Opere insemiologichi è quimogenesi in l'ipotesi di l'addiction alimentariu (2014)

L'obesità hè clinicamente diagnosticata da una formula simplice basata nantu à u pesu è l'altezza di una persona (indici di massa di u corpu), ma hè assuciatu cù una mansa di altri sintomi di cumportamentu chì sò prubabilmente neurologici in origine. Nta l'ultimi anni, parechji scientisti anu dumandatu se cambiamenti cumportamentali è cognitivi simili si verificanu in l'addiction di droghe è l'obesità, prestendu parechji per discutiri u putenziale di "addiction alimentari". L'avanzati in a comprensione di i circuiti sottumessi à i cumpurtamenti di l'alimentazione è à a dipendenza da droghe ponu permette di cunsiderà sta quistione da u puntu di vista di i circuiti neurali, per cumplementà e prospettive comportamentali. Quì, rivisemu l'avanzati in a cunniscenza di questi circuiti è l'utilizanu per cunsiderà s'ellu disegnu paraguni à a dipendenza da droghe hè utile per capiscenu certe forme di obesità.

L'addiction à a droga hè un disordine crònicu, recidivante chì hè carattarizatu da segni fisichi cum'è a tolleranza è a retirazzione, è ancu da sintomi emotivi è cumportamentali, cum'è sensazioni di brama è ricerca compulsiva di ricumpensa. A tolleranza descrive un fenomenu in quale dosi più elevate di una droga sò necessarie per ottene un effettu, mentre chì i segni di ritirata descrizanu una serie di cunsequenze fisiologiche è emotive chì si verificanu quandu un toxicomanu smette di piglià una droga. I cambiamenti di cumportamentu assuciati à a dipendenza da droghe ponu esse largamente raggruppati in trè categurie principali (Koob è Volkow, 2010). Prima, e droghe è i segnali assuciati esercitanu forti effetti nantu à i prucessi di rinfurzamentu, chì guidanu un cumpurtamentu direttu à a droga per diventà compulsivu. Siconda, l'addiction à a droga hè accumpagnata da prucessi di cuntrollu inibitori indeboliti, chì normalmente agisce cum'è freni à u cumpurtamentu. Infine, a dipendenza da droghe hè cumplementata da stati emotivi negativi cum'è l'ansietà è a depressione, chì ponu serve cum'è attivatori per guidà l'usu di più droghe. Infatti, l'omu è l'animali astinenti à a droga sò più vulnerabili à a ricaduta durante i periodi di stress o di difficultà emotiva (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Queste trè classi di sintomi ponu riflette alterazioni in circuiti distinti, chì travaglianu inseme per facilità l'usu di droghe in individui addicted. Descriveremu studii optogenetichi è chemogenetici recenti chì anu furnitu carte ipotetiche di ciò chì puderia esse stu circuitu.

U terminu "addiction à l'alimentariu" hè statu introduttu in a literatura in l'anni 1950 (Randolph, 1956), ma ci era pocu studii publicati nantu à questu tema in l'anni 60 dopu. Invece, un gran numaru di circadori hà indirizzatu a dipendenza da droghe durante stu tempu (Figura (Figure1) .1). Questu hè cambiatu in l'ultimi anni, durante i quali un picculu ma crescente numeru di circadori anu cuminciatu à investigà l'addiction alimentaria. I circadori muderni sò in una pusizioni ideale per investigà stu ligame, postu chì i Stati Uniti è parechji altri paesi sò stati arradicati in una epidemia di obesità chì deve esse indirizzata (Centri per u Controlu di Malattie, 2013), è l'accettazione suciali di "addiction à l'alimentariu" hè cumunu, cum'è pruvucatu da u gran numaru di gruppi di supportu per l'eccessivu di manghjà, assai di elli basatu annantu à u quadru di 12 passi sviluppatu per affruntà a dipendenza da droghe è alcolu (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Infatti, parechje misure di l'usu di sustanzi (in particulare u fumu di sigaretta) in i Stati Uniti sò in calata in l'ultimi decennii, mentre chì a prevalenza di l'obesità hè aumentata in modu stabile (Centers for Disease Control, 2013).

 

figura 1

Numero di documenti publicati annu da u 1912 à u 2012 chì cuntenenu u terminu "addiction à a droga" o "addiction à l'alimentariu" in u titulu o astrattu. Risultati da una ricerca Pubmed l'11/08/13, utilizendu arnesi da a Neuroscience Information ...

Cum'è l'addiction à a droga, l'obesità hè un disordine cumplessu cù parechje cause è sintomi. Per esempiu, un picculu numeru di individui obesi anu mutazioni di u receptore monogenicu (cum'è in i receptori di leptina è melanocortina) chì causanu un guadagnu di pesu estremu (Farooqi è O'Rahilly, 2008). Tuttavia, a maiò parte di l'obesità chì s'hè sviluppata in l'ultimi 30 anni ùn hè micca cridutu per esse u risultatu di mutazioni monogeniche, ma piuttostu cambiamenti in u nostru fornimentu di alimentazione è stili di vita in questu tempu (Farooqi è O'Rahilly, 2008). I segni è i sintomi di cumportamentu chì sò assuciati cù questa obesità ponu esse mappati in e listessi categurie cum'è l'addiction à a droga: overconsumum compulsivu, difficultà à cuntrullà l'ingesta di l'alimentariu, è l'emergenza di stati emotivi negativi cum'è l'ansietà è a depressione.Kenny, 2011a; Sharma è Fulton, 2013; Sinha è Jastreboff, 2013; Volkow et al. 2013). Dunque, hè pussibule chì i cambiamenti di u circuitu sottu à sti prucessi in l'obesità sò simili à quelli chì si verificanu durante a dipendenza da droghe. Vale a pena nutà, però, chì, cum'è a dipendenza da droghe, individui obesi specifichi spessu mostranu sottogruppi di sti disfunzioni, cusì chì un individuu hè prubabile di esibisce diversi sintomi specifichi, è alterazioni in i circuiti. Inoltre, l'alimentazione dipende da i circuiti di alimentazione omeostatica chì hè critica per a sopravvivenza, una diferenza distinta da a dipendenza da droghe.

In cuncepimentu, l'alimentazione hè stata spessu cunsiderata cum'è u pruduttu di duie rete indipendenti chì integranu è cuntrullanu l'ingesta alimentaria, a fame è u piacè hedonic (Kenny, 2011b). In più di i circuiti di ricumpensa chì prubabilmente cuntribuiscenu à a dipendenza da droghe è à l'obesità, un sistema omeostaticu regula ancu l'ingesta di l'alimentu basatu nantu à u bisognu caloricu circulando fatturi di sangue cum'è glucose, acidi grassi liberi, leptina, ghrelin è insulina (Myers è Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Questi impegnà i circuiti ipotalamici è di u troncu cerebrale per prumove o risposti di alimentazione smussati, cuntribuiscenu cusì à u equilibriu energeticu normale. Questu hè un modu in quale l'obesità difiere da a dipendenza da droghe, postu chì l'obesità pò riflette alterazioni in i circuiti di alimentazione omeostatica, in più di cambiamenti in i circuiti di ricumpensa. Hè impurtante chì sò stati sviluppati novi strumenti chì permettenu à i neuroscientisti di manipulà i circuiti cù una precisione è un cuntrollu senza precedente (Fenno et al., 2011; Rogan è Roth, 2011; Tye è Deisseroth, 2012). In questa rivista, delineemu ricerche recenti nantu à i circuiti sottumessi à l'alimentazione è a dipendenza da droghe, è discutemu u gradu à quale l'analisi di stu circuitu pò spiegà una nova luce nantu à e similitudini è e differenze trà l'obesità è a dipendenza da droghe.

Circuiti chì medianu l'alimentazione omeostatica

Studià i miccanismi di l'ingesta di l'alimentu omeostaticu hè sfida per via di a cinetica temporale lenta di i paràmetri chì medianu u cambiamentu trà a fame è a sazietà. L'hormone deve esse liberatu da i tessuti periferichi, viaghjà à u cervellu è signalà i neuroni di sensazione di nutrienti per dirighjenu u cumpurtamentu di a ricerca di l'alimentariu è u cunsumu. Questi cambiamenti prolungati in u deficit energeticu impediscenu considerablemente l'esame di e relazioni chì cuntribuiscenu trà i sistemi sensoriali sensibili à a privazione è i circuiti cerebrali downstream chì impegniscenu. Per scaccià sta difficultà, manipulazioni di neuroni sensori di nutrienti circunscritte molecularmente ponu esse aduprate per pruvà u cuntrollu cintrali di l'alimentazione. Una volta identificati, i percorsi afferenti è efferenti chì modulanu a fame è a sazietà ponu esse analizati più in dettagliu (Sternson, 2013).

U nucleu arcuatu (ARC) di l'ipotalamo custituisce una varietà di diversi tipi di cellule chì sò idealmente situati per integrà i segnali di sangue liberati da i tessuti periferici, postu chì l'ARC si trova à a basa di u cervellu adiacente à u terzu ventriculu è l'eminenza mediana. . In particulare, duie subpopulazioni ARC distinte, a proteina orexigena agouti-related (AGRP) è i neuroni anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) sò stati sostanzialmente ligati à alterazioni in l'ingesta di l'alimentariu. I dui sottotipi eterogenei sò à u cuntrariu stimulati è inibiti da l'hormone leptina derivata da grassu (Myers è Olson, 2012) et les signaux d'énergie glucose (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) è l'insulina (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Inoltre, i neuroni AGRP sò attivati ​​direttamente da l'hormone ghrelin, chì prumove a fame (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). In più di rinfurzà i so cuntributi rispettivi à manghjà, iniezioni farmacologiche in u cervellu di i neuromodulatori liberati da i neuroni AGRP, i peptidi AGRP è neuropeptide Y (NPY) aumentanu l'alimentazione (Semjonous et al., 2009), mentri l'hormone α-melanocyte stimulating (α-MSH) è l'hormone adrenocorticotrophic (ACTH), liberati da i neuroni POMC, attenuanu l'assunzione di cibo (Poggioli et al., 1986).

Optogenetica o chemogenetica (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) L'attivazione di i neuroni AGRP hè abbastanza per suscitarà rapidamente l'ingaghjamentu vorace di l'alimentu, ancu in animali ricchi di calori, liendu l'attivazione di sti neuroni à a percepzione di a fame è l'alimentazione successiva. Hè impurtante chì u gradu di cunsumu dipende sia da u numeru di neuroni eccitabili sia da a frequenza di stimulazione (Aponte et al., 2011). L'attivazione cronica di sti neuroni è l'iperfagia risultante è a spesa energetica ridutta porta à un marcatu guadagnu di pesu, accumpagnatu da un aumentu di i magazzini di grassu (Krashes et al., 2011). Inoltre, i neuromediatori liberati da i neuroni AGRP guidanu episodii di alimentazione bifasica cù GABA è / o NPY chì prumove l'ingesta aguda di l'alimentariu mentre chì u peptide AGRP orchestra u cunsumu di l'alimentariu in una scala ritardata è cronica (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Curiosamente, l'animali cù neuroni AGRP stimulati in modu acutu durante un periodu di riposu normale, in l'absenza di cibo, mostranu una intensa attività locomotoria senza diminuzione chì hè completamente invertita in presenza di cibo, suggerendu fermamente un rolu di furasteru per questi neuroni (Krashes et al., 2011). Inoltre, l'induzione AGRP remota aumenta significativamente a vuluntà di l'animali à travaglià per l'alimentariu in un esame classicu di u nasu (Krashes et al., 2011).

Per investigà i cuntributi funziunali downstream di i neuroni AGRP nantu à l'alimentazione, e proiezioni di assoni à longu andà sò state fotostimulate è l'assunzione di cibo risultante hè stata valutata. L'attivazione selettiva di u campu terminale in l'ipotalamo paraventriculare (PVN) hà evocatu l'alimentazione in una magnitudine simile à l'attivazione somatica diretta di AGRP, chì implica un rolu cruciale per i neuroni in questu situ cerebrale in a direzzione di a signalazione di l'appetite (Atasoy et al., 2012). Per dimustrà definitivamente questu, duie forme di inibizione chemogenetica sò state aduprate per silenziu a maiò parte di i neuroni PVN, risultatu in una scalata. ad lib ingesta alimentariu è motivazione per travaglià per l'alimentariu. Inoltre, eleganti studii di occlusione in cui l'AGRP afferisce à i neuroni PVN è a valle di PVN marcati da un frammentu di promotore di ossitocina di mouse (OXT) sò stati co-trasdotti cù channelrhodopsin-2 (ChR2) è simultaneamente fotostimulati, invirtendu completamente l'aumentu evocatu da AgRP → PVN. ingesta di nutizie. Infine, aduprendu manipulazioni opto- è chemogenetiche combinatorie cù a farmacologia, i circuiti alternativi downstream di i neuroni AGRP sò stati implicati in l'elicitazione di u cumpurtamentu di l'alimentazione. Recentemente, hè statu revelatu chì e proiezioni assonali AGRP à u nucleu di u lettu di a stria terminalis (BNST), l'ipotalamo laterale (LH) o u thalamus paraventricular (PVT), in più di u PVN, sò abbastanza per guidà l'alimentazione (Betley et al., 2013; bisognu di aghjunghje stu ref PMID: 24315102). Hè impurtante chì e proiezioni assonali AGRP distinte chì miranu à e diverse regioni anatomiche di u cervellu sò originate da sottopopolazioni specifiche, induve una cunfigurazione collaterale di assoni "unu à unu" per i neuroni AGRP governa a connettività downstream (Betley et al., 2013).

À u cuntrariu di l'esperimenti chì testanu a sufficienza AGRP, l'arnesi utilizati per suppressione acutamente i neuroni AGRP anu revelatu a so necessità in l'alimentazione (Krashes et al., 2011), chì parallella à a risposta ipofagica in l'animali dopu l'ablazione condicionale di queste cellule (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Stu approcciu di ablazione neurale hà purtatu à l'identificazione di un circuitu di anorexia in u nucleu parabrachiale (PBN; Wu et al., 2009), chì riceve input inibitori da i neuroni AGRP (Atasoy et al., 2012) è l'input excitatory criticu da u nucleu di u trattu sulitariu (NTS), chì à u turnu hè attivatu via proiezioni serotoninergiche da u raphe magnus è obscurus (Wu et al., 2012). In particulare, l'abrogazione acuta di a signalazione glutamatergica da u PBN aumenta l'ingesta alimentaria, implicandu l'impurtanza di u tonu excitatory da questa regione anatomica in guidà u cumpurtamentu di l'alimentazione (Wu et al., 2012). Per dimustrà ulteriormente chì u PBN hà un regulatore chjave di l'appetite, un circuitu novu, marcatu da neuroni chì esprimenu peptidi ligati à u genu di calcitonina, chì prughjettanu à u nucleu cintrali di l'amigdala hè statu dimustratu per mediate e risposte alimentari (Carter et al., 2013).

Manipulazioni dirette POMC anu l'effettu oppostu nantu à l'appetite cum'è optogenetica cronica è chemogenetica (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) l'attivazione di sta populazione ARC diminuisce l'ingesta alimentaria. Questu effettu richiede una signalazione di melanocortina intatta, postu chì i topi cù i receptori di melanocortin-4 soppressi in modu costitutivu ùn anu micca pussutu esibisce sta risposta ipofagica (Aponte et al., 2011). Inoltre, l'estimulazione acuta di i neuroni POMC in u NTS attenua l'ingesta di l'alimentariu cù una cinetica d'azione rapida (ore) versus i neuroni POMC chì esprimenu ARC più lento (ghjorni) (Zhan et al., 2013). Tuttavia, solu l'ultimi sò necessarii per a mediazione di a sazietà cum'è l'ablazione aguda di i neuroni POMC chì esprimenu ARC provoca iperfagia è obesità (Zhan et al., 2013). Ulteriori studii chì investiganu i miri downstream è i circuiti upstream chì regulanu sti neuroni AGRP è POMC sò richiesti per svelà un schema di cablaggio funzionale chì modula u cuntrollu di l'appetite.

Mentre chì stu travagliu eleganti hà elucidatu assai di i circuiti impurtanti chì cuntrollanu l'alimentazione omeostatica in cundizioni naturali, ùn hè micca chjaru se a plasticità in questu circuitu cuntribuisci à i cambiamenti di cumportamentu assuciati à l'obesità, nè s'ellu mira à stu circuitu seria efficace per a perdita di pisu à longu andà ( Halford è Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Ancu l'obesi manghjanu di più, ùn hè micca chjaru se e persone obese sperimentanu percepzioni più forti di fame o percepzioni ridotte di sazietà, oltre a necessità fisiologica di manghjà più per sustene un corpu più grande (French et al., 2014). Studi futuri ponu investigà u focu intrinsicu di queste pupulazioni neurali, è ancu i miccanismi di plasticità trà sti neuroni per affruntà questu. Curiosamente, un studiu recente hà dimustratu a perturbazione genetica di l'attività neurale AgRP da u sviluppu o l'ablazione postnatale di sti neuroni hà rinfurzatu u cumpurtamentu esplorativu è intensificatu risposti à a cocaina, chì indicanu chì alterazioni in queste neuroni ponu cuntribuisce à a plasticità comportamentale assuciata à altre regioni cerebrali (Dietrich et al. , 2012). Manipulazioni croniche di questi circuiti ponu indirizzà a misura in quale questi circuiti sò alterati in l'obesità, è ancu u so potenziale terapeuticu per a perdita di pisu à longu andà.

Al di là di l'alimentazione omeostatica

Evidenza per u putenziale di l'animali per impegnà in l'alimentazione non omeostatica hè stata dimustrata in stimolazione elettrica classica è esperimenti di lesione di l'ipotalamo laterale (Delgado è Anand, 1953; Marguli è Vechji, 1962; Wise, 1974; Markou è Frank, 1987), chì pò causà i roditori à manghjà assai oltre l'esigenza omeostatica. I travaglii recenti anu elucidatu chì questu probabilmente dipendeva da proiezioni inhibitorie da u BNST, marcatu da u trasportatore Vesicluar GABA (VGAT) à u LH (Jennings et al., 2013). L'estimulazione optogenetica di queste proiezioni GABAergici evocava una alimentazione robusta in i topi saziati è u tempu passatu in una zona di alimentazione designata, mentre l'inibizione di queste proiezioni diminuì l'alimentazione in i topi affamati. Curiosamente, queste perturbazioni optogenetiche bidirezionali anu revelatu chì questu GABA^BNST→ Glutamate^LH U circuitu hà avutu una influenza significativa nantu à a valenza motivazionale. Manipulendu stu percorsu in una direzzione orexigena hà evocatu risposte appetite è gratificante cum'è valutate cù preferenza di u locu in tempu reale è saggi di autostimolazione, mentre chì a manipulazione in una direzzione anorexigenica hà suscitatu risposte avversive (Jennings et al., 2013). Notevolmente, u stessu studiu hà dimustratu sia a necessità sia a sufficienza per una subpopulazione glutamatergica di neuroni in a LH marcata da l'espressione di Vglut2 (transporter glutamate 2; Jennings et al., 2013). Mentre a manipulazione di u LH pò pruduce una varietà di effetti nantu à u cumpurtamentu motivatu (cumpresa a cessazione completa di l'alimentazione) (Hoebel, 1971; Wise, 1974), stimolazione optogenetica di questi VGAT^BNST→ VGLUT^LH proiezioni o inibizione optogenetica diretta di VGLUT^LH I neuroni anu pruduciutu specificamente un cumpurtamentu di alimentazione vorace, chì suggerenu chì e proiezioni afferenti ipotalamiche esplicite o pupulazioni di neuroni LH prubabilmente sustene diversi aspetti di u cumpurtamentu di l'alimentazione. Stu puntu hè statu nutatu per decennii (Wise, 1974), in ogni modu, l'emergenza di novi strumenti è tecniche anu permessu à l'investigatore di capiscenu più specificamente chì pupulazioni neurali è proiezioni sustenenu diversi aspetti di u cumpurtamentu di l'alimentazione.

Craving è cunsumu compulsivu di ricumpensa alimentaria

A brama hè una caratteristica centrale di a dipendenza da droghe, chì si crede chì sottumette u cunsumu compulsivu di droghe d'abusu (Koob è Volkow, 2010). L'obesità spessu sperimentanu a brama per l'alimentariu, è i circuiti chì correlanu cù u desideriu in l'obesità pare esse simili à quellu in a dipendenza da droghe (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Questu include i circuiti dopaminergici, è l'adattamenti in queste strutture sò prubabilmente rispunsevuli di una brama aumentata sia in a dipendenza da droghe sia in l'obesità (Volkow et al., 2002; Wang et al. 2002). A più grande populazione di neuroni dopaminergici risiede in u midbrain, in a substantia nigra pars compacta (SNc) è l'area tegmentale ventrale (VTA). L'attivazione optogenetica di i neuroni dopaminergici midbrain in i topi hà facilitatu u rinforzu pusitivu durante u cumpurtamentu di ricerca di l'alimentariu in un compitu operante (Adamantidis et al., 2011) in più di un test di preferenza di locu più generalizatu (Tsai et al., 2009). Proprietà di rinforzu pusitivu simili, valutate da l'autostimulazione intracraniale, di sti neuroni sò stati osservati in i rati (Witten et al., 2011). I neuroni GABAergici di u VTA inibiscenu direttamente e cellule VTA dopaminergiche è l'attivazione optogenetica di l'antica hè abbastanza per guidà l'avversione à u locu cundizionatu è ancu un cumpurtamentu consumatore (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Curiosamente, in e cundizioni aduprate in u studiu Adamantidis, l'estimulazione di i terminali dopaminergici solu ùn era micca rinfurzatu, ancu s'ellu hà facilitatu u rinfurzamentu pusitivu di u cumpurtamentu di l'alimentariu (Adamantidis et al., 2011). Questu suggerisce chì una relazione speciale pò esiste trà u rinfurzamentu in i cuntesti di l'alimentazione, cusì chì l'animali anu un sogliu più bassu per amparà nantu à l'infurmazioni alimentarii di l'altri informazioni.

L'azzioni di rinforzu di dopamina probabilmente dipendenu da a plasticità dipendente da dopamina nantu à o in i neuroni striatali chì ricevenu input da strutture dopaminergiche midbrain. Questi sò principalmente neuroni spinosi medii chì esprimenu o receptori di dopamina D1 o D2, cunnisciuti cum'è via diretta (dMSNs) o via indiretta neuroni spinosi medii (iMSNs), rispettivamente (Gerfen et al., 1990). Un mudellu per cumu queste pupulazioni striatali cuntrolanu u cumpurtamentu hè statu introduttu à a fini di l'anni 1980, è hè qualchì volta chjamatu u "mudellu classicu" di i circuiti di gangli basali (Albin et al., 1989). Basatu in gran parte nantu à studii anatomichi, questi autori ipotisanu chì l'attivazione di dMSN facilitava l'output di u mutore, mentre chì l'attivazione di iMSN inibisce l'output di u mutore. Testi espliciti di stu mudellu l'anu sustinutu, dimustrendu chì a via diretta prumove u muvimentu, mentri a via indiretta impedisce u muvimentu (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Tuttavia, cum'è a dopamina pò prumove u rinfurzamentu è u muvimentu, dMSN è iMSN anu ancu una influenza opposta nantu à u rinfurzamentu, chì pò suggerisce ligami fisiologichi trà u muvimentu è u rinfurzamentu (Kravitz è Kreitzer, 2012). U receptore di dopamina D1 hè un receptore eccitatoriu Gs accoppiatu, è cusì a dopamina pò eccite ​​dMSNs attraversu stu receptore (Planert et al., 2013), chì pò esse integrale à e proprietà di rinfurzà di dopamine. Infatti, l'estimulazione optogenetica di dMSN hè abbastanza per guidà u rinforzu operante in i topi (Kravitz et al., 2012), è a modulazione di l'attività di dMSN pò modulà e proprietà di rinforzu di cocaina è anfetamina (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) è ricompense naturali (Hikida et al., 2010) in una manera coherente cù l'effetti di l'estimulazione diretta dMSN. U receptore di dopamina D2 hè un receptore accoppiatu Gi inibitore, è cusì a dopamina inibisce iMSNs attraversu stu recettore (Planert et al., 2013). L'attivazione optogenetica di u receptore D2 chì esprime iMSN prumove l'aversione (Kravitz et al., 2012), è riduce ancu a preferenza (Lobo et al., 2010), è l'autoamministrazione di cocaina (Bock et al., 2013). In cunfurmità cù questu, l'inibizione chemogenetica di sti neuroni aumenta e proprietà gratificante di l'anfetamina è a cocaina (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). In modu simile, quandu i topi privati ​​di l'alimentu sò stati datu una scelta trà l'alimentu gustoso (biscotti di cioccolata) è u so chow normale, l'agonista D1 SKF 38393 hà aumentatu a so preferenza per l'alimentu piacevule, mentre chì l'agonista D2 quinpirole hà riduciutu (Cooper è Al-Naser, 2006). In questu modu, a liberazione di dopamina pò prumove u rinfurzamentu attraversu dui circuiti di gangli basali indipendenti. A dopamina pò prumove u rinfurzamentu per l'attivazione di dMSN è l'attività attraversu a via diretta, è ancu inibendu l'iMSN è l'attività attraversu a via indiretta (Kravitz è Kreitzer, 2012).

Mentre chì a liberazione di dopamina hè nurmalmente ridutta cum'è l'animali imparanu relazioni di rinfurzamentu, u saccarose binging pò evocare ripetutamente alti livelli di liberazione di dopamina, furnisce ripetutamente un signalu di rinforzu dopu à cumpurtamenti diretti à questi alimenti (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Ùn si sà chì a liberazione ripetuta di dopamina si faci cù un altu grassu o altre dieti gustosi ùn hè micca cunnisciutu. A liberazione ripetuta di dopamina durante a saccarosia pò esse simile à ciò chì succede cù droghe addictive, chì cuntinueghjanu ancu à stimulà a funzione dopaminergica per mezu di azioni farmacologiche, indipendentemente da quantu l'animali hà amparatu l'associazione trà un cumpurtamentu è a consegna di droga (Di Chiara è Imperato, 1988). Dunque, cum'è l'animali cunsuma tali dieti, i prucessi di rinfurzamentu mediati da dopamina ponu accade à livelli ripetuti è super-fisiologichi. Infatti, l'obesità hè stata assuciata à l'attività rinfurzata in i zoni di u cervellu chì processanu salienza è ricumpensa in risposta à stimuli alimentari visuali (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), anche se altri studii anu riportatu risultati opposti nantu à questu puntu (Stice et al., 2010). Impurtante, soprattuttu quandu si cunsiderà similitudini è differenze trà l'addiction à a droga è l'addiction di saccarosia, diversi sottogruppi di neuroni striatali sò attivati ​​quandu l'animali si autoamministranu cocaina versus cibo o acqua, chì indicanu chì diverse "unità funzionali" in tutti i gangli basali ponu sottumette cumpurtamenti diretti à. droga versus rinforzi alimentari (Carelli et al., 2000). Malgradu sta urganizazione funzionale, hè pussibule chì cambiamenti patologichi simili in i prucessi di rinfurzamentu mediati da dopamina ponu cuntribuisce à u cunsumu compulsivu in u sottumessu di unità striatali chì sottumettenu a dipendenza da l'alimentariu è di a droga. I studii sopra elucidati percorsi chì ponu modulà e proprietà di rinforzu di e droghe d'abusu, è suggerenu chì questi percorsi ponu esse alterati in a dipendenza da droghe. Tuttavia, questu hè solu un cumpunente di l'addiction, chì hè una malatia cumplessa chì implica parechji circuiti cerebrali. In più di u rinfurzamentu mediatu da a droga attraversu i circuiti di gangli basali descritti sopra, altri circuiti mediate impairments in u cuntrollu inhibitori, è l'emergenza di stati emotivi negativi. Mentre chì quì sopra anu elucidatu megliu u rolu di u sistema dopaminergicu in a mediazione di u rinfurzamentu, hè impurtante nutà chì micca tutti i rinforzi sò addiction. Per esempiu, a grana maiuranza di l'individui chì sperimentanu droghe di abusu ùn diventanu micca dipendente, malgradu truvà e droghe rinforzate. Dunque, altri cambiamenti di i circuiti sò prubabilmente implicati in a dipendenza da droghe, cum'è quelli chì i deficit sottostanti in u cuntrollu inhibitoriu di u cumpurtamentu, è l'emergenza di stati emotivi negativi.

Impairments in u cuntrollu inhibitoriu

L'addiction à a droga hè accumpagnata da disfunzioni in a funzione corticale mediale prefrontale è orbitofrontale, è chì risultanu deficits in u cuntrollu esecutivu di u cumpurtamentu (Koob è Volkow, 2010; Volkow et al. 2013). In l'animali, un studiu recente hà dimustratu chì l'auto-amministrazione prolongata di cocaina diminuisce l'eccitabilità cellulare di i neuroni corticali pre-frontali, potenzialmente indicà un mecanismu per cumu l'usu ripetutu di cocaina deteriora i circuiti frontali (Chen et al., 2013). Per pruvà direttamente u rolu di i neuroni PFC in a ricerca compulsiva di cocaina, questi autori stimolanu optogeneticamente è inibite sti neuroni, chì attenuanu o aumentanu a ricerca compulsiva di cocaina, rispettivamente (Chen et al., 2013). Ancu s'ellu in un paradigma comportamentale sfarente, risultati diffirenti sò stati riportati cù a reintegrazione indotta da cue di a ricerca di cocaina, induve l'inibizione di sta struttura hà alteratu a reintegrazione indotta da cue di a ricerca di cocaina (Stefanik et al., 2013). Questa diffarenza indica chì e disfunzioni prefrontali in i studii umani ùn ponu micca esse riflettenti di simplicità diminuite in l'attività prefrontale, ma piuttostu cambiamenti più specifichi in circuiti prefrontali distinti in modi chì aumentanu u potenziale di ricaduta. Infatti, studii di stimolazione optogenetica dimustranu chì i neuroni PFC specifichi chì prughjettanu à u raphe dorsale largamente serotoninergicu prumove a nuota attiva in una prova di natazione forzata, mentre chì l'attivazione di tutti i neuroni PFC ùn hè micca (Warden et al., 2012). Hè pussibule chì i diversi circuiti corticali pre-frontali facilitanu l'aspetti definiti di u cumpurtamentu di droga, è cum'è tali, ponu esse revelati da diversi paradigmi di cumportamentu.

Deficits corticale simili pò ancu esse assuciatu cù l'obesità. L'industria di a dieta hè sustinuta da l'incapacità di l'omu di cuntrullà u so manghjà senza intervenzioni esterni. Ci hè una evidenza crescente chì l'obesità hè assuciata cù disfunzioni in a funzione cognitiva, cumprese deficits in a funzione esecutiva, a memoria di travagliu è l'attenzione (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Queste funzioni sò servite da i circuiti corticali, chì esercitanu un cuntrollu "top-down" nantu à i circuiti cerebrali subcorticali discututi sopra. I studii di l'imaghjini di u cervellu anu revelatu una quantità di anormalità strutturali assuciate à l'obesità, cum'è a diminuzione di u voluminu di materia grisa è di l'attività metabolica in e regioni frontali di e persone obese, chì probabilmente cuntribuiscenu à l'impedimenti in a capacità di inibisce l'alimentazione (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al. 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Una situazione in quale l'omu spessu si trovanu à pruvà à esercitassi un cuntrollu inibitori hè durante a dieta. Un omu di dieta prova di mantene un statu di carenza calorica, mentre resiste à i meccanismi di rinfurzamentu (descritti sopra) è i stressors emotivi (descritti sottu). Un mudellu animale di questu hè a reintegrazione indotta da u stress di a ricerca di l'alimentariu. In questu paradigma, l'animali sò furmati per appughjà a leva per l'alimentariu, dopu chì questu hè extinguitu, ma pò esse reinstituitu cù stressors, cumpresu l'estressi farmacologicu imitanu a yohimbine (è l'antagonista α2-adrenergic). L'inibizione optogenetica di u PFC mediale durante u trattamentu di yohimbine hà alteratu questa reintegrazione, simile à i rapporti cù cue induced reinstatement of cocaine, suggerenu chì prucessi simili pò esse sottumessi à i dui risultati (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). In novu, questu indica chì i disfunzioni corticali assuciati cù l'obesità ùn sò micca prubabilmente cambiamenti simplici in l'attività generale, ma piuttostu l'attività specifica di proiezioni prefrontali specifiche. Infatti, un studiu di attivazione Fos in i paradigmi di reintegrazione di l'alimentu è di u stress hà revelatu chì i neuroni prefrontali attivati ​​mostranu alterazioni sinaptiche uniche, relative à i neuroni non attivati ​​(Cifani et al., 2012). Un puntu focu per a ricerca futura investigherà e proiezioni terminali di sti neuroni corticali pre-frontali, chì sò stati dimustrati per mandà assoni per premià centri cum'è u core VTA è accumbens. Tali studii ci permetteranu di affruntà a misura in quale disfunzioni prefrontali sò simili o sfarente trà l'obesità è a dipendenza da droghe.

Stati emotivi negativi

I stati emotivi negativi, cum'è l'ansietà è a depressione, ponu esse attivatori forti chì guidanu l'usu di droghe in l'addicti. I tossicodipendenti sò più vulnerabili à a ricaduta durante i periodi di stress o di distress emozionale, è l'usu di droghe pò prumove situazioni stressanti è emotivamente distressing (Koob, 2008). Modelli simili ponu accade cù l'eccessiva alimentazione assuciata à l'obesità, facendu chì i circadori si dumandanu se circuiti simili sò sottumessi à a droga evocata da stress è a dipendenza da l'alimentariu (Parylak et al., 2011; Sinha è Jastreboff, 2013). Per esempiu, i periodi di stress sò spessu assuciati cù u cunsumu d'alimenti assai gustosi, chì dà origine à i termini "confort foods" è "eating emotion". Inoltre, l'animali obesi mostranu livelli più alti d'ansietà è di depressione, chì suggerenu chì sti cibi stessi cuntribuiscenu à un ciculu in quale sti stati emotivi negativi cuntribuiscenu à manghjà più (Yamada et al., 2011; Sharma è Fulton, 2013).

Diversi sistemi cerebrali regulanu stati emotivi negativi, cumpresu u sistema di dopamina. A signalazione di dopamina alterata hè stata assai implicata in l'obesità postu chì l'omu obesi è i roditori anu livelli più bassi di dispunibilità di u receptore D2 di dopamina striatale (D2R) cumparatu cù e persone magre è l'animali (Wang et al., 2001; Johnson è Kenny, 2010). Inoltre, i polimorfismi in u genu di u receptore D2 (Drd2) sò stati ligati à l'obesità è à parechje forme di dipendenza da droghe (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Curiosamente, anche se i deficit in a dispunibilità di D2R sò stati ancu ligati à l'addiction à a cocaina, l'alcoolu, l'opiaci è a nicotina, sti addictions ùn sò micca assuciati cù l'aumentu di pisu. Questu suggerisce chì l'effetti di i disfunzioni di u receptore D2 ùn sò micca ligati à l'aumentu di pisu per se, ma à i cambiamenti cumportamentali sovrapposti chì accumpagnanu l'obesità è l'addiction à a droga. Una ipotesi di quantu a funzione D2R ridutta pò cuntribuisce à i cambiamenti comportamentali assuciati à l'obesità è à a dipendenza da droghe hè chì l'animali cunsuma più per cumpensà risposti dopaminergici smussati per via di una diminuzione di i livelli di receptore (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). In altre parolle, l'animali necessitanu livelli più alti di stimulazione dopaminergica per ottene u stessu effettu cum'è un animale cù un cumplementu cumpletu di receptori dopaminergici. Questu pò esse realizatu per via farmacològica, cum'è tutte e droghe di abusu risultatu in a liberazione di dopamina in u striatum (Di Chiara è Imperato, 1988). In alternativa, pò esse realizatu per mezu di u cunsumu di cibi gustosi, cum'è l'alimenti chì sò ricchi di zuccaru è grassu.

A funzione D2R ridutta pò esse prevista per elevà l'attività in iMSN, postu chì D2R hè un receptore accoppiatu Gi. Dunque, hè pussibule chì l'individui obesi cunsumanu cibi chì stimulanu eccessivamente a liberazione di dopamina per inibisce questi iMSN iperattivi è scappà da stati emotivi negativi pervasivi. In cunfurmità cù questa ipotesi, l'animali chì esprimenu ChR2 in iMSN mostranu aversione à l'estimulazione di sti cellule (Kravitz et al., 2012). Quandu esaminatu in u cuntestu di a ricumpensa di cocaina, l'estimulazione optogenetica ancu deteriora (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), mentri l'inibizione chemogenetica di sti neuroni hà aumentatu i cumpurtamenti diretti di cocaina (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). In cunfurmità cù questi risultati, l'aumentu di e proprietà gratificanti di l'anfetamina sò stati rilevati quandu sti neuroni sò stati ablati (Durieux et al., 2009). Inseme, sti risultati suggerenu chì e riduzioni in l'espressione D2 ponu pruduce un statu emotivo negativu pervasivo, è chì l'animali cercanu a liberazione di dopamina super-fisiologica per scappà da stu statu.

In più di i receptori di dopamina, alterazioni in i neuroni chì producono dopamina in a VTA ponu cuntribuisce à l'emergenza di stati emotivi negativi. Attraversu i so inputs à u VTA, efferenti chì emananu da u tegmentum laterodorsale è l'habenula laterale suscitanu stati pusitivi è negativi in ​​i topi, rispettivamente (Lammel et al., 2012; Stamatakis è Stuber, 2012). L'inibizione selettiva di i neuroni VTA DA induce fenotipi simili à a depressione, cum'è valutati via teste di sospensione di coda è di natazione forzata, in più di l'anedonia, quantificate per un esame di preferenza di saccarosi (Tye et al., 2013). Per dimustrà u cuntrollu bidirezionale di sti neuroni è a so sufficienza in a mediazione di sti cumpurtamenti, l'autori dimustranu chì a fotoattivazione fasica temporalmente sparsa di i neuroni VTA DA salva i fenotipi di depressione indotta da stress (Tye et al., 2013). Per investigà a suscettibilità versus a resilienza à l'irregularità cumportamentali indotte da u stress sociale, hè statu infurmatu chì l'induzione optogenetica di fasi, ma micca tonici, spara in neuroni VTA DA di i topi sottumessi à un paradigma di scunfitta suciale sottumessu promossi l'evitazione suciale è diminuite a preferenza di saccarosi. duie letture indipendenti di depressione (Chaudhury et al., 2013). I neuroni di dopamina in a VTA sò longu cunnisciuti per codificà ricompense consumatorii è segnali predittivi di ricumpensa (Bayer è Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Studi elettrofisiologichi anu ancu ligatu i neuroni VTA DA à u stress è à i stati negativi (Anstrom et al., 2009; Wang è Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) chì mette in risaltu a cumplessità di a signalazione dopaminergica.

Infine, in l'omu, l'amigdala hè stata ligata à i dui disordini d'ansietà (Etkin et al., 2009) è brama (Childress et al., 1999; Wrase et al. 2008), in più di una mansa di altri prucessi emotivi. Diversi studii optogenetici anu disseccatu i circuiti di l'amigdala in cunnessione cù una larga gamma di cumpurtamenti da quelli chì sò ligati à l'ansietà (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) ou la peur (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) è ancu quelli chì sò cunnessi à a ricerca di ricumpensa (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Mentre i studii elettrofisiologichi dimostranu chì i neuroni di l'amigdala codificanu valenza motivazionale positiva è negativa (Paton et al., 2006; Shabel è Janak, 2009), ùn ci sò ancu studii chì identificanu geneticamente a dinamica di codificazione neurale di e populazioni parzialmente non sovrapposte di neuroni chì facenu cusì. Mentre chì i correlati neurali di stati emotivi negativi assuciati à l'obesità ùn sò micca sanu cumpresi, l'esame di l'alterazioni sinaptiche è cellulari in questi circuiti pò esse un locu promettente per circà.

cunchiusioni

Nta l'ultimi anni, u paradigma di a dipendenza da droghe hè statu applicatu à i circuiti neurali chì medianu cumpurtamenti assuciati à l'obesità. Questa perspettiva hà suscitatu insights impurtanti, mentre chì ricunnoscenu ancu chì l'obesità hà differenze impurtanti da a dipendenza da droghe. Principalmente, l'alimentu hè necessariu per a sopravvivenza, chì rende l'analisi di i cumpunenti adattativi è disadattivi di l'alimentazione una sfida quandu pensanu à e terapie potenziali, postu chì e persone obese ùn ponu micca sviluppà strategie per evità l'alimentariu in tuttu, cum'è un tossicodipendente puderia versu droghe d'abusu. Data a capacità di i cumpurtamenti di l'alimentazione per esse sia necessarii per a sopravvivenza sia dannosi in eccesso, capisce i circuiti neurali ligati à a dipendenza da l'alimentariu richiede strumenti di massima precisione, cum'è manipulazioni facilitate da approcci optogenetici è chemogenetici.

Declarazione di cunflittu d'interessu

I autori dicianu chì a ricerca hè stata capunanzata in l'assenza di qualsiasi relazioni cummerciale o finanziarii chì puderia esse interpretatu com'è un cunflittu di interessu interessanti.

Vede ancu