A Norepinephrine in a Medial Pre-frontal Cortex Supporta Accumbens Shell Rispondi à una Novecore Potable Food in Mice Restricted-Only (2018)

. 2018; 12: 7.

Publicatu online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

astrattu

I risultati precedenti di stu laboratoriu dimustranu: (1) chì e diverse classi di droghe addictive necessitanu a trasmissione intacta di norepinefrina (NE) in a corteccia mediale pre Frontal (mpFC) per prumove a preferenza di u locu cundizionatu è per aumentà u tonu di dopamina (DA) in a cunchiglia di nucleus accumbens. (Nac Shell); (2) chì solu i topi ristretti à l'alimentariu necessitanu una trasmissione NE intacta in u mpFC per sviluppà una preferenza cundizionata per un cuntestu assuciatu à u cioccolatu di latte; è (3) chì i topi ristretti à l'alimentariu mostranu un aumentu significativamente più grande di u flussu di mpFC NE allora i topi alimentati gratuiti quandu sperimentanu l'alimentu piacevule per a prima volta. In u presente studiu avemu pruvatu l'ipotesi chì solu l'alti livelli di NE corticale frontale suscitatu da a ricumpensa naturale in i topi ristretti di l'alimentariu stimulanu a trasmissione di mesoaccumbens DA. À questu scopu, avemu investigatu a capacità di una prima sperienza cù u cioccolatu di latte per aumentà u flussu di DA in l'accumbens Shell è l'espressione c-fos in e zone striatali è limbiche di l'alimentu ristrettu è ristrettu. ad libitum i topi alimentati. Inoltre, avemu pruvatu l'effetti di una deplezione selettiva di NE corticale frontale nantu à e duie risposte in ogni gruppu di alimentazione. Solu in i topi limitati à l'alimentariu, u cioccolatu di latte induce un aumentu di u flussu di DA oltre a basa in a Shell accumbens è una espressione c-fos più grande di quella promossa da un novu oggettu inedible in u nucleus accumbens. Inoltre, l'esaurimentu di NE corticale frontale hà impeditu selettivamente sia l'aumentu di u flussu di DA è a grande espressione di c-fos promossa da u cioccolatu di latte in u NAc Shell di topi limitati à l'alimentariu. Questi risultati sustenenu a cunclusione chì in i topi ristretti à l'alimentariu un novu alimentu gustativu attiva u circuitu motivazionale impegnatu da droghe addictive è sustene u sviluppu di a farmacologia noradrenergica di disturbi motivazionali.

Segni: dipendenza, motivazione di incentivazione, risposta di novità, circuiti motivazionali, stimuli salienti, stress

I MUVRINI

U processamentu disfunzionale di stimuli motivativamente salienti hè statu prupostu cum'è fenotipu trans-diagnosticu di disturbi comportamentali (Robinson è Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha è Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock è Alloy, ). Cusì, scopre i miccanismi neurobiologichi di a motivazione disfunzionale rapprisenta una sfida maiò per a ricerca basica.

Ancu se a trasmissione di dopamina (DA) in u Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) ghjoca un rolu maiò in a motivazione (Di Chiara è Bassareo, ; Cabib è Puglisi-Allegra, ; Berridge è Kringelbach, ), a disfunzione severa di a trasmissione NAc DA ùn impedisce micca sempre u sviluppu o l'espressione di risposti motivati ​​(Nader et al., ). Inoltre, u bloccu farmacologicu di i receptori DA in u NAc Shell disturba l'espressione di risposti appetite / evitanti à l'incentivi naturali promossi da l'antagonismu lucale di i receptori di glutamate, ma micca quelli promossi da a stimulazione di a trasmissione GABAergica (Faure et al., ; Richard et al., ). Infine, DA è opioidi sò implicati indipindentamente in a motivazione alimentaria secondu u statu di l'organismu (Bechara è van der Kooy, ; Baldo et al., ; Campi è Margolis, ). Questi risultati sustenenu l'implicazione di diversi circuiti cerebrali in a motivazione è suggerenu l'ipotesi chì a motivazione disfunzionale puderia esse assuciata à l'ingaghjamentu di un circuitu cerebrale specificu.

L'ingaghjamentu di NAc in i prucessi motivazionali hè cuntrullatu da a corteccia mediale pre Frontal (mpFC; Richard è Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) è a norepinefrina corticale frontale (NE) è a trasmissione DA modulanu a liberazione DA in u NAc Shell in modi opposti. Cusì, l'aumentu di a trasmissione DA in i limiti di mpFC mesoaccumbens liberazione DA suscitatu da u stress è novi cibi gustosi (Deutch et al., ; Doherty e Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), mentri a trasmissione NE rinfurzata hè rispunsevule per l'aumentu di DA in NAc Shell promossa da diverse classi di droghe addictive è da sfida di stress acutu (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill e Gratton, ; Pascucci et al., ). L'osservazione chì l'attivazione dipendente da mpFC NE di mesoaccumbens DA caratterizeghja a risposta cerebrale à dui patogeni cunnisciuti, vale à dì, stress è droghe addictive, suggerisce chì l'ingaghjamentu di stu circuitu puderia aumentà u risicu di motivazione disfunzionale. In cunfurmità cù questa vista, l'esaurimentu selettivu mpFC NE impedisce sia l'aumentu di u flussu di DA in u NAc sia u sviluppu di preferenza di locu cundizionatu indotta da droghe addictive (Ventura et al., , , ).

Liberazione rinforzata di mesoaccumbens DA promossa da una sfida di stress acutu (Nicniocaill è Gratton, ) o l'amministrazione di amfetamine (Darracq et al., ) hè prevenuta selettivamente da u bloccu di i receptori adrenergici alpha1 à bassa affinità chì sò attivati ​​da alta concentrazione di NE corticale frontale (Ramos è Arnsten, ). Questi risultati sustenenu a vista chì e droghe addictive è u stress attivanu a liberazione di mesoaccumbens DA prumove un grande aumentu di NE in mpFC. Evidenze recenti indicanu chì i topi ristretti à l'alimentariu rispundenu à a prima sperienza di un alimentu gustoso (cioccolata di latte) cù un aumentu significativamente più grande di mpFC NE allora. ad libitum i topi alimentati. Inoltre, ancu s'è i topi ristretti di l'alimentariu è quelli chì sò alimentati liberamente sviluppanu una preferenza cundizionata per un cuntestu assuciatu cù u cioccolata di latte, solu in i primi sta risposta richiede una trasmissione NE corticale frontale intatta (Ventura et al., ). Questi risultati suggerenu l'ipotesi chì in i topi ristretti di l'alimentariu, l'esperienza di un nuvellu alimentu gustativu impegna i circuiti motivazionali tipicamente osservati in animali sfidati da droghe addictive. Per pruvà sta ipotesi sò stati valutati i seguenti esperimenti: (1) se u cioccolatu di latte provoca una liberazione DA dipendente da mpFC NE in u NAc Shell di i topi limitati à l'alimentariu; è (2) se a prima sperienza di u cioccolatu di latte prumove un mudellu diversu di espressione c-fos in e regioni cerebrali limbic è striatali di ad libitum topi alimentati è limitati à l'alimentariu.

Materiale è Metodi

Animali è Alloghju

I topi maschili di a ceppa C57BL/6JIco inbred (Charles River, Como, Italia), 8-9 settimane à u mumentu di l'esperimenti, sò stati allughjati cum'è descrittu prima è mantinuti in un ciculu di luce / bughju di 12 h / 12 h (luce. trà 07.00:07.00 è 5:8). Ogni gruppu sperimentale era custituitu da 116-92 animali. Tutti l'animali sò stati trattati in cunfurmità cù i principii espressi in a Dichjarazione di Helsinki. Tutti l'esperimenti sò stati fatti in cunfurmità cù a lege naziunale italiana (DL 26/2014 è DL 86/609) nantu à l'usu di l'animali per a ricerca basatu nantu à e Direttive di u Cunsigliu di a Cumunità Europea (2010/63/CEE è 10/2011/UE), è appruvatu da u cumitatu d'etica di u Ministeru di a Salute Italianu (licenza / appruvazioni ID #: 42/2015-B è XNUMX/XNUMX-PR).

I topi sò stati allughjati individualmente è assignati à un regime di alimentazione differente, vale à dì chì ricevenu cibo ad libitum (FF) ou soumis à un régime de restriction alimentaire (FR). FR surci ricivutu manciari una volta ogni ghjornu (07.00 pm) in una quantità aghjustatu per induce una perdita di 15% di u pesu corpu uriginale. In a cundizione FF, l'alimentariu hè statu datu una volta à ghjornu (07.00 pm) in una quantità adattata per superà u cunsumu di ogni ghjornu (17 g; Ventura è Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). U regime di alimentazione differenziale hà iniziatu 4 ghjorni prima di l'esperimenti.

droga

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italia (tiletamine HCl 50 mg/ml + zolazepam HCl 50 mg/ml) è Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italia (xylazine 20 mg/ml), acquistatu cummirciali, sò stati utilizati cum'è anestesichi, 6- idrossidopamina (6-OHDA) è GBR 12909 (GBR), sò stati acquistati da Sigma (Sigma Aldrich, Milano, Italia). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) è GBR (15 mg / kg) sò stati dissolti in saline (0.9% NaCl) è injected intraperitoneally (ip) in un voluminu di 10 ml / kg. 6-OHDA hè stata dissoluta in saline chì cuntene Na-metabisulfite (0.1 M).

Stimuli

Un pezzu di cioccolata di latte (1 g, Milka© : Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; Proteins 6.6%) hè stata utilizata com'è alimentu gustativu in tutti l'esperimenti (MC). Un pezzu di Lego© di a stessa dimensione hè stata utilizata per cuntrullà a novità di stimulus in l'esperimenti fos è in preferenza di locu cundizionatu (CPP; OBJ). I topi FF anu cunsumatu 0.1 ± 0.05 g di topi MC è FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) in i 40 min di esposizione, indipendentemente da a cundizione sperimentale.

NE Depletion in u mpFC

L'animali sò stati anestetizzati cù Zoletil è Rompun, dopu muntati in un quadru stereotaxic (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) equipatu di un adattatore di mouse. I topi sò stati iniettati cù GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min prima di a micro-iniezione 6-OHDA per prutege i neuroni dopaminergici. L'iniezione bilaterale di 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min per ogni latu) hè stata fatta in u mpFC (coordenate: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V in quantu à bregma (Franklin è Paxinos, ), attraversu una cannula in acciaio inox (0.15 mm di diametru esternu, UNIMED, Svizzera), cunnessa à una siringa da 1 μl da un tubu di polietilene è guidata da una pompa CMA/100 (gruppu NE depleted). A cannula hè stata lasciata in u locu per 2 minuti supplementari dopu a fine di l'infuzione. L'animali Sham sò stati sottumessi à u listessu trattamentu, ma ricivutu veìculu intracerebral. Nota chì in esperimenti precedenti ùn avemu osservatu nisuna differenza significativa trà l'animali trattati cù Sham è ingenui in u flussu prefrontale di NE o DA indotta da stimuli basali o farmacologici/naturali o in CPP o test di aversione à u locu cundizionatu (CPA) (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), cusì escludendu l'azzione di GBR nantu à l'effetti osservati in l'esperimenti attuali.

In tutti l'esperimenti l'animali sò stati utilizati 7 ghjorni dopu a cirurgia.

I livelli di tissuti NE è DA in u mpFC sò stati valutati, cum'è descrittu prima (Ventura et al., , , ), per evaluà l'estensione di l'esaurimentu. In l'esperimenti di microdialisi, i topi sò stati uccisi da a decapitazione per cullà campioni di tissuti da mpFC quandu i livelli di DA in u NAc Shell tornanu à a basa (120 min dopu à u primu campionamentu). In u casu di l'esperimenti di c-fos, u polu frontale hè statu escisatu immediatamente prima di l'immersione cerebrale in formalin (vede a sezione "Immunostaining and Image Analyses"). Infine, dui gruppi (sham-depleted è NE-depleted) di topi unhandled sò stati sacrificati 10 ghjorni dopu a chirurgia per evaluà i livelli di tissuti NE è DA in mpFC è NAc Shell. L'ultimu gruppu di topi hè statu aghjuntu per escludiri un spill subcortical over of the neurotoxin.

Microdialisi

L'anesthesia è u set kirurggicu sò listessi cum'è descritti per a depletion NE. I topi sò stati impiantati unilateralmente cù una cannula di guida (acciaio inox, OD 0.38 mm, Metalant AB, Stoccolma, Svezia) in u NAc Shell (Ventura et al., , , ). A cannula di guida di 4.5 mm di longu hè stata fissata cù cola epoxy; cimentu dentale hè statu aghjuntu per una stabilità più grande. I coordenate da bregma (misurate secondu Franklin è Paxinos, ) eranu: + 1.60 anteroposterior è 0.6 lateral. A sonda (lunghezza di a membrana di dialisi 1 mm, od 0.24 mm, sonda di microdialisi MAB 4 cuprophane, Metalant AB) hè stata introdutta 24 h prima di l'esperimenti di microdialisi. L'animali sò stati anestetizzati leggermente per facilità l'inserimentu manuale di a sonda di microdialisi in a cannula di guida è sò stati poi riturnati in e so gabbie di casa. U tubu di a sonda di uscita è di ingressu hè stata prutetta da parafilm applicatu localmente. I membrane sò stati pruvati in vitro ricuperazione di DA (recuperazione relativa (%): 10.7 ± 0.82%) u ghjornu prima di l'usu per verificà a ricuperazione.

A sonda di microdialisi hè stata cunnessa à una pompa CMA/100 (Carnegie Medicine Stockholm, Svezia) per mezu di tubi PE-20 è un girevole liquidu à duppiu canali di torque ultra-bassu (Model 375/D/22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA) per permette a libera circulazione. CSF artificiale (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 et 4 mM de KCl) a été pompé à travers la sonde de dialyse à un débit constant de 2 μl/min. L'esperimenti sò stati realizati 22-24 h dopu a piazza di a sonda. Ogni animali hè stata postu in una cage circular furnita cù l'equipaggiu di microdialysis (Instech Laboratories, Inc.) è cù u lettu di cage di casa in u pianu. A perfusione di dialisi hè stata iniziata 1 h dopu, à quandu i topi sò stati lasciati indisturbati per circa 2 h prima chì i campioni di basa sò stati raccolti. A cuncentrazione media di i trè campioni raccolti immediatamente prima di a prova (variazione menu di 10%) hè stata presa cum'è cuncentrazione basale.

Immediatamente dopu a cullizzioni di i trè campioni di basa, u pezzu di cicculata (MC) hè statu introduttu in a cage. U dialisatu hè statu recullatu duie volte in una prova di 40 minuti per mantene l'esperienza in u limitu di tempu di una sessione di furmazione CPP. Solu i dati da i topi cù una cannula currettamente piazzata sò riportati. I piazzamenti sò stati ghjudicati da a tintura blu di metilenu. Vinti microlitri di i campioni di dializatu sò stati analizati da cromatografia liquida d'alta prestazione (HPLC). I restanti 20 μl sò stati guardati per una eventuale analisi successiva. E cuncentrazioni (pg / 20 μl) ùn sò micca corrette per a ricuperazione di a sonda. U sistema HPLC era custituitu da un sistema Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) è un detector coulometric (ESA Model 5200A Coulochem II) furnitu cù una cellula di condizionamentu (M 5021) è una cellula analitica (M 5011). A cellula di condizionamentu hè stata stabilita à 400 mV, l'elettrodu 1 à 200 mV è l'elettrodu 2 à -150 mV. Una colonna Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Waters) mantenuta à 30 ° C hè stata utilizata. U flussu era 1.1 ml / min. La phase mobile était comme décrit précédemment (Ventura et al., , ). U limitu di rilevazione di l'analisi era 0.1 pg.

Immunostaining è Analisi d'Image

I topi FF è FR, Sham o NE-depleted, sò stati individualmente esposti à una gabbia viota, simile à a gabbia di casa ma senza cibo o acqua, 1 h ogni ghjornu per quattru ghjorni consecutivi per riduce l'attivazione di c-fos promossa da un ambiente novu. U 5u ghjornu, un stimulus novu (MC o OBJ, vede a sezione "Stimuli" per i dettagli) hè statu postu in a cage di prova prima di u mouse. I topi sò stati lasciati cù u stimulu per 40 minuti, per currisponde à a durata di e sessioni di furmazione in CPP è di a cullezzione di dialisatu, dopu sò stati eliminati è lasciati in e so gabbie di casa per i seguenti 20 minuti prima di tumbà per decapitazione. Questa prucedura hè stata aduttata per via di dati previ è preliminari chì indicanu chì in i topi 60 min sò necessarii per l'accumulazione indotta di proteine ​​​​c-fos (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Dopu a rimuzione di u polu frontale, per esse utilizatu per a valutazione di l'esaurimentu di NE, i cervelli sò stati immersi in formalina tamponata neutra 10% refrigerata è conservati durante a notte è poi crioprotetti in una soluzione di saccarosi 30% à 4 ° C per 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Sezioni coronali congelate (40 μm di spessore) sò state tagliate in tuttu u cervellu cù un microtomu scorrevule è poi immunomarcate cù u metudu immunoperoxidasi cum'è descrittu prima (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Rabbit anti-c-fos (1/20,000; Oncogene Sciences) hè stata utilizata com'è anticorpu primariu è l'immunodetection secundaria hè stata realizata cù un anticorpu biotinilatu (1: 1000 capra anti-coniglio, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). L'etichettatura di perossidasi hè stata ottenuta da a prucedura standard di avidina-biotina (kit Vectastain ABC elite, Vector Laboratories, diluted 1: 500) è a reazione cromogenica hè stata sviluppata incubando sezioni cù DAB (Vector Laboratories) rinforzatu cù metalli. Analisi immunoistochimiche di campioni di tissuti ottenuti da topi FF è FR sò stati realizati in diversi lotti.

E sezioni sò state analizate cù un microscopiu Nikon Eclipse 80i equipatu di una camera CCD Nikon DS-5M cum'è descritta prima (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). I campioni sò stati sottumessi à l'analisi quantitativa di l'imaghjini utilizendu u software di analisi d'imaghjini di duminiu publicu IMAGEJ 1.38 g per Linux (Abramoff et al., ). A densità di nuclei immunoreattivi hè stata misurata è espressa cum'è numeru di nuclei / 0.1 mm2.

Condizionamentu di u locu

L'esperimenti di cumportamentu sò stati realizati utilizendu un apparatu di condizionamentu di u locu (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). L'apparechju cumpone duie camere di Plexiglas grisa (15.6 × 15.6 × 20 cm) è una strada centrale (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dui porte sliding (4.6 × 20 cm) cunnessu l'alley à e camere. In ogni camara dui parallelepipedi triangulari (5.6 × 5.6 × 20 cm) fatti di Plexiglas neru è disposti in diversi mudelli (coprendu sempre a superficia di a camera) sò stati utilizati com'è stimuli cundizionati. A prucedura di furmazione per u cundizionamentu di u locu hè stata descritta prima (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). In breve, u ghjornu 1 (pretest), i topi eranu liberi di scopra l'apparechju tutale per 20 min. Durante i seguenti 8 ghjorni (fase di cundizzioni) i topi sò stati cunfinati ogni ghjornu per 40 min alternativamente in una di e duie camere. Per a mità di l'animali (da i gruppi FR è FF) un mudellu hè statu constantemente assuciatu cù MC (1 g) è l'altru cù l'alimentu standard (dieta standard di mouse 1 g); per l'altra mità, un mudellu hè statu constantemente assuciatu cù MC (1 g) è l'altru cù OBJ.

statistiche

Quattru gruppi di topi sò stati usati per l'esperimentu di microdialisi: FF sham, n = 7; FF épuisé, n = 5; FR sham, n = 6; FR épuisé, n = 6. Data (output DA: pg / 20 μl) sò stati analizati da ANOVA bidirezionale cù un fattore in (blocchi minuti dopu l'esposizione à MC) è un fattore indipendente: trattamentu (depletion 6-OHDA o Sham depletion). L'effettu simplice di a misura ripetuta (variazione dipendente da u tempu di i livelli DA) hè statu ancu evaluatu in ogni gruppu.

Sei gruppi di topi sò stati usati per l'esperimenti fos (n = 5 ognunu). I dati (densità di nuclei immunostained c-fos) sò stati analizati da ANOVA bidirezionale cù dui variàbili indipendenti: stimulus novel (MC o OBJ) è trattamentu (depletion 6-OHDA o Sham depletion). Post hoc analisi (correzione di Tukey) sò state realizate ogni volta chì una interazione significativa trà i fatturi hè stata revelata.

Quattru gruppi di topi sò stati usati per l'esperimenti CPP: 1 gruppu di FF è 1 gruppu di topi FR (n = 8 ognunu) hè statu furmatu per discriminà un compartmentu assuciatu cù MC è un accoppiatu cù cibo standard è un altru gruppu di FF (n = 8) et de FR (n = 7) i topi sò stati furmati per discriminà un compartment paired with MC and one paired with a inedible object. I dati di cumportamentu (secondi passati in u compartmentu) sò stati analizati da ANOVA bidirezionale cù un fattore intra (compartimentu) è un fattore indipendente (statu di alimentazione: FF, FR). L'effettu simplice in u gruppu di u compartmentu hè statu evaluatu in ogni gruppu quandu una interazzione significativa trà i fatturi hè stata revelata.

Risposte alla lingua

Effetti di l'infusione 6-OHDA in u mpFC nantu à u cuntenutu di catecolamine di tissutu

I livelli di tissuti di DA è NE in i topi Sham è NE-depleted da i diversi esperimenti sò riportati in a Tabella. Table1.1. In tutti i casi, l'infuzione locale di 6-OHDA sottu a prutezzione GBR hà riduciutu significativamente NE, ma ùn hà micca affettatu i livelli DA mpFC. I livelli di NE è DA in u NAc Shell sò stati ancu valutati in gruppi separati di topi (Unhandled) per pruvà a diffusione di a neurotoxina in questa zona di u cervellu. I risultati indicanu micca effetti di l'esaurimentu di mpFC NE nantu à DA o NE in u NAc Shell.

Table 1  

Livelli di tissutu di noradrenalina (NE) è dopamina (DA) in i topi trattati cù Sham è 6OHDA.

Esperimentu 1: DA Outflow in a NAc Shell of Mouse Esposta à MC per a Prima Volta

L'effetti di 40 min di sperienza cù MC nantu à u flussu di DA in u NAc Shell sò riportati in Figura Figure1.1. L'analisi statistiche di e dati raccolti in i topi FF ùn anu revelatu nisun effettu principale o interazzione significativa trà i fatturi; infatti, né l'esposizione a MC né l'esaurimento di mpFC NE n'hanno influenzato l'uscita DA in NAc Shell (Figura (Figure1,1, manca). Invece, una interazione significativa trà i fatturi hè stata rivelata per i dati raccolti in i topi FR (F(2,20) = 11.19; p < 0.001), per via di un aumentu progressiu di u flussu di DA in paragone cù a basa (0) in animali operati da sham chì hè stata abulita da a depletion di mpFC NE (Figura). (Figure1,1, diritta).

figura 1  

Effetti di l'esaurimentu di norepinefrina (NE) di a corteccia mediale selettiva (mpFC) in u flussu di dopamina (DA) (media pg / 20 μl ± SEM) in u nucleus accumbens shell (NAc Shell) di Free fed (FF) è Food-restricted ( FR) souris. * In modu significativu ...

Esperimentu 2: Immunostaining C-fos in topi esposti à MC o à un ughjettu inedible per a prima volta

L'effetti di l'esposizione di 40 min à MC o à OBJ nantu à l'espressione c-fos sò mostrati in Figura Figure2.2. L'imaghjini rapprisentanti di l'espressione NAc c-fos in i diversi gruppi sperimentali sò mostrati in Figura Figure3.3. Ci vole à nutà chì, per via di l'altu numeru di campioni di tissuti utilizati in questi esperimenti, i campioni raccolti in i topi FF è FR sò stati trattati in lotte differenti, per quessa, a comparazione diretta trà i risultati ottenuti in questi dui gruppi ùn hè micca significativu.

figura 2  

Espressione C-fos (densità media ± SEM) indotta da a prima esplorazione di un picculu pezzu di plastica (OBJ) o un pezzu di cioccolata di latte (MC) in diverse cundizioni sperimentali. #Effettu principale di u stimulus rumanzu (OBJ vs. MC; vede u testu per i dettagli). ...
figura 3  

Immagini rappresentative di esemplari immunostained da u NAc Core è Shell di topi alimentati gratuiti (FF, cima) è ristretti à l'alimentariu (FR, fondu). (A) Topi impoveriti di simulazione esposti à MC, (B) topi sham-depleted esposti à OBJ, (C) NE appauvri esposta à MC, (D ') NE-apucatu ...

L'analisi statistiche realizate nantu à e dati raccolti in i topi FF anu revelatu un effettu principalu significativu di u stimulus factor (MC vs. OBJ) in l'Amigdala Centrale (CeA; F(1,28) = 7.35; p < 0.05), a causa di l'espressione c-fos più alta in i topi esposti à MC indipendentemente da u trattamentu (Figura (Figure2,2, fondu à manca), è in u Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) per via di l'espressione c-fos più alta in topi esposti à OBJ indipendentemente da u trattamentu (Figura (Figure2,2, in alto a sinistra). Nisun effettu di a depletion NE nè interazione significativa trà i fattori stimulus è u trattamentu sò stati rivelati da l'analisi statistiche di e dati raccolti in i topi FF, chì indicanu chì a depletion di mpFC NE era totalmente inefficace in i topi FF.

In quantu à i dati raccolti in i topi FR (Figura (Figure2,2, right) analisi statistiche palesanu interazzione significativa trà i fattori stimulus (OBJ vs. MC) è trattamentu (Sham vs. NE-depleted) in u DMS (F(1,24) = 11.5; p < 0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p < 0.005), è NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p < 0.001). In topi simulati, MC hà prumuvutu un aumentu più grande di nuclei immunostained c-fos allora OBJ in NAc Core è Shell (Figura (Figure2,2, diritta). Stu effettu ùn hè statu osservatu in l'animali NE-depleted per una diminuzione di l'espressione c-fos indotta da MC in u NAc Shell è un aumentu di l'espressione c-fos indotta da OBJ in u NAc Core. In u DMS di i topi FR operati da simulazione, OBJ ùn era micca capaci di prumove l'espressione di c-fos più altu di quellu prumossu da MC (Figura (Figure2,2, in cima à destra). A deplezione di NE corticale frontale hà aumentatu significativamente l'espressione c-fos promossa da OBJ in u DMS, ricuperendu cusì u mudellu di attivazione c-fos osservatu in i topi FF.

In u CeA di FR surci analisi statistiche solu palesa un effettu principale di u stimulus factor (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p < 0.0001) per via di l'espressione c-fos più alta in i topi esposti à MC indipendentemente da u trattamentu (Figura (Figure2,2, in basso à destra).

Esperimentu 3: Preferenza Condizionata per u Cuntestu MC-paired

In figura Figure44 sò riportati dati da l'esperimenti CPP. I topi FR o FF anu mostratu una preferenza significativa per u compartmentu assuciatu cù MC quandu l'altru era assuciatu cù l'alimentu di chow abituale (effettu principale di l'accoppiamentu indipendentemente da a cundizione d'alimentazione. F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figura Figure4A) .4A). Invece, quandu l'altru compartimentu hè stata accoppiata cù OBJ (Figura (Figura 4B), 4B), solu i topi FR dimustravanu una preferenza significativa per u MC-paired one (interazione significativa trà l'accoppiamentu è a cundizione d'alimentazione: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

figura 4  

Effetti di l'alimentazione ristretta (FR) nantu à a preferenza cundizionata (secondi passati in u compartimentu ± SEM) per un cuntestu assuciatu cù u cioccolatu di latte (MC) in diverse cundizioni sperimentali. (A) Preferenza per u compartment MC-paired versus u compartment ...

Articulu discussione

I scuperti principali di u presente studiu sò: (1) solu i topi FR sham-trattati dimustranu un flussu di DA aumentatu in u NAc Shell durante a prima sperienza cù MC; (2) solu i topi FR trattati con sham mostravano l'espressione di c-fos indotta da MC in NAc Shell più grande di quella provocata da un novu oggettu inedible; (3) in u DMS di i topi FF è in i topi FR mpFC NE-depleted un novu ogettu inedible promossi l'espressione c-fos più grande di quella promossa da l'alimentu gustativu; è (4) sebbene sia i topi FF sia FR anu sviluppatu una preferenza cundizionata per u cuntestu MC-paired quandu l'altru era assuciatu cù l'alimentu abituale, solu i topi FR anu sviluppatu preferenza per u compartment accoppiatu cù l'alimentu piacevule quandu l'altru era assuciatu cù a novità di l'ughjettu.

Alimentazione ristretta ma micca ad libitum I topi alimentati mostranu un flussu DA Enhanced in u NAc Shell quandu si sperimenta u cioccolata di latte per a prima volta è sta risposta hè prevenuta da l'esaurimentu di a corticale frontale NE

Un primu gruppu di esperimenti hà dimustratu chì l'esperienza iniziale cù MC prumove un aumentu di u flussu di DA in u NAc Shell di FR ma micca i topi FF. Il convient de signaler l'écart entre les résultats actuels et précédents obtenus sur les rats (Bassareo et Di Chiara, ), chì pò esse facilmente spiegatu da a diffarenza di spezie è ancu da differenze in u tipu di cioccolatu di latte utilizatu (cioccolatu biancu in u studiu precedente: vede Ventura et al., per i detti).

I nostri dati dimustranu ancu chì a risposta di mesoaccumbens DA à u novu alimentu palatable da i topi FR richiede una trasmissione noradrenergica corticale frontale intatta perchè hè stata abulita da una deplezione selettiva di NE corticale frontale. L'esaurimentu noradrenergicu ùn hà micca influenzatu u flussu di DA in u NAc di i topi FF, ancu s'ellu hè statu dimustratu per impedisce l'aumentu moderatu di u flussu di mpFC NE provocatu da MC in questi topi (Ventura et al., ). Questa scuperta offre un forte sustegnu à a vista chì u flussu di DA in NAc Shell hè solu cuntrullatu da grandi cuncentrazioni NE in mpFC.

Ùn ci era micca effettu di l'esaurimentu di mpFC NE nantu à a quantità di cioccolata cunsumata ancu se i topi FR manghjanu significativamente più MC di i topi FF (vede a sezione "Materiali è Metodi"), sti dati sò in linea cù quelli ottenuti in topi esposti à l'alimentu piacevule per un tempu assai più longu (Ventura et al., ) è cù l'osservazione generale chì u cumpurtamentu di l'alimentazione ùn hà micca bisognu di una trasmissione DA di mesoaccumbens rinforzata (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

Una prima esperienza di MC prumove un mudellu diversu di espressione c-fos in u striatu di ad libitum I topi alimentati è ristretti à l'alimentu è l'esaurimentu di NE corticale frontale influenza solu l'espressione di c-fos suscitata da stimuli d'incentivazione in i topi ristretti di l'alimentu

Un secondu gruppu di esperimenti hà valutatu se una prima sperienza cù MC impegna diversi circuiti cerebrali secondu u statu di alimentazione di l'organismu. À questu scopu, avemu valutatu u mudellu di attivazione di c-fos cerebrale suscitata da l'alimentu gustoso perchè l'evidenza crescente sustene l'usu di sta strategia di mappatura di u cervellu in i roditori (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Per cuntrullà l'effettu di a novità di stimulu, cunnisciutu per attivà l'espressione c-fos in u cervellu (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), avemu usatu l'esposizione à un novu ogettu inedible (OBJ).

I risultati ottenuti offrenu un forte sustegnu à l'ipotesi pruvata. Cusì, solu in FR surci NAc c-fos spressione prumuvutu da MC era più grande di quellu chì prumove da OBJ; in più in sti surci, ma micca in ad libitum i topi alimentati, l'esaurimentu di mpFC NE riduce selettivamente l'espressione di c-fos suscitata da MC in u NAc Shell, chì indica u requisitu di trasmissione intatta mpFC NE. Questi risultati paralleli à i risultati ottenuti cù a microdialisi è sustenenu una relazione causale trà i dui per via di una forte evidenza per un rolu maiò di l'estimulazione di i receptori DA in l'espressione c-fos striatale (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Per cuntrastu, un aumentu più grande di l'espressione di c-fos in i topi esposti à OBJ- vs. Una forte attivazione suscitata da u novu oggettu inedible in u DMS hè coerente cù scuperte precedenti in topi è ratti (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) è cù u rolu principali di funziunamentu di DMS per l'esplorazione di novi oggetti (Durieux et al., ). L'alimentazione ristretta hà riduciutu l'espressione c-fos indotta da OBJ in DMS è l'esaurimentu di mpFC NE abolì l'effettu di a restrizione alimentaria, suggerendu un cuntrollu inibitore di NE corticale frontale nantu à l'induzione di l'espressione c-fos in u DMS di i topi FR. Inoltre, anche se a prima sperienza MC hà suscitatu una espressione c-fos più grande cà OBJ in u core NAc di topi FR, l'esaurimentu di mpFC-NE hà eliminatu sta differenza aumentendu l'espressione c-fos in topi esposti à OBJ invece di riducendu l'espressione c-fos. in i topi esposti à MC. Inseme, sti risultati sustenenu l'ipotesi chì in i topi FR l'aumentu di a trasmissione di NE corticale frontale aumenta l'espressione c-fos promossa da l'esplorazione di MC in NAc Shell è inibisce l'espressione c-fos indotta da l'esplorazione di un novu oggettu inedible sia in u DMS sia in u DMS. NAc Core.

Per d 'altra banda, tramindui i topi FF è FR mostranu un aumentu più grande di l'espressione di c-fos in u CeA quandu esposti à MC cà quandu esposti à OBJ, è in i dui gruppi a risposta era sempre evidenti dopu l'esaurimentu di mpFC NE. L'ultima scuperta hè in linea cù a vista chì l'induzione di l'espressione c-fos in u CeA da novi sapori gustativi hè mediata da l'infurmazioni afferenti gustativi da i nuclei parabrachiali di u pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Ancu se l'attivazione di CeA da novi sapori hè stata pruposta per mediate a neofobia alimentaria: una risposta avversiva, sta interpretazione hè stata sfidata da i risultati di studii di lesione (Reilly è Bornovalova, ) et par l'observation que la stimulation des récepteurs CeA μ-opioïdes améliore la saillance incitative de différents stimuli, y compris les aliments appétissants (Mahler et Berridge, ). Inoltre, ci hè una evidenza coherente per un rolu di u CeA in u cundizionamentu appetitivu Pavlovianu è, in particulare, in u cundizionamentu in u locu (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Dunque, l'attivazione di CeA puderia cuntribuisce à a CPP indotta da MC indipendente da mpFC NE in topi FF (Ventura et al., ).

Solu i topi FR sviluppanu una preferenza cundizionata per un cuntestu accoppiatu cù un novu alimentu palatable quandu l'altru hè assuciatu cù un ughjettu novu inedible.

In i topi FF ùn ci era micca differenza in l'espressione NAc c-fos suscitata da MC o OBJ. L'interpretazione più cunservatore di sta scuperta hè chì i dui stimuli eranu ugualmente salienti possibbilmente per via di a so novità. Infatti, l'ogetti novi sò forti incentivi per i roditori (Reichel è Bevins, ). Questa interpretazione puderia ancu spiegà perchè i topi FF è FR sviluppanu una preferenza cundizionata per un cuntestu accoppiatu cù MC quandu l'altru hè assuciatu cù un chow di laboratoriu abituale, ancu s'ellu solu in i topi FR, stu cundizionamentu hè impeditu da a deplezione di mpFC NE (Ventura et al., ). In altre parolle, a salienza motivazionale di MC puderia dipende da a novità in FF ma micca in i topi FR. Per pruvà sta ipotesi, avemu addestratu i topi FF è FR in un apparatu chì cuntrastava un compartimentu assuciatu cù l'alimentu gustoso novu cù un assuciatu cù oggetti novi. Avemu ragiunatu chì se a novità motiva a preferenza condizionata per u cuntestu accoppiatu MC in i topi FF, nisuna preferenza ùn deve esse osservata quandu un stimulu novu novu hè assuciatu cù l'altru compartimentu.

I risultati ottenuti sustenevanu fermamente sta ipotesi. Infatti, i topi FF ùn anu micca sviluppatu una preferenza cundizionata per u compartmentu assuciatu à MC quandu l'altru era assuciatu cù a novità di l'ughjettu ancu s'ellu, cum'è infurmatu prima (Ventura et al., ), anu dimustratu a preferenza cundizionata per u compartment MC-paired quandu l'altru era assuciatu cù un gustu ben cunnisciutu. À u cuntrariu, i topi FR anu preferitu u compartmentu assuciatu à MC in i dui paràmetri sperimentali chì sustene a cunclusione chì l'incentivazione di i stimuli MC è associati à MC per questi topi ùn hè micca in relazione cù a novità. Questa cunclusione sustene u rolu di CeA in CPP indotta da MC in FF ma micca in topi FR. Dunque, i risultati di cumportamentu è di c-fos di l'esperimenti attuali cunvergenu per indicà chì i diversi circuiti di u cervellu processanu a salienza motivazionale di l'alimentu palatable novu in e duie cundizioni di alimentazione.

Infine, l'osservazione chì OBJ compete cù MC per u cundimentu di u locu in FF ma micca in i topi FR indica chì a salienza motivazionale di u novu alimentu palatable hè più altu in l'ultimu gruppu. Infatti, un studiu precedente hà dettu chì l'uggetti novi cumpetenu cù dosi bassu, ma micca elevate, di cocaina per u condizionamentu di u locu (Reichel è Bevins, ). Inoltre, perchè a prima esperienza di MC induce un incrementu di NE corticale frontale più grande in FR allora in topi FF (Ventura et al., ) ces résultats soutiennent l'hypothèse que l'étendue de la libération de NE corticale frontale provoquée par un stimulus incitatif dépend de la force de sa saillance motivationnelle (Puglisi-Allegra et Ventura, ).

Cunclusioni Generali è Implicazioni

I risultati di u presente studiu sustenenu a cunclusione generale chì un circuitu cerebrale specificu chì implica u NAc Shell attraversu livelli elevati di NE in mpFC hè impegnatu da droghe addictive, stress, è da alimenti gustosi in topi limitati di cibo. Ainsi, comme discuté, seul blocage des récepteurs alpha1, sensibles à des concentrations de NE corticales frontales élevées mais non modérées (Ramos et Arnsten, ), impedisce u stress- (Nicniocaill è Gratton, ) è a liberazione di mesoaccumbens DA indotta da anfetamine (Darracq et al., ). Apparentemente, solu in i topi FR, carattarizati da una risposta MC mpFC NE significativamente più grande cà i topi FF (Ventura et al., ), l'alimentu piacevule aumenta a liberazione di DA è l'espressione c-fos in u NAc Shell, è questu effettu hè impeditu da a depletion selectiva di mpFC NE.

A scuperta chì in i topi FR un nuvellu alimentu gustativu impegna un circuitu cerebrale impegnatu da droghe addictive è stress ùn hè micca surprisante. Infatti, i topi è i ratti limitati à l'alimentariu mostranu fenotipi comportamentali è neurali simili à l'addiction in u laboratoriu (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) è i dati umani indicanu chì l'alimentazione restrittiva hè assuciata à a perdita di cuntrollu, l'abbuffate è l'aumentu di pesu contraproducente, mentre chì una dieta severa hè un fattore di risicu per a patologia binge è l'abusu di sustanzi (Carr, ). Dunque, i risultati di u presente studiu sustenenu l'ipotesi chì una alta concentrazione corticale frontale di NE pò esse rispunsevuli di a motivazione disfunzionale attraversu l'ingaghjamentu di un circuitu cerebrale specificu.

U processamentu disfunzionale di stimuli motivativamente salienti hè statu prupostu cum'è fenotipu trans-diagnosticu di disturbi assai diffirenti (Robinson è Berridge, ; Sinha è Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock è Alloy, ), cumpresa a schizofrenia (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). L'implicazione di a trasmissione di NE in a psicopatologia hè stata longa cunnisciuta è hà sustinutu u sviluppu di trattamenti farmacologichi destinati à i receptori adrenergici (Ramos è Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). U scopu principale di queste intervenzioni hè u funziunamentu cognitivu (Arnsten, ), ancu s'ellu ci hè ancu evidenza chì a manipulazione NE pò influenzà i sintomi pusitivi assuciati cù l'esquizofrenia (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). A questi obiettivi, i risultati attuali aghjunghjenu una motivazione disfunzionale sustenendu l'implicazione di a trasmissione di NE corticale alta frontale in stu fenotipu trans-diagnosticu (Robinson è Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha è Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock è Alloy, ).

Contributions Autor

SC, ECL è SP-A pianificatu l'esperimenti è e dati processati; SC, ECL, SP-A è RV anu travagliatu nantu à u manuscrittu; ECL è RV anu realizatu esperimenti; SC hà scrittu u manuscrittu.

Declarazione di Conflict of Interest

L'autori dichjaranu chì a ricerca hè stata fatta in l'absenza di qualsiasi relazione cummerciale o finanziaria chì puderia esse interpretata cum'è un potenziale cunflittu d'interessi. U revisore LP è l'editore di gestione anu dichjaratu a so affiliazione cumuna.

Footnotes

 

Finanziamento. Sta ricerca hè stata finanziata da i Prughjetti di Ricerca di l'Università Sapienza di Roma. ATENEO AA 2016.

 

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