Eppusizzioni di l'attivazione di u cori in l'alimentariu è a cocaine cues in l'abusanti di cocaine: associazione à i ribattettivi Recipients D2 / D3 (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ e Nora D. Volkow, MD^1,3

A cocaïna, attraversu a so attivazione di a dopaminazione (DA) di signalizazione, usurpà i percorsi chì processanu e ricumpinsioni naturali. Tuttavia, finu à quandu ci hè una sovrapposizione trà e rete chì processanu e ricumpenze naturali è di droghe è se a signalazione DA associata à l'abusu di cocaina influenza queste rete ùn hè micca stata investigata in l'omu. Avemu misuratu risposte di attivazione di u cervellu à i cesti alimentari è di cocaina cù fMRI, è di i receptori D2 / D3 in u striatum cù [¹¹C] raclopride è PET in abbitanti di cocaine attivi 20. In paragunà à i segni neutrali, i cibi alimentari è a cocaïna crescenu sempre più u cerebelu, a cortezza orbitofrontale, inferiore frontale è premotore, l'insula è a rete cuneus è a modalità predefinita (DMN). Questi segni fMRI eranu proporzionali à i receptori striatali D2 / D3. Sorprendentemente a cocaina è i cimi alimentari anu ancu disattivatu u striatum ventrale è l'ipotalamo. In paragone à i cui alimentari, i cues di cocaïna produzianu una attivazione più bassa in insula è gyrus postcentrale, è menu disattivazione in i regioni di l'ipotalamo è di DMN. L'attivazione in e regioni corticale è u cerebellu hè aumentata in proporzione à a valenza di i culi, è l'attivazione per i cibi alimentari in cortiche somatosenzoriali è orbitofrontali anu aumentatu ancu in proporzione à a massa di u corpu. L'esposizione più longu à a cocaina era assuciata cù l'attivazione più bassa à i dui segni in a cortezza occipitale è u cerebelu, chì puderia riflettenu a diminuzione di i receptori D2 / D3 associati à a cronicità. Questi risultati mostranu chì i cues di cocaïna attivanu i percorsi simuli, puru siddu micca identici à quelli attivati ​​da e cibi alimentari è chì i receptori striatali D2 / D3 modulanu questi risposti, suggerendu chì l'esposizione cronica à a cocaina puderà influenzà a sensibilità cerebrale non solu di droghe ma ancu di cue alimentari.

Subjects

I participanti di l'studiu eranu 20 masci attivi chì abbandunavanu cocaine (46.4 ± 3.3 anni; 12.8 ± 1.4 anni di educazione; indice di massa corporea (IMC) di 26 ± 4 kg / m²; media ± SD). I participanti sò stati recrutati da publicità nantu à i pannelli di publicità, in i ghjurnali lucali è da a bocca à bocca. Tutti i sughjetti anu furnitu un permessu informatu scrittu cumu appruvatu da u Cunsigliu di Revisione Istituzionale locale (Cumitatu di Stony Brook University per a Ricerca chì implica Sughjetti Umani, CORIHS), è sò stati sottoposti à screening per l'assenza di malatie mediche, psichiatriche o neurologiche. Un psicologu clinicu hà realizatu una intervista di diagnostica semi-strutturata chì includia l'intervista clinica strutturata per i disordini DSM-IV Axis I [versione di ricerca (Prima, et al. 1996; Ventura, et al. 1998)] è l'Indice di Severità di l'addiction (McLellan, et al. 1992).

Prove di laboratorio standard (per esempiu, elettrocardiograma, lab di sangue è schermu di droghe in urina) sò state effettuate durante a visita di screening per assicurà i criteri d'inclusione / esclusione di u studiu. I sughjetti maschili sò stati inclusi se eranu 1) capaci di capisce è dà consentimentu informatu; avia 2) diagnosi DSM IV per a dipendenza attiva da a cocaina; 3) almenu una storia di 2 anni di abusu di cocaina aduprendu almenu 3 grammi di cocaina / settimana; 4) usu predominante di cocaina per via affumicata o iv, è 5) ùn cerca micca trattamentu di cocaina. I sughjetti sò stati esclusi se avianu 6) storia presente o passata di malatie neurologiche di origine centrale o malattia psichiatrica cumprese abusu o dipendenza da l'alcol o da droghe diverse da cocaina è nicotina, 7) alti livelli d'ansietà, attacchi di panicu, psicosi, fora di quelli associati à l'abusu di cocaina; 8) malatie mediche attuali chì ponu influenzà a funzione cerebrale; 9) storia attuale o passata di malatie cardiovascolari cumprese malatie cardiache è pressione alta o malatie endocrinologiche; 10) traumu di a testa cù perdita di cuscenza> 30 minuti; 11) storia di mal di testa vascular; 12) impianti metallici o altre contraindicazioni per MRI.

Trece di i sughjetti eranu fumatori di sigarette (17 ± 7 anni di fumà; 8 ± 7 sigarette à u ghjornu). Tutti i sughjetti anu avutu una schermu tossiculogica positiva per l'urina per a cocaine in i dui ghjorni di studiu, chì indicanu chì anu utilizatu cocaine durante l'ore 72 precedente.

Cocaine-cue è food-cue video paradigmi

Dui nuvelli paradigmi video cue sò stati usati in u presente studiu fMRI. U 6 minute di travagliu longu di stimulazione video di cocaine-cue (Fig 1A è 1B) era cumpostu da sei epoca di cocaïna, sei neutri è cuntrollu 6 (schermu neru cù una cruce centru di fissazione) epoche, chì duranu seconde 20 seconde è accadute in ordine pseudo casuale. L'epuca di a cocaïna presentava segmenti video micca ripetuti chì ritrattenu scene chì simulavanu a compra, a preparazione è u fume di cocaine chì eranu publicati prima (Volkow, et al. 2006; Volkow, et al. 2010b). L'epiche neutre presentava un travagliu amministrativu / tecnicu di rutina cum'è articuli di cuntrollu.

  

Fig 1

A: I travaglii di stimulazione video cue presentanu cuntrollu (schermu neru cù e croce di centru di fissazione), epoche neutre è cocaine o video alimentari (20 seconde) ritratte scene chì simulavanu a compra, preparazione è fumu di cocaïna (cocaine ...

Allo stesso modu, a tavola di stimulazione video XEXXX longu per l'alimentariu hè stata cumposta da sei "alimenti", sei "neutri" (rutini amministrativi / travaglii tecnichi) è 6 "cuntrollu" (schermu neru cù una fissa di croce) epoche, ognunu duranti 6 seconde. è chì si trova in ordine pseudo casuale. L'epuca alimentaria prisentava segmenti video micca ripetuti chì sò stati publicati di pocu (Wang, et al. 2013), chì rappresentanu scene di servitura è cunsumazione di manciati pronti per manghjà (cioè, polpette, pasta, omelette, hamburger, pancakes).

I sughjetti sò stati urdinati à fighjulà u screnu in continuu è pressu un buttone di risposta cù u polzu dirittu ogni volta chì li piacenu e caratteristiche di i sceni. I frammenti video cue sò stati registrati in casa è salvati in u format Audio Video Interleave da u persunale video prufessiunale à u Laboratoriu Naziunale di Brookhaven. Sti video cue sò stati prisentati à i sughjetti nantu à i goggles MRI-compatibili (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) cunnessi à un urdinatore persunale. U software di visualizazione hè statu scrittu in lingue Visual Basic è C in u pacchettu Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) è era sincronizatu precisamente cù l'acquisizione di MRI utilizendu un impulso di trigger.

Valenze alimentari è cocaine

Più i sugetti anu pressatu u buttone di risposta durante l'alimentazione, a cocaina è / o l'epica neutra, u più anu piaciutu e caratteristiche affissate in e scene rispettive. U numeru di presse di buttone hè stata aduprata per calculà valenze relative in una scala da 0 à 10. In modu specificu, u numeru di buttone premete durante l'alimentazione (f), neutrale (n) è di cuntrollu di basa (b) Epochi in u video di a cucia alimentaria sò stati usati per computa pastu = f / ((f + n + b) È u neutralu = n / ((n + f + b) valenze currispondenti à u video di l'alimentariu. In modu simili, u numeru di buttone preme durante a cocaine (c) Epochi sò stati usati per compute u cocaine = c / ((c + n + b) cume è neutralu = n / ((n + c + b) valenze durante u video di cocaine-cue. È nutate chì e valenze di l'alimentariu è di a cocaina sò misure normalizate chì anu correlazione negativa cù a valenza neutra currispondente, è chì b (numeru di buttone in buttone durante l'epichi di base di fissazione) modella u livellu di rumore è riduce a correlazione negativa trà queste valenze da a correlazione negativa perfetta.

Acquisizione di dati MRI

L'ughjetti anu verificatu in u ghjornu prima di u studiu in un sforzu per evità l'usu di drogu a notte prima di u studiu. Eranu purtati à l'Uffiziu di l'alloghji per l'ospiti in u Laboratoriu Naziunale di Brookhaven à 5: 00PM, induve sò stati cenati è si sò stati per a notte. A matina dopu, trà 8: 00AM è 8: 30AM, i sughjetti avianu un luminosu colazione custituitu di acqua è un bagel, rotolo o cereali secondu e so preferenze. L'attivazione di u cervellu à i cues di cocaïna, i cues di l'alimentariu è i cue neutri hè stata valutata trà 9: 00AM è 10: 00AM duie volte in 2 ghjorni di studiu differenti, 2 settimane di distanza. L'ordine di presentazione di i video di e cue di l'alimentariu è di a cocaine hè stata aleatoriamente trà i sugetti. Un scanner 4-Tesla per un corpo intero Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Germania) Scanner MRI con una sequenza di impulsi di unica scena (EPI) gradient-ecoar planed (EP /) graduale T2 * (TE / TR = 20 / 1600 ms, 4-mm spessore di fetta, 1-mm gap, 35 fette coronali, 64 × 64 dimensione matrice, 3.125 × 3.125 mm² risuluzione in pianu, angulu di flussu 90 °, punti di tempu 226, larghezza di banda 200.00 kHz) cun campionamentu di rampa è copertura cerebrale intera hè stata aduprata per raccoglie immagini funzionali cun cuntrastu dipendente da u livellu di ossigenazione di u sangue (BOLD). U padding hè statu usatu per minimizà u muvimentu. U muvimentu di u sughjettu hè statu monitoratu immediatamente dopu ogni fMRI eseguitu aduprendu un algoritmu di rilevazione di muvimentu in spaziu k (Caparelli, et al. 2003) scrittu in Lingua Interactive Data (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Earplugs (−28 dB atenuazione del livello di pressione sonora; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), cuffie (−30 dB, livello di pressione sonora attenuazione; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) e un approcciu d'acquisizione "tranquillu" hè stata aduprata per minimizà l'effettu interferenza di u sonu di u scanner durante u fMRI (Tomasi, et al. 2005). L'imaghjini anatomiche sò stati recolati utilizendu una sequenza di impulsi di trasformazione di Fourier trasformata in tridimensionale T1 ponderata da T7 (TE / TR = 15 / 0.94 ms, 0.94 × 1.00 × XNUMX mm³ risoluzione spaziale, orientazione axiale, lettura 256 è passi 192 × 96, fase di codificazione di minuti, 16 minuti di scansa) è una sequenza di iperecho modificata ponderata per T2 (TE / TR = 0.042 / 10 seconde, lunghezza del treno eco = 16, 256 × 256 matrice) taglia, 30 fette coronali, 0.86 × 0.86 mm² risoluzione in a pianura, spessore 5 mm, nisun distaccu, tempu di scansione X 2) per escludere anormalità morfologiche grossi di u cervellu.

Prucessu di dati

Un metudu di correzione in fase iterativa chì minimizza artefacti di perdita di segnu in EPI hè stata aduprata per a ricustruzione di l'imagine (Caparelli è Tomasi 2008). I primi quattru punti di imaging time sò stati scartati per evità effetti non-equilibriu in u segnu fMRI. U pacchettu di cartografia parametriche statistiche SPM8 (Wellcome Trust Center per Neuroimaging, Londra, Regnu Unitu) hè stata aduprata per analisi successive. A realignazione di l'immagine hè stata fatta cun 4^th funzione B-spline di gradu B senza pisu è senza deformazione; u muvimentu di a testa era menu di traduzioni 2-mm è -Rotazioni 2 ° per tutte e scans. A normalizazione spaziale nello spazio stereotatticu di l'Istitutu Neurologicu di Montréal (MNI) hè stata realizata utilizendu una trasformazione affina di parametri 12 cun regularizzazione media, iterazioni non-lineari 16 e dimensioni di voxel di 3 × 3 × 3 mm³ è u mudellu standard SPM8 EPI. A lisciatura spaziali hè stata realizata utilizendu un kernel Gaussian 8-mm-full-wide-half-maximum (FWHM). E risposte fMRI durante i paradigmi di stimulazione video sò stati stimati utilizendu un mudellu lineale generale (Friston, et al. 1995) è una matrice di designu cù regressori 2, mudellendu l'isette di l'epoca di cocaine / alimentazione 20sec longa è l'epoca neutra 20sec longa (Figura 1B), cunvoltu cù filtri low-pass (HRF) è high-pass (frequenza tagliata: 1 / 800 Hz). Cusì, i mappe di cuntrastu 2 riflettendu u cambiamentu di signale% BOLD-fMRI da a basa (schermu neru cù una croce di fissazione) causata da i cuesini di cocaina / cibo è di cue neutri sò stati ottenuti da ogni corsa fMRI per ogni sughjettu.

Affidabilità Test-retest

L'affidabilità di e risposte di attivazione di u cervellu à e tene hè stata valutata per ogni voxel di u imaging aduprendu correlazione intraclassica di misure uniche bi-doppia (Shrout è Fleiss 1979).

In modu specificu, ICC (3,1) era tracciatu in u cervelulu in termini di entre soggetti (BMS) è residuali (EMS) significanu valori quadrati calculati per ogni voxel usando l'IPN test-retest affidabilità matlab toolbox (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) è e carte di cuntrastu fMRI currispondenti à i cuesini di cocaine / cibo da tutti i sugetti è di e sessioni (k = 2). Innota chì i coeficienti ICC (3, 1) varienu da 0 (senza affidabilità) à 1 (affidabilità perfetta).

Scansa di PET

Trenta minuti dopu a scansione di MRI (circa 60 minuti dopu a fine di a sessione fMRI), i sughjetti anu sottumessu una scansa PET per mappà a dispunibilità di i receptori DA D2 / D3 in u cervellu. Avemu usatu un tomografu HR + (risoluzione 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ piena larghezza mità massimu, fette 63) cù [¹¹C] raclopride, un radiotracer chì si unisce à i receptori DA D2 / D3, è i metudi descritti prima (Volkow, et al. 1993a). In breve, e scans di emissioni sò state cuminciate immediatamente dopu l'iniezione di 4-8 mCi (attività specifica 0.5-1.5 Ci / μM). Vintendu scans dinamichi di emissione sò stati uttene da u tempu di l'iniezione finu à 54 minuti. I campioni arteriali sò stati utilizati per cuantificà u carbonu-11 totale è micca cambiatu [¹¹C] raclopride in plasma. U volumu di distribuzione (DV), chì currisponde à a misura di equilibriu di u rapportu di a concentrazione di u tissutu di u radiotracere à quellu di a so concentrazione di plasma, hè statu stimatu per ogni voxel aduprendu una tecnica di analisi grafica per sistemi riversibili chì ùn richiede micca un campionamentu di sangue (Logan J 1990). Queste immagini sò state poi normalizate spazialmente à u spaziu stereotatticu MNI cù SPM8 è resliced ​​cù voxels isotropici 2-mm. Un mudellu MNI persunalizatu, chì era sviluppatu in precedenza aduprendu immagini DV da 34 sughjetti sani chì sò stati acquistati cù [¹¹C] raclopride è a stessa metodulugia di scansione di PET (Wang, et al. 2011), hè statu usatu per questu scopu. Rapporti DV, chì currispondenu à u potenziale di legame non spustabile (BP_ND) in ogni voxel, sò stati uttene normalizendu l'intensità di l'imagine DV à quellu in u cerebellu (regioni d'interessu left è right). Atlas Automatizatu di Etichettatura Anatomica (AAL) (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) hè stata utilizata per localizà e coordenate MNI di i centri di massa per putameni è caudati; u coordenamentu centru di u cunfini trà caudate è putamenu hè stata scelta per l'estriatu ventrale. Cusì, i mascheri isotropici (cubbi) cun un vulume 1 ml (voxels per imaging 125) eranu centrati in i putameni [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudate [xyz = (± 12, 12, 8) mm] è striatu ventrale [xyz = (± 20, 10, −12) mm] per calculà a dispunibilità media di receptori D2 / D3 per ogni individuale in queste regioni striatali (Fig 2A).

  

Fig 2

A: Potenziale di legame superpositu à vista di RMN axiale di u cervellu umanu mostrendu a dispunibilità di i receptori DA D2 / D3 in u striatum. U PET cun [11C] raclopride hè stata aduprata per calculà volumi di distribuzione relative à i valori in u cerebel, chì currispondenu ...

Analisi statistici

Un analisi di una manera in-sughjetti di u mudellu di varianza in SPM8 cù l'età, l'IMC è l'anni di covariati d'usu di cocaïna (ANCOVA) hè stata utilizata per pruvà l'impurtanza di i signali cumuni è differenziali di attivazione di u cervellu à i cattivi neutri, alimentari è cocaina. L'analisi di rigressione Voxelwise SPM8 sò state addizionalmente aduprate per pruvà l'associazione lineale di signali di attivazione cerebrale cù a dispunibilità di u receptore D2 / D3 (BP_ND) in caudate, putamenu è striatu ventrale, è ancu cù anni d'utilizazione di cocaina, valenza cue è IMC in tutti i sugetti. U significatu statìsticu hè statu fissatu cum'è P_FWE <0.05, curreggiatu per parechje paragoni cù a teoria di u campu aleatoriu è una currezzione d'errore di famiglia per u livellu di cluster. Una soglia di formazione di cluster P <0.005 è una dimensione minima di cluster di 200 voxels sò stati aduprati per questu scopu. U metudu conservatore Bonferroni per paragoni multipli hè statu ancu usatu per cuntrullà u numeru di analisi di regressione SPM indipendenti. Una stretta soglia curretta à livellu di cluster Pc <0.05 chì cuntene simultaneamente e correzioni di Bonferroni è e correzioni FWE di u cervellu sanu hè stata aduprata per questu scopu.

Analisi ROI funziunali

I clusters di attivazione e disattivazione di u cervellu sò stati valutati in più cù l'analisi di regione (d'interesse) (ROI) per identificà outliers chì puderanu influenzà l'analisi di correlazione forti, è di riportà i valori medii in un volume cumparatu à a lisura di l'imagine (per esempiu, elementi di risoluzione, o "resels") (Worsley, et al. 1992)) piuttostu cà i valori piccu di un singolu voxel. U voluminu di a resella hè stata stimata utilizendu u calculu aleatoriu di campu in SPM8 cum'è un vulume cúbicu vicinu cù FWHM cartesianu = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Cusì, i mascheri isotropici 9-mm chì cuntenenu voxels 27 (ml 0.73) sò stati definiti à i centri di gruppi di attivazione / disattivazione / correlazione pertinenti per estrarre i segnali% BOLD media da mappe di contraste individuali. Queste maschere sò stati creati è centrati à a coordenate precise listate in Scultura 1--44.

  

Table 1

Significà statìstiche per i clusters di attivazione di u cervellu chì sò stati cumunamenti attivati ​​da cocaine (C) è cibo (F) cues in paragunà à u neutru (N) cues.

  

Table 4

Significà statìsticu per e correlazioni trà e risposte fMRI mediane à l'alimentariu (F) è cocainaC) cues è anni di cocaïna, partiture di piacè è indice di massa corpusche (BMI).

Cumpurtamentu

E valenze eranu più basse per i segni neutri ch'è per i segni di cibo o di cocaina (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, test t abbinatu; Fig 3A) ma ùn anu micca differitu per l'alimentu è l'indici di cocaina. Ci era una correlazione negativa trà i sughjetti trà a valenza di i segni neutrali è quella di i segni di cocaina / cibo, tale chì più i sughjetti anu piaciutu i segni di cocaina / cibo menu li piaciunu i segni neutri (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, correlazione Pearson; Fig. 3B).

  

Fig 3

Risposte cumportamentali durante a stimulazione video cue. A: I sugetti eranu struiti per appughjà un buttone di risposta à ogni volta chì li piaciau e caratteristiche di a scena. U numeru di buttone pressu hè stata aduprata per determinà quantu i sughjetti piaciavanu a cocaine, l'alimentariu è ...

Striatali DA D2 / D3 receptori

A dispunibilità media di i recettori DA D2 / D3 in i ROI striatali era più alta per putamen cà per caudate, è per caudate cà per ventral striatum (P <10^-9I valori di l'emisferu di a manca è di a manca sò stati mediati). A dispunibilità di ricevitori D2 / D3 in striatum ùn hà micca mostratu correlazioni significative cun l'età, l'IMC, a cronicità o cù a valenza di i culi.

Attivazione di u cerebro

In cunfrontu cù a basa di fixazione, poche neutrali produttu attivazione bilaterale in gipri frontali occipitali, fusiformi è superiori (BAs 19 e 6), cerebelu (lobo posteriore), corteccia parietale inferiore (BA 40), operculum frontale inferiore (BA 44) e l'ipocampus, e disattivazione bilaterale in default regioni di rete di modalità (DMN) (cuneus, precuneus è gyrus angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

  

Fig 4

Significatu statìsticu di l'attivazione cerebrale (rossa-gialla) / disattivazione (blu-cianica) risposte à i video cue relative à l'episodi di basi di fissazione, rializati in vista laterale e ventrale del cerebro e una vista dorsale di u cerebelu.

In cunfrontu cù a basa di fixazione, cuesini di cocaina produttu attivazione bilaterale in cortecine parietali calcarine è inferiori (BAs 18 e 40), fusiforme (BA 19), precentrale (BA 6) è gir frontal medio (BA 44), e l'ipocampu, e disattivazione bilaterale in regioni DMN posteriori (cuneus, precuneus, cingulu posterior è gyrus angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

In cunfrontu cù a basa di fixazione, culi alimentari prodotta attivazione bilaterale in cortex calcarine (BA 18), fusiforme gyrus (BA 19), polo temporale (BA 38), corteccia parietale inferiore (BA 40), operculum frontale inferiore (BA 45), OFC (BA 11) è l'ipocampo, e disattivazione bilaterale in ACC rostrale / ventrale (rvACC, BAs 10, 11 è 32), cuneus (BAs 18 and19), precuneus (BA 7) è gyrus angular (BA 39) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Affidabilità Test-retest

L'analisi ICC di i dati fMRI di test-retest hà dimustratu affidabilità moderata à alta per e risposte BOLD-fMRI à i segni. Specificamente, i segnali fMRI in rvACC, cortex occipitale, striatale ventrale, cerebellu, operculu frontale inferiore, giroscopie postcentrale, precentrale è inferiore inferiore, cuneus, precuneus è u gyrus angulare avianu ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

  

Fig 5

Mapi di correlazione intraclassica (ICC), renditi in vista laterale e ventrali del cerebro e vista dorsale del cerebelio, raffigurante l'affidabilità di i segnali fMRI. I valori voxel ICC (3,1) sò stati calculati da e risposte BOLD-fMRI à l'alimentariu è à a cocaine ...

Modelli cumuni di attivazione per u cibo è a cocaine

I cues di cocaina è di cibo pruducenu una attivazione più elevata di i cimi neutri in cerebelu, girri frontali inferiori è precentrali, OFC è l'insula, è attivazione più bassa cà i culi neutri in striatum ventrale, rvACC è a cortezza calcarine (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 e Table 1).

  

Fig 6

Significatu statìsticu di e risposte di co-attivazione di u cervellu à i cocaina è à cimi alimentari in relazione à quellu di i culi neutri rializati nantu à vista axiali di u cervellu umanu. Modellu SPM8: ANCOVA. I bars di culore sò t-score.

Modelli d'attivazione specifichi per i cibo di cocaine è cibu

I cues di cocaina produzionanu una attivazione più elevata cà i culi neutri in frontale inferiore e occipital, parahippocampal e postcentral gyri e cerebellum, e attivazione più bassa di i neutri in aree visive, corticale auditiva, OFC, rvACC, insula posteriore, lobule paracentrale e gyrus precentrale, caudate, putamenu è striatu ventrale (locu di a NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Tavola complementa S1, Fichi 6 e And7) .7). In modu simile, i cibi alimentari produzionanu attivazione più elevata cà i segni neutrali in gyrus postcentrale, polu temporale inferiore è superiore cortex frontale, insula e cerebelio, e attivazione più bassa che i segni neutrali in cortex visuale primaria, precuneus, cuneus, gyrus occipital medio, striatum ventrale, hypothalamus è a midbrain [locu di a zona tegmentale ventrale (VTA) è substantia nigra (SN); P_FWE <0.01; Table S1 e Fig 7].

  

Fig 7

Significà statìsticu di e risposte di attivazione differenziale à i richieste rializati nantu à vista visu axiali di u cervellu umanu. Modellu SPM8: ANCOVA. I bars di culore sò t-score.

Rispettu à i segni alimentari, i cues di cocaina produzianu una attivazione più bassa in insula e gyrus postcentrale, disattivazione inferiore in hypothalamus, precuneus e cingulum posterior è attivazione più alta in gyr temporal temporale è a cortezza parietale inferiore (Table 2; P_FWE <0.005; Fig 7). In cuntrastu cù i cues di cocaïna, i cues alimentari anu fattu una disattivazione più grande in l'ipotalamo / midbrain è in u cingulu posterior è anu disattivatu u cingulu posterior mentre chì i cocaina l'anu attivata.

  

Table 2

Significà statìsticu per i gruppi di attivazione di u cervellu chì sò stati attivamente differenziati da cocaina, cibo è neutri.

Disponibilità striatale D2 / D3 receptore è attivazione cerebrale

Avemu valutatu l'associazione lineale tra l'attivazione di u cervellu è i receptori D2 / D3 indipindentemente per caudate dorsale è putamen e striato ventrale, perchè diverse regioni di striatum anu dimostratu proiezioni corticale diverse, è anu effetti modulatori differenti nantu à e regions cerebrali implicate cun u cuntrollu di u cumpurtamentu (Grahn, et al. 2008), attribuzione salience è trasfurmazione di recompensas (Volkow, et al. 2011b). Ci sò stati correlazioni significative trà a dispunibilità di receptori DA D2 / D3 in striatum è e risposte medie di coattivazione elicite da cibo è cocaine (P_FWE <0.05; Table 3; Fig 2B è 2C). Specificamenti, BP aumentata_ND in caudate era assuciatu cù una attivazione più forte in l'ipocampu e parahippocampus, rvACC è OFC, è una attivazione più debole in cuneus, giro frontale superiore è ACC dorsale caudale (cdACC). BP aumentata_ND in putamen era assuciatu cù l'attivazione più forte in OFC, midbrain, cerebelum è gyri frontale è parahippocampal superiore è cù una attivazione più debole in cdACC e gyrus frontal medio, cuneus e gyri occipital e lingual superiore. L'associi lineari cù BP_ND in caudate è putamen sopravvissutu à correzioni addiziunali di Bonferroni per u numeru di regressioni di BP (Pc <0.05, livellu di cluster corregitu in tuttu u cervellu cù a currezzione FWE è per e trè regressioni di BP cù u metudu Bonferroni). Aumento di BP_ND in striato ventrale era assuciatu cù l'attivazione più forte in cortezze parietali inferiori è superiori, lobule paracentrale, gyrus postcentrale è giro precentrale è attivazione più debule in u cerebelu. Tuttavia, l'associazioni lineari cù BP_ND in striatori ventrali ùn hà micca survigliatu correzioni Bonferroni supplementari per u numeru di regressioni BP. Queste correlazioni ùn sò micca state significativamente sfarenti per a cocaina è e cibi alimentari (Fig. 2C). I patroni di correlazione per caudate è putameni avianu sovrapposizione significativa in cortezza occipitale, cdACC e rvACC (Fig. 2B). I patroni di correlazioni per striatori ventrali ùn anu dimustratu una sovrapposizione significativa di quelli per caudate è putameni.

  

Table 3

Significatu statisticu per a correlazione trà e risposte fMRI mediane à l'alimentariu (F) è cocainaC) cues è a dispunibilità di receptori DA D2 (D2R) in striatu caudate, putamenu è ventrale.

Associazioni cun cronica, risposte di cumpurtamentu è IMC

Analisi di regressione lineare anu rivelatu associazioni trà a co-attivazione media pruvucata da cibi di cibo è cocaine, u numeru d'anni d'usu di cocaina è valenze d'alimentazione è cocaine (P_FWE <0.05; Table 4; Fig 8). In particulare, l'esposizione à cocaïna più longu era assuciata cù l'attivazione più bassa in una regione di cluster chì cuntene a cortezza di calcarine ghjusta è u cerebelu destra è sinistra à i cibi alimentari è di cocaine (Table 4, figura 8). A valenza aumentata per i cibi di cibo è di cocaina era assuciata cù l'attivazione aumentata in cortices temporali parietali inferiori è superiori, inferiori, cerebelu è gyrus postcentrali, è cù una attivazione più bassa in cuneu sia per i cocaina sia per i cibi alimentari. In più, u BMI più altu era assuciatu à una attivazione aumentata di i cibi alimentari in OFC (BA 11) è di u girus postcentrale (P_FWE <0.05; Table 4; Fig 8). Queste associazioni lineari cù anni di usu di cocaina, cue valence è BMI sò sopravvissuti à correzioni supplementari di Bonferroni per u numeru di regressioni (Pc <0.05).

  

Fig 8

Modelli di correlazione trà l'attivazione media à a cocaïna è a cue alimentaria è l'IMC, cue valence è anni d'usu di cocaïna è a so superposizione (Valence ∩ Anni d'usu di cocaina), sovrapposti à vista laterale è ventrale di u cerebro è una dorsale. ...

D2 / D3 receptori è attivazione cerebrale

A dispunibilità di receptori DA D2 / D3 in striatum era assuciata cù l'attivazione di u cervellu à a cocaina è à l'alimentazione alimentaria. Curiosamente, mentre i modelli di correlazione eranu simili per a cocaina è i cui di l'alimentariu, l'associazioni lineari trà a dispunibilità di u receptore striatale D2 / D3 e risposte BOLD avianu una sovrapposizione significativa per caudato e putamen (striatum dorsale), ma striatum ventrale mostrò un pattern distinto. Queste scuperte sò cunzistenti à u rolu modulatore di DA è di i receptori D2 / D3 in reattività à cibo è droghe (Salamone è Correa 2012) è cù u rolu distintu chì a regione striatale dorsale è ventrale anu in modulazione risposte di cue (Di Ciano, et al. 2008).

U mudellu di correlazioni trà i receptori striatali D2 / D3 e l'attivazione BOLD includia aree corticali (cortezza parietale) è cerebelu, chì sò regioni cerebrali chì anu livelli relativamente bassi di receptori D2 / D3 (Mukherjee, et al. 2002). Questa diffusione di correlazioni hè prubabilmente riflettendu u rolu modulatore chì i receptori D2 / D3 contenenti neuroni nello striatum anu in attività corticale tramite i so proiezioni talamo-corticali (Haber è Calzavara 2009). Cusì, a forza di a correlazione trà i receptori D2 / D3 è l'attivazione BOLD in una regione determinata riflette u rolu modulatoriu di i receptori striatali D2 è D3 esprimendo proiezioni in i reticelli relevanti corticali è subcorticali attivati ​​da i segni.

U rolu di i receptori D2 / D3 in reattività à l'alimentariu è di e droghe sò cunzistenti cun i risultati clinichi previ. Specificamente, usendu PET è [¹¹C] raclopride noi è altri anu dimustratu chì l'esposizione à a cue di droga aumenta a dopamina dopu l'esposizione à a cocaina (Volkow, et al. 2006; Wong, et al. 2006), anfetamina (Boileau, et al. 2007) è l'eroina (Zijlstra, et al. 2008) cues. Studi farmacologichi cun haloperidol è amisulpiride anu dimustratu ancu chì u bloccu di u receptore D2 / D3 riduce a preferenze attente à i cuori d'eroina in i tossichi d'eroine (Franken, et al. 2004), è nurmalizà l'attivazione di ipo à i segni di fumà in ACC è PFC in fumatori (Luijten, et al. 2012) è à l'alte di l'alcool in ACC è OFC in l'alcoholichi (Hermann, et al. 2006). Cusì, i nostri scuperti inseme cù quelli di l'altri (Saunders è Robinson 2013) indicanu chì DA, in parte attraversu recettori D2 ma presumibbilmente ancu receptori D3, hà un rolu chjave in a trasfurmazione di droghe è cibo alimentari. Differenti di i nostri studi previ (Wang, et al. 2001), striatale BP_ND ùn era micca assuciatu cù BMI in u presente studiu, chì puderia riflettere differenze trà campioni. Specificamente, mentre u presente studiu include solu una piccula frazione di individui obesi (sughjetti 3/20 cù BMI> 30 kg / m²; Gamma BMI: 20-35 kg / m²) E tutti eranu abusanti di cocaïna, u nostru studiu precedente hà include 10 severamente abusi senza droghe indese obesi cù un IMC più grande di 40 kg / m² (gamma: 42-60 kg / m²) è 10 sani chì cuntrullanu senza abusu di droghe (intervallu: 21-28 kg / m²).

A reta cumuna

L'identificazione di i circuiti superiori di u cervellu chì sò attivati ​​da i cibi di l'alimentariu è di a droga puderia aiutà à identificà strategie di trattamentu chì ponu benefiziu sia i tossicodipendenti sia l'omi obesi. A ricumpensa naturale libera a dopamina in u ventre striatum, chì si crede sottostà di i so effetti gratificanti. Tuttavia cù l'esposizione ripetuta à u peghju l'aumentu di dopamina hè trasferitu da a recompensa à i cues chì li predicheghjanu (Schultz, et al. 1997), scatenando cusì l'azzione motivativa necessaria per assicurà cumpurtamenti necessarii per u cunsumu di ricumpensa (Pasquereau è Turner 2013). L'esposizione ripetuta à e droghe di abusu pruduce ancu u cundizionamentu. In questu modu, e risposte cundiziunate per l'alimentariu è a droga cambianu a motivazione incentiva à i stimuli cundiziunali chì predichjanu u peghju (Berridge è Robinson 2003).

Curiosamente mostremu chì e regioni dopaminergique induve disattivate da l'esposizione à i segni di ricompensa, cumpresu striatum ventrale (sia per i cibi di l'alimentazione sia per a droga) è l'ipotalamo è u midbrain (in cue d'alimentariu) in paragunà à i segni neutrali (Table 2 e Fig 4), chì hè in cunfuranza cù e proprietà inhibitori di DA in i primati non umani (Ovest è Grazia 2002) è in l'omu (Volkow, et al. 2010b) è cù l'aumentu di DA in u striatum in seguitu a cuesioni di droghe in abusanti di cocaïna (Volkow, et al. 2006) è cues alimentari in cuntrolli (Volkow, et al. 2002). Tutte e droghe addictive aumentanu DA in u striatore ventrale (NAc) (Koob 1992), è i so effetti pensevuli sò assuciati cù questi aumenta a liberazione DA (Drevets, et al. 2001; Volkow, et al. 1999b; Wise 2009). L'alimentu pò ancu aumentà DA in striatum ventrale (di Araujo, et al. 2008; Norgren, et al. 2006) è sò potenzialmente gratificantiLenoir, et al. 2007). U cerebelu è l'insula, invece, mostranu un'attivazione più forte per a cocaina è cibi di l'alimentariu ch'è à i cimi neutri (Table 2 e Fig 4). Queste risultati sò cunzistenti cun l'attivazione di u cerebellu è l'insula durante a percepzione di u gustu in cundizioni di a fame (Haase, et al. 2009) è cù cerebelar (Grant, et al. 1996) è l'attivazione insulari in abusatori di cocaina esposti à cuesioni di cocaïna (Wang, et al. 1999). In più, quandu esse esposti à i cues di cocaïna, quelli chì abusavanu di cocaina urdinatu di inibisce a so voglia di disattivà l'insula (Volkow, et al. 2010a), è danni à l'insula ponu interrompe l'addiction à fumà di sigaretta (Naqvi, et al. 2007). In effetti l'insula hè sempre più ricanusciuta cum'è un sustrato neurale criticu per l'addiczione in parte mediando una cuscenza interoceptiva da a brama di droga (Naqvi è Bechara 2010). I nostri risultati si diferencianu di quelli ottenuti in rati furmati per assucià i pudenti di l'odore cù a dispunibilità di un rinforzante (cocaïna intravenosa / sucrosi orale), chì mostranu diverse attività cerebrale in NAc per a cocaïna ch'è per a saccarosa (Liu, et al. 2013). Questa discrepanzia puderia rifletterà e differenze trà e spezie (l'addiccioni umani versu i ratti esposti à a cocaina), l'usu di l'odori versu i visi visuali è si confonde à l'effetti di l'anestesia utilizata per i studii di roditori.

L'attivazione cerebelosa era più forte per a cocaina è cibi di l'alimentariu cà per i culi neutri, chì hè cunforme à studi previ chì documentanu un rolu di u cerebelu in l'apprendimentu basatu in ricumpensa (Thoma, et al. 2008), memoria di cocaina indotta (Carbo-Gas, et al. 2013) è in a regulazione di e funzioni viscerali è u cuntrollu di l'alimentazione (Haines, et al. 1984). L'attivazione cerebelosa à l'alimentazione è à a cueina cocaine diminuì cù anni d'usu di cocaine (Table 4). Questa scuperta hè coerente cù e risposte cerebrali più deboli di i sughjetti di cocaina paragunatu à i controlli (Bolla, et al. 2004; Goldstein, et al. 2009; Hester è Garavan 2004; Li, et al. 2008; Moeller, et al. 2010; Volkow, et al. 2010b), è cù i nostri risultati previ dimostrendu chì l'aumentu di u metabolismu cerebeloso osservatu dopu una sfida cun una droga stimulante per via endovenosa (metilfenidate) è stati correlati cù a dispunibilità di u receptore D2 / D3 striatale (Volkow, et al. 1997a), chì tendenu à esse diminuite in i consumatori di cocaïna (Martinez, et al. 2004; Volkow, et al. 1993b; Volkow, et al. 1990).

Rispettu à i segni neutrali, a cuocaina / cibi alimentari anu ancu pruvucatu una attivazione aumentata in laterale OFC, corticale inferiore frontali è premotore è una disattivazione più forte in rvACC, precuneus e aree visuali (Table 1). Studi precedenti anu dimustratu chì paragunatu à e cue neutri, i cimini di l'alimentariu puderanu significativu attivazione risposte in l'insula, cortezza somatosensoriale, cortezza parietale è visuale (Cornier, et al. 2013), è i zitelli in risicu per l'obesità mostranu una attivazione più forte à i culi alimentari in a cortezza somatosensoriale (Stice, et al. 2011). Inoltre, l'insula anteriore, u frontale inferiore è l'OCC, sò interrelati à l'striatum da proiezioni cortico-striatali modulate da DA (Haber 2003) è ghjucanu rolli impurtanti in u cuntrollu inhibitore, a decisione, a regulazione emotiva, a motivazione è l'attribuzione di salenza (Goldstein è Volkow 2002; Phan, et al. 2002; Volkow, et al. 1996). In più, u voluminu di materia grigia OFC hà dimustratu correlazioni negativi cù l'IMC in tossicodipendenti è cuntrolli, è ancu cù anni d'usu di cocaïna in tossicodipendenti (Smith, et al. 2013), chì puderia ancu riflette l'effetti di a cocaina in e regioni sottostanti à risposti di ricumpensa naturali cum'è OFC.

Rete differenziali

I cues di cocaina produzianu una attivazione più forte di fMRI in cortezza cerebelosa, occipitale è prefrontalale è una disattivazione più grande in rvACC è striatum ventrale cà i culi neutri. Questi risultati sò cunzistenti cun l'agliu metabolicu di a craving in PFC, lobu tempurale mediale è cerebelu (Grant, et al. 1996) è cù a diminuzione metabolica in striatu ventrale (Volkow, et al. 2010b) è u flussu di sangue cerebrale diminuite in ganglioni basali (Childress, et al. 1999) in addicti à a cocaina durante i paradigmi di stimulazione di a cocaïna.

I cinghje alimentari produzianu attivazioni fMRI più forti cà i culi neutri in cortezza di insula, gustativa è visuale, è una più disattivazione in rvACC, hypothalamus, midbrain è corteccia visuale primaria, precuneus e gyrus angular. Mentre chì i cues di cocaine ùn anu micca attivatu BA 43 (cortezza gustativa; Table 2) significativamente in tutti i sugetti, i risposti fMRI à cues alimentari in BA 43 eranu significativi (Table 2) è positivamente correlati à a dispunibilità di receptori DA D2 / D3 in striat ventrale (Fig. 2C), chì suggerissi una modulazione dopaminergica di sta regione cerebrale. Sustennu questa era i correlazioni significativu trà e risposte d'attivazione fMRI in a cortezza gustativa è a valenza cue di l'alimentariu (Table 4), postu chì DA moduleghja u valore di recompensi alimentari (Volkow, et al. 2012b).

A disattivazione in e regioni DMN posteriori era più alta per l'alimentariu cà per i cues di cocaine. L'attivazione di u DMN hè stata assuciata cù a generazione di penseri spontanee durante a mente-errante (Mason, et al. 2007) è a so disattivazione si verifica durante a realizazione di e funzioni cognitive esigenti in attenzione (Fox, et al. 2005). Impurtante, u gradu di disattivazione di DMN durante l'attenzione richieste di compiti cognittivi varieghja da tutti i compiti (Tomasi, et al. 2006), prubabilmente riflettendu u gradu di suppressione di penseri spontanei. Cusì, a disattivazione di DMN più debule per i cues di cocaïna ch'è per i culi alimentari puderia riflettendu un altu gradu di generazione di penseri spontanei durante i cues di cocaïna ch'è durante i cues alimentari. Questa puderebbe riflettutu à e differenze in parte in a liberazione di dopamina trà i culi alimentari è i cues di cocaine perchè l'aumentu di DA hè assuciatu à a disattivazione di DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009). A correlazione negativa osservata trà i receptori D2 / D3 in striatum dorsale è risposte fMRI in cuneus, in modu chì più altu i livelli di recettore maggiore è a disattivazione del cuneo, hè coerente cù u rolu inhibitore di DA in DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009).

I segnali BOLD-fMRI in stu studiu ùn eranu micca significativamente sfarenti in i ghjorni di studiu, chì suggerenu una variabilità più bassa in quantu à mezu à entre soggetti. Inoltre l'affidabilità test-retest di i modelli di attivazione è disattivazione suscitati da i segni hè stata simile à quella di i travaglii standard di memoria di travagliu fMRI chì utilizanu disinni bluccati (Bennett è Miller 2013). In modu specificu, l'affidabilità di i segnali fMRI variava da 0.4 (affidabilità moderata) à 0.8 (alta affidabilità), suggerendu ancu una variabilità più bassa di l'attivazione di u cervellu à e cibi alimentari è di cocaina per misure inter-sughjettu rispettu à tra soggetti.

In l'interpretazione di i nostri risultati avemu cunsideratu a pussibilità chì gli abbughjenti di cocaïna puderanu esse particularmente sensibili à i cugnomi di ricumpensa (ricompensa naturali è di droghe), chì à u turnu puderia cuntribuisce à a so vulnerabilità per l'addiction (Saunders è Robinson 2013). Inoltre, in i nostri risultati a valenza di i cues di cocaina correlazione cù a valenza di i culi alimentari, cunzistenti cun una sensibilità cumuna à a reattività generale di cue (Saunders è Robinson 2013). Cusì ùn pudemu micca escludiri a pussibilità chì e differenze chì osservemu in i malati di cocaïna puderanu avè precedutu à l'usu di droghe è forse chì li fessinu più vulnerabili à l'abusu di cocaina. In questu rispettu, avaristi statu desideratu cumprendi un gruppu di cuntrollu per valutà a specificità di l'effetti à l'ufficiu alimentariu è di a cocaina in l'addicti versus individui non addicti è per stabilisce se a so sensibilità à i cui di l'alimentariu difiere ancu trà i gruppi. Postulemu chì e differenze in risposte di comportamentu è l'attivazione di u cervellu pruvucate da culi alimentari versu i cues di cocaine seria significativamente più grande per i cuntrolli cà per i abusanti di cocaina. In più, avemu usatu [¹¹C] raclopride, chì traccia a dispunibilità di i receptori D2 / D3, è averia da esse desiderate aduprà radiotraceri chì ci aiutavanu à distinguerà a cuntribuzione di i receptori D2 è quella di i receptori D3. Ancu, [¹¹C] u raclopride hè sensible à a cumpetizione à DA endogeni (Volkow, et al. 1994), dunque ùn pudemu micca determinà se l'associazione cù l'attivazione cerebrale riflette a diffarenza in i livelli di i receptori D2 / D3 o a cumpetizione di a dopamina cù u radiotracer per attache à i receptori D2 / D3. Eppuru, postu chì noi è l'altri, anu cunsideratu constantemente chì quelli chì abusanu di cocaina mostranu diminuzione di liberazione DA (Volkow, et al. 2011b) hè assai prubabile chì e differenze in l'attivazione cerebrale riflettinu sfarenti livelli di receptori D2 / D3 in striatum. Inoltre, a sessione fMRI hà precedutu a scansione di PET da minuti 60 è puderia avè aumentatu a liberazione DA endogena, riducendu sistematicamente u BP_ND misure. Tuttavia, l'aumentu di a liberazione DA attivata da i culi sò veloci è durabile (minuti 2-3) (Erhardt, et al. 2002) è dunque si spera chì a liberazione di u DA avissi riturnatu in baseline à u mumentu di a prucedura di scansione PET. Tuttavia, perchè ùn pudemu micca corroborate a so assenza, a liberazione di a DA durante fMRI hè un fattore confusante in u nostru studiu.

I nostri risultati mostranu chì i cesti alimentari è di cocaïna s'impegnavanu in una rete cumuna modulata da receptori DA D2 / D3 chì includenu cerebeli, insula, frontale inferiore, OFC, ACC, cortices somatosensorii e occipitali, striatum ventrale è DMN. I culi alimentari pruducianu più forte attivazione risposte da i cues di cocaina in l'insula posteriore è in gyrus postcentrale, disattivazione più alta in DMN è rigioni ipotalamiche è attivazione più bassa in cortezze temporali è parietali. E risposte di attivazione di u cervellu à i cesti alimentari è di cocaina in regioni corticali prefrontalali è temporali implicati in prucessi di recompensa aumentavanu cù a valenza di i tuli è hè stata correlata cù i receptori D2 / D3; coherente cun un sustrato neuronale cumunu per u valore di cupi naturali è di droghe chì hè modulatu via a signalazione mediata da u receptore D2 / D3 in l'addiction.

Questu travagliu hè statu fattu cù u sustegnu di l'istituti naziunali di l'abuso di l'alcolu è l'alcolismu (2RO1AA09481).

L'autori ùn reportanu micca interessi finanziari biomedici o cunflitti di interessu.

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