U sistema d'opioide in u cortex medial prefrontal mediate l'alimentu binge-like (2013)

Addicti Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

surghjente

Laboratoriu di Addicribitivu Disturbi, Dipartimenti di Farmacologia è Psichiatria, Scola di Medicina di l'Università di Boston, Boston, MA, USA.

astrattu

U disordine di u binge eating is an Addiction-like disorder characterized by excessive pastu u cunsumu in tempu di tempu discrete.

Stu studiu era apughjatu à cumprenderà u rolu di u sistema opioide in u cortese prefrontal medial (mPFC) in l'aspettu consummatoriu è di motivazione di l'alimentu binge-like. Per questu scopumitu, traienti fuglioli per ottene una dieta sugatera, piacevule (aratu) o una dieta (Chow rats) per 1 ora / ghjornu.

Dunque evalutanu l'effetti di l'antagonistu di u receptore opioide, naltrexone, datu o sistémicu o site-specifiche à u nucleus accumbens (NAcc) o u mPFC nantu à una ratio fissa 1 (FR1) è una ratio di rinfurzamentu prugressivu per pastu.

Finalmente, avemu evaluatu l'espressione di i geni proopiomelanocortin (POMC), pro-dinastia (PDyn) è pro-enkephalin (PEnk), codificà per i peptidi opioids in NAcc è u mPFC in i dui gruppi.

I tarritorii gustulari aumintonu rapidamente a so ingestia per quattru volte. Naltrexone, quandu amministratu sistemicamente è in u NAcc, hà riduciutu u risponde di FR1 pastu è a motivazione per manghjà sottu una ratio progressiva in i rati Chow è Palatable; à u cuntrariu, quandu amministratu in u mPFC, l'effetti eranu altamente selettivi per i rati di mangiare senza filu. Inoltre, avemu truvatu un doppiu aumentu di POMC è una riduzione di ∼50% in l'espressione di geni PDyn in u mPFC di rati Palatable, quandu paragunatu à i rati di cuntrollu; in ogni modu, ùn sò stati osservati cambiamenti in u NAcc.

I nostri datu suggettu chì i neuroadaptazioni di u sistema opioide in u mPFC si trovanu dopu à l'accessu intermittenti à assai piacevuli pastu, chì pò esse u rispunsevule per u sviluppu di manghjà.

I MUVRINI

U disordine manghjante di Binge hè carattarizatu da un cunsumu alimentariu eccessivu è incontrollabile d'alimenti altamente gustosi in pocu tempu (Avena, Rada è Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone Et al, 2012). I sughjetti chì stavanu manghjendu di binge si descrizanu cum'è una perdita di cuntrollu durante un cunsumamentu eccessivu d'alimentariu, chì porta à una pienezza incòmoda è intensi sentimenti di disgustu è vergogna (Stein Et al, 2007). U disordine di mangiare di Binge si trova spessu in cumorbidità cù parechje malatie cum'è l'obesità, diabete, malatie cardiovascular, è ancu cù altri disordini psichiatrici (Javaras Et al, 2008; Wilfley Et al, 2011).

Un sforzu significativu hè statu fattu in tentativu di isolà i fatturi chì cuntribuiscenu à u sviluppu di a ciccata (Cottone Et al, 2008b; Hagan and Moss, 1997). Una ipotesi ampiamente accettata nantu à l'etiologia di mangiare binge hè basata nantu à l'alternanza qualitativa di palatabilità alimentaria. In effetti, a restrizione à manciarii "sicuri" di poca palatabilità, tipicamente guidati da norme culturali percepite per magrezza o salute, pò induce u desideriu di manghjà più apetitivu è prumove l'alimentazione eccessiva. L'alternanza sistematica in palatibilità, dunque, resulta in un cercolu cicuu perpetuatore di cunsumu di mudellu di binge / restrizzioni (Laessle Et al, 1989; Polivy è Herman, 1985), alzendu a quistione di se un disordine manghjante di binge pò esse cunsideratu un disordine di "addiccioni" à l'addiction (Corwin è Grigson, 2009; Cotonu, Sabino, Steardo Et al, 2008b; Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012; Epstein è Shaham, 2010).

Ùn ci sò attualmente dispunibili farmacoterapii efficaci per u disordine da manghjà da binge, anche se sò stati pruposti diversi scopi sperimentali (Cotonu, Sabino, Steardo Et al, 2008b; Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012). U sistema opioide hè statu cunsideratu cum'è unu di i principali obiettivi per u trattamentu di i disordini alimentari da u 1970s, à causa di osservazioni iniziali chì l'antagonisti di l'opioidi cum'è naltrexone è naloxone sò stati capaci di riduzione l'ingestione di cibo (Holtzman, 1974). L'evidenza più tardi hà dimustratu chì u sistema opioide era implicatu in a modulazione bidirectionale di u cumpurtamentu di l'alimentazione, datu a capacità di a morfina per aumentà l'appetitu in i rati alimentari è privati (Sanger è McCarthy, 1980). Dapoi queste osservazioni iniziali, un rolu prominente di u sistema opioide in a mediazione di a palatabilità alimentaria hè statu chjarificatu è una vasta evidenza hà indicatu chì u nucleu accumbens (NAcc) rapprisenta una regione chjave chì media in questi effetti (Le Merrer Et al, 2009). Studi più recenti suggerenu chì a modulazione opioide di u cunsumu hdonicu d'alimentariu in u NAcc face parte di una rete più cumplessa, chì implica parechje strutture cerebrale, cumprese e regioni prefronto-corticale (Mena, Sadeghian è Baldo, 2011).

Ancu se una ampla linea di ricerca sottolinea u rolu primariu di u sistema opioide in a modulazione di a palatabilità è l'alimentazione hedonica, l'area cerebrale specifica induve u sistema opioide media in manghjà cum'è binge ùn hè ancora cunnisciutu.

Dunque, u scopu di stu studiu era di determinà se a naltrexona antagonista opioide, amministrata sistemicamente, era capace di suppressione u cunsumu di e di a motivazione per ottene alimenti altamente gustativi in un mudellu di mangiare simile à un ratu. Per questu scopu, avemu usatu un mudellu operante di recente sviluppu induve i rati auto-amministre una dieta zuccherata altamente gustativa in cundizioni di accessu limitata (1 h / ghjornu), imitendu i caratteri consumatori è motivaziunali osservati in i disordini alimentari binge (Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012). Dopu avemu cuntinuatu à determinà quale zona cerebrale hè stata rispunsevule per l'effetti sistemichi di naltrexone in suppressione di u cunsumu è di a motivazione per ottene a dieta zuccherata, assai gustosa. Per questu scopu, avemu microinfusatu site specificamente l'antagonista opioide in u cunchinu NAcc è mPFC. Infine, avemu valutatu l'espressione di i geni preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn), è Pro-Enkephalin (PEnk), codificanti per i peptidi opioidi in NAcc è mPFC in seguito di una storia di mangiare binge-like.

Materie è Metodi

Subjects

Maschi Wistar ratti (n= 70), 41 – 47 vechji ghjorni à l’arrivu (Charles River, Wilmington, MA) sò stati allughjati in fili, gabbie di plastica standard in un 12: 12 h ciclo di luce inversa (luci in 10: 00 h), in a umidità ((60%) è vivariu cuntrullatu à a temperatura (22 ° C). À l'arrivu, i rati avianu accessu à chow à base di granu (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) carbohidrato, 13% grassu, 21% proteine, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) e acqua ad libitum in ogni momentu E prucedure aderite à l'Instituti Naziunali di Salute Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (U numeru di publicazione NIH 85-23, 1996 rivisitu) è u Principi di Cura di l'animali di laboratoriu (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), è sò stati appruvati da u Cummissione Istituzionale di Cura è Uso di l'animali di a Boston University (IACUC). E prucedure sperimentali ùn anu micca implicatu restrizzioni / privazione di l'alimentariu o di l'acqua, salvu micca specificatu altrimenti.

droga

Naltrexone, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-one hydrochloride, hè stata acquistata da Abcam (Cambridge, MA). Naltrexone hè statu appena dissolta in salina filtrata isotonica (0.9%) in u ghjornu di a prova. Naltrexone hè stata amministrata per via subcutaneale (0, 0.03, 0.1 è 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minuti prima di a sessione è site specificamente in la conchiglia NAcc è mPFC (0, 5 è 25 ug / side, bilaterale) immediatamente prima a sessione. Dosi è tempi di pretrattu sò stati basati nantu à a literatura (Bodnar Et al, 1995; MacDonald, Billington è Levine, 2003; Williams è Broadbridge, 2009).

Operant prucedura manghjante cum'è binge

I sughjetti sò stati furmati à auto-amministrà l'alimentariu è l'acqua in e camere di teste operanti individuali descritti in dettagli in (Blasio Et al, 2012; Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012). Per più dettagli, vede Materiali è Metodi Supplementari.

Training

U mudellu operante di manghjà cum'è binge hè statu fattu cum'è descrittu prima (Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012). Ratti (n= 70) sò stati alimentati da a dieta standard Harlan Teklad in a so gabbia. Dopu un periodu di acclimazione, l'alimentariu hè statu rimpiazzatu cun una dieta basata in AIN-76A, in seguitu chjamata 'Chow A / I' (dieta 5TUM formulata cum'è 4 – 5 g pellet estruse, 65.5% (kcal) carboidrato, 10.4% grassa , 24.1% proteina, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). I razzi sò stati addestrati per acquistà una auto-amministrazione operante per l'alimentazione (pellet di alimentazione di precisione 45-mg (Chow A / I)) è acqua (100 µl) in un calendariu fissu di rinforziu 1 (Cottone Et al, 2009). I dispensatori consegnavanu un pellet di precisione 45-mg identicu à a gabbia di casa ~ Dieta 5g extruded, per assicurà chì Chow L'ingestimentu alimentariu di u topi era guidatu solu da i bisogni homeostatiici (Cotone, Sabino, Roberto Et al, 2009; Cottone Et al, 2008a). E sessioni cutidiane eranu realizate prima di l'iniziu di u ciculu scuru è eranu 1 h in durata.

essai

Dopu rendimenti basali stabili in e sessioni di auto-amministrazione 1 h, a prucedura di prova hè stata iniziata. I rati, adattati per u pesu di u corpu, l'apportu alimentariu quotidianu, l'efficienza di l'alimentazione, cum'è l'acqua è l'alimentazione chì rispondenu in l'autoamministrazione eranu attribuiti à oChow"Gruppu di cuntrollu, chì in i quadri operanti hà ricevutu i stessi pellets 45-mg chow offerti in fase di furmazione, o un"Palatibile"Gruppu, chì invece hà ricivutu una dieta nutritiva completa, arricata di cioccolatu, saccosa alta (50% kcal) Dieta basata nantu AIN-76A, comparable in composizione macronutriente è a densità di energia cù a dieta chow (Formula aromatizzata da cioccolatu 5TUL: 66.7% [kcal ] carboidrati, 12.7% grassu, 20.6% proteine, energia metabolizabile 344 cal / 100g; formulate cum'è 45 mg granuli di precisione alimentari; TestDiet, Richmond, IN). Questa dieta aromi in cicculata hè fermamente preferita da tutti i ratti (Cotonu, Sabino, Steardo Et al, 2008a, b). I sessioni sò stati purtati ogni ghjornu.

Calendariu di u raportu Progressivu di rinfurzà per l'alimentariu

Dopu a stabilizzazione di l'assunzione in a prucedura di manghjà cum'è binge, i rati (n= 53) sò stati furmati in proporzione progressiva per rinforzanti alimentari (pellet di precisione chow 45-mg per Chow gruppu è pellet di 45-mg cù sapori di cioccolatu, alta precisione di zuccaru per a Palatibile gruppu). U prugressivu prugressu di u calendariu di rinfurzamentu per l'alimentu hè statu realizatu cumu deskrittu prima (Cotone, Sabino, Roberto Et al, 2009; Cotonu, Sabino, Steardo Et al, 2008a; Dicataldo Et al, 2011). Per più dettagli, vede Materiali è Metodi Supplementari. À a fine di ogni sessione, i sughjetti sò stati tornati à a gabbia in casa induve Chow A / I era sempre disponibile ad libitum; sessioni sò stati realizati ogni ghjornu.

Chirurgii intracraniali è prucedura di microinfusione

Chirurgia intracranica

Dopu a stabilizzazione di l'ingestione in i sessioni operanti, i rati sò stati implantati cù cannuli intracraniali. I chirurgii stereotossici sò stati realizati cum'è deskrittu prima (Cottone Et al, 2007; Iemolo Et al, 2012; Dicataldo Et al, 2007). Per più dettagli, vede Materiali è Metodi Supplementari. E coordinate di cannula aduprate per a shell NAcc è mPFC eranu A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V -6.0 mm e A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 mm, rispettivamente. A barra interaurale hè stata posta à u cranu piattu (dorsale / ventrale: bregma = lambda); e coordinate sò state basate nantu à l'atlas di Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Un stylet inumidable in acciaio inox (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) hà mantinutu a patenza. Dopu a cirurgia, i rati sò stati permessi di ricuperà da a procedura chirurgica per a 1 settimana prima di a procedura sperimentale hà cuminciatu.

Procedura di microinfusione

Per a microinfusione di naltrexone, u stilu finitu hè statu eliminatu da a canula di guida è rimpiazzatu cun un iniettore inossidabile projettendu 1.0 mm per NAcc shell è 1.5 mm per mPFC oltre a punta di a canula guida; l'iniettore era cunnessu via un tubu PE 20 à una microsirringa di Hamilton guidata da una pompa di microinfusione (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Microinfusioni furnì un voluminu di 0.5 µl nantu à 2 min; l'iniettori si sò lasciati in u locu per un minutu supplementari per minimizà a rimessa. I trattamenti sò stati datu in pienu disegni quadrati latini, cù 1-3 intervenendu ghjorni senza trattamentu di trattamentu, in quale l'ingestimentu di l'alimentu torna à i livelli baseline. I surci sò stati datu 3 ghjorni di acclimatazione à e iniezioni di ghjallina ogni ghjornu, prima di l'iniziu di trattamenti cù droga. Posizione di cannula (Fig. 4) hè stata verificata à a cunclusione di tutte e teste per microinfusione India Ink (0.5 µl nantu à 2 minuti). I fette di 40 µm sò stati riuniti cù un criostatu è i piazzamenti sò stati verificati sottu un microscopiu. Di i rati 68 utilizati per i studii di microinfusione, 3 sò stati esclusi per ragioni procedurali, chì includenu pèrdita o occlusione di cannule, o incapacità di mantene un rendimentu stabile. In 14 di i resti ratti 65, a pusizione di a cannula era fora di u situ di destinazione.

figura 4

Disegnu di i fette di cervellu di ratti coronali. I dots rapprisentanu i siti d'iniezione in (A) Casca NAcc è (B) mPFC inclusu in l'analisi di dati.

PCR in tempu reale quantitative

Una cohorte di Chow e Palatibile ratti (n= 15) hè stata utilizata per a quantificazione di i peptidi ARNm POMC, PDyn è PEnk. L'animali sò stati sacrificati 24 h dopu l'ultima sessione di manghjà cumerciu di ogni ghjornu. I punchesi di a corteccia prefrontal mediale include i rigioni prelimbici è infralimbici. I punches di u nucleu accumbens includenu sia regioni sia di cunchiglia è di core. E prucedure sò stati realizati cum'è deskrittu prima (Dicataldo Et al, 2009). Per i dettagli, vede Materiali è Metodi Supplementari.

Analisi statistica

L'effetti di a naltrexone nantu a ingesta d'alimentazione, a presa d'acqua, è a scala sò stati analizati utilizendu ANOVAs di design misto in dui sensi, cù a Storia di a Dieta cum'è un fattore entre i soggetti è u trattamentu cum'è un fattore di u sughjettu, seguitatu da ANOVA di misura ripetuta. L'effetti di a Storia di a Dieta nantu à i nivuli d'ARNm sò stati analizati usendu studienti unpaired t-teste. E variabili chì anu fallutu u test per a normalità sò stati analizati cume classificate (Akritas, 1990). I pacchetti statistici utilizati sò stati Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) è Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Risposte alla lingua

Effetti di l'amministrazione sistemica di u naltrexone antagonista opioide nantu à manghjà cum'è binge operante

Amministrazione sistemica di naltrexone da una dosa riduce dipendente da FR1 risponde per l'alimentazione in tramindui Chow e Palatibile gruppi (Figura 1A; Trattamentu: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Storia di Dieta X Trattamentu: F(3,54) = 0.64, ns) ANOVAs unu-modu cunfirmatu l'effettu di u trattamentu di droghe in i dui Chow (Trattamentu: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) è Palatibile ratti (Trattamentu: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). L'analisi post hoc hà rivelatu chì, mentre a dose di 0.03 mg / kg era inefficace, sia a dose di 0.1 è 0.3 mg / kg riduce significativamente l'autoamministrazione di l'alimentu in i dui gruppi, paragunatu à a cundizione di u veiculu. Inoltre, l'ingaghjamentu d'acqua hè statu influenzatu da u trattamentu (Table 1; Trattamentu: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Storia di Dieta X Trattamentu: F(3,54) = 0.76, ns). ANOVAs una sola volta hà cunfermatu l'effettu di trattamentu di droghe in i dui Chow (Trattamentu: F(3,27) = 4.97, p<0.007) è Palatibile (Trattamentu: F(3,27) = 3.76, p<0.022) surci. L'analisi post hoc hà rivelatu una significativa riduzione di assunzione d'acqua dopu l'amministrazione di e dosi 0.1 è 0.3 mg / kg in Chow i topi è a dosa 0.3 mg / kg in Palatibile ratti, quandu paragunatu à a cundizione di u veiculu.

Effetti di trattamentu sistemico con naltrexona (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, per via sottocutanea) (A) auto-amministrazione alimentaria (n= 20) è (B) breakpoint in un calendariu progressivu di rinfurzà (n= 19) in i rati masculi Wistar. Pannelli ripresentanu M± SEM. ...

Effetti di l'amministrazione di naltrexone nantu à l'ingaghjamentu di l'acqua

Effetti di l'amministrazione sistemica di u naltrexone antagonista opioide nantu à un calendariu progressivu di rinfurzà alimentari

Naltrexone, amministrata sistemicamente, a dosa dipendente da a diminuzione di u puntu di rottura in tramindui Chow e Palatibile ratti (Figura 1B; Trattamentu: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Storia di Dieta X Trattamentu: F(3,51) = 1.96, ns). Dopu un effettu principale significativu di trattamentu (Chow gruppu; Trattamentu: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Palatibile gruppu; Trattamentu: F(3,24) = 6.87, p<0.002), l'analisi post hoc hà rivelatu chì a dose di 0.3 mg / kg riduce significativamente u puntu di interruzzione in i dui gruppi.

Effetti di a microinfusione naltrexone in a cunchiglia di NAcc nantu à u manghjà cum'è binge operante

A microinfusione di Naltrexone in a dosa NAcc dipendente in diminuzione risponde per l'alimentu in tramindui Chow e Palatibile gruppu (Figura 2A; Trattamentu: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Storia di Dieta X Trattamentu: F(2,32) = 4.36, p<0.02). ANOVA unidirezionali anu rivelatu un effettu di trattamentu di droghe in i dui Chow (Trattamentu: F(2,18) = 5.72, p<0.01) è Palatibile ratti (Trattamentu: F(2,18) = 5.344, p<0.02) rispettivamente. Inoltre, l'analisi post hoc hà rivelatu riduzioni significative in l'autoamministrazione di l'alimentu dopu u trattamentu cù a dose più alta (25 µg) in i dui Chow e Palatibile gruppi. U cunsumu d'acqua ùn hè micca statu affettatu da u trattamentu di droga (Table 1; Trattamentu: F(2,32) = 2.48, ns; Trattamentu di a storia di dieta X: F(2,32) = 0.65, ns).

Effettu di microinfusione cù naltrexone (0, 5, 25 µg / side) in casca NAcc nantu (A) auto-amministrazione alimentaria (n= 18) è (B) breakpoint in un calendariu progressivu di rinfurzà (n= 17) in i rati masculi Wistar. U pannellu rapprisenta M± SEM. Simbuli ...

Effetti di a microinfusione naltrexone in a cunchiglia NAcc nantu à un prugressivu rapportu calendariu di rinfurzamentu per l'alimentariu

Quandu a naltrexone hè stata specificamente microinfusa in u situ in a NAcc, una riduzione generale significativa di u puntu di ruptura in i dui Chow e Palatibile gruppu hè stata osservata (Figura 2B; Trattamentu: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Storia di Dieta X Trattamentu: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Stu risultatu hè statu cunfirmatu da u modu unicu ANOVA eseguitu individualmente nantu à ognunu di i dui gruppi (Chow gruppu; Trattamentu: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Palatibile gruppu; Trattamentu: F(2,14) = 10.62, p<0.001). L'analisi post-hoc hà rivelatu una riduzione significativa di u puntu di interruzzione in i dui gruppi quandu e dosi 5 è 25 µg eranu microinfuse. A riduzione di u puntu di interruzzione era paragunabile in magnitudine trà Chow e Palatibile ratti (50.8% e 53.2%, quandu paragunati à e cundizioni di u veiculu, rispettivamente).

Effetti di a microinfusione naltrexone in u mPFC nantu à mangiare binge operante

Naltrexone site specificamente microinfusatu in u mPFC sferentamente affettatu l'alimentu risponde in Chow e Palatibile rates, cum'è revelatu da l'interazzione significativa (Figura 3A; Trattamentu: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Storia di Dieta X Trattamentu: F(2,30) = 5.08, p<0.01). In effetti, mentre a naltrexone ùn hà micca influenzatu a risposta per chow in Chow ratti (Trattamentu: F(2,12) = 0.68, ns), a dosa ridutta dipendente da u binge-like in manghjà Palatibile ratti (Trattamentu: F(2,18) = 9.25, p<0.002), cun analisi post hoc chì mostra una riduzione significativa dopu à a dose di 25 µg, paragunatu à a cundizione di u veiculu. Dunque, naltrexone, microinfusatu in u mPFC, hà influenzatu selettivamente manghjendu in binge-like Palatibile surci, senza affettà l'alimentazione in i rati di cuntrollu. Inoltre, a naltrexone ùn hà avutu alcun effettu nant'à l'ingaghjamentu d'acqua (Table 1; Trattamentu: F(2,30) = 1.89, ns; Trattamentu di a storia di dieta X: F(2,30) = 0.69, ns).

Effettu di microinfusione cù naltrexona (0, 5, 25 µg / side) in mPFC on (A) auto-amministrazione alimentaria (n= 17) è (B) breakpoint in un calendariu progressivu di rinfurzà (n= 17) in i rati masculi Wistar. U pannellu rapprisenta M± SEM. I simbuli denote: ...

Effetti di microinfusione naltrexone in mPFC nantu à un prugressivu prugramma di rinfurzà da manghjà

Un ANOVA di dui maneri hà fattu un puntu di rottu di Chow e Palatibile i rati chì seguitanu a microinfusione di naltrexona in u mPFC anu revelatu un effettu principale di trattamentu di droga (Figura 3B; Trattamentu: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Storia di Dieta X Trattamentu: F (2,30) = 1.84, ns). Tuttavia, puru siddu l 'analisi unu-ANOVA rivelatu un effettu di trattamentu di droga in lu Chow gruppu (Trattamentu: F(2,18) = 4.43, p<0.027), dopu à l'analisi post-hoc nè a dose di 5 µg nè a dose di 25 µg ùn differenu significativamente da a situazione di u veiculu. Probabilmente, l'effettu significativu di u trattamentu indicatu da l'ANOVA hè statu guidatu da una tendenza versu un puntu di interruzzione aumentatu dopu à a dose di 5 µg, paragunatu à a situazione di u veiculu. D'altra parte, in u Palatibile gruppu un effettu principale significativu di u trattamentu di droga puderia esse osservatu (Trattamentu: F(2,12) = 5.31, p<0.02), è a dose più alta microinfusa in u mPFC hà riduttu significativamente u puntu di interruzzione, paragunatu à a situazione di u veiculu.

PCR in tempu reale quantitative

PCR in tempu reale quantitative mostrà chì, 24 h dopu l'ultima sessione di auto-amministrazione alimentaria, ùn esiste nisuna differenza significativa in l'espressione POMC, PDyn è PEnk trà Chow e Palatibile i rati eranu osservati in u NAcc (Figures 5A, 5B, è 5C). Tuttavia, i livelli di mRNA POMC eranu significativamente più altu in u PFC di Palatibile ratti, quandu paragunatu cun Chow surci (aumentu di 117.9%; Figura 5D). Inoltre, i livelli di spressione PDyn in u PFC di Palatibile i rati eranu significativamente più bassi paragunendu à Chow surci (riduzzione di 49.3%; Figura 5E). Nisuna differenza tra i dui gruppi hè stata osservata in i livelli di ARNm di PEnk in u PFC (Figura 5F).

figura 5

Espressione mOMNA POMC, PDyn è PEnk in u NAcc (A, B e C) è in u mPFC (D, E e F) di rati maschili Wistar. E spazii cerebrali sò stati recullati 24 h dopu l'ultima sessione di manghjà cumerciu di binge-day. I dati rapprisentanu M± SEM spressu in u percentu di Chow gruppu; ...

Articulu discussione

In stu studiu amparatu chì a naltrexona di l'antagonista opioide, amministrata sistematicamente, non diminuì specificamente u cunsumu è a motivazione per uttene l'alimentariu, è ancu reduciu a ingestione d'acqua in i dui rati chì auto-amministranu una dieta regule chow è i rati che fecero dieta altamente gustosa. Curiosamente, mentre l'effetti sul consumo di alimenti chow e palatable sono stati mantinuti quandu a naltrexone era microinfusa in u shell NAcc, l'antagonista di opiacei hà diminuitu selettivamente u cunsumu è a motivazione per ottene alimenti altamente gustosi, ma micca regolari, quand'ellu hè microinfusatu in l'MPFC. In più, cunfirmendu a selettività di l'effetti cumportamentali osservati in seguitu a microinfusione di naltrexone in mPFC, l'espressione mRNA di POMC è PDyn era dregregata in mPFC, ma micca in NAcc, di ratti alimentari binge in paragone a ratti di controllo. Nessun effettu hè statu osservatu in l'espressione genica di PEnk in ogni zona.

Naltrexone amministrata sistemicamente, dunque, a diminuzione di u cunsumu di l'alimentu da a dosa Palatibile e Chow rati. U trattamentu di droghe sistemica hà riduciutu ancu a motivazione di travaglià, per ottene sia a dieta chow che quella gustativa in un rapportu progressivu di rinforzu, un paradigma di cumportamentu validatu utilizatu per valutà a forza di motivazione per acquistà rinforzatori (Cotone, Sabino, Roberto Et al, 2009; Cotonu, Sabino, Steardo Et al, 2008a). Dopu l'amministrazione sottocutanea di a più alta dosa di naltrexone, a magnitudine di l'effetti massimi in a riduzione di a risposta di FR1 è u puntu di rottura di un prugressiu rapportu di rinforzu era simile in i dui gruppi (FR1: 58.2% è 54.0%; ratio progressivu: 40.5 % è 43.3%, quandu paragunatu à e cundizioni di u veiculu in Chow e Palatibile ratti, rispettivamente). Dunque, l'effetti di a naltrexona sistemica nantu à u consumu alimentariu hà prubabilmente implicatu una suppressione di u cumpurtamentu alimentariu homeostaticu è hedonicu (Le Merrer, Becker, Befort Et al, 2009). Curiosamente, l'effetti di l'amministrazione subcutanea di naltrexone ùn eranu micca selettivi per l'alimentariu, postu chì u trattamentu cù drogu hà ancu diminuitu l'ingaghjamentu d'acqua sia in i rati da manighjà sia in u cuntrollu è in l'altezza. In totale, queste osservazioni iniziali suggerenu un effettu suppressivu generale nantu à u cumpurtamentu ingestivu, dopu l'amministrazione sistemica cù l'antagonista opioide (Frenk è Rogers, 1979).

In stu studiu avemu vulsutu determinà se i receptori d'opioidi in a cunchiglia di NAcc mediavanu l'aspettu cunsumatori è motivaziunali di u manghjà cum'è binge. Purtroppu, u sistema opioide in questu spaziu hè statu prupostu di esse implicatu in a modulazione di e pruprietà gratificanti di l'alimentu (Carlezon, Devine è Wise, 1995). Quì avemu dimustratu chì a naltrexona microinfusa in a cunchiglia di NAcc diminuì micca solu di manghjà di binge di a dieta altamente gustosa, ma ancu di l'assunzione di chow regulare. Un risultatu simili hè stata ottenuta quandu avemu pruvatu l'effetti di a microinfusione naltrexone in a cunchiglia di NAcc nantu à u puntu di rottura di un calendariu progressiva di rinfurzà per l'alimentariu. In verità, u trattamentu cù drogu hà diminuitu indiscriminativamente a motivazione per uttene alimentu in i binge eating and rats control. Questi risultati suggerenu chì i receptori opioidi in u cunchile NAcc esercitanu una modulazione generale di u cumpurtamentu di l'alimentazione è rinfurzendu l'efficacità di l'alimentu, indipindentemente da u tipu o da l'incentive salinità di a dieta. In sustegnu di sta ipotesi, Kelley è i so culleghi anu dimustratu chì u bloccu di i receptori μ-opioidi in u NAcc diminuisce l'assunzione di una dieta standard di chow è di una soluzione di saccarosa (Kelley, Bless è Swanson, 1996). Contrarientemente à ciò chì avemu osservatu in seguitu à l'amministrazione sistemica di naltrexone, a microinfusione di cochille NAcc di a droga ùn hà micca affettatu l'ingaghjamentu d'acqua, ciò chì suggerisce chì i recettori opioidi in questa regione del cervellu sò implicati specificamente in a modulazione di u comportamentu di alimentazione, invece di più in generale in un comportamento ingestivo, o chì dosi più alte sò necessarii per suppressione u consumu d'acqua.

Avemu investigatu ancu se u sistema opioide in u mPFC era impurtante in medià un manghjà cum'è binge di alimentazione altamente gustosa. In u nostru studiu, a microinfusione mPFC di l'antagonista opioide hà diminuitu di manera selettiva è da dosi sia u cunsumu, sia a motivazione per ottene a dieta altamente palatabile in rati di mangiare senza filu, senza affettà l'assunzione di regaciola regule in rati di cuntrollu. L'ingestione di l'acqua ùn hè micca stata affettata da u trattamentu di drogu in ogni gruppu, chì suggerenu chì l'effetti sò selettivi per u cumpurtamentu di l'alimentazione. E zoni fronto-corticali di u cervellu sò stati implicati in a modulazione di u cumpurtamentu di l'alimentazione (Moran è Westerterp-Plantenga, 2012). Un rapportu recente hà ancu dimustratu chì i receptori μ-opioidi in u mPFC ghjucanu un rolu impurtante in a guida di overeating (Mena, Sadeghian è Baldo, 2011).

Hè impurtante di discutiri l'interpretazione alternativa chì l'effetti di naltrexone pò derivà da a so diffusione rapida in tuttu u cervellu è periferia, contrarientemente à altri derivati quaternari oppiace antagonisti (Vaccarino, Bloom è Koob, 1985; Vaccarino Et al, 1985) chì anu un bassu diffusione (Schroeder Et al, 1991). Contrariamente à questa interpretazione, ci hè l'evidenza chì, in stu studiu, a naltrexone microinfusa in duie zone cerebrale sferenti (NAcc è PFC) in Chow I surgi sò eserciti effetti differenziali. In più, l'analisi di u cursu di u tempu di i risposti d'alimentarii anu revelatu chì a naltrexona injectata in u mPFC diminuì risponde d'alimentariu in a Palatibile surci dopu solu 6 minuti dopu a microinfusione (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, veh vs. 25 µg / side, rispettivamente, p<0.05). A causa di u brevi periodu di tempu, l'interpretazione alternativa chì l'effettu osservatu puderia risultà sia da un bloccu CNS-largu sia perifericu di i recettori di oppioidi hè altamente improbabile. Inoltre, in supportu di a validità di i dati ottenuti in stu studiu, a letteratura riporta in larga misura l'effetti di u naltrexone microinfusu in zone specifiche di u cervellu (Bodnar Et al, 2005). Tuttavia, l'ipotesi chì l'effettu di a naltrexone pò ancu esse dipende da una ligera diffusione in e zone cerebrale cuntiguu à a cunchiglia di Nacc o PFC, ùn pò esse escluduta.

Una interpretazione alternativa di a mancanza d'effetti sull'ingestione alimentaria dopu a microinfusione di naltrexone in a cortezza prefrontale di Chow U rattu hè chì l'effettu osservatu puderia riesce da un bloccu cuncomitante di ricettori di opaidi mu è kappa. Eppuru chì i dui sistemi sò stati dimustrati per esercitanu effetti modulatori opposti in prucessi multipli cumpresi a recompensa, sò stati dimustrati chì modulanu l'alimentazione homeostatica (cum'è l'ingestione alimentaria in Chow animali di stu studiu) in modu simili. L'attivazione di u receptore opioide mu è kappa sò stati dimustrati per aumentà l'ingestione alimentaria, mentri u so bloccu hè statu dimustratu per esercite effetti anoretici (Cooper, Jackson è Kirkham, 1985; Gosnell, Levine è Morley, 1986) Dunque, i nostri risultati suggerenu un rolu differenziale in a modulazione di u cumpurtamentu alimentariu esercitu da u sistema opioide in u NAcc è u mPFC; mentre i receptori opioidi NAcc pare avè participatu à una modulazione generale di l'alimentazione, indipindentemente da u tipu d'alimentu ingeritu (Kelley, Bless è Swanson, 1996), u sistema opioide mPFC pare solu esse reclutatu dopu una storia di accessu limitatu à una dieta zuccherosa, gustativa, quandu i rati perde u cuntrollu inhibitore annantu à l'alimentariu. Questa ipotesi hè in cunfurmità cù a funzione cognitiva più alta è u cuntrollu cumplessu di e valutazione di a recompensa esercita da u mPFC.

L'ipotesi di un rolu più generalizatu, micca alimentariu di i receptori opioidi NAcc in a mediazione di u cumpurtamentu di l'alimentazione, è u reclutamentu selettivu di u mPFC hè statu sustinutu da l'analisi di l'espressione genica di POMC, PDyn, è PEnk. Nisuna differenza significativa in l'espressione di i trè geni hè stata osservata in u NAcc, quandu paragunò a mangiata è i rati di cuntrollu. Inversu, in i mPFC, i rati alimentari binge mostranu una crescita di più di duie volte in i livelli di mRNA di POMC, accumpagnati da una riduzione di ~ 50% in i livelli di ARNm di PDyn, quandu paragunati à i ratti chow.

I geni POMC è PDyn sò stati dimustrati per esse espressi in i dui arei cerebrali (Leriche, Cote-Velez è Mendez, 2007; Taqi Et al, 2011; Ziolkowska Et al, 2006). (Tuttavia, l'evidenza dimostra chì i peptidi opioidi rilasciati in mPFC puderanu urigene ancu da corpi cellulari chì prughjettanu da diverse regioni cerebrali (ie zona tegmentale ventrale (Garzon and Pickel, 2004)), chì suscite a pussibilità chì l'effetti osservati in stu studiu in seguitu a microinfusione naltrexone all'interno di u mPFC pò micca esse legati à a variazione in l'espressione POMC è Pdyn in quella stessa regione cerebrale. U POMC hè u precursore di l'endorfine chì si uniscenu preferentemente à i receptori also (ma ancu δ) opioidi (Mansour Et al, 1995), mentri PDyn hè u precursore di i dynorfini chì uniscenu preferenzialmente i receptori κ-opioidi (Ghjornu Et al, 1998). L'evidenza estensiva hà suggeritu un rolu oppostu da i receptori μ- è κ-opioidi in a modulazione di una varietà di prucessi in u cervellu cumprese analgesia, tolleranza, prucessi di memoria, e ricumpenza (Pane, 1998; Woolley Et al, 2007). In particulare è cunzistenti à questa ipotesi, i receptori μ-opioidi sò stati pruvati estensamente per mediare e proprietà gratificanti di l'alimentariu è di alcune droghe di abusu (Zhang è Kelley, 2000); da l'altra parte, i receptori κ opioidi sò stati dimustrati per medià i so effetti aversivi è disfori, è sò stati pruposti cum'è una parte di un sistema "anti-recompensa" (Koob è Le Moal, 2001). Più importantemente, in u cuntestu di stu studiu, l'attivazione farmacologica di i receptori μ- o κ-opioidi all'interno di a cortezza prefrontalale hè statu dimustrata per esercitare effetti opposti: microinfusioni di un receptore μ-opioide selettivu inducenu una preferenza di locu, mentre chì microinfusioni d'un agonistu di u receptore κ opioide pruduce l'aversione di u locu (Bals-Kubik Et al, 1993).

Un puntu impurtante di discussione hè se i cambiamenti in l'espressione mRNA osservata in stu studiu sò dipende da e differenze in u consumu caloricu cumulativu o u pesu di u corpu trà Chow e Palatibile rati. Eppuru chì l'ingestione alimentaria è u pesu di u corpu ùn sò micca stati arregistrati in a cohorte di l'animali utilizati per a PCR quantitativa in tempu reale, avemu digià dimustratu chì a prucedura di manghjà cum'è binge aduprata quì ùn influenza micca a cumulazione alimentaria nè u pesu di u corpu. In verità, i rati alimentari binge mostranu un ingrossu eccessivu durante l'accessu di 1h à a dieta altamente palatabile, ma compensate durante l'ore 23 restante di u ghjornu sottumettendu a dieta di chow regulare (Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012). Stu modellu di ingestione aberrante ùn risulta dunque in una diffusione di caloria cumulativa cumulativa o di u pesu di u corpu trà l'alimentazione in binge è i rati di cuntrollu (Cottone, Wang, Parcu Et al, 2012).

Ancu se ci sò stati pruposti similitudes entre u mudellu di overeating / restrizzioni in u disordine di manghjà di binge è u mudellu di intossicazione / rinunziu di l'abusu di droghe (Epstein è Shaham, 2010), sì u mudellu animale adupratu in stu studiu puderia ancu esse utile per u studiu di u studiu a sintomatologia negativa associata à a retirazzione da l'alimentu altamente gustoso hè scunnisciuta. L'espressione aumentata di POMC (sistema "pro-ricumpensa") è l'espressione diminuita di Pdyn (sistema "anti-recompensa") osservatu quì dopu a retirazzione di 24h da a dieta piacevule suggeriscenu chì l'animali probabbilmente ùn anu micca un statu emotivo negativu. Tuttavia, per affruntà stu aspettu impurtante di u ciclismo dieteticu, saranu necessari ulteriori studi di valutazione di l'emozzionalità è di l'impiegazione potenziale di i sistemi di stress (per esempiu, fattore liberatore di corticotropina) Per quessa, l'alterazioni differenziali in l'espressione genica di POMC è Pdyn osservate in mPFC ponu infatti esse interpretate cum'è un potenziamentu generale di e proprietà gratificanti di l'alimentazione gustosa, chì pò esse a cunsequenza di o induvinà l'alimentazione in questi soggetti.

In totale, i risultati di stu studiu sustenenu l'ipotesi chì u sistema opioide in e regioni prefronto-corticale di u cervellu hè implicatu in u cuntrollu di u cumpurtamentu di l'alimentazione è espansione à u cuntestu specificu di l'ingaghjamentu eccessivu inadattativu di alimenti altamente palatibili osservati in i manghjatori. (Mena, Sadeghian è Baldo, 2011). I regioni fronto-corticali di u cervellu ghjucanu un rolu principali in a valutazione di a recompensa è a presa di decisioni (Clark Et al, 2008); Una letteratura estensiva dimostra chì i sughjetti affettati da l'addiccioni è i disordini alimentari binge mostranu disfunzioni in u mPFC, chì sò assuciati cù una valutazione di ricompensa alterata (Boeka è Lokken, 2011). I nostri osservazioni cumportamentali, farmacologiche è moleculari, dunque, sustenenu l'ipotesi chì u sistema opioide hè un mediatore chjave di l'alimentazione hedonica (Nathan è Bullmore, 2009) è suggerenu chì e neuroadaptazioni di u sistema opioide in u mPFC ponu esse rispunsevuli di l'iper-evaluazione di l'alimenti altamente gustosi, purtendu à a perdita di cuntrollu nantu à l'alimentazione.

Material Supplementary

Materiale Supp

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Acknowledgments

Ringraziemu Stephen St.Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla, è Sishir Yeety per l'assistenza tecnica, è Tamara Zeric per l'assistenza editoriale. Sta publicazione hè stata resa pussibule da i numeri di cuncessione DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 è AA016731 da l'Istitutu Naziunale di l'Abusu di Droghe (NIDA), l'Istitutu Naziunale di Salute Mentale (NIMH) è l'Istitutu Naziunale di l'Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , da u Peter Paul Career Development Professorship (PC) è da u prugramma di Opportunità di Ricerca per u Studiu Universitariu di Boston (UROP). U so cuntenutu hè solu a responsabilità di l'autori è ùn rapprisenta micca necessariamente i punti di vista ufficiali di l'Istituti Naziunali di Salute.

Footnotes

Autori cuntribuzioni

AB, PC è VS eranu rispunsabili di u cuncettu è u disignu di studiu. AB, PC, è VS anu realizatu esperimenti cumportamentali è moleculari. AB è PC realizatu analisi di dati. PC, VS è LS assistìanu cù l'interpretazione di i risultati. AB è PC anu redattu u manoscrittu. PC, VS è LS anu furnitu a rivisione critica di u manuscrittu per un impurtante cuntenutu intellettuale. Tutti l'autori anu rivisu criticamente u cuntenutu è a versione finale appruvata per a pubblicazione.

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