

STUDIO COMPLETE

Curr Top Behav Neurosci. 2011 ottobre 21

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.

surghjente

National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard 6001, Room 5274, Bethesda, MD, 20892, USA, [email prutettu].

astrattu

Sia l'addiction à a droga è l'obesità ponu esse definite cum'è disordini in quale u valore di salienza di un tipu di ricumpensa (droga è cibo, rispettivamente) diventa anormalmente rinfurzatu in relazione à, è à a spesa di l'altri. Stu mudellu hè coherente cù u fattu chì e droghe è l'alimentu anu effetti di rinforzu putenti - in parte mediati da l'aumentu di dopamina in u sistema limbicu - chì, in certe circustanze o in individui vulnerabili, puderanu sopraffare i meccanismi di cuntrollu omeostaticu di u cervellu. Tali paralleli anu generatu un interessu significativu à capisce e vulnerabilità è e traiettorie cumuni trà l'addiction è l'obesità. Avà, i scuperti di l'imaghjini cerebrali anu cuminciatu à scopre caratteristiche cumuni trà queste duie cundizioni è à delineà alcuni di i circuiti cerebrali sovrapposti chì e disfunzioni ponu spiegà i deficit stereotipati è di cumportamentu in i sughjetti umani. TQuesti risultati suggerenu chì l'obesità è l'individui tossi à a droga soffrenu di disfunzioni in i percorsi dopaminergici chì regulanu i sistemi neuronali assuciati micca solu cù a sensibilità di ricumpensa è a motivazione d'incentivazione, ma ancu cù u cundizionamentu (memoria / apprendimentu), u cuntrollu di l'impulsu (inibizione comportamentale), a reattività di stress. , è a cuscenza interoceptiva. Quì, integremu i risultati principarmenti derivati ​​da a tomografia di emissioni di positroni chì mette in luce u rolu di a dopamina in a dipendenza da droghe è in l'obesità, è prupone un mudellu di travagliu aghjurnatu per aiutà à identificà strategie di trattamentu chì ponu benefiziu di sti dui cundizioni.

1  fondo

2  U rolu di a dopamina in a ricumpensa acuta à a droga è l'alimentariu

3  Imaging DA in Risposta à i Drogi è à i Cues Conditioned in Addiction

4  L'impattu di a disfunzione in u cuntrollu Inhibitory

5  Implicazione di i circuiti di motivazione

6  Implicazione di i circuiti interoceptivi

7  U Circuitu di Aversione

8  Ricompensa Patologica di Drug è Alimentazione: Un mudellu di travagliu aghjurnatu

1 fondo

A dopamina (DA) hè cunsiderata una chjave per l'effetti gratificante di ricumpensa naturali è di droga. Tuttavia, u so rolu in a perdita di cuntrollu è i cumpurtamenti compulsivi chì sò assuciati cù l'addiction è l'obesità sò assai menu chjaru. I studii PET anu ghjucatu un rolu cruciale in caratterizà u rolu di i sistemi DA di u cervellu in l'addiction (in più di u so rolu in a ricumpensa di droga) è in l'obesità. Infatti, droghe di abusu (cumpresu l'alcohol) sò cunsumati da l'omu o auto-amministrati da l'animali di laboratoriu perchè sò intrinsecamente gratificante, un effettu chì hè mediatu da e so proprietà chì aumentanu DA in u sistema mesolimbicu (Wise. 2009). HTuttavia, in u casu di l'addiction, i studii di l'imaghjini anu revelatu chì u disordine ùn afecta micca solu u circuitu di ricumpensa DA, ma ancu altre vie DA implicate in a modulazione di u cundizzioni / abitudini, a motivazione è e funzioni esecutive (cuntrollu inibitori, attribuzione di salienza, è decisione). -making), è chì i deficit DA pò ancu participà à a reattività di stress rinfurzata è a disrupzione di a cuscenza interoceptiva assuciata à l'addiction. Studi preclinici è clinichi anu revelatu ancu altri neurotrasmettitori (è neuropeptidi) chì ghjucanu un rolu impurtante in a ricumpensa di a droga è a dipendenza. (ie, cannabinoids, opioids) è sò intimamente implicati in i cambiamenti neuroplastichi chì seguitanu l'usu ripetutu di droghe (ie, glutamate, opioids, GABA, fattore di liberazione di corticotropina). U sistema glutamatergicu hè particularmente prominente in questu sensu perchè mediate e disrupzioni in a putenza à longu andà è a depressione à longu andà chì sò stati osservati in mudelli animali di amministrazione cronica di droghe. (Thomas et al. 2008). E recensioni per questi sistemi supplementari ponu esse truvate in altrò (Kalivas 2009; Koob 1992).

Siccomu i droghe attivanu i stessi sistemi di ricumpensa chì sò sottumessi à a ricumpensa alimentaria, ùn hè micca totalmente inesperu chì, in generale, i studii di imaging cerebrale anu sustinutu l'idea chì e disfunzioni in i circuiti modulati DA sò ancu implicati in cumpurtamenti patologichi, compulsivi alimentari.. I segnali alimentari, cum'è i segnali di droga, aumentanu a DA extracellulare striatale è guidanu a motivazione per impegnà in i cumpurtamenti chì sò necessarii per acquistà è manghjà l'alimentu, fornendu evidenza per l'implicazione di DA micca solu in a ricumpensa alimentaria, ma ancu in a motivazione non-edonica. proprietà di l'alimentariu (vale à dì, esigenze caloriche) è a diminuzione di u cuntrollu inibitori vistu in l'eccessiva compulsiva (Avena et al. 2008; Volkow et al. 2008a).

Quì, rivisemu i risultati di studii d'imaghjini chì si concentranu specificamente nantu à i sovrapposizioni in i circuiti cerebrali chì sò disturbati in l'obesità è in a dipendenza da droghe. Hè vale a pena ricurdà, però, chì a regulazione di i cumpurtamenti di l'ingesta di l'alimentariu hè assai più cumplessa cà a regulazione di l'ingesta di droga. L'ultime hè principarmenti mediata da l'effetti gratificanti di e droghe mentre chì u primu hè modulatu micca solu da i so effetti gratificanti (fatturi hedonici), ma ancu da parechji fatturi periferichi è cintrali chì sentenu i bisogni di nutrienti in u corpu necessarii per a sopravvivenza (fatturi omeostatici). Curiosamente, ci hè una evidenza crescente chì i fatturi omeostatici (per esempiu, insulina, leptina, ghrelin) modulanu l'ingesta di cibo in parte aumentendu o diminuendu a sensibilità di i circuiti di ricumpensa cerebrale à stimuli alimentari (Volkow et al. 2011a).

2 U rolu di a dopamina in a ricumpensa acuta à a droga è l'alimentariu

Sia direttamente o indirettamente, tutte e droghe addictive mostranu una capacità di aumentà DA in nucleus accumbens (NAc) per via di interazzioni specifiche cù diversi miri molecolari (Nestler). 2004) (Fig. 1). A via mesolimbica DA [cellule DA in l'area tegmentale ventrale (VTA) chì prughjettanu in NAc] pare esse cruciale per a ricumpensa di droga (Wise 2009). Tuttavia, cum'è descrittu quì sottu, altre vie DA [mesostriatale (cellule DA in substantia nigra chì si proiettanu in striatum dorsale) è mesocortical (cellule DA in VTA proiettate in corteccia frontale)] cuntribuiscenu ancu à a ricumpensa di a droga è a dipendenza (Wise). 2009). In generale, pare chì l'effetti gratificanti è cundizionanti di e droghe sò principarmenti guidati da u focu di e cellule DA fasi, chì porta à aumenti grandi è transitori di DA. In cuntrastu, i cambiamenti downstream in a funzione esecutiva chì si verificanu in l'addiction sò ligati cù cambiamenti in u focu di cellula DA tonica è risultatu in livelli DA più bassi ma più stabili (Grace). 2000; Wanat et al. 2009). Questu, à u turnu, indica i receptori D1 (D1R), chì sò receptori DA di bassa affinità chì stimulanu a signalazione ciclica di AMP, cum'è esse implicati sia in a ricumpensa di droga aguda sia in u condizionamentu, postu chì sò assuciati cù l'alta concentrazione di DA necessaria. per stimulà D1R. In cuntrastu, i D2R, chì impediscenu a signalazione AMP ciclicu, sò stimulati da a DA fasica è tonica. Nota chì, per via di a mancanza di radiotracers specifichi per l'imaghjini PET di i receptori DA di i tipi D1, D3, D4 è D5, a maiò parte di i studii nantu à l'effetti di droghe di abusu è addiction in u cervellu umanu anu focu annantu à D2R.

Fig. 1 Droghe di abusu agisce nantu à i circuiti di ricumpensa è ancillari attraversu diversi miccanismi, però, tutti portanu à effetti dopaminergici simili in u VTA è NAc.. Cusì, stimulants boost acumbal DA direttamente, mentri l'opiate facenu questu abbassendu u tonu inhibitoriu di interneuroni GABAergici nantu à DA signaling sia in VTA sia in NAc. Mentre i miccanismi di l'altri droghe di abusu sò menu chjaru, ci hè evidenza chì suggerisce chì a nicotina pò attivà VTA DA direttamente attraversu u receptore nicotinic acetylcholine (nAChR) nantu à quelli neuroni è indirettamente via l'estimulazione di i so receptori nantu à i terminali nervosi glutamatergici chì innervate e cellule DA. L'alcohol pare inibisce i terminali GABAergici in VTA, purtendu à a disinhibizione di i neuroni DA in u VTA. I cannabinoidi agisce, frà altri, per l'attivazione di i receptori CB1 nantu à i terminali nervosi glutamatergici è GABAergici in u NAc, è nantu à i neuroni NAc stessi. Phencyclidine (PCP) pò agisce inibendu i receptori postsinaptici di glutamate NMDA in u NAc. Inoltre, ci hè una certa evidenza chì suggerenu chì a nicotina è l'alcoolu pò ancu interagisce cù i percorsi opioidi è cannabinoidi endogeni (micca mostrati). PPT/LDT, tegmentum pontine peduncular/tegmentum dorsale laterale. Ristampatu cù permessu Nestler (2005)

In l'omu, studii PET anu dimustratu chì parechje droghe [stimulanti (Drevets et al. 2001; Volkow et al. 1999b), nicotina (Brody et al. 2009), alcool (Boileau et al. 2003), è marijuana (Bossong et al. 2009)] aumenta DA in striatum dorsali è ventrali (induve si trova u NAc). Questi studii prufittà di parechji radiotracers, cum'è [¹¹C] raclopride, chì si lega à D2R, ma solu quandu ùn sò micca ligati DA endogenu (non occupatu), chì in e cundizioni di basa currisponde à 85-90% di u D2R striatale (Abi-Dargham et al. 1998). Cusì, un paragone di [¹¹U ligame di C] raclopride dopu à placebo è dopu l'amministrazione di droga pò aiutà à stimà a diminuzione di a dispunibilità di D2R indotta da a droga (o altri stimuli chì ponu aumentà DA). Queste diminuzioni in [¹¹L'associazione di C]raclopride hè proporzionale à l'aumentu di DA (Breier et al. 1997). Questi studii anu dimustratu chì l'aumentu di DA indotta da droghe in striatum sò proporzionali à l'intensità di l'esperienza subjectiva di euforia o "alta" [vede rivista (Volkow et al. 2009a)] (Fig. 2).

Fig. 2 Effetti di metilfenidate intravenosa (MP) in u ligame di raclopride è a relazione trà l'aumentu striatal DA induce da MP in u striatum è l'autore-rapporti di "altu". Modificatu da Volkow et al. (1999b)

I studii PET anu ancu revelatu una relazione chjara è diretta trà u prufilu farmacocineticu di una droga (vale à dì, a rapidità cù quale entra è esce da u cervellu) è i so effetti rinforzanti. In particulare, più veloce una droga righjunghji i livelli picchi in u cervellu, più intensu u "high" (Volkow et al. 2009a). Per esempiu, per un livellu equivalente di cocaina chì ghjunghje à u cervellu (valutatu per mezu di PET), quandu a cocaina hè entrata in u cervellu rapidamente (affumicata o amministrazione iv), hà suscitatu un "high" più intensu cà quandu entra à un ritmu più lento (snorted) (Volkow et al. 2000). Questu hè coherente cù studii preclinici chì mostranu una correlazione simili trà u prufilu farmacocineticu di una droga è e so proprietà di rinforzu (Balster è Schuster). 1973). IHè ragiunate per ipotisà chì tali aumenti bruschi è grandi di DA cum'è attivati ​​da droghe di abusu pò imità l'aumenti di DA veloci è grandi chì risultanu da u focu DA fasicu chì sò stati assuciati, in u cervellu, cù u trasfurmazioni di l'infurmazioni nantu à a ricumpensa è a salienza. (Schultz 2010). Tali aumenti di DA indotta da droghe in NAc ponu esse necessarii per l'addiction, ma u fattu chì si verificanu ancu in individui non addicted indica chì sò insufficienti per spiegà l'usu impulsivu è compulsivo di droghe caratteristiche di l'addiction.

Ci hè avà evidenza chì risposti dopaminergici paragunabili sò ligati à a ricumpensa di l'alimentariu è chì questi miccanismi sò ancu prubabilmente di ghjucà un rolu in u cunsumu eccessivu di l'alimentariu è l'obesità. Hè ben cunnisciutu chì certi alimenti, in particulare quelli ricchi in zuccheri è grassi, sò potenti gratificante (Lenoir et al. 2007). L'alimenti d'alta caloria ponu prumove l'eccessivu di manghjà (manghjendu chì ùn hè micca accoppiatu da i bisogni energetichi) è attivanu associazioni apprese trà u stimulu è a ricumpensa (condizionamentu). In termini evolutivi, sta pruprietà di l'alimenti gustosi era avantaghjata in ambienti induve e fonti alimentarii eranu scarsi è / o inaffidabili, perchè assicurava chì l'alimentu era manghjatu quandu era dispunibule, chì permettenu l'energia per esse almacenata in u corpu (cum'è grassu) per u futuru usu. . Sfurtunatamente, in e società cum'è a nostra, induve l'alimentariu hè abbundante è sempre dispunibule, sta adattazione hè diventata una responsabilità.

Diversi neurotrasmettitori, cumprese DA, cannabinoidi, opioidi è serotonina, è ancu l'hormone è i neuropeptidi implicati in a regulazione omeostatica di l'ingesta alimentaria, cum'è l'insulina, orexin, leptina è ghrelin, sò stati implicati in l'effetti gratificante di l'alimentariu (Atkinson). 2008; Cason et al. 2010; Cota et al. 2006). Di questi, DA hè statu u più investigatu è hè u megliu carattarizatu. Esperimenti in roditori anu dimustratu chì, nantu à a prima esposizione à una ricumpensa alimentaria, u focu di neuroni DA in u VTA aumenta cun un aumentu risultatu in a liberazione di DA in NAc (Norgren et al. 2006). In modu simile, in i sughjetti umani sani, di pesu normale, l'ingestimentu di l'alimentu piacevule hè statu dimustratu per liberà DA in u striatum dorsale in proporzione à e valutazioni di piacevule à manghjà (Small et al. 2003) (Fig. 3). Tuttavia, è cum'è vistu in studii cù abusers di droghe, l'aumentu indottu da l'alimentu in DA striatale solu ùn pò micca spiegà a diffarenza trà l'ingesta normale di l'alimentu è u cunsumu compulsivu eccessivu di l'alimentu, postu chì questi sò ancu in individui sani chì ùn manghjanu micca eccessivamente. Cusì, cum'è u casu per l'addiction, l'adattamenti downstream sò prubabilmente implicati in a perdita di cuntrollu di l'ingesta alimentaria.

Fig. 3 Liberazione di dopamina indotta da l'alimentazione. Sezione coronale da a T-map di riduzioni statisticamente significative in [¹¹U potenziale di legame di C] raclopride (BP) dopu l'alimentazione. A barra di culore rapprisenta i valori statistici t. (Ristampa cù permissione Small et al. 2003)

3 Imaging DA in Risposta à i Drogi è à i Cues Conditioned in Addiction

U rolu di DA in u rinfurzamentu hè più cumplessu chè solu codificà per a ricumpensa per se (piacere hedonic); per esempiu, i stimuli chì inducenu aumenti rapidi è grandi di DA attivanu ancu risposti cundizionati è suscitanu una motivazione d'incentivazione per ottene elli (Owesson-White et al. 2009). Questu hè impurtante perchè, attraversu u prucessu di cundizionamentu, stimuli neutri chì sò ligati à u rinfurzatore (sia un rinforzu naturali o di droga) acquistanu a capacità per elli stessi di aumentà DA in striatum (cumpresu NAc) in anticipazione di a ricumpensa, cusì engendering. una forte motivazione per circà a droga (Owesson-White et al. 2009). Tuttavia, scoupling meccanismi di ricumpensa è cundizionamentu in u prucessu di dipendenza da droghe hè più sfida ch'è per u cunsumu alimentariu perchè e droghe di abusu, attraversu i so effetti farmacològichi, attivanu direttamente i neuroni DA (ie, nicotina) o aumentanu a liberazione di DA (ie, anfetamina).

Studi d'imaghjini cerebrali chì paragunanu l'aumentu di DA indottu da a droga stimulanti metilfenidate (MP) o anfetamina (AMPH) trà i sughjetti dipendenti da cocaina versus cuntrolli anu dimustratu una marcata attenuazione di MP o AMPH-induced DA aumenta in striatum (50% più bassu in abusers disintossicati). è 80% in l'abusers attivi) è l'auto-rapporti più bassi di l'effetti gratificante di a droga in quantu à i cuntrolli senza abusu di droga (Martinez et al. 2007; Volkow et al. 1997) (Fig. 4). Questu hè stata sorprendente postu chì MP è AMPH sò farmacologicamente simili à a cocaina è a metamfetamina, rispettivamente, è l'abusatori di droghe ùn ponu micca distingue trà elli quandu sò amministrati per via intravenosa. Siccomu e riduzioni marcate in l'aumentu di DA indotte da droghe sò state osservate se l'abusatori di cocaina sò stati disintossicati o micca, questu indica chì u statu di ritirata ùn hè micca un fattore di cunfusione (Volkow et al. 2011b). Questi risultati è cunnessi (Volkow et al. 2009a) sò coerenti cù l'ipotesi chì a risposta hedonica diventa deficiente in l'individui drogati, è rinfurzanu ancu a nuzione chì l'effetti farmacologici aguti di a droga in NAc ùn ponu spiegà da sè a motivazione aumentata per cunsumà.

Fig. 4 Cambiamenti DA indotti da iv MP in cuntrolli è in sughjetti attivi di cocaine-addicted. un Potenziale di offerta media non spostabile (BPND) di immagini di [¹¹C] raclopride in sughjetti attivi dipendenti da cocaina (n = 19) è in cuntrolli (n = 24) testati dopu à placebo è dopu iv MP. b Disponibilità D2R (BPND) in caudate, putamen, è striatum ventrale dopu à placebo (blu) è dopu MP (rossu) in cuntrolli è in sughjetti dipendenti da a cocaina. MP hà riduciutu D2R in i cuntrolli ma micca in i sughjetti dipendenti da a cocaina. Nota chì l'abusatori di cocaina mostranu sia diminuzioni in a disponibilità di D2R striatale di basa (misura di placebo) è diminuzioni in a liberazione di DA quandu sò datu iv MP (misuratu cum'è diminuzioni di dispunibilità D2R da a basa). Ancu s'ellu si puderia dumandà a misura in quale a bassa disponibilità di D2R striatale in u sughjettu di cocaina limita l'abilità di detectà più diminuite da MP, u fattu chì i sughjetti dipendenti di cocaina mostranu riduzioni in a dispunibilità di D2R quandu esposti à cues di cocaina indica chì l'effetti attenuati. di MP nantu à [¹¹U ligame di C] raclopride riflette a liberazione di DA diminuita. Ristampatu cù permessu (Volkow et al. 1997; Wang et al. 2010)

A risposta di i neuroni VTA DA à stimuli gratificante cambia cù l'esposizione ripetuta.

Mentre e cellule DA sparanu nantu à a prima esposizione à una ricumpensa novella, l'esposizione ripetuta à DA face chì i neuroni cessanu di sparà dopu u cunsumu di ricumpensa è u focu invece quandu sò esposti à stimuli chì sò predittivi di a ricumpensa. (Schultz et al. 1997). Questu hè prubabilmente sottumessu à u rolu di DA in l'apprendimentu è u condicionamentu. In effetti, a signalazione DA fasica indotta da droghe pò eventualmente innescà neuroadattazioni in circuiti ausiliari chì sò ligati à a furmazione di l'abitudini è à u cundizionamentu comportamentale. Tsti cambiamenti sò principarmenti indotti da signalazioni D1R è cambiamenti sinaptici in i receptori NMDA è AMPA modulati da glutamate. (Luscher è Malenka 2011; Zweifel et al. 2009). U reclutamentu di questi circuiti hè significativu in a progressione di a malatia perchè e risposti cundizionati chì seguitanu aiutanu à spiegà u desideriu intensu per a droga (craving) è l'usu compulsivu chì si trova quandu i sughjetti addicted sò esposti à cues associati à a droga. Questa ipotesi hè coherente cù osservazioni indipendenti (Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006) chì mostranu u putere di l'esposizione cue associata à a cocaina per elevà i livelli di DA in u striatum dorsale è innescà un aumentu concomitante di l'esperienza subjectiva di craving in abusers di cocaina disintossicata (Fig. 5). Puisque le striatum dorsal joue un rôle dans l'apprentissage des habits (Belin et al. 2009; Yin et al. 2004), l'associazione hè prubabile di riflette u rinfurzamentu di l'abitudini cum'è a cronicità di l'addiction avanza. Questu suggerisce chì una disrupzione di basa in l'addiction puderia esse ligata à e risposte cundizionate da DA-triggered chì risultanu in abitudini chì portanu à una brama intensa è u cunsumu compulsivo di droghe. Curiosamente, in l'utilizazione attiva di sughjetti dipendenti da a cocaina, l'aumentu di DA attivatu da i segnali cundizionati parenu esse ancu più grande di quelli pruduciuti da a droga stimolante stessu cum'è valutata in dui gruppi separati di sugetti (Volkow et al. 2011b, 2006b), chì suggerenu chì e risposti cundizionati ponu guidà a signalazione DA chì mantene a motivazione per piglià a droga ancu quandu i so effetti farmacologichi parevanu ridotti.. Cusì, ancu se e droghe ponu inizialmente induce sentimenti di ricumpensa immediata per via di a liberazione di DA in u striatum ventrale, cù l'usu ripetutu, è cum'è l'abitudine si sviluppa, pare chì ci sia un cambiamentu da a droga à u stimulu cundizionatu. Sicondu studii in animali di laboratori, e proiezioni glutamatergiche da a corteccia prefrontale è da l'amigdala in VTA / SN è NAc medianu queste risposte cundizionate (Kalivas). 2009). In questu modu, a mera predizione di una ricumpensa pò eventualmente diventà a ricumpensa chì motiva u cumpurtamentu necessariu per u cunsumu di droga (o alimentariu).

Fig. 5 Cambiamenti DA indotti da segnali cundizionati in sughjetti attivi dipendenti da cocaina. a Imàgine media di potenziale di legame non displaceable (BPND) di [11C] raclopride in sughjetti dipendenti da cocaina (n = 17) testate mentre vede un video neutru (scene di natura) è mentre vede un video cues di cocaina (sugetti chì amministranu cocaina). b Disponibilità D2R (BPND) in caudate, putamen è striatum ventrale per u video neutru (blu) è u video di cocaine-cues (rossu). I segnali di cocaina diminuinu D2R in caudate è putamen. c Correlazioni trà i cambiamenti in D2R (riflettendu l'aumentu di DA) è l'autore-rapporti di brama di cocaina indotta da u video di cocaine-cues. Modificatu da ref. (Volkow et al. 2006b)

ICuriosamente, stu tipu di "switch" funziunale hè statu ancu infurmatu per i rinforzi naturali, chì sò prubabilmente induce un cambiamentu equivalente è graduale in l'aumentu di DA, da e regioni ventrali à più dorsali di u striatum durante a transizione da un stimulu novu chì hè intrinsecamente. gratificante à quellu di i segnali assuciati chì u predicanu. Questa transizione hè trasmessa da a signalazione DA, chì pare chì codifica per un "errore di prediczione di ricumpensa" (Schultz 2010). L'afferenti glutamatergici estensivi à i neuroni DA da e regioni implicate in u processu di l'infurmazioni sensoriali (insula o corteccia gustativa primaria), omeostatica (ipotalamus), recompensa (NAc), emotiva (amigdala è ippocampu) è multimodali (cortica orbitofrontale per l'attribuzione di salienza). , modulanu a so attività in risposta à i premii è à i segnali cundizionati (Geisler è Wise 2008). Più specificamente, e proiezioni da l'amigdala è a corteccia orbitofrontale (OFC) à i neuroni DA è à NAc sò implicati in risposti cundizionati à l'alimentariu (Petrovich). 2010). In effetti, i studii di imaging anu dimustratu chì quandu i sughjetti maschili non obesi sò stati dumandati à inibisce a so brama per l'alimentariu - mentre sò esposti à i signali alimentarii -, mostranu una diminuzione di l'attività metabolica in l'amigdala è l'OFC (cum'è in l'ippocampu), l'insula è u striatum. è chì a diminuzione di l'OFC hè stata assuciata cù riduzioni in u desideriu di manghjà (Wang et al. 2009). Una inibizione simile di l'attività metabolica in l'OFC (è ancu in NAc) hè stata osservata in abusers di cocaina quandu anu dumandatu à inibisce a so brama di droghe dopu l'esposizione à i cues di cocaina (Volkow et al. 2009b).

Tuttavia, l'emergenza di tali brame cundizionate in modu putente, chì per l'alimentariu si trovanu ancu in individui sani chì ùn manghjanu micca eccessivamente, ùn saria micca cusì devastante s'ellu ùn era micca accumpagnatu cù deficit crescente in a capacità di u cervellu per inibisce i comportamenti disadattivi.

4 L'impattu di a disfunzione in u cuntrollu Inhibitory

A capacità di inibisce e risposte prepotenti hè ligata à cuntribuisce à a capacità di l'individuu per evità di impegnà in cumpurtamenti inappropriati, cum'è piglià droghe o manghjà oltre u puntu di sazietà, è cusì aumentendu a so vulnerabilità à l'addiction (o l'obesità) (Volkow è Fowler). 2000; Volkow et al. 2008a).

I studii PET anu scupertu riduzioni significative in a dispunibilità D2R in u striatum di i sughjetti addicted chì persistenu per mesi dopu a disintossicazione prolungata [rivista in (Volkow et al. 2009a)]. In listessu modu, studii preclinici in i primati di roditori è non umani anu dimustratu chì l'esposizione ripetuta di droghe sò assuciati cù riduzioni di i livelli di D2R striatali (Nader et al. 2006; Thanos et al. 2007; Volkow et al. 2001). In u striatum, D2Rs mediate signaling in a via indiretta striatale chì modula e regioni prefrontali; è u so downregulation hè statu dimustratu per rinfurzà a sensibilizazione à l'effetti di e droghe in mudelli animali (Ferguson et al. 2011). In l'omu addicted to drugs, a riduzzione di D2R striatale hè assuciata à una diminuzione di l'attività di e regioni prefrontali, cum'è pruvucatu da a diminuzione di u metabolismu di glucose di basa (un marcatore di a funzione cerebrale) in OFC, cingulate gyrus anteriore (ACC) è corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC). ) (Volkow et al. 2001, 1993, 2007) (Fig. 6). In quantu l'OFC, ACC è DLPFC sò implicati in l'attribuzione di salienza, u cuntrollu inhibitoriu / regulazione di l'emozioni, è a decisione, rispettivamente, hè statu postulatu chì a so regulazione impropria da a signalazione DA mediata da D2R in i sughjetti addicted puderia sottumette u valore motivazionale rinfurzatu di droghe in u so cumpurtamentu è a perdita di cuntrollu di l'ingesta di droga (Volkow è Fowler). 2000). Inoltre, perchè i disfunzioni in OFC è ACC sò assuciati cù cumpurtamenti compulsivi è impulsività (Fineberg et al. 2009), A modulazione alterata di DA di queste regioni hè prubabile di cuntribuisce à l'ingesta compulsiva è impulsiva di droghe vistu in l'addiction (Goldstein è Volkow). 2002). Infatti, in abusers di metanfetamina, a bassa D2R striatale hè stata assuciata à l'impulsività (Lee et al. 2009), è hà ancu preditu l'amministrazione compulsiva di cocaina in roditori (Everitt et al. 2008). Un scenariu inversu, in quale una vulnerabilità iniziale per l'usu di droghe preexiste in e regioni prefrontali, è induve l'usu ripetutu di droghe provoca più diminuzioni in D2R striatale, hè ancu pussibule. Infatti, un studiu fattu in sughjetti chì, malgradu avè un altu risicu per l'alcoholismu (storia positiva di famiglia di l'alcoholismu) ùn eranu micca alcolichi, hà revelatu una dispunibilità D2R striatale più altu di u normale chì era assuciatu cù u metabolismu normale in OFC, ACC è DLPFC (Volkow). et al. 2006a). Questu suggerisce chì, in questi sugetti à risicu per l'alcoholismu, a funzione prefrontale normale era ligata à a signalazione striatale D2R rinfurzata, chì à u turnu pò avè prutettu da l'abusu di l'alcohol.

Fig. 6 Correlazioni trà a dispunibilità D2R striatale è u metabolismu in e regioni cerebrali prefrontali. a L'imaghjini di u cervellu assiali per un cuntrollu è per un sughjettu di cocaina per l'imaghjini di basa di a dispunibilità di D2R in striatum (ottenutu cù [¹¹C]raclopride) et du métabolisme du glucose dans le cerveau dans l'OFC (obtenu avec [¹⁸FDG). b Correlazioni trà D2R striatale è u metabolismu in OFC in sughjetti dipendenti da a cocaina è da metanfetamina. Ristampatu da Volkow et al. (2009a) Copyright (2009), cù u permessu di Elsevier

Prevedibilmente, l'evidenza di disregulazione in i circuiti di cuntrollu hè stata ancu truvata trà e persone obese. I studii preclinici è clinichi anu furnitu evidenza di diminuzione di a signalazione striatale D2R, chì, cum'è l'esitatu sopra, hè ligata cù a recompensa (NAc) ma ancu cù u stabilimentu di abitudini è rutine (striatum dorsale) in obesi.y (Geiger et al. 2009; Wang et al. 2001). Hè impurtante chì a diminuzione di a dispunibilità di D2R striatale hè stata ligata à l'assunzione compulsiva di cibo in roditori obesi (Johnson è Kenny). 2010) è cù attività metabolica diminuita in OFC è ACC in l'omu obesi (Volkow et al. 2008b) (Fig. 7a–c). Data chì a disfunzione in OFC è ACC si traduce in compulsività [vede rivista (Fineberg et al. 2009)], questu puderia esse parte di u mecanismu da quale a bassa signalazione striatale D2R facilita l'iperfagia (Davis et al. 2009). Inoltre, postu chì a diminuzione di a signalazione di D2R hè ancu prubabile di riduce a sensibilità à altre ricumpensa naturali, stu deficit in l'obesità pò ancu cuntribuisce à l'eccessiva alimentazione compensatoria. (Geiger et al. 2008).

Fig. 7 L'iperfagia puderia risultà da un impulsu per cumpensà un circuitu di ricumpensa debilitatu (processatu attraversu i circuiti corticostriatali regulati da dopamina) cumminatu cù una sensibilità elevata à l'appetibilità (proprietà hedonica di l'alimentu processatu in parte à traversu a corteccia somatosensoriale). a Media di l'imaghjini per a dispunibilità di u receptor DA D2 (D2R) in i cuntrolli (n = 10) è in i sughjetti morbidamente obesi (n = 10). b Risultati da (Statistical Parametric Mapping) SPM identificanu e zone in u cervellu induve D2R era assuciatu cù u metabolismu di u glucose, questi includenu l'OFC mediale, ACC è a PFC dorsolaterale (regione micca mostrata). c Pendenza di regressione trà D2R striatale è attività metabolica in ACC in sughjetti obesi. d Imaghjini SPM tridimensionali chì mostranu e zone cù un metabolismu più altu in i obesi cà in i sughjetti magri (P <0.003, senza correzione). e I risultati SPM codificati in colori visualizzati in un pianu coronale cù un diagramma superpostu di l'homunculus somatosensoriale. I risultati (valore z) sò presentati cù a scala arcubalenu induve rossu > giallu > verde. Comparatu cù i sughjetti magri, i sughjetti obesi anu un metabolismu di basa più altu in i zoni somatosensoriali induve a bocca, i labbra è a lingua sò rapprisentati è chì sò implicati in u processu di palatabilità di l'alimentariu. Modificatu, cù permessu, da Volkow et al. (2008a) (a–c) è Wang et al. (2002) (d, e)

Questa ipotesi hè coherente cù l'evidenza preclinica chì mostra chì a diminuzione di l'attività DA in VTA risulta in un aumentu drammaticu di u cunsumu di cibi ricchi di grassu (Stoeckel et al. 2008). In listessu modu, paragunatu à l'individui di pesu normale, l'individui obesi chì sò stati presentati cù stampi di l'alimentu d'alta caloria (stimuli à i quali sò cundizionati) dimustranu una attivazione neurale aumentata in regioni chì facenu parte di i circuiti di recompensa è di motivazione (NAc, striatum dorsale, OFC). , ACC, amigdala, ippocampu è insula) (Killgore è Yurgelun-Todd) 2005). In cuntrastu, in i cuntrolli di pesu normale, l'attivazione di l'ACC è l'OFC (regioni implicate in l'attribuzione di salienza chì prughjettanu in u NAc) durante a presentazione di l'alimentu d'alta caloria hè stata trovata correlata negativamente cù u so indice di massa di corpu (BMI) (). Stice et al. 2008b). Questu suggerisce una interazzione dinamica trà a quantità di cibo manghjatu (riflettu in parte in l'IMC) è a reattività di e regioni di ricumpensa à l'alimentu d'alta caloria (riflettu in l'attivazione di OFC è ACC) in individui di pesu normale, chì hè persu obesità.

Sorprendentemente, l'individui obesi mostravanu menu attivazione di i circuiti di ricumpensa da u cunsumu di l'alimentu attuale (riferitu cum'è una ricumpensa alimentaria consumatoria) cà l'individui magri, mentre chì mostranu una attivazione più grande di e regioni corticali somatosensoriali chì processanu a palatabilità quandu anu anticipatu u cunsumu (Stice et al. 2008b). L'ultima osservazione currispondeva à e regioni induve un studiu precedente avia revelatu una attività rinfurzata in u sughjettu obesu testatu à a basa (senza stimulazione) (Wang et al. 2002) (Fig. 7d, e). Un'attività rinfurzata di e regioni chì processanu a palatabilità puderia fà chì i sughjetti obesi favurizeghjanu l'alimentu annantu à altri rinforzi naturali, mentre chì una diminuzione di l'attivazione di l'obiettivi dopaminergici da u cunsumu di l'alimentu propiu puderia purtà à un cunsumu eccessivo cum'è un mezzu per cumpensà a signalazione debule mediata da D2R (Stice et al. 2008a). Questa risposta ridotta di i circuiti di ricumpensa à u cunsumu di l'alimentariu in i sughjetti obesi ricorda l'aumentu ridottu di DA attivatu da u cunsumu di droghe in individui addicted in paragunà à i sughjetti non addicted.

A corteccia prefrontale (PFC) ghjoca un rolu cruciale in a funzione esecutiva, cumpresu u cuntrollu inhibitoriu (Miller è Cohen). 2001). Questi prucessi sò modulati da D1R è D2R (presumibilmente ancu D4R) è cusì, l'attività diminuita in PFC, sia in l'addiction sia in l'obesità, hè prubabile di cuntribuisce à un poviru cuntrollu è una alta compulsività. A dispunibilità più bassa di u normale di D2R in u striatu di l'individui obesi, chì hè stata assuciata cù attività ridutta in PFC è ACC (Volkow et al. 2008b) hè dunque prubabile di cuntribuisce à u so cuntrollu deficientu nantu à l'ingesta alimentaria. Infatti, a correlazione negativa trà l'IMC è u D2R striatale rappurtata in l'obesi (Wang et al. 2001) è in sovrappeso (Haltia et al. 2007a) l'individui sustene questu. Una megliu comprensione di i meccanismi chì portanu à a funzione PFC deteriorata in l'obesità (o l'addiction) puderia facilità u sviluppu di strategie per migliurà, o forse ancu invertite, disfunzioni specifiche in domini cognitivi cruciali. Per esempiu, u scontu di ritardu, chì hè a tendenza à svalutà una ricumpensa in funzione di u ritardu tempurale di a so consegna, hè una di l'operazioni cognitive più investigate in relazione à i disordini assuciati à l'impulsività è a compulsività. U scontu di ritardu hè statu investigatu in modu più esaustivu in l'abusatori di droghe chì mostranu una preferenza esagerata per i premii chjuchi ma immediati sopra grandi ma ritardati (Bickel et al. 2007). Tuttavia, i pochi studii realizati cù individui obesi anu ancu scupertu l'evidenza di una preferenza per ricumpensa alta è immediata, malgradu una probabilità aumentata di soffre di perdite future più elevate (Brogan et al. 2010; Weller et al. 2008). È più recentemente, un altru studiu hà truvatu una correlazione positiva trà l'IMC è l'scontu iperbolicu, chì i futuri payoff negativi sò scontati menu cà i futuri payoffs pusitivi (Ikeda et al. 2010). Curiosamente, l'scontu di ritardo pare dipende da a funzione di u striatu ventrale (Gregorios-Pippas et al. 2009) è di u PFC, cumpresu l'OFC laterale (Bjork et al. 2009), è hè sensibile à e manipulazioni DA (Pine et al. 2010). In particulare, rinfurzà a signalazione DA (cù u trattamentu L DOPA) hà aumentatu l'impulsività è u scontu tempurale.

5 Implicazione di i circuiti di motivazione

A signalazione dopaminergica modula ancu a motivazione. I tratti di cumportamentu cum'è vigore, persistenza, è invistisce un sforzu cuntinuatu per ottene un scopu, sò tutti sottumessi à modulazione da DA chì agisce in parechje regioni di destinazione, inclusi NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, striatu dorsale è pallidum ventrale (Salamone et al. 2007). A signalazione DA disregulata hè assuciata à una motivazione rinfurzata per acquistà droghe, un segnu distintivu di l'addiction, chì hè per quessa chì l'individui drogati sò spessu impegnati in cumpurtamenti estremi per ottene droghe, ancu quandu implicanu cunsequenze gravi è avversi cunnisciute (Volkow è Li). 2005). Perchè l'assunzione di droghe diventa a motivazione principale in a dipendenza da droghe (Volkow et al. 2003), i sughjetti addicted sò suscitati è motivati ​​​​da u prucessu di ottene a droga, ma tendenu à diventà ritirati è apatici quandu sò esposti à attività non-relative à a droga. Stu cambiamentu hè statu studiatu paragunendu i mudelli di attivazione di u cervellu chì si verificanu cù l'esposizione à i segnali cundizionati cù quelli chì si verificanu in l'absenza di tali segnali. In cuntrastu cù a diminuzione di l'attività prefrontale riportata in abusers di cocaina disintossicata quandu ùn sò micca stimulati cù droghe o cues di droga [vede a rivista (Volkow et al. 2009a)], queste regioni prefrontali sò attivate quandu l'abusadori di cocaina sò esposti à stimuli chì inducenu brama (sia droghe sia spunti) (Grant et al. 1996; Volkow et al. 1999a; Wang et al. 1999). Stu risultatu hè una reminiscenza di l'osservazione chì l'abusatori di cocaina, studiatu pocu dopu un episodiu di cocaine binging, dimustravanu un aumentu di l'attività metabolica in OFC è ACC (ancu striatum dorsale) chì era assuciatu cù craving (Volkow et al. 1991).

Inoltre, quandu i risposti à iv MP sò paragunati trà individui cocaine-addicted è non-addicted, u primu hà rispostu cù un metabolismu aumentatu in l'ACC ventrale è l'OFC mediale (un effettu assuciatu à u craving), mentre chì l'ultime hà dimustratu a risposta opposta, à dì diminuite. metabolismu in queste regioni (Volkow et al. 2005). Questu suggerisce chì l'attivazione di queste regioni prefrontali cù l'esposizione à a droga pò esse specifica per l'addiction è assuciata cù u desideriu rinfurzatu per a droga. Inoltre, un studiu chì hà incitatu i sughjetti dipendenti da cocaina à inibisce intenzionalmente a brama quandu esposti à i segnali di droga hà dimustratu chì quelli sughjetti chì anu successu à inibisce u desideriu mostranu un metabolismu diminuitu in l'OFC mediale (chì processa u valore motivazionale di un rinforzu) è NAc (chì predice). ricompensa) (Volkow et al. 2009b). Questi risultati corroboranu ancu l'implicazione di OFC, ACC è striatum in a motivazione rinfurzata per acquistà a droga vista in addiction.

De manière prévisible, l'OFC a également été impliqué dans l'attribution d'une valeur de salience à l'alimentation (Grabenhorst et al. 2008; Rolls è McCabe 2007), aiutendu à valutà a so piacevule è a palatabilità prevista in funzione di u so cuntestu. Studi PET cù FDG per misurà u metabolismu di u glucosu di u cervellu in individui di pesu normale anu riportatu chì l'esposizione à l'alimenti aumentò l'attività metabolica in OFC, chì era un effettu assuciatu cù a percepzione di a fame è u desideriu di manghjà (Wang et al. 2004). L'attivazione rinfurzata di l'OFC da a stimulazione di l'alimentariu hè prubabile di riflette l'effetti dopaminergici downstream è di participà à l'implicazione di DA in l'impulsu per u cunsumu di l'alimentariu. L'OFC joue un rôle dans l'apprentissage de l'association stimulus-renforcement et du conditionnement (Cox et al. 2005; Gallagher et al. 1999), sustene l'alimentazione cundizionata in cue (Weingarten 1983), è prubabilmente cuntribuisce à manghjà eccessiva, indipendentemente da i signali di fame (Ogden è Wardle 1990). Infatti, a disfunzione di l'OFC hè stata ligata à l'eccessivu (Machado è Bachevalier). 2007).

Malgradu alcune inconsistenzi trà i studii, i dati di l'imaghjini di u cervellu sustenenu ancu a nuzione chì i cambiamenti strutturali è funziunali in e regioni cerebrali implicati in a funzione esecutiva (cumpresu u cuntrollu inibitoriu) ponu esse assuciati cù un BMI altu in individui altrimenti sani. Per esempiu, un studiu MRI fattu in e donne anziane, utilizendu morfometria basata in voxel, truvò una correlazione negativa trà l'IMC è i volumi di materia grisa (cumprese e regioni frontali), chì, in l'OFC, era assuciatu cù a funzione esecutiva deteriorata (Walther et al. 2010). Utilizendu PET per misurà u metabolismu di u glucose cerebrale in cuntrolli sani, avemu infurmatu una correlazione negativa trà l'IMC è l'attività metabolica in DLPFC, OFC è ACC. In questu studiu, l'attività metabolica in e regioni prefrontali predichendu u rendiment di i sughjetti in testi di funzione esecutiva (Volkow et al. 2009c). In listessu modu, un studiu spettroscopicu di risonanza magnetica nucleare (NMR) in cuntrolli di età media sana è anziani hà dimustratu chì l'IMC era assuciatu negativamente cù i livelli di N-acetyl-aspartate (un marcatore di integrità neuronale) in a corteccia frontale è ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow et al. 2009c).

Studi di imaging di u cervellu paragunendu individui obesi è magri anu ancu riportatu una densità di materia grisa più bassa in e regioni frontali. (opercule frontale et gyrus frontal moyen) et dans le gyrus post-central et le putamen (Pannacciulli et al. 2006). Un altru studiu, ùn hà truvatu nisuna differenza in i volumi di materia grisa trà i sughjetti obesi è magri, però, hà registratu una correlazione positiva trà u voluminu di materia bianca in e strutture basali di u cervellu è i rapporti cintura à fianchi, una tendenza chì hè stata parzialmente invertita da a dieta (Haltia et al. 2007b). Curiosamente, i zoni corticali, cum'è u DPFC è l'OFC chì sò implicati in u cuntrollu inibitori, sò ancu stati trovati per esse attivati ​​in i dieters di successu in risposta à u cunsumu di pasti (DelParigi et al. 2007), chì suggerenu un scopu potenziale per a furmazione di cumportamentu in u trattamentu di l'obesità (è ancu in l'addiction).

6 Implicazione di i circuiti interoceptivi

Studi di neuroimaging anu revelatu chì l'insula media ghjoca un rolu criticu in i brami per l'alimentariu, a cocaina è i sigaretti. (Bonson et al. 2002; Pelchat et al. 2004; Wang et al. 2007). L'impurtanza di l'insula hè stata messa in risaltu da un studiu chì hà dettu chì i fumatori cù danni à sta regione (ma micca cuntrullati i fumatori chì anu patitu lesioni extra-insulari) anu pussutu sminticà di fumà facilmente è senza sperimentà nè cravings nè ricaduta (Naqvi et al. . 2007). L'insula, in particulare e so regioni più anteriori, hè cunnessa reciprocamente à parechje regioni limbic (per esempiu, corteccia prefrontale ventromediale, amigdala è striatum ventrale) è pare avè una funzione interoceptiva, integrendu l'infurmazioni autonomi è viscerali cù emozioni è motivazione, cusì furnisce. cuscenza cuscente di questi urge (Naqvi è Bechara 2009). Infatti, studii di lesioni cerebrali suggerenu chì u PFC ventromediale è l'insula sò cumpunenti necessarii di i circuiti distribuiti chì sustenenu a decisione emotiva (Clark et al. 2008). In cunfurmità cù questa ipotesi, i studii d'imaghjini mostranu constantemente l'attivazione differenziale di l'insula durante a brama (Brody et al. 2009; Goudriaan et al. 2010; Naqvi è Bechara 2009; Wang et al. 1999). Per quessa, a reattività di sta regione cerebrale hè stata suggerita per serve cum'è un biomarcatore per aiutà à predichendu a recidiva (Janes et al. 2010).

L'insula hè ancu una zona gustativa primaria, chì participa in parechji aspetti di i cumpurtamenti alimentari, cum'è u gustu. Inoltre, l'insula rostrale (cunnessa à a corteccia di u gustu primariu) furnisce infurmazioni à l'OFC chì influenza a so rapprisintazioni multimodale di u piacevule o u valore di ricumpensa di l'alimentu entrante (Rolls). 2008). A causa di l'implicazione di l'insula in u sensu interoceptivu di u corpu, in a cuscenza emotiva (Craig 2003) è in motivazione è emozioni (Rolls 2008), una cuntribuzione di indebolimentu insulare in l'obesità puderia esse espertu. Infatti, a distensione gastrica risulta in l'attivazione di l'insula posteriore, chì hè prubabile di riflette u so rolu in a cuscenza di i stati di u corpu (in questu casu di pienezza) (Wang et al. 2008). Inoltre, in i sughjetti magri, ma micca in obesi, a distensione gastrica hà risultatu in l'attivazione di l'amigdala è a disattivazione di l'insula anteriore (Tomasi et al. 2009). A mancanza di risposta di l'amigdala in i sughjetti obesi puderia riflette una cuscenza interoceptiva smussata di stati di u corpu ligati à a sazietà (stomacu pienu). Ancu s'è a modulazione di l'attività insulare da DA hè stata pocu investigata, hè ricunnisciutu chì DA hè implicata in i risposti à a degustazione di cibi gustativi chì sò mediati per l'insula (Hajnal è Norgren). 2005). Studi di l'imaghjini umani anu dimustratu chì u gustu di cibi gustosi attivava l'insula è u midbrain (DelParigi et al. 2005; Frank et al. 2008). In ogni casu, a signalazione DA pò ancu esse necessariu per sente u cuntenutu caloricu di l'alimentariu. Per esempiu, quandu e donne di pesu normale anu tastatu un edulcorante cù calorie (saccarosa), sia l'insula è l'area dopaminergica di u midbrain sò attivate, mentre chì tastà un edulcorante senza caloria (sucralose) attivava solu l'insula (Frank et al. 2008). Les sujets obèses présentent une activation insulaire plus élevée que les contrôles normaux lorsqu'ils goûtent un repas liquide à base de sucre et de graisse (DelParigi et al. 2005). In cuntrastu, i sughjetti chì anu ricuperatu da l'anorexia nervosa mostranu menu attivazione in l'insula quandu si degustanu saccarosi è nisuna associazione di sentimenti di piacevule cù l'attivazione insulare cum'è osservatu in i cuntrolli normali (Wagner et al. 2008). Quandu sò cumminati, sti risultati facenu prubabilmente chì a disregulazione di l'insula in risposta à i stimuli di u gustu pò esse implicata in u cuntrollu deterioratu di diversi cumpurtamenti appetitivi.

7 U Circuitu di Aversione

Comu diciatu prima, a furmazione (condizionamentu) nantu à una cue chì predice a ricumpensa porta à e cellule dopaminergiche sparate in risposta à a prediczione di ricumpensa, è micca à a ricumpensa stessa. Per d 'altra banda, è in cunfurmità cù questa logica, hè statu osservatu chì e cellule dopaminergiche spararanu menu di u normale se a ricumpensa prevista ùn si materializza (Schultz et al. 1997). Evidenza cumulativa (Christoph et al. 1986; Lisoprawski et al. 1980; Matsumoto è Hikosaka 2007; Nishikawa et al. 1986) indica l'habenula cum'è una di e regioni chì cuntrole a diminuzione di u focu di e cellule dopaminergiche in VTA chì pò seguità a fallimentu di riceve una ricumpensa prevista (Kimura et al. 2007). Cusì, una sensibilità rinfurzata di l'habenula, cum'è u risultatu di l'esposizione cronica di droghe, puderia sottumette una reattività più grande à i cues di droga. Infatti, l'attivazione di l'habenula, in i sughjetti dipendenti da a cocaina, hè stata assuciata à una ricaduta comportamentale à l'assunzione di droghe dopu l'esposizione cue (Brown et al. 2011; Zhang et al. 2005). In u casu di a nicotina, i receptori nicotinici α5 in l'habenula parenu modulà e risposte avversive à grande dosi di nicotina (Fowler et al. 2011); è i recettori α5 è α2 in l'habenula sò implicati in l'abstinenza di nicotina (Salas et al. 2009). A causa di a risposta opposta di l'habenula à quella di i neuroni DA per ricumpensa (disattivazione) è a so attivazione dopu l'esposizione à stimuli aversivi, ci riferimu quì à a signalazione di l'habenula cum'è una chì trasmette un input "antireward"..

L'habenula pare avè un rolu simili in quantu à a ricumpensa alimentaria. Una dieta di l'alimentu assai piacevule pò induce l'obesità in i rati, cù l'aumentu di pesu correlate cù l'aumentu di a legame di peptide μ-opioide in l'amigdala basolaterale è basomediale. Curiosamente, l'habenula mediale hà dimustratu significativamente più altu di u peptide μ-opioide (di circa 40%) dopu l'esposizione à l'alimentu piacevule in i rati chì anu guadagnatu pesu (quelli chì cunsumanu più cibo) ma micca in quelli chì ùn anu micca (Smith et al. 2002). Questu suggerisce chì l'habenula pò esse implicatu in overeating in cundizioni di dispunibilità di l'alimentu gustativu. Inoltre, i neuroni in u nucleu tegmentale rostromediale, chì ricevenu un input maiò da l'habenula laterale, prughjettanu à i neuroni VTA DA è sò attivati ​​dopu a privazione di l'alimentariu (Jhou et al. 2009). Queste scuperte sò cunsistenti cù un rolu per l'habenula in a mediazione di risposti à stimuli aversivi o stati cum'è quelli chì si trovanu durante a dieta o a retirazzione di droghe.

L'implicazione di l'habenula cum'è un centru anti-ricompensa in e rete emozionale hè coherente cù mudelli teorichi precedenti di dipendenza chì postulavanu risposti anti-ricompensa sensibilizati (mediate da una sensibilità aumentata di l'amigdala è una signalazione aumentata per via di u fattore di liberazione di corticotropina) cum'è guidanu l'assunzione di droghe in dipendenza. (Koob è Le Moal 2008). Risposte antireward simili ponu ancu cuntribuisce à u cunsumu eccessivu di l'alimentariu in l'obesità.

8 Ricompensa Patologica di Drug è Alimentazione: Un mudellu di travagliu aghjurnatu

TA capacità di resiste à l'urgenza d'utilizà una droga o di manghjà oltre u puntu di sazietà richiede u funziunamentu propiu di i circuiti neuronali implicati in u cuntrollu di u top-down per oppone à e risposti cundizionati chì predicanu a ricumpensa da l'ingestimentu di l'alimentu / droga è u desideriu d'ingestisce alimentu/droga. Quì, avemu evidenziatu sei di questi circuiti: ricumpensa / salienza, cundizionamentu / abitudini, cuntrollu inibitoriu / funzione esecutiva, motivazione / guida, interoception, è aversione evitazione / reattività di stress (Fig. 8). Basatu nantu à i dati di l'imaghjini presentati quì, postulemu chì hè a discrepanza trà l'aspettativa per l'effetti di droga / cibo (risposti cundizionati) è l'effetti neurofisiologichi smussati chì mantene a presa di droghe o u cunsumu eccessivu di alimenti in un tentativu di ottene u ricompensa prevista. Inoltre, sia pruvati durante i periodi precoci o prolungati di astinenza / dieta, i sughjetti addicted / obesi mostranu D2R più bassi in striatum (cumpresu NAc), chì sò assuciati cù diminuzioni di l'attività di basa in e regioni cerebrali frontali implicate in l'attribuzione di salienza (cortica orbitofrontal) è inhibitori. cuntrollu (ACC è DLPFC), chì a so disrupzione risulta in compulsività è impulsività. Finfine, l'evidenza hè stata ancu emergendu nantu à u rolu di i circuiti interoceptivi è aversivi in ​​i squilibri sistemichi chì risultanu in u cunsumu compulsivu di droghe o cibo.

Fig. 8 Mudellu chì prupone una rete di circuiti interattivi, disrupzioni chì cuntribuiscenu à l'inseme cumplessu di cumpurtamenti stereotipati sottumessi à a dipendenza da droghe è l'eccessivu cronicu: ricompensa (nucleus accumbens, VTA è pallidum ventrale), cundizionamentu / memoria (amigdala, OFC mediale per l'attribuzione di salienza, ippocampu è striatum dorsale per l'abitudini), cuntrollu esecutivu (DLPFC, ACC, corteccia frontale inferiore è OFC laterale), motivazione / impulsu (OFC mediale per l'attribuzione di salienza, ACC ventrale, VTA, SN, striatum dorsale è corteccia mutore). Nac, nucleus accumbens, interoception (Insula è ACC), è aversione / evità (Habenula). a Quandu questi circuiti sò equilibrati, questu risultatu in un cuntrollu inibitori propiu è a decisione. b Durante l'addiction, quandu u valore di l'aspettazione rinfurzata di a droga in i circuiti di ricumpensa, motivazione è memoria supera u circuitu di cuntrollu, favurendu un ciclu di feedback pusitivu iniziatu da u cunsumu di a droga è perpetuatu da l'attivazione rinfurzata di a motivazione / drive. e circuiti di memoria. Questi circuiti interagiscenu ancu cù i circuiti implicati in a regulazione di l'umore, cumpresa a reattività di stress (chì implica l'amigdala, l'ipotalamo, l'habenula) è l'interoception (chì implica l'insula è l'ACC è cuntribuisci à a cuscenza di u craving). Diversi neurotrasmettitori sò implicati in queste neuroadattazioni, cumprese glutamate, GABA, norepinephrine, fattore di liberazione di corticotropina è receptori opioidi. CRF, fattore di liberazione di corticotropina; NE, noradrenalina. Modificatu cù permessu di Volkow et al. (2011b)

In cunsequenza di a disrupzione sequenziale in questi circuiti, l'individui ponu sperimentà 1) un valore motivazionale rinfurzatu di a droga / l'alimentu (secundariu à l'associazioni amparate attraversu u cundizzioni è l'abitudini) à a spesa di altri rinforzi (secondariu à a sensibilità diminuita di u circuitu di ricumpensa). ), 2) una capacità indebolita di inibisce l'azzioni intenzionali (dirette à u scopu) attivate da u forte desideriu di piglià a droga / l'alimentu (secundariu à a funzione esecutiva deteriorata) chì risultatu in una presa compulsiva di droghe / cibo, è 3) reattività di stress rinfurzata. è l'evitazione aversiva chì si traduce in una presa di droga impulsiva per scappà da u statu aversivu.

Stu mudellu suggerisce un approcciu terapeuticu multiplo à l'addiction cuncepitu per diminuisce e proprietà di rinforzu di droga / cibo, ristabilisce / rinfurzà e proprietà gratificante di i rinforzi naturali, inibisce l'associazioni amparate cundizionate, rinfurzà a motivazione per attività non-droga / alimentari, diminuite a reattività di stress. , migliurà l'umore, è rinfurzà u cuntrollu inhibitoriu generale.

Acknowledgments

L'autori volenu ringrazià u sustegnu di u prugramma intramurale NIAAA di l'Istituti Naziunali di Salute.

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