Circunsorifichi Nurmannii in L'Addiction è l'Obesità: Evidenza di Sistemi Patologicu (2008) Nora Volkow

COMMENTI: Da Volkow, chì hè u capu di NIDA. Veramente simplice - a dipendenza da l'alimentariu parallella à a dipendenza da droghe in i meccanismi di dipendenza è i cambiamenti cerebrali. Più prova chì l'addiction à l'alimentariu pò cambià u cervellu in u listessu modu chì a droga. A nostra dumanda - se l'alimentu pò causà dipendenza, cumu si pò masturbarsi à u porn ùn sia micca potenzialmente addictive? Soprattuttu in cunsiderà u fattu chì l'usu di u porn hè assai più stimulanti è più longu chè manghjà.

Circuiti Neuronali Overlapping In Addiction And Obesity: Evidence Of Systems Pathology

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 ottobre 12; 363 (1507): 3191-3200.

Pubblicatu in linea 2008 lug 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 e Frank Telang2

astrattu

E droghe è l'alimentu esercitanu i so effetti di rinforzu in parte aumentendu a dopamina (DA) in e regioni limbiche, chì hà generatu interessu à capisce cumu l'abusu di droghe / dipendenza hè in relazione cù l'obesità. Quì, integremu i risultati di studii di imaging di tomografia di emissioni di positroni nantu à u rolu di DA in l'abusu di droghe / dipendenza è in l'obesità è prupone un mudellu cumuni per queste duie cundizioni. Sia in abusu / dipendenza è in l'obesità, ci hè un valore rinfurzatu di un tipu di rinforzu (droga è cibo, rispettivamente) à a spesa di l'altri rinforzi, chì hè una cunsequenza di l'apprendimentu cundizionatu è u resetting di i soglia di ricumpensa secundariu à a stimulazione ripetuta da droghe (abusu / dipendenza) è da grande quantità di cibo gustabile (obesità) in individui vulnerabili (ie fattori genetichi). In questu mudellu, durante l'esposizione à u rinforzu o à i segnali cundizionati, a ricumpensa prevista (processata da i circuiti di memoria) sopraattiva i circuiti di ricumpensa è di motivazione mentre inibisce u circuitu di cuntrollu cognitivu, risultatu in una incapacità à inibisce l'impulsu per cunsumà a droga o l'alimentu. malgradu i tentativi di fà cusì. Questi circuiti neuronali, modulati da DA, interagiscenu l'un cù l'altru in modu chì a disrupzione in un circuitu pò esse tamponata da un altru, chì mette in risaltu a necessità di approcci multiprong in u trattamentu di l'addiction è l'obesità.

Segni: dopamina, tomografia à emissione di positroni, imaging, autocontrollu, compulsione

1. I MUVRINI

L'abusu di droghe è l'addiction, è certi tipi d'obesità pò esse capitu cum'è u risultatu di l'abitudini chì rinfurzanu cù a ripetizione di u cumpurtamentu è chì diventanu sempre più difficiuli per l'individuu di cuntrullà malgradu e so cunsiquenzi potenzialmente catastròfichi. U cunsumu di l'alimentariu, oltre à manghjà da a fame, è l'usu di droghe sò inizialmente guidati da e so proprietà gratificante, chì in i dui casi implica l'attivazione di e vie di dopamina mesolimbica (DA). L'alimentazione è e droghe di abusu attivanu i percorsi DA in modu diversu (tavula 1). L'alimentu attiva i circuiti di ricumpensa di u cervellu sia per palatabilità (implica oppioidi è cannabinoidi endogeni) sia per aumenti di a concentrazione di glucose è insuline (invece aumenti di DA), mentre chì e droghe attivanu stu stessu circuitu per via di i so effetti farmacològichi (via effetti diretti nantu à e cellule DA o indirettamente per i neurotrasmettitori). chì modulanu e cellule DA cum'è opiate, nicotina, acid γ-aminobutyric o cannabinoids; Volkow & Wise 2005).

Table 1  

Comparazione di l'alimentariu è di e droghe cum'è rinforzi. (Modificatu da Volkow & Wise 2005.)

Si crede chì a stimulazione ripetuta di i percorsi di ricumpensa DA innesca adattazioni neurobiologiche in altri neurotrasmettitori è in circuiti downstream chì ponu rende u cumpurtamentu sempre più compulsivu è porta à a perdita di cuntrollu di l'assunzione di alimenti è droghe. In u casu di droghe d'abusu, l'estimulazione suprafisiologica ripetuta di DA da l'usu crunulu si crede chì induce cambiamenti plastichi in u cervellu (vale à dì i percorsi cortico-striatali glutamatergici), chì risultatu in una reattività emotiva rinfurzata à e droghe o i so cues, un poviru cuntrollu inhibitoriu di u cunsumu di droga. è l'assunzione compulsiva di droghe (Volkow & Li 2004). In parallelu, l'estimulazione dopaminergica durante l'intossicazione facilita l'acondicionamentu à e droghe è i stimuli assuciati à a droga (indicazioni di droghe), rinfurzanu più l'abitudini apprese chì poi guidanu u cumpurtamentu per piglià droghe quandu sò esposti à cues o stressors. In listessu modu, l'esposizione ripetuta à certi cibi (in particulare, grandi quantità di alimentu densu di energia cù un altu cuntenutu di grassu è di zuccaru); Avena Et al. 2008) in individui vulnerabili pò ancu risultà in u cunsumu compulsivu di l'alimentariu, u poviru cuntrollu di l'ingesta di l'alimentariu è u cundizionamentu à stimuli alimentari. In individui vulnerabili (vale à dì quelli chì anu fattori predisposti genetichi o di sviluppu), questu pò esse risultatu in l'obesità (per l'alimentariu) o in l'addiction (per a droga).

A regulazione neurobiologica di l'alimentazione hè assai più cumplessa cà a regulazione di l'abusu di droghe, postu chì u cunsumu di l'alimentariu hè cuntrullatu micca solu da a ricumpensa, ma ancu da parechji fatturi periferichi, endocrinologichi è cintrali oltre quelli chì participanu à a ricumpensa.Levine Et al. 2003). In questu articulu, ci cuncintramu solu nantu à i neurocircuiti ligati à e proprietà gratificante di l'alimentariu, postu chì hè prubabile di esse un cuntributore chjave in a cuntabilità di l'aumentu massivu di l'obesità chì hè emersu in l'ultimi trè decennii. A nostra ipotesi hè chì l'adattazione in u circuitu di ricumpensa è ancu in i circuiti motivazionali, di memoria è di cuntrollu chì si verificanu cù l'esposizione ripetuta à grandi quantità di alimenti altamente gustativi hè simile à quellu chì si osserva cù esposizioni ripetute di droghe (tavula 2). Avemu ancu postulate chì e differenze trà l'individui in a funzione di questi circuiti prima di l'alimentazione compulsiva o l'abusu di droghe sò probabili di cuntribuisce à e differenze di vulnerabilità à l'alimentariu o à a droga cum'è u rinforzu preferitu. Questi includenu diffirenzii in a sensibilità à e pruprietà gratificante di l'alimentu versus quellu à e droghe; diffirenzii in a so capacità di esercite un cuntrollu inhibitoriu nantu à a so intenzione di manghjà alimentu attraente in fronte di e so cunsiquenzi negattivi (aumentà pesu) o di piglià una droga illecita (attu illegale); è differenze in a propensione à sviluppà risposti cundizionati quandu esposti à l'alimentariu versus droghe.

Table 2  

Funzioni cerebrali disturbate implicate in u fenotipu cumportamentale di l'addiction è l'obesità è e regioni cerebrali chì si credenu sottumettenu a so disrupzione. (Modificatu da Volkow & O'Brien 2007.)

2. Circuitu di ricumpensa / salienza in l'addiction è l'obesità

Siccomu DA sottumette e proprietà gratificanti di l'alimentariu è di parechje droghe, postulemu chì e differenze in a reattività di u sistema DA à l'alimentariu o à e droghe puderanu modulà a probabilità di u so cunsumu. Per pruvà sta ipotesi, avemu usatu a tomografia di emissione di positroni (PET) è un approcciu di traccia multiplu per valutà u sistema DA in u cervellu umanu in cuntrolli sani è ancu in i sughjetti chì sò addicted to drugs è in quelli chì sò morbosamente obesi. Di i marcatori sinaptici di a neurotrasmissione DA, a dispunibilità di DA D2 i receptori in striatum hè ricunnisciutu per modulà e risposti di rinfurzà à e droghe è l'alimentariu.

(a) Risposte di droghe è vulnerabilità per l'abusu di droghe / dipendenza

In cuntrolli sani senza abusu di droghe, avemu dimustratu chì D2 A dispunibilità di u receptore in u striatum hà modulatu e so risposti subjectivi à a droga stimulant methylphenidate (MP). I sughjetti chì descrivevanu l'esperienza cum'è piacevule avianu livelli significativamente più bassi di receptori cumparatu cù quelli chì descrivanu MP cum'è spiacevoli (Volkow Et al. 1999a, 2002a). Questu suggerisce chì a relazione trà i livelli DA è e risposti di rinforzu seguita una curva in forma di U invertita: troppu pocu ùn hè micca ottimale per u rinfurzamentu, ma troppu hè aversivu. Cusì, altu D2 i livelli di u receptore puderanu prutege contr'à l'auto-amministrazione di droga. U sustegnu per questu hè datu da studii preclinici chì mostranu chì l'upregulation di D2 i recettori in nucleus accumbens (NAc; regione in striatum implicata in a ricumpensa di droghe è alimentariu) riduttanu drasticamente l'ingesta d'alcohol in animali prima addestrati à l'auto-amministrà l'alcool (Thanos Et al. 2001), è da studii clinichi chì mostranu chì i sughjetti chì, malgradu avè una storia di famiglia di addiction, ùn anu micca addicted anu avutu un D più altu.2 recettori in striatum cà l'individui senza tali storie di famiglia (Mintun Et al. 2003; Volkow Et al. 2006a).

Utilizendu PET è D2 radioligands di receptori, noi è altri circadori avemu dimustratu chì i sughjetti cù una larga varietà di addictions di droga (cocaina, eroina, alcolu è metanfetamina) anu riduzzione significativa in D.2 A dispunibilità di u receptore in striatum chì persistenu mesi dopu a disintossicazione prolungata (rivista da Volkow Et al. 2004). Inoltre, l'abusatori di droghe (cocaina è alcolu) mostranu ancu una diminuzione di a liberazione di DA, chì hè prubabile di riflette una diminuzione di u focu di cellule DA (Volkow Et al. 1997; Martinez Et al. 2005). A liberazione di DA hè stata misurata cù PET è [11C] raclopride, chì hè un D2 radioligand di u receptore chì compete cù DA endogenu per u ligame à D2 i receptori è cusì ponu esse aduprati per valutà i cambiamenti in DA indotta da droghe. L'aumentu striatale in DA (vistu cum'è riduzioni in u ligame specificu di [11C] raclopride) indotta da l'amministrazione intravenosa di droghe stimulanti (MP o anfetamina) in abusers di cocaine è alcoolichi sò stati marcatamente smussati in paragunà cù i cuntrolli (più di 50% più bassu; Volkow). et al. 1997, 2007a; Martinez Et al. 2005, 2007). Siccomu l'aumenti di DA indotti da MP dipendenu da a liberazione di DA, una funzione di u focu di e cellule DA, avemu speculatu chì sta differenza probabilmente riflette una diminuzione di l'attività di e cellule DA in l'abusers di cocaina è l'alcoolichi.

Questi studii suggerenu duie anormalità in i sughjetti addicted chì risulteranu in una diminuzione di a pruduzzioni di i circuiti di ricumpensa DA: diminuite in DA D2 recettori, è a liberazione di DA in striatum (inclusi NAc). Ogni cuntribuisce à a sensibilità diminuita in i sughjetti addicted à i rinforzi naturali. Infatti, l'individui tossicodipendenti parenu soffrenu di una riduzione generale di a sensibilità di i so circuiti di ricumpensa à i rinforzi naturali. Per esempiu, un studiu di risonanza magnetica funzionale hà dimustratu una riduzzione di l'attivazione di u cervellu in risposta à i segnali sessuale in individui dipendenti da cocaina.Garavan Et al. 2000). In listessu modu, un studiu PET hà truvatu evidenza chì suggerenu chì i cervelli di i fumatori reagiscenu in una manera diversa à ricumpensa monetaria è micca monetaria in paragunà cù i non fumatori (Martin-Solch Et al. 2001). Siccomu i droghe sò assai più potenti per stimulà i circuiti di ricumpensa regulati da DA cà i rinforzi naturali, anu da pudè attivà questi circuiti di ricumpensa regulati. A diminuzione di a sensibilità di i circuiti di ricumpensa risulterà in un interessu diminuitu per i stimuli ambientali, possibbilmente predisponendu i sughjetti à circà l'estimulazione di droghe cum'è un mezzu per attivà temporaneamente questi circuiti di ricumpensa.

(b) Manghjendu mudelli di cumportamentu è vulnerabilità per l'obesità

In i sughjetti sani di pesu normale, D2 a dispunibilità di u receptore in u striatum modulatu i mudelli di cumportamentu alimentari (Volkow Et al. 2003a). In particulare, a tendenza à manghjà quandu esposta à emozioni negattivi era correlata negativamente cù D2 a dispunibilità di u receptore (più bassa u D2 recettori, più alta hè a probabilità chì u sughjettu manghjassi se stressatu emotivamente).

In i sughjetti morbidamente obesi (indice di massa corporea (IMC) > 40), avemu mostratu un D inferiore à u normale.2 a dispunibilità di i receptori è queste riduzioni eranu proporzionali à u so IMC (Wang Et al. 2001). Vale à dì, i sughjetti cù u D inferiore2 i recettori avianu un BMI più altu. Risultati simili di diminuzione di D2 recettori in i sughjetti obesi sò stati riplicati recentemente (Haltia Et al. 2007). Questi risultati ci anu purtatu à postulà chì a bassa D2 A dispunibilità di u receptore puderia mette un individuu in risicu per manghjà eccessivamente. In fatti, questu hè coherente cù i risultati chì mostranu chì u bloccu D2 i recettori (medicazioni antipsicotiche) aumentanu l'ingesta alimentaria è aumenta u risicu di l'obesità (Allison Et al. 1999). Tuttavia, i meccanismi per quale u bassu D2 A dispunibilità di u receptore aumenterebbe u risicu di manghjà in eccesso (o cumu aumentanu u risicu per l'abusu di droghe) sò pocu capitu.

3. Circuitu di cuntrollu inibitoriu / reattività emotiva in l'addiction è l'obesità

(a) Abusu di droghe è dipendenza

A dispunibilità di droghe aumenta significativamente a probabilità di sperimentazione è abusu (Volkow & Wise 2005). Cusì, a capacità di inibisce risposti prepotenti chì sò prubabilmente accadute in un ambiente cun accessu faciule à e droghe hè prubabile di cuntribuisce à a capacità di l'individuu di frenà di piglià droghe. In listessu modu, i stressors ambientali avversi (vale à dì i stressors suciali) facilitanu ancu l'esperimentu è l'abusu di droghe. Siccomu micca tutti i sughjetti reagiscenu uguali à u stress, e differenze in a reattività emotiva sò ancu implicate cum'è un fattore chì modula a vulnerabilità per l'abusu di droghe.Piazza Et al. 1991).

In studii nantu à l'abusatori di droghe è quelli nantu à i sughjetti à risicu per l'addiction, avemu valutatu e relazioni trà a dispunibilità di D.2 i receptori è u metabolismu regiunale di glucose cerebrale (marcatore di a funzione cerebrale) per evaluà e regioni cerebrali chì anu ridutta l'attività quandu D2 i receptori sò diminuiti. Avemu dimustratu chì e riduzioni in D2 i recettori in i sughjetti disintossicati di droghe sò stati assuciati cù una diminuzione di l'attività metabolica in a corteccia orbitofrontale (OFC), gyrus cingulate anteriore (CG) è a corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC); Figura 1; Vulcu Et al. 1993, 2001, 2007a). Siccomu OFC, CG è DLPFC sò implicati cù u cuntrollu inibitori (Goldstein & Volkow 2002) è cù u processu emutivu (Pane Et al. 2002), avemu postulatu chì a so regulazione impropria da DA in i sughjetti addicted puderia sottumette a so perdita di cuntrollu di l'ingesta di droga è a so scarsa autorregulazione emotiva. Infatti, in l'alcoolichi, riduzioni in D2 A dispunibilità di u receptore in u striatum ventral hè assuciata à a gravità di u desideriu è à una attivazione più grande di a corteccia prefrontale mediale è di CG (Ch).Heinz Et al. 2004). Inoltre, perchè i danni à l'OFC risultanu in cumpurtamenti perseveranti (Rolls 2000) è in l'omu i disfunzioni in OFC è CG sò assuciati cù cumpurtamenti obsessivi compulsivi (Insel 1992), avemu ancu postulatu chì l'insufficienza DA di queste regioni puderia sott'à l'ingesta compulsiva di droghe chì caratterizeghja l'addiction (Volkow Et al. 2005).

figura 1  

(a) L'imaghjini di DA D2 recettori (misurati cù [11C]raclopride in striatum) in (i) un cuntrollu è (ii) un abusatore di cocaina. (b) Diagramme montrant où le métabolisme du glucose était associé au DA D2 recettori in abusers di cocaina, chì includenu l'orbitofrontal ...

In ogni casu, l'associazione puderia ancu esse interpretata per indicà chì l'attività deteriorata in e regioni prefrontali puderia mette l'individui in risicu per l'abusu di droghe è allora l'usu ripetutu di droghe puderia risultatu in a regulazione di D.2 recettori. Infatti, u sustegnu per l'ultime pussibulità hè furnitu da i nostri studii, in i sughjetti chì, malgradu avè un altu risicu per l'alcoholismu (per via di una densa storia di famiglia di l'alcoolismu) ùn eranu micca alcoolichi: in questi, avemu dimustratu più altu D.2 recettori in striatum cà in individui senza tali storie di famiglia (Volkow Et al. 2006a). In questi sugetti, più altu hè u D2 recettori, più altu hè u metabolismu in OFC, CG è DLPFC. Inoltre, u metabolismu di l'OFC hè ancu correlatu positivamente cù e misure di personalità di emutivu pusitivu. Cusì, postulemu chì alti livelli di D2 i receptori puderanu prutege contr'à l'addiction modulendu e regioni prefrontali implicate in u cuntrollu inhibitoriu è a regulazione emotiva.

(b) Ingestione alimentaria è obesità

Siccomu a dispunibilità è a varietà di l'alimentariu aumentanu a probabilità di manghjà (Wardle 2007), l'accessu faciule à l'alimentu attraente richiede a necessità frequente di inibisce u desideriu di manghjà (Berthoud 2007). A misura in quale l'individui differiscenu in a so capacità per inibisce queste risposte è cuntrullà quantu manghjanu hè prubabile di modulà u so risicu per manghjà in eccesso in i nostri ambienti ricchi di cibo attuale (Berthoud 2007).

Comu descrittu sopra, avemu avutu prima documentatu una riduzione di D2 recettori in soggetti obesi morbosi. Questu ci hà purtatu à postulà chì bassa D2 i receptori puderanu mette un individuu in risicu per manghjà eccessiva. I meccanismi per quale bassa D2 I receptori puderanu aumentà u risicu di manghjà eccessiva ùn hè micca chjaru, ma avemu postulatu chì, cum'è per u casu cù l'abusu di droghe / dipendenza, questu puderia esse mediatu da D.2 regulazione mediata da u receptore di e regioni prefrontali.

Per valutà se e riduzioni di D2 i recettori in i sughjetti obesi morbide sò assuciati cù l'attività in e regioni prefrontali (CG, DLPFC è OFC), avemu valutatu a relazione trà D.2 dispunibilità di u receptore in u striatum è u metabolismu di u glucose cerebrale. Sia l'analisi SPM (per valutà e correlazioni nantu à una basa di pixel per pixel senza pre-selezzione di regioni) è ancu e regioni d'interessu disegnate in modu indipendenti anu revelatu chì D2 A dispunibilità di u receptore hè stata assuciata cù u metabolismu in a corteccia prefrontale dorsolaterale (zoni Brodmann (BA) 9 è 10), medial OFC (BA 11) è CG (BA 32 è 25); Figura 2). L'associazione cù u metabolismu prefrontale suggerisce chì diminuite in D2 i receptori in i sughjetti obesi cuntribuiscenu à l'overeating in parte per via di a deregulazione di e regioni prefrontali implicate in u cuntrollu inhibitoriu è a regulazione emotiva.

figura 2  

(a) Media di l'imaghjini per DA D2 recettori (misurati cù [11C] raclopride) in un gruppu di (i) cuntrolli (n=10) è (ii) soggetti obesi morbosi (n= 10). (b) I risultati di SPM identificanu e zone in u cervellu induve D2 A dispunibilità di i receptori hè stata assuciata ...

4. Motivazione / guida in l'abusu di droghe / addiction è obesità

(a) Abusu di droghe è dipendenza

In cuntrastu à a diminuzione di l'attività metabolica in e regioni prefrontali in abusers di cocaine disintossicati, sti rigioni sò ipermetabolichi in abusers di cocaine attivi (Volkow Et al. 1991). Cusì, postulemu chì durante l'intossicazione di cocaina o cum'è l'intossicazione diminuisce, l'aumentu di DA indotta da droghe in striatum attivate OFC è CG, chì risultanu in brama è ingestione compulsiva di droga. Infatti, avemu dimustratu chì a MP intravenosa hà aumentatu u metabolismu in OFC solu in l'abusers di cocaina in quale hà inducendu una brama intensa (Volkow Et al. 1999b). L'attivazione di l'OFC è u CG in l'abusatori di droghe hè statu ancu signalatu chì si verificava durante u desideriu suscitatu da vede un video di cocaine-cue (Micciulla Et al. 1996) è ricurdendu l'esperienze di droghe precedenti (Wang Et al. 1999).

(b) Obesità

Studi di imaging in sughjetti obesi anu documentatu una attivazione aumentata di e regioni prefrontali nantu à l'esposizione à un pastu, chì hè più grande in i sughjetti obesi cà magri.Gautier Et al. 2000). Quandu i stimuli di l'alimentariu sò datu à i sughjetti obesi (cum'è quandu i stimuli di droga sò dati à l'addicti); Volkow & Fowler 2000), a corteccia prefrontale mediale hè attivata è i brami sò signalati (Gautier Et al. 2000; Wang Et al. 2004; Miller Et al. 2007). Diversi spazii di a corteccia prefrontale (inclusi OFC è CG) sò stati implicati in a motivazione per alimentà (Rolls 2004). Queste regioni prefrontali puderanu riflette un sustrato neurobiologicu cumuni à l'impulsu di manghjà o l'impulsu di piglià droghe. L'anormalità di queste regioni puderanu migliurà u cumpurtamentu orientatu à a droga o à l'alimentariu, secondu a sensibilità à a ricumpensa è / o l'abitudini stabiliti di u sughjettu.

5. Memoria, cundizzioni è abitudini à droghe è manciari

(a) Abusu di droghe è dipendenza

I circuiti sottostanti a memoria è l'apprendimentu, cumprese l'apprendimentu incentivatu cundizionatu, l'apprendimentu di l'abitudini è a memoria dichjarativa (revisatu da Vanderschuren & Everitt 2005), sò stati pruposti per esse implicati in a dipendenza da droghe. L'effetti di e droghe nantu à i sistemi di memoria suggerenu modi chì i stimuli neutrali ponu acquistà proprietà di rinfurzà è salience motivazionale, vale à dì per mezu di l'apprendimentu incentivatu cundizionatu. In a ricerca nantu à a recidiva, hè impurtante capisce perchè i sughjetti di droghe anu un desideriu intensu per a droga quandu sò esposti à i lochi induve anu pigliatu a droga, à e persone cù quale l'usu di droga prima hè accadutu è à l'parafernalia utilizata per amministrà a droga. Questu hè clinicu pertinenti postu chì l'esposizione à i segnali cundizionati (stimuli assuciati cù a droga) hè un cuntributore chjave per a ricaduta. Siccomu DA hè implicatu cù a prediczione di ricumpensa (revisatu da Schultz 2002), avemu l'ipotesi chì DA puderia esse sottumessi à risposti cundizionati chì scatenanu craving. Studi in animali di laboratoriu sustene sta ipotesi: quandu i stimuli neutri sò assuciati cù una droga, anu, cù l'associazioni ripetute, acquistà a capacità di aumentà DA in NAc è striatum dorsali (diventendu cues conditioned). Inoltre, sti risposti neurochimici sò assuciati à u cumpurtamentu di ricerca di droghe (rivista da Vanderschuren & Everitt 2005).

In l'omu, studii PET cù [11C]raclopride hà recentemente cunfirmatu sta ipotesi dimustrendu chì in l'abusatori di cocaina i cues di droga (video di cocaine-cue di scene di sughjetti chì piglianu cocaina) anu aumentatu significativamente DA in striatum dorsale è questi aumenti sò stati assuciati cù a brama di cocaina (Figura 3; Volkow Et al. 2006b; Wong Et al. 2006). Perchè u striatum dorsale hè implicatu in l'apprendimentu di l'abitudine, sta associazione hè prubabile di riflette u rinfurzamentu di l'abitudini mentre a cronicità di l'addiction avanza. Questu suggerisce chì una disrupzione neurobiologica di basa in l'addiction puderia esse risposti cundizionati da DA-triggered chì risultanu in abitudini chì portanu à u cunsumu compulsivo di droghe. Hè prubabile chì sti risposti cundizionati implicanu adattazioni in i percorsi glutamatergici cortico-striatali chì regulanu a liberazione di DA (revisatu). Kalivas Et al. 2005). Cusì, mentri a droga (cum'è l'alimentu) pò inizialmente guidà a liberazione di DA in u striatum ventrale (ricompensa di signalazione), cù l'amministrazione ripetuta è cum'è l'abitudini si sviluppanu, pare chì ci sia un cambiamentu in l'aumentu di DA in u striatum dorsale.

figura 3  

(a) L'imaghjini media di DA D2 recettori (misurati cù [11C] raclopride) in un gruppu di sughjetti dipendenti da cocaina (n= 16) testatu mentre vede un video neutru è mentre vede un video di cocaine-cue. (b) Istogramma chì mostra e misure di DA D2 disponibilità di u receptoru ...

(b) Alimentazione è obesità

DA regula u cunsumu di l'alimentariu micca solu per a modulazione di e so proprietà gratificante (Martel & Fantino 1996), ma ancu facilitendu u cundizionamentu à i stimuli alimentarii chì poi guidanu a motivazione à cunsumà l'alimentu (Kiyatkin & Gratton 1994; Mark Et al. 1994). Una di e prime descrizzioni di una risposta cundizionata hè stata da Pavlov chì hà dimustratu chì quandu i cani sò esposti à l'accoppiamentu ripetutu di un tonu cù un pezzu di carne, u tonu da ellu stessu pruvucarà a salivazione in questi animali. Da tandu, i studii di voltammometria anu dimustratu chì a presentazione di un stimulus neutru chì hè statu cundizionatu à l'alimentu risultati in l'aumentu di u DA striatal è chì l'aumentu di u DA sò liati à u cumpurtamentu mutore necessariu per acquistà l'alimentu (a pressione di leva; Roitman Et al. 2004).

Avemu usatu PET per evaluà sti risposti cundizionati in cuntrolli sani. Ipotisemu chì i segnali alimentari aumenteranu DA extracellulare in striatum è chì questi aumenti predicheranu u desideriu di manghjà. I sughjetti privati ​​di l'alimentu sò stati studiati mentre stimulati cù un stimulus neutru o ligatu à l'alimentariu (cundizzioni cundizionati). Per amplificà i cambiamenti DA, avemu pretrattatu i sughjetti cù MP (20 mg per via orale), una droga stimulanti chì blocca i trasportatori DA (u mecanismu principale per a rimuzione di DA extracellulare; Ghjiros Et al. 1996). L'estimulazione di l'alimentariu hà aumentatu significativamente DA in striatum è questi aumenti correlati cù l'aumentu di l'autore-rapporti di fami è desideriu di manghjà (Volkow Et al. 2002b; Figura 4). I risultati simili sò stati rappurtati quandu l'alimentarii sò stati presentati à cuntrolli sani senza pretrattamentu cù MP. Questi risultati corroboranu l'implicazione di a signalazione striatale DA in risposti cundizionati à l'alimentariu è a participazione di sta via in a motivazione alimentaria in l'omu. Siccomu queste risposte sò state ottenute quandu i sughjetti ùn anu micca cunsumatu l'alimentu, questu identifica queste risposte cum'è distinte da u rolu di DA in a regulazione di a ricumpensa attraversu NAc.

figura 4  

(a) L'imaghjini media di DA D2 recettori (misurati cù [11C] raclopride) in un gruppu di cuntrolli (n= 10) pruvati mentre raportanu a so genealogia di a famiglia (stimuli neutrali) o mentre sò esposti à l'alimentariu. (b) Istogramma chì mostra e misure di DA D2 receptor ...

Attualmente valutemu sti risposti cundizionati in i sughjetti obesi in quale ipotisemu un aumentu accentuatu di DA quandu esposti à cues paragunatu à quelli di l'individui di pesu normale.

6. Un mudellu di sistemi di abusu / addiction è di obesità

Comu riassuntu prima, parechji circuiti cerebrali cumuni sò stati identificati da studii d'imaghjini cum'è pertinenti in a neurobiologia di l'abusu di droghe / dipendenza è obesità. Quì, mettemu in risaltu quattru di questi circuiti: (i) ricumpensa / salienza, (ii) motivazione / guida, (iii) apprendimentu / cundizionamentu, è (iv) cuntrollu inibitori / regulazione emotiva / funzione esecutiva. Innota chì i dui altri circuiti (emozioni / regulazione di l'umore è interoception) participanu ancu à modulà a propensione à manghjà o à piglià droghe, ma per simplicità ùn sò micca incorporati in u mudellu. Avemu prupostu chì una cunsequenza di a disrupzione di sti quattru circuiti hè un valore rinfurzatu di un tipu di rinforzu (droga per l'abusu di droghe è alimentu d'alta densità per l'individu obeso) à a spesa di l'altri rinforzi, chì hè una cunsequenza di cundizzioni. apprendimentu è resetting di i soglie di ricumpensa secundariu à l'estimulazione ripetuta da droghe (abusatore di droghe / tossicodipendente) è da grandi quantità di cibo d'alta densità (individu obeso) in individui vulnerabili.

Una cunsequenza di l'impairment in u circuitu di ricumpensa / salienza (processi mediati in parte per NAc, pallidum ventrale, OFC mediale è ipotalamo), chì modula a nostra risposta à i rinforzi pusitivi è negativi, hè un valore diminuitu à stimuli chì altrimenti motivate i cumpurtamenti. prubabile di risultatu in risultati benefizii mentre evitendu cumpurtamenti chì puderianu risultà in punizioni. Per u casu di l'abusu di droghe / dipendenza, si pò predice chì, in u risultatu di a disfunzione in stu neurocircuit, a persona seria menu prubabile di esse motivata à abbandunà l'usu di droghe perchè i rinforzi alternattivi (stimuli naturali) sò assai menu eccitanti è cunsiquenzi negativi ( p.e. incarcerazione, divorziu) sò menu salienti. Per u casu di l'obesità, si pò predichendu chì in u risultatu di a disfunzione in stu neurocircuit, a persona seria menu prubabile di esse motivata à astensi da manghjà perchè i rinforzi alternativi (attività fisica è interazzione suciali) sò menu eccitanti è cunsequenze negative (per esempiu, guadagnà. pesu, diabete) sò menu salienti.

A cunsequenza di a disrupzione di u circuitu di cuntrollu inibitoriu / regulazione emotiva hè a disfunzione di l'individuu per esercite un cuntrollu inibitoriu è a regulazione emotiva (processi mediati in parte per mezu di DLPFC, CG è OFC laterali), chì sò cumpunenti critichi di i sustrati necessarii per inibisce. risposti prepotenti cum'è u desideriu intensu di piglià a droga in un sughjettu addicted o di manghjà alimentu d'alta densità in un individuu obesu. In u risultatu, a persona hè menu prubabile di riesce à inibisce l'azzioni intenzionale è di regulà e reazzione emuzionale assuciata à i forti desideri (sia per piglià a droga o per manghjà l'alimentu).

E cunsequenze di l'implicazione di u circuitu di memoria / condicionamentu / abitudini (mediata in parte per l'ippocampu, l'amigdala è u striatum dorsale) sò chì l'usu ripetutu di droghe (abusatore di droghe / tossicodipendente) o u cunsumu ripetutu di grandi quantità di alimenti d'alta densità (individu obeso). ) risultati in a furmazione di novi ricordi ligati (processi mediati in parte per l'ippocampu è l'amigdala), chì cundizzioni l'individuu per aspittà risposti piacevuli, micca solu quandu esposti à a droga (abusatore di droghe / tossicodipendente) o à l'alimentariu (individu obeso). ma ancu da l'esposizione à i stimuli cundizionati à a droga (vale à dì l'odore di sigarette) o cundizionati à l'alimentu (vale à dì vede a TV). Questi stimuli provocanu risposte automatiche chì spessu guidanu a ricaduta in l'abusatore di droghe / tossicodipendente è l'abbuffamentu di l'alimentariu, ancu in quelli chì sò motivati ​​​​à piantà di piglià droghe o per perdiri pesu.

U circuitu di motivazione / guida è azzione (mediata in parte per OFC, striatum dorsale è cortice motori supplementari) hè implicatu sia in l'esecuzione di l'attu sia in l'inhibizione, è e so azzioni sò dipendenu da l'infurmazioni da a ricumpensa / salienza, memoria / condizionamentu è circuiti di cuntrollu inhibitory / reattività emotiva. Quandu u valore di una ricumpensa hè rinfurzata per via di u so cundizionamentu precedente, hà una motivazione d'incentivazione più grande è se questu accade in parallelu à una disrupzione di u circuitu di cuntrollu inibitori, questu puderia attivà u cumpurtamentu in una manera riflessiva (senza cuntrollu cognitivu; Figura 5). Questu puderia spiegà perchè i sughjetti drogati dichjaranu chì piglianu droghe ancu quandu ùn eranu micca cuscenti di fà cusì è perchè l'individui obesi anu un tempu cusì difficiule à cuntrullà a so ingesta alimentaria è perchè certi individui dichjaranu chì piglianu a droga o l'alimentu compulsivamente ancu quandu. ùn hè micca percepitu per se cum'è piacevule.

figura 5  

Mudellu di circuiti cerebrali implicati cù l'addiction è l'obesità: premia / motivazione salienza / guida, memoria / cundizionamentu è cuntrollu inibitori / regulazioni emotive. Attività disturbata in e regioni cerebrali implicate cù u cuntrollu inhibitoriu / regulazione emotiva ...

In questu mudellu, durante l'esposizione à u rinfurzatore o à i segnali cundizionati à u rinfurzatore, a ricumpensa prevista (processata da u circuitu di memoria) risulta in l'overactivation di i circuiti di recompensa è di motivazione mentre diminuite l'attività in u circuitu di cuntrollu cognitivu. Questu cuntribuisce à l'incapacità di inibisce l'impulsu per circà è cunsumà a droga (abusatore di droga / tossicodipendente) o l'alimentariu (persona obesa) malgradu u tentativu di fà (Figura 5). Perchè sti circuiti neuronali, modulati da DA, interagiscenu l'un cù l'altru, a disrupzione in un circuitu pò esse tamponata da l'attività di l'altru, chì spiegherebbe perchè un individuu pò esse megliu capace di esercite un cuntrollu di u so cumpurtamentu per piglià droghe o cibo. in certe occasioni ma micca in altri.

7. Significatu clinicu

Stu mudellu hà implicazioni terapeutiche perchè suggerisce un approcciu multi-prong chì dirige strategie per: diminuite e proprietà gratificante di u rinforzu di u prublema (droga o alimentazione); rinfurzà e proprietà gratificante di i rinforzi alternattivi (vale à dì interazzione suciale, attività fisica); interferisce cù l'associu cundizionatu-amparatu (vale à dì prumove novi abitudini per rimpiazzà i vechji); è rinfurzà u cuntrollu inhibitoriu (ie biofeedback), in u trattamentu di l'abusu di droghe / addiction è obesità Volkow Et al. (2003b).

Footnotes

Un contributu di 17 à una Riunione di Discusione Emissione "A Neurobiologia di a dipendenza: nuove viste".

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