COMMENTI: Da unu di i principali ricercatori di addiction in u mondu. Stu documentu paraguna è cuntrasta l'addiction alimentaria cù l'addiction chimica. Cum'è cù altri studii trova chì sparte i stessi miccanismi è percorsi cerebrali. Se l'alimentu deliziosu pò causà addiction, allora Internet potenzialmente pò ancu.
Michael Lutter* è Eric J. Nestler4
J Nutr. marzu 2009; 139 (3): 629-632.
doi: 10.3945/jn.108.097618.
Dipartimentu di Psichiatria, Università di Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390
* À quale deve esse indirizzata a corrispondenza. E-mail: [email prutettu].
4 Indirizzu attuale: Fishberg Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
ABSTRACT
L'assunzione di l'alimentariu hè regulata da 2 impulsi cumplementari: i percorsi omeostatici è hedonic. A via omeostatica cuntrola l'equilibriu energeticu aumentendu a motivazione per manghjà dopu l'esaurimentu di i magazzini di energia. In cuntrastu, a regulazione hedonica o basata in ricumpensa pò annullà a via omeostatica durante i periodi di abbundanza energetica relativa aumentendu u desideriu di cunsumà cibi chì sò assai gustosi. In cuntrastu à u cunsumu di l'alimentariu, a motivazione per aduprà droghe di abusu hè mediata solu da a strada di ricumpensa. In questu articulu, rivisemu a ricerca estensiva chì hà identificatu parechji miccanismi per quale l'esposizione ripetuta à droghe di abusu altera a funzione neuronale è aumenta l'incentivazione motivazionale per ottene è aduprà sti sustanzi. Allora paragunemu a nostra cunniscenza attuale di i cambiamenti indotti da droghe in i circuiti di ricumpensa neuronali cù ciò chì hè cunnisciutu di e cunsequenze di u cunsumu ripetutu di cibi assai gustosi cum'è dieti ricchi di grassu è zuccheru. In seguitu, discutemu a regulazione omeostatica normale di l'ingesta alimentaria, chì hè un aspettu unicu di l'addiction alimentaria. Infine, discutemu l'implicazioni cliniche di sti adattamenti neuronali in u cuntestu di l'obesità è i sindromi neuropsichiatrici cum'è a bulimia nervosa è u sindromu di Prader-Willi.
A lingua
In u campu di a medicina, u terminu addiction hè appiicatu solu à e droghe d'abusu cum'è l'alcohol è a cocaina. Ancu se u cuncettu di dipendenza da l'alimentariu hà ricevutu assai attenzione da i media populari in l'ultimi anni, ùn ci hè micca veramente un diagnosticu per a dipendenza da l'alimentariu in a scienza medica. In cuntrastu à l'addiction à e droghe di abusu, assai menu hè cunnisciutu di e cunsequenze comportamentali è neurobiologiche di l'esposizione ripetuta à l'alimenti assai gustosi. Data l'esigenza di l'alimentariu per a vita, assai dibattiti s'hè centratu nantu à a definizione di u termine dipendenza da l'alimentariu. Per i scopi di sta discussione, usemu una definizione simplificata ma utile di l'addiction à l'alimentariu cum'è "una perdita di cuntrollu di l'ingesta alimentaria". [Per una discussione cumpleta di a definizione di l'addiction à l'alimentariu, u lettore hè direttu à una rivista eccellente da Rogers è Smit (1).] Utilizendu droghe di abusu cum'è mudellu, paragunemu a regulazione neuronale di l'ingesta alimentaria à u cunsumu di droghe è discutemu. u putenziale di l'alimentariu per esse cunsideratu addictive.
ASPETTI HEDONICI DI A DEPENDENZA DI SUSTANZA E INTAKE ALIMENTARI
Evidenza considerableu in i roditori è l'omu sustene avà a teoria chì e duie droghe di abusu è u cunsumu di cibi assai gustosi cunvergenu in un percorsu cumunu in u sistema limbicu per mediate cumportamenti motivati (2,3). A maiò parte di stu travagliu hà focu annantu à a via di dopamina mesolimbica perchè tutte e droghe cumuni di l'abusu aumentanu a signalazione di dopamina da i terminali nervosi chì originanu in l'area tegmentale ventrale (VTA) 5 nantu à i neuroni in u nucleus accumbens (chjamatu ancu u striatum ventral) (Fig. 1). ). L'aumentu di a trasmissione dopaminergica hè pensata per esse sia per l'azzione diretta nantu à i neuroni dopaminergici (stimulanti, nicotina) o indirettamente per l'inibizione di interneuroni GABAergici in u VTA (alcohol, opiaci) (2,3). Ancu implicatu in a mediazione di l'attivazione indotta da droghe di i neuroni di dopamina VTA hè u peptide neurotrasmettitore orexin, chì hè espresso da una pupulazione di neuroni ipotalamici laterali chì innervate largamente assai di u cervellu cumpresu u VTA (4-6).
FIGURA 1
Rappresentazione schematica di i circuiti neurali chì regulanu l'alimentazione. I neuroni dopaminergici originati da u prughjettu VTA à i neuroni in u nucleus accumbens di u striatum ventrale. L'ipotalamo laterale riceve input da e proiezioni GABAergic da u nucleus accumbens è ancu da i neuroni melanocortinergici da l'arcu di l'ipotalamo. Inoltre, i receptori di melanocortina si trovanu ancu nantu à i neuroni in u VTA è u nucleus accumben.
Ricompense naturali, cum'è l'alimentariu, stimulanu risposti simili in a via di dopamina mesolimbica. A presentazione di cibi altamente gustosi induce una potente liberazione di dopamina in u nucleus accumbens (3). Questa liberazione di dopamina si crede chì coordina parechji aspetti di i tentativi di l'animali per ottene ricumpensa alimentaria, cumprese l'aumentu di l'eccitazione, l'attivazione psicomotrice è l'apprendimentu cundizionatu (ricordendu stimuli assuciati à l'alimentariu). U mecanismu da quale l'alimentu stimula a signalazione di dopamine ùn hè micca chjaru; in ogni casu, pare chì i receptori di u gustu ùn sò micca richiesti, cum'è i topi mancanti di receptori dolci sò sempre capaci di sviluppà una forte preferenza per suluzione di saccarosi (7). Una pussibilità hè chì i neuroni di l'orexina ponu esse attivati durante l'alimentazione, cù a liberazione conseguente di l'orexina chì stimulà direttamente i neuroni dopamine VTA (8).
L'impurtanza di a via di dopamina mesolimbica in a malatia umana hè stata recentemente cunfirmata. Stoeckel et al. informatu chì in e donne di pesu normale, i ritratti di l'alimentu densu d'energia stimulanu un incrementu significativu in l'attività di u caudate dorsale, una regione di u striatum dorsale. In cuntrastu, e donne obese presentate cù ritratti di cibi d'alta energia dimustratu attivazione aumentata in parechje regioni limbic cumpresi i cortici orbitofrontali è prefrontali, amigdala, striatum dorsale è ventrale, insula, corteccia cingulata anteriore è ippocampu (9). Questa differenza in l'attivazione suggerisce chì l'individui obesi puderanu avè alteratu a valutazione di a ricumpensa di l'alimentu, risultatu in una motivazione aberrante per cunsumà cibi d'alta energia.
Cum'è puderia esse espertu, l'attivazione prolongata di u sistema limbicu da droghe di abusu porta à adattazioni cellulari è moleculari chì serve in parte per mantene l'omeostasi in a signalazione di dopamina (2). Dentru i neuroni dopaminergici di a VTA, l'usu cronicu di droghe hè assuciatu cù a diminuzione di a secrezione basale di dopamina, a diminuzione di a dimensione neuronale è l'aumentu di l'attività di tirosina idrossilasi (l'enzima limitante in a biosintesi di dopamina) è di u fattore di trascrizione proteina di legame di l'elementu di risposta AMP ciclicu. (CREB) (2,10). Dentru i neuroni di destinazione in u striatum, l'usu cronicu di droghe aumenta i livelli di CREB è ancu quelli di un altru fattore di trascrizione, deltaFosB, tramindui chì alteranu a reattività neuronale à a signalazione di dopamina (2). Questi adattamenti sò pensati per esse impurtanti per a motivazione aberrante per ottene droghe di abusu osservati in i pazienti addicted. Per esempiu, l'aumentu di i livelli di deltaFosB in u striatum aumenta a sensibilità à l'effetti gratificanti di e droghe d'abusu cum'è a cocaina è a morfina è aumenta a motivazione d'incentivazione per ottene (2).
Cambiamenti cellulari è moleculari simili sò stati descritti in roditori esposti à cibi assai gustosi. I topi esposti à una dieta ricca di grassi per 4 settimane è poi ritirati bruscamente à una dieta semipurificata menu gustosa dimustranu livelli diminuiti di CREB attivu in u striatum finu à 1 settimana dopu u cambiamentu (11). Questi risultati sò cunsistenti cù u travagliu di Barrot et al. (12) chì hà dettu chì a diminuzione di l'attività CREB in u striatum ventrale aumenta a preferenza sia per una suluzione di saccarosi (una ricumpensa naturale) sia per a morfina, una droga ben carattarizzata di abusu. Inoltre, i topi esposti à 4 settimane di dieta ricca di grassi mostranu una elevazione significativa in u livellu di deltaFosB in u nucleus accumbens (11), simili à i cambiamenti osservati dopu l'esposizione à droghe d'abusu (2). Inoltre, l'espressione aumentata di deltaFosB in questa regione cerebrale aumenta a risposta operante rinfurzata da l'alimentu, dimustrendu un rolu chjaru per deltaFosB in l'aumentu di a motivazione per ottene premie alimentari (13). Inseme, sti studii dimustranu chì e regioni limbiche sperimentanu neuroadattazioni simili dopu l'esposizione à ricumpensa di l'alimentariu è di a droga è chì questi adattamenti alteranu a motivazione per ottene i dui tipi di ricumpensa.
ASPETTI HOMEOSTATICI DI INTAKE ALIMENTARI
A cuntrariu di l'aspettu hedonic di l'alimentazione, chì si fucalizza nantu à a ricumpensa assuciata à l'ingesta di l'alimentariu, u cuntrollu omeostaticu di l'alimentazione hè primurosu di a regulazione di l'equilibriu energeticu. A maiò parte di stu travagliu hà focu annantu à l'hormone circulante chì trasmette l'infurmazioni nantu à i livelli di energia perifèrica à u cervellu.
Dui di l'hormone periferiche più impurtanti sò a leptina è a ghrelin. A leptina hè sintetizzata da u tessulu adiposu biancu, è u so livellu aumenta in proporzione à a massa grassa. Frà e so parechje azzioni, alti livelli di leptina supprimenu potentemente l'ingesta di l'alimentariu è stimulanu i prucessi metabolichi per dissipate l'eccessivu di magazzini di energia (14). In cuntrastu, a ghrelin hè un peptide derivatu da u stomacu chì u nivellu aumenta in risposta à l'equilibriu energeticu negativu è stimula l'ingesta di l'alimentariu è l'almacenamiento d'energia (14).
Ancu i receptori per a leptina è a ghrelin sò spressi largamente in tuttu u corpu è u sistema nervu cintrali, u nucleu arcuate (Arc) di l'ipotalamo hè un situ d'impurtanza particulari, datu u so rolu ben cunnisciutu in a regulazione di l'alimentazione è u metabolismu (15). Dentru l'Arcu, i receptori di leptina sò spressi nantu à 2 subsets distinti di neuroni (Fig. 1). U primu esprime u neurotrasmettitore peptide pro-opiomelanocortin (POMC) è a trascrizione regulata da cocaina-anfetamina (CART). A segnalazione di u receptore di leptina stimula l'attività di i neuroni POMC / CART è supprime l'alimentazione mentre aumenta a tarifa metabolica. Siconda, l'attivazione di u receptore di leptina inibisce un secondu settore di neuroni, chì esprimenu neuropeptide Y (NPY) è peptide agouti-related (AgRP); sti neuroni nurmalmente aumentanu l'ingesta alimentaria. Cusì, i neuroni POMC / CART è i neuroni NPY / AgRP esercitanu effetti opposti nantu à l'ingesta alimentaria è u cunsumu d'energia. In questu modu, a leptina hè un potente soppressore di l'alimentazione stimulendu i neuroni anorexigeni POMC / CART mentre inibisce reciprocamente l'azzione di i neuroni NPY / AgRP di proappetite (15). In cuntrastu, i receptori di ghrelin sò spressi principarmenti nantu à i neuroni NPY / AgRP in l'Arcu; L'attivazione di a signalazione di ghrelin stimula sti neuroni è prumove u cumpurtamentu di l'alimentazione (14).
L'evidenza emergente sustene avà l'idea chì l'hormone cunnisciuti per regulà l'alimentazione, cum'è a leptina è a ghrelina, esercitanu ancu effetti nantu à a motivazione per ottene l'alimentu per mezu di a regulazione di a signalazione di dopamina mesolimbica. A leptina pò diminuisce a secrezione basale di dopamina è ancu a liberazione di dopamina stimulata da l'alimentazione in u striatum ventrale di i ratti (16). Inoltre, l'attivazione di u receptore di leptina inibisce u focu di i neuroni dopaminergici VTA (17), mentre chì u bloccu à longu andà di a segnalazione di leptina in u VTA aumenta l'attività locomotoria è l'assunzione di cibo (18). Studi di imaging in pazienti umani cunfirmanu l'implicazione di a signalazione di dopamina mesolimbica in l'azzione di leptina. Farooqi et al. (19) hà riportatu risultati di l'imaghjini funziunali di 2 pazienti umani cù carenza congenitale in leptina. I dui individui anu mostratu attivazione rinfurzata di e regioni striatali dopu avè vistu l'imaghjini di l'alimentariu. Impurtante, questa attivazione striatale rinfurzata puderia esse normalizzata da 7 d di terapia di sustituzione di leptina. Più recentemente, ghrelin hè statu dimustratu per regulà a signalazione di dopamina mesolimbica. Diversi investigatori informanu chì u receptore di ghrelin hè spressu da i neuroni VTA è chì l'amministrazione di ghrelin stimula a liberazione di dopamina in u striatum (20-22). Inoltre, Malik et al. (23) anu cunfirmatu un rolu di ghrelin in i pazienti umani. I sughjetti di cuntrollu sani chì ricevenu infusioni di ghrelin anu dimustratu una attività aumentata in parechje regioni limbic cumpresi l'amigdala, a corteccia orbitofrontale, l'insula anteriore è u striatum.
EFFETTU DI STRESS À L'ALIMENTAZIONE
Cumplicà ancu a stampa hè l'impattu di u stress psicosociale nantu à l'alimentazione è l'omeostasi di u pesu di u corpu. Ùn hè solu un cambiamentu in l'appetite 1 di e caratteristiche diagnostiche core di u Disordine Depressivu Major (24), ma ci hè una rata di associazione di circa 25% trà u disordine di l'umore è l'obesità (25). Dunque, hè assai prubabile chì u stress pò influenzà l'alimentazione è u pesu di u corpu indipendentemente da a palatabilità di l'alimentu o u statu di energia di l'individuu. Ricertamenti, avemu dimustratu un rolu impurtante per a ghrelin è l'orexin in i cambiamenti appetitivi indotti da u stress crònicu (26). I topi sottumessi à u stress cronicu di scunfitta suciale rispunniu cun una elevazione significativa in i livelli di ghrelin attivu chì correlate cù un aumentu di l'ingesta di l'alimentariu è di u pesu di u corpu. Stu effettu nantu à l'alimentazione è u pesu di u corpu hè persu quandu i topi chì mancavanu di u receptore di ghrelin sò stati sottumessi à un stress suciale crònicu.
Hè impurtante, ancu se a regulazione di u stress di l'assunzione di l'alimentariu è u pesu di u corpu hè stata bluccata in i topi deficienti di receptore di ghrelin, l'animali anu mostratu gradi più grande di sintomi depressivi. Questi risultati indicanu chì l'elevazioni indotte da u stress in ghrelin ùn solu ponu alterà l'ingesta di l'alimentariu, ma pò ancu aiutà à cumpensà l'effettu dannosu di u stress nantu à l'umore è a motivazione. Queste diverse azioni di ghrelin parenu esse mediate in parte per l'attivazione di i neuroni orexin in l'ipotalamo laterale (27). Altri gruppi anu dimustratu alterazioni in i sistemi di alimentazione dopu u stress crònicu. Lu hà dettu chì i topi sottumessi à un stress ligeru cronicu anu diminuitu i livelli di leptina circulante (28). Teegarden è Bale anu dimustratu, in una linea di mouse geneticamente vulnerabile à l'effetti di u stress, chì u stress variabile cronicu aumenta a preferenza per una dieta ricca di grassi (29). Questi studii mettenu in risaltu u fattu chì i disordini di l'umore probabilmente influenzanu l'aspettu hedonic è omeostaticu di l'assunzione di l'alimentariu, facendu una definizione chjara di l'addiction alimentaria difficiuli (riassunti in a Tabella 1).
TABLE 1
Fattori neuronali chì regulanu l'ingesta alimentaria
Factor Pathways regulated Site of action Action on feeding Effect of stress
Leptina Entrambi Arcuate, VTA Inibisce Diminuzioni
Ghrelin Both Arcuate, VTA Stimules Aumenta
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA Inhibits Aumenta
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Stimules Aumenta
α-MSH1
PVN1 omeostaticu
Inibisce ?
AgRP Stimula PVN omeostaticu ?
NPY Homeostatici siti multipli Stimula ?
Orexin Hedonic VTA Stimula Diminuzioni
1α-MSH, α-melanocyte stimulating hormone; PVN, nucleu paraventricular.
IMPLICAZIONI CLINICHE
U terminu addiction à l'alimentariu hè generalmente applicatu à l'obesità da i media populari. Inoltre, 3 disordini di cumportamentu, bulimia nervosa, disordine di l'abbuffamentu è u sindromu di Prader-Willi, includenu l'ingesta compulsiva di l'alimentariu cum'è una parte di u sindromu clinicu. U travagliu recente hà risuscitatu a pussibilità chì a signalazione di dopamina mesolimbica aberrante hè implicata in questi disordini.
Ancu s'è u sovrappesu cuntribuisce chjaramente à u sviluppu di parechji disordini cumpresi a diabetes è u sindromu metabolicu, per ellu stessu ùn hè micca cunsideratu una malatia. Tuttavia, hè impurtante di cunsiderà l'effettu di l'esposizione cronica à l'alimenti assai gustosi nantu à u sistema di ricumpensa in u sviluppu di l'obesità. L'evidenza preliminare da studii di neuroimaging funzionale suggerisce chì u sistema limbicu pò esse iperresponsibile à i premii alimentari in e donne obese, cum'è dichjaratu prima (9). A ricerca futura hè necessaria per determinà e differenze funziunali trà l'individui di pesu normale è obesi, cumpresa l'implicazione di l'attività limbic in u rebound in l'aumentu di pisu chì hè osservatu in parechji individui dopu a perdita di pisu successu. Diversi metudi clinichi sò dispunibuli per ottene a perdita di pisu, cumprese a dieta è l'eserciziu, a cirurgia bariatrica è i medicazione cum'è rimonabant, un antagonista di u receptore cannabinoide. Queste pupulazioni di trattamentu offrenu sughjetti ideali per e tecniche di neuroimaging funziunale per identificà i miccanismi di perdita di pisu è suscettibilità à u rebote di pesu.
I mudelli preclinici suggerenu ancu l'impurtanza potenziale di l'adattazioni neuronali in u sviluppu di l'obesità. I fattori di trascrizzione CREB è deltaFosB, citati sopra, sò di particular interesse per via di u so rolu ben stabilitu in a dipendenza da droghe. Tuttavia, ci hè una clara mancanza di studii post mortem umani nantu à i sughjetti obesi. U tissutu postmortem umanu deve esse analizatu per parechje adattazioni neuronali chì puderanu mediate, o esse indotti da l'obesità, cumprese a dimensione di i neuroni dopaminergici in u VTA è i livelli di espressione di CREB è deltaFosB in u striatum ventrale. Inoltre, più teste di mudelli di roditori sò indicati. I dati attuali sustenenu un rolu per CREB è deltaFosB in a mediazione di a ricumpensa alimentaria, ma ùn anu ancu dimustratu u requisitu per questi fattori di trascrizione in u sviluppu di l'obesità indotta da a dieta o altri mudelli di roditori. Strumenti sperimentali, cumprese e linee di mouse transgeniche è u trasferimentu di geni mediati da virali, sò digià dispunibili per perseguite sta linea d'investigazione.
Ancu menu hè cunnisciutu di a fisiopatologia di l'ingesta compulsiva di l'alimentariu osservata in a bulimia nervosa, u disordine di l'abbuffamentu è u sindromu di Prader-Willi. Ancu se l'esperienza clinica dimustra una motivazione assai rinfurzata per ottene cibo in individui cù questi disordini, suggerendu un rolu pussibule per u sistema di dopamine mesolimbicu, ci hè poca evidenza per sustene sta ipotesi. Dui studii di neuroimaging anu dimustratu l'attivazione anormale di a corteccia cingulata anteriore in i malati cù bulimia nervosa (30,31), mentre chì un altru studiu hà dimustratu a disfunzione di l'ipotalamo è a corteccia orbitofrontale in i malati cù u sindromu di Prader-Willi (32). U mecanismu di l'attivazione limbica anormale ùn hè micca cunnisciutu, ma pò implicà livelli alterati di l'hormone di l'alimentazione perifèrica. Per esempiu, i livelli di ghrelin sò assai elevati in u sindromu di Prader-Willi (33) è ponu cuntà l'aumentu di a motivazione per ottene l'alimentu vistu in questi pazienti. Tuttavia, studii nantu à u rolu di l'hormone perifericu cum'è a ghrelin in l'etiologia di i disordini alimentari, cum'è a bulimia nervosa è u disordine di l'abbuffate, anu pruduttu risultati misti in u megliu (34), enfatizendu chì a fisiopatologia di questi disordini hè prubabile di implicà interazzioni cumplessi trà parechji fattori genetichi, ambientali è psicologichi.
A creazione di un novu diagnosticu per l'addiction alimentaria richiede un'analisi attenta micca solu di l'infurmazioni scientifiche pertinenti, ma ancu di considerazioni suciali, legali, epidemiologiche è ecunomiche chì sò fora di u scopu di sta rivista. Tuttavia, hè chjaru chì u cunsumu cronicu di cibi altamente gustosi pò cambià a funzione cerebrale in modi simili à e droghe d'abusu, in particulare in a via di ricumpensa di dopamina mesolimbica. A determinazione di e cunsequenze à longu andà di e dieti ricchi di zuccaru è di grassu nantu à a funzione limbica è i cumpurtamenti motivati ponu furnisce una nova intuizione impurtante in a causa è u trattamentu di l'alimentazione compulsiva.
Altri articuli in stu supplementu includenu referenze (35-37).
Fonti
1 Publicatu cum'è supplementu à u Journal of Nutrition. Presentatu cum'è parte di u simposiu "Addiction à l'alimentariu: fattu o finzione?" datu à a riunione di Biologia Sperimentale 2008, l'8 d'aprile 2008 in San Diego, CA. U simposiu hè statu patrocinatu da a Società Americana per a Nutrizione, è sustinutu da una cuncessione educativa da l'Istitutu Naziunale per l'Abusu di Drug, l'Istitutu Naziunale per l'Abusu di l'Alcohol è l'Alcoholismu, è u Cunsigliu Naziunale di Dairy. U simposiu era presidutu da Rebecca L. Corwin è Patricia S. Grigson.
2 Supportatu da e seguenti borse: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Young Investigator Award, Astra-Zeneca, The Physician Scientist Training Program.
3Divulgazioni di l'autore: M. Lutter è E. Nestler, senza cunflitti di interessu.
5Abbreviazioni usate: AgRP, peptide ligatu à l'agouti; Arc, nucleu arcuate; CART, trascrizione regulata da cocaina-anfetamina; CREB, proteina di legame di l'elementu di risposta AMP ciclicu; NPY, neuropeptide Y; POMC, pro-opiomelanocortin; VTA, zona tegmentale ventrale.
Vede ancu
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