A sensibulita reducida da insulina hè di a Dopamina inorgina minurana à i D2 / 3 Receptor in a Ventrile Striatum di Sanius Nonobese Humani (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

astrattu

A SFONDA:

A tossicità di l'alimentu hè un tema dibattutu in Neuroscienze. L'evidenza suggerisce che u diabete hè relatatu à livelli ridotti di dopamina basale in u nucleo accumbens, simile à e persone cun tossicità. Ùn si sapi micca s'ellu si tratta di sensibilità à l'insulina cù i livelli di dopamina endogeni in u striatum ventrale di l'omi. Avemu esaminatu stu cù u agonistu dopamina D2/3 receptor radiotrace [11C] - (+) - PHNO e una sfida acuta di depugmentu di dopamina. In un campione separatu di e persone sane, hà studiatu se l'usu di dopamina puderia alterà a sensibilità à l'insulina.

METHODS:

A sensibilità à l'insulina hè stata stima per ogni sughjettu da u glucosio di u plasma digià è da l'insulina cù u Vale di u Modelu di l'omostasi. Undici persone nonobesi e nonbete sani (3 femina) anu avutu una basale [11C] - (+) - PHNO scan, di cui 9 di cui hà fattu una scansione sottu à un smurimentu di dopamina, permettendu stime di dopamina endogena à dopamina D2/3 u recettore. L'esaurazione di dopamina hè stata fatta per mezu di l'alfa-metil-para-tirosina (64mg / kg, PO). Nant'à persone sane 25 (9 femina), u plasma di digiu è u glucosu sò stati acquistati prima è dopu a deputazione di dopamina.

RESULTU:

Dopamina endogena à u dopitu striatum ventral D2/3 u recettore hè statu correlativamente posu cù a sensibilità à l'insulina (r(7) =. 84, P = .005) è negativamente correlatu cù i livelli di insulina (r (7) = -. 85, P = .004). I livelli di glucosiu ùn sò micca correlati cun dopamina endogena à u doppiu striatum ventral D2/3 receptor (R (7) = -. 49, P = .18). E cuscrittu, sdignimentu acuta di dopamina in persone sani hà diminuitu significativamente a sensibilità à l'insulina (t (24) = 2.82, P = .01), aumento di i livelli d'insulina (t (24) = - 2.62, P = .01), è ùn hà micca cambiatu i livelli di glucosu (T (24) = - 0.93, P = .36).

cunclusioni:

Nant'à quanti individui sani, a sensibilità à l'insulina diminuita hè legata à dopamina dopamina endogena à dopamina D2/3 receptoru in u striatum ventrale. In più, a deputazione acuta di dopamina riduce a sensibilità à l'insulina. Queste scervie ponu esse impurtanti implicazioni per a populazione neuropsichiatrica cun anomalie metaboliche.

© L'autore 2015. Pubblicatu da Oxford University Press in nome di CINP.

KEYWORDS:

D2; u diabete; dopamina; glucosu; insulina

I MUVRINI

L'aumento continuu di a prevalenza di obesità è di diabete in l'America di u Nordu, pensatu chì sia legatu à a surconsunzione di alimenti cù alti contenuti di grassi / zuccheri, ponu un grave onere di sanu pubblicu (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). U cuncettu di a dipendenza di a mancia, in cui l'alimenti assai gustosi sò vistu cum'è nant'à gratificante cum'è drogheLenoir et al., 2007), reste un tema dibattutuZiauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Studii in vivo imaging cerebrale in l'omu anu supportatu stu cuncettu, dimustrendu cambiamenti cerebrali simili tra e persone obesi è e persone cu a tossicità.Volkow et al., 2013a, 2013b). Più specificamente, hè statu dimustratu aduprendu cù tomografia di emissione di positronu (PET) chì e persone obesi è persone cu a tossicità anu più da dopamina D2/3 u recettore (D2/3R) disponibilità in u striatum (Wang et al., 2001), un marcatore neurale di a dipendenza, si osserva ancu in rodenti chì sovromanificanu cibi gustosi (Johnson è Kenny, 2010).

A dopamina striatale, in particulare in u striatum ventrale (VS), hè un modulatore impurtante di a ricumpensa è di u consumu di l'alimentu è di u droga.Palmiter, 2007). Parechje righe evidenti suggerenu chì u diabete è una sensibilità à l'insulina ridotta (IS) si ponnu cunnessi à una diminuita dopamina endogena in u VS. A attività dopaminergica cerebrale ridotta hè stata osservata in i rigni diabete è in u cervellu umanu postmortem, cum'è ind'è una diminuzione di i tassi di sintesi di dopamina (Crandall è Fernstrom, 1983; Trulson è Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono è Takada, 1994) è metabolismu (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok e Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen è Yang, 1991; Lim et al., 1994). I roditori fatti ipoinsulinemichi per via di streptozotocin mustrate livelli basali ridotti di dopamina in u nucleo accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) cum'è una liberazione dopata di dopamina in risposta à l'anfetamina (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). L'insulina modula l'espressione di a superficie di a cellaGarcia et al., 2005; Daws et al., 2011) e funzioni (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) di u trasportatore di dopamina (DAT). Inoltre, i recettori d'insulina sò espressi in u nucleo accumbens è in neuroni dopaminergici midbrain (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), chì ponu modularà u fugliale neuronale, l'omeostasi energetica è e risposte comportamentali à stimuli gratificanti cum'è l'alimentu, a cocaina è l'amfetamina (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Insumi, questi dati suggerenu chì l'EN diminuita pò esse relatata à livelli inferiori di dopamina endogena in u VS.

Finu à oghji, i studi 2 PET anu studiatu a relazione trà a dopamina striatale D2/3R dispunibilità è livelli di ormoni neuroendocrini à digiunu (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Aduprà u radiotrazeru antagonista [18F] -fallypride, Dunn è colleghi (2012) mustrò chì dopamina D2/3A dispunibilità di R in VS hè stata correlata negativamente à IS in un campione di femmine obesi è nonobesi. Cumu a cunnessione di u radiotrachjeru hè sensibile à dopamina endogena à a basa (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), una pussibule spiegazione di sta scoperta hè chì e e persone cù IS riduce anu dopamina occupazione D di l'odogene2/3R in u VS è cusì più vinculazione di u radiotrazore à a basale. Hè ancu dimostratu cun PET chì e individui cun tossicità di cocaina anu dopamina dopamina endogene in D2/3R in u VS (Martinez et al., 2009). Prudenza chì l'individui cù più alta resistenza à l'insulina anu ancu dopamina dopamina endogena à D2/3A R in a VS sustene u rolu modulatore di a segnalazione di l'insulina nantu à i circuiti dopaminergichi di ricompensazione di u cervellu (Daws et al., 2011) e cumportamenti di ricerca d'alimentu (Pal et al., 2002). Tuttavia, nessun studiu in vivo hà esaminatu cume stime dirette di livelli di dopamina endogeni à D2/3R in u VS hè pertinente à e valutazioni di IS in umani.

Aduprà PET cu particolari radioligandi per D2/3R, hè possibile per ottene stimi diretti di dopamina endogene occupazione D2/3R in umani in vivo. Questu pò esse cumandatu parsunificendu u per centu di cambiamentu in u potenziale di attacu (BP.)ND) tra una scansione di PET di basale è una scansione sottu di un affundimentu di dopamina acuta (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Basatu nantu à u mudellu di occupazione, da u liranu di u radiotrachju à D2/3R hè sensibile à i livelli di dopamina à basa, cambiamenti in BPND dopu a deplevamentu di dopamina riflette quantu a dopamina occupava i recettori à a basa (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). L'esplosione acuta di dopamina può esse ottenuta in l'umani, inibendu a sintesi di dopamina via l'inibitore di tirosina idrossilasi alfa-metil-para-tirosina (AMPT). Questu paradigma hè statu adupratu per elucidà e differenze in i livelli di dopamina endogeni chì occupanu D2/3R in u striatum di i individui affette di malattie neuropsichiatrichi (Martinez et al., 2009).

U nostru gruppu hà sviluppatu [11C] - (+) - PHNO, u primu radiotrazer di PET agonista per D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). L'utilizazione di un radiotrazer di agonisti, chì deve imità più strettamente a cunnessione di u ligand endogenu, pò offra una stima più sensibile è funzionalmente significativa di dopamina endogena in l'umani. In più, avemu recentemente validatu l'usu di [11C] - (+) - PHNO per stima i livelli di dopamina endogeni à D2/3R cù una sfida AMPT (Caravaggio et al., 2014). Insumi, dati umani in vivo suggerenu chì stu traceur hè più sensibile à e differenze in livelli di dopamina endogena ch'è i radiotraziosi antagonisti cum'è [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) è cusì pò esse megliu à e chiarucazione di e differenze in i livelli endogeni di dopamina à D2/3R in l'umanu. Usendu [11C] - (+) - L'indice di massa corporea di PHNO (IMC) in un intervagliu nonobese hè statu cuncipitu positivamente cun BPND in u VS ma micca u striatu dorsale (Caravaggio et al., 2015). Una di e spiegazioni potenziali di sta scoperta hè chì e persone chì anu più BMI anu occupazione D di dopamina dopu micca2/3R in u VS. Questa situazione precedente supporta in più a investigazione di a relazione tra IS è dopamina endogena specificamente in a VS misurata cù [11C] - (+) - PHNO.

Usendu [11C] - (+) - PHNO è un paradigma acuta di depugmentu di dopamina, anu cercatu per prima volta di stà se e stime di dopamina endogena à D2/3A R di a VS di l'omini sani è assai noni oi sò relativi à IS. Abbiamo ipotizzeru chì e persone cù IS riduce avessu una dopamina più endogene occupazione D2/3R in u VS à a basale. I partecipanti sani sò stati valutati per furnisce: 1) una prova di cuncepimentu per a relazione tra IS è dopamina di u cervellu senza a presenza di cambiamenti confusi chì si pudè verificà in stati di malattie; è 2) un benchmark per confronti futuri in populazioni cliniche. Avemu cercatu ancu di determinà se a riduzione di dopamina endogene cù AMPT puderia purtà à cambiamenti di IS in individui sani. Chjarificà a relazione tra i livelli di IS è dopamina in i cervelli umani in vivo rappresenterà un primu passu impurtante in a comprensione dell'interazione tra la salute metabolica, l'omeostasi energetica e i circuiti di ricompensa del cervello in salute e malattia (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Metodi è Materiali

participanti

I dati per 9 di i participanti, chì contribuiscenu à a parte di u studiu chì stimavanu dopamina endogena cù PET, sò stati annunziati (Caravaggio et al., 2014). Tutti i participanti sò stati diritti è liberi di alcun disordine medicu o psichiatricu maiò cum'è definitu da un colluhju clinicu, l'Entervista Neuropsichiatrica Mini International, test di laboratorio di basa è l'elettrocardiografia. I participanti eranu miccumuratori è sò stati urdinati di avè una schermata di urina negativa per droghe di abusu è / o gravidanza à l'inclusione è prima di ogni scansione di PET. L'estudiu hè statu appruvatu da u Cunsigliu di Etica di a Ricerca di u Centru per a Dipendenza è a Salute Miminale, Toronto, è tutti i participanti anu sirvutu permessu informatu scrittu.

Amministrazione di Metyrosine / AMPT

U prugramma per a depugmentu di dopamina indotta da AMPT hè stata publicata in altrò (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). In breve, a deplezione di dopamina hè stata indotta da amministrazione orale di 64mg metirosina per chilugrammu di pesu corporeu per 25 ore. Indipendente di pesu, nisun participante hè statu dosatu> 4500mg. A metirosina hè stata amministrata in 6 dosi uguali à i seguenti tempi: 9:00 am, 12:30 pm (post 3.5 ore), 5:00 pm (post 8 ore), è 9:00 pm (post 12 ore) u ghjornu 1 , è 6:00 am (post 21 ore) è 10:00 am (post 25 ore) u ghjornu 2. A scansione PET post AMPT era prevista à 12 pm, 28 ore dopu a dosa iniziale di metirosina. I sughjetti eranu sottu osservazione diretta durante l'amministrazione AMPT è durmianu per a notte in i letti di ricerca designati per l'ospedale per facilità u calendariu di dosaggio AMPT è monitorà l'effetti secondari potenziali. Inoltre, i sughjetti sò stati urdinati di beie almenu 4L di fluidi durante l'ammissione di 2-ghjornu per impedisce a furmazione di cristalli AMPT in urina, è l'ingestione di fluidi hè stata monitorata per assicurà a conformità. Inoltre, per alcalinizà l'urina, chì aumenta a solubilità AMPT, u bicarbonatu di sodiu (1.25 g) hè statu datu per via orale à 10: 00 pm a sera prima di u primu ghjornu è à 1: 7 am u primu ghjornu di amministrazione.

Dati di Plasma in digiu

I participanti sò stati dumandati à evità à manghjà è à bè fluidi, eccettu l'acqua per 10 à 12 ore prima di a raccolta di sangue, raccolti in 9: 00 am. Per i participanti chì anu fattu scansioni PET (n = 11), u travagliu di u sangue in digiu hè statu fattu u ghjornu di u scansione di PET. Vinticinque participanti sani (femmine 9, età media = 31 ± 11, BMI: 22 – 28) anu daveru un travagliu di sangue in digiunu (9: 00 am) à u basatu è dopu avè ricevutu una dose 5 di AMPT. Per 13 di sti sughjetti, era pussibuli per raccolta di u travagliu di sangue 24 ore separati. Per u restu di i sughjetti, 4 hà permessu à 6 di travaglià 7 à ghjorni 4, 10 hà fornitu 14 a 2 ghjorni, e 36 hà fornito 43 a 4 giorni. U sangue per a misurazione di u glucosu hè statu cunduttu in un tubo di tappu grigio 200-mL contenenti fluoruri di sodiu cum'è conservatore è oxalate di potassiu cume un anticoagulante. U plasmmu hè statu testatu per glucosio in l'analizzatore EXL 6 (Siemens) aduendu un adeguamentu di u metudi di esocinasi-glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Sangu per a misurazione di l'insulina hè statu cunduttu in un tubu rossu 2-mL cun l'additivati. U sieru era analizzato nantu à un analizzatore di Access 2 (Beckman Coulter) usando una particella chimioluminiscente paramagnetica, per a determinazione quantitativa di livelli di insulina in siero umanu. L'indice IS per l'eliminazione di glucose hè stimatu per ogni sughjettu da u glucosio di plasma digiunatu è da l'insulina cù u Homostasis Model Assessment II (HOMA2), calculatu cù a calculatrice HOMA2.2.2 di l'Università di Oxford (vXNUMX; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Le stime di IS ottenuti cù l'HOMA2 sò assai correlate à quelle fatte cun a metà di a pinza iperinsulinemica-euglycemic (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

PET Imaging

I participanti sò passati 2 [11C] - (+) - PHNO PET scansione, una in condizioni basali è l'altra in l'ora di 25 ore dopu a deputazione di dopamina indotta da AMPT. A radiosintesi di [11C] - (+) - PHNO è l'acquistu di e PET, e immagini sò state descrivite in dettu in altrò (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). In breve, e immagini sò state acquistate usando un sistema di fotocamera PET in alta risoluzione dedicata à a testa (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) misurendu a radioattività in fette di cervelli 207 cu un spessu di 1.2mm ciascuna. A risoluzione in u planu era ~ 2.8mm full-width a metà-massimu. Scansie di trasmissione sò state acquistate usando a 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) sorgente di puntu di un solu fotone per offisce a correzione di l'attenuazione, è i dati di emissione sò stati acquisiti in mode list. I dati crudu sò stati ricostruiti da proiezione filtranata. Per a basale [11C] - (+) - PHNO scansioni (n = 11), a dose media di radioattività era 9 (± 1.5) mCi, cù una attività specifica di 1087 (± 341) mCi / µmol è una massa iniettata di 2.2 (± 0.4) µg. Per e scansioni impurtate di dopamina (n = 9), a dose media di radioattività era 9 (± 1.6) mCi, cù una attività specifica di 1044 (± 310) mCi / µmol è una massa iniettata di 2.1 (± 0.4) µg. Ùn ci era micca differenza in a dose media di radioattività.t(8) = 0.98, P= .36), attività specifica (t(8) = 1.09, P= .31), o massa injectata (t(8) = - 0.61, P= .56) trà e scansioni di basa è doppia (n = 9). [11C] - (+) - I dati di scansione di PHNO sò stati acquistati per postinzione di minuti 90. Quandu scansione hè stata cumpleta, i dati sò stati ridefiniti in fotogrammi 30 (1 – 15 di durata 1-minute è 16 – 30 di durata 5-minute).

Analisi di l'imagine

L'analisi di a regione di interesse (ROI) basata per [11C] - (+) - PHNO hè statu descrittu in dettaglio altrove (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). In breve, e curve di attività di tempu (TAC) da ROI sò state ottenute da e immagini PET dinamiche in u spaziu nativu, cun riferimentu à a maghjina co-registrata di ciascun sughjettu di a materia. A co-registrazione di a RMR di ogni sughjettu à u spaziu PET hè stata ottenuta cù u algoritmu di infurmazione mutuale di l'internu (Studholme et al., 1997), cume hè implementatu in SPM2 (SPM2, Dipartimentu di Neurologia Cognitiva di Wellcome, Londra; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). I TAC sò stati analizzati cù u Metudu di Tissue di Riferimentu Simplificatu (Lammertsma è Hume, 1996) usando u cerebellu cume a regione di riferimentu, per derive una stima quantitativa di a cunnessione: u potenziale di a cunnessione relativu à u scompartimentu non spiccabile (BP)ND), cum'è definita da una nomenclatura di consensu per l'imaging in vivo di radioligands cunnessi reversibilmente (Innis et al., 2007). A implementazione di a funzione di basi di u Metudu di Rissuttu simplificatuGunn et al., 1997) hè statu applicatu à e immagini dinamiche in PET per generà BP parametricu voxel-wiseND cartine chì utilizanu PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, Svizzera). A portata in cui sò state generate e funzioni basi (K2à min - K2a max) era 0.006 à 0.6. Queste immagini sò state spazialmente normalizzate in u spaziu cerebrale MNI da l'interpolazione di u Vicinu Vicinu vicinu cù una dimensione di voxel fissata in 2 × 2 × 2mm3 cù SPM2. Regionale BPND Stimiti eranu dunque derivati ​​da ROI definiti in spaziu MNI. U VS è u striatum dorsale (caudatu dorsale, in poi caudatu è putamen dorsale, poi putamenu) sò stati definiti secondu Mawlawi et al. (2001).

Stima di i livelli di dopamina endogeni

Stima di i livelli endogeni di dopamina in D2/3I sò basati annantu à un mudellu d'occupazione chì a cunnessione di i radiotrazieri piace [11C] - (+) - PHNO per D2/3R hè sensibile à i livelli di dopamina (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Si suppone cù stu mudellu chì: 1) baseline D2/3R BPND hè cunfusione da dopamina endogena, chì hè a più grande concentrazione di dopamina, u più u valore di D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND Sò l'approssimazione riflette più precisamente l'attualità di u numeru veru di D2/3R; è 3) l'aumentu fratturatu in D2/3R BPND dopu a deplevamentu di dopamina [ie 100 * (Depletion BPND - Linea di basa BPND) / Baseline BPND = % ΔBPND] hè lineare proportional à a cuncezione basica di dopamina in D2/3R, per via chì u prucessu di a deplevimentu di dopamina ùn cambia micca u numeru è l'affinità di D2/3R. Cusì, u% ΔBPND, in assunzione adatta, hè cunsideratu un indice semiquantitative di livelli di dopamina endogeni à D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Basatu annantu à e nostre analisi precedenti, ùn pudemu micca stima a dopamina endogena in a sostanza nigra, nè hà pussutu stimavà in modu affidabile a dopamina endogena in l'ipotalamo è u pallidum ventral per tutti i soggettiCaravaggio et al., 2014). Hà per quessa chì tali ROI ùn sòanu micca stati investigati in l'analisi attuale.

Analisi statistica

A nostra ipotesi a priori era di esaminà a relazione tra IS è dopamina endogena in u VS. Avemu effettuatu analisi exploratorie trà IS è dopamina endogena in u restu di u striatum: caudatu, putamen, è globus pallidus.

I relazioni tra a basa BPND E l'Is sono state esplorate in un ROI solu per clarificà tutti i risultati nantu à i livelli di dopamina endogeni (s'ellu ci hè). L'analisi statistica hè stata effettuata cù SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) è GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). A normalità di e variabili hè stata determinata cù u test d'Agostino-Pearson. U livello di significatività per tutti i testes hè statu piazzatu à P<.05 (2-tailed).

Risposte alla lingua

Undici individui sanu, nonobesi è nonbètici (3 femina) anu participatu à a parte di PET di u studiu; un sottogruppo di questi dati sò statu prima riferitu (Table 1) (Caravaggio et al., 2014). In u tuttu di u campu di sughjetti (n = 11), l'esame di correlazioni tra e variabili metaboliche participanti hà rivelatu chì l'età era correlata positivamente à a circunferenza di a vita (r(9) =. 76, P= .007), è a circonferenza di a cintura era correlata positivamente à i livelli di fastu di insulina (r(9) =. 80, P= .003) (Table 2).

Table 1. 

Demografica Partecipante

 Partecipanti di Baseline PET 

(n = 11)

AMPT-PET 

participanti

(n = 9)

Età (anni)29 (8)29 (9)
gamma:20-4320-43
A glucosu à digiu (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
gamma:4.3-5.34.3-5.3
U insulina à digià (pmol / L)31 (25)34 (26)
gamma:15-10115-101
Sensibilità à l'insulina (% S)211 (70)197 (70)
gamma:53-27653-276
Indice di massa corporea (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
gamma:22-2822-28
Circonferenza di vita (cm)35 (6)36 (7)
gamma:27-5227-52

  • I valori indichi mezu cù una deviazione standard in parentesi.

    Abbreviazioni: AMPT, alfa-metil-para-tirosina; PET, tomografia à emissione di positroni.

Table 2. 

Correlazioni Pearson tra Variabili Metabolic

 AgeBMICintura di cinturaA diga di digiàU insulina à digià
Sensibilità à l'insulina-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
U insulina à digià0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
U glucosu in digiu0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Circunfirenza cintura0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Index Mass Body0.050 (P = .883)    

  • †A correlazione hè à u tendenza à u significatu: 0.05 (2-tailed).

  • **A correlazione hè significativa à u livellu 0.01 (2-tailed).

  • ***A correlazione hè significativa à u livellu 0.001 (2-tailed).

Nove di i sughjetti 11 anu avutu à tempu una scansione di PET di baseline, è puru una scansione sott'un depurziu di dopamina indotta da AMPT; questu hà fornitu stime di dopamina endogene occupazione D2/3R in u VS à a basale (ie, a percentuale di cambiamentu in [11C] - (+) - PHNO BPND nanzu è dopu a deplevamentu di dopamina). Occupazione stimata di basse dopamina di D2/3A R in u VS hè stata correlata positivamente cù IS (r(7) =. 84, P= .005) (figura 1), a a correlazione chì restava dopu controllendu statisticamente indipindente per l'età (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), circonferenza di a vita (r (6) =. 75, P= .03), è livelli di plasma di AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Altramentu, stima di basamentu occupazione dopamina di D2/3A R in u VS hè stata correlata negativamente à i livelli di insulina à digiàr(7) = -. 85, P= .004) ma ùn hè micca correlatu cù i livelli di fastu di glucosio (r(7) = -. 49, P= .18). L'occupazione di dopamina in VS ùn hè micca correlata cun BMI (r(7) =. 09, P= .80) o circonferenza di a vitar(7) = -. 30, P= .41).

Figura 1. 

A relazione tra a sensibilità à l'insulina stimata (IS) è a dopamina endogena à D2/3 i recettori (D2/3R) in u striatum ventrale (VS) di e persone sane 9.

Hè cusì prufessiunale, i correlazioni sopra cullati cù una stima di a basa doppia occupazione di D2/3H sò stati primurati di primura da occupazione di dopamina in u VS di destra, ma micca u VS di sinistra. In particulare, l'occupazione di dopamina in u VS di sinistra ùn hè micca correlata à IS (r(7) =. 41, P= .28), i livelli di digià di insulina (r(7) = -. 46, P= .22), o glucosio (r(7) = -. 33, P= .39), mentre a occupazione di dopamina in u VS di destra hè stata correlata positivamente à IS (r(7) =. 75, P= .01), negativamente correlatu cù i livelli di fastu di insulina (r(7) = -. 73, P= .02), è ùn hè micca correlatu cù i livelli di glucosio (r(7) = - 39., P= .31).

In u tuttu di u campu di sughjetti (n = 11), baseline [11C] - (+) - PHNO BPND in a destra VS hè stata correlata negativamente cun IS stimata (r(9) = -. 65, P= .02) (figura 2). Dunque, i participanti cù i livelli più bassi di dopamina endogene occupanu D2/3R hà u più altu BPND à a basa di modu, in concordanza cù a competitività ridotta per u vincitore di traceur per dopamina endogena cù IS diminuita. Altrò, i livelli di fastu d'insulina sò stati correlati positivamente cù [11C] - (+) - PHNO BPND in u dirittu VS (r(9) =. 77, P= .006), mentre ùn ci era nunda di correlazione cù i livelli di glucosa in digiu (r(9) =. 27, P= .43). Notevolmente, [11C] - (+) - PHNO BPND in la sinistra VS ùn hè micca correlata à IS (r(9) = -. 35, P= .29) o livelli di fastu di insulina (r(9) =. 53, P= .09) e glucosio (r(9) =. 08, P= .81).

Figura 2. 

Relazione tra a basa dopamina D2/3 u recettore (D2/3R) disponibilità -11C] - (+) - PHNO BPND - è valutata a sensibilità à l'insulina (IS) in e persone sane 11.

L'analisi exploratoria hà rivelatu chì l'ISD stimatu ùn hè micca correlatu cù e stime di dopamina endogene à D2/3R in u Caudate (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), o globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Ùn ci era ancu correlazioni trà stimate di occupazione di dopamina in queste regioni è i livelli di fastu di insulina o di glucosu, cume l'IMC è a circunferenza di a vita (tuttu) P> .05; dati micca indicati).

Per esaminà cume una riduzione di dopamina endogena hè di E, controlli sani di 25 (età media = 31 ± 11; femina 9) anu purtatu i livelli plasmatici in digiunu di insulina è di glucosio prima e dopu di un depurazione di dopamina di AMPT. L'AMPT hà aumentatu significativamente i livelli plasmatici di insulina à digiunu (t(24) = - 2.62, P= .01) senza alterà significativamente i livelli plasmatici di glucosio à digiunu (t(24) = - 0.93, P= .36). Di nota, AMPT hà diminuitu significativamente di stima IS (t(24) = 2.82, P= .01) (figura 3). Rimuovere quanti soggetti chì anu avutu più di un intervallu 2-settimana tra a raccolta di u travagliu di sangue ùn hà cambiatu significativamente i risultati summenzionati (dati ùn sò micca mostrati).

Figura 3. 

L'effetto di un depurazione acuta di dopamina via alfa-metil-para-tirosina (AMPT) su stimolazione sensibilità all'insulina (IS), e livelli plasmatici a digione di insulina e glucosio, in persone sane 25 (barre di errore rappresentano SD). Per e sughjetti 8, i so valori di post-agguamentu IS sò andatu contra a tendenza generale: 6 aumentò è 2 è rimasu uguale.

Articulu discussione

Aduprà u radiotrazore agonistu [11C] - (+) - PHNO e un paradigma acuta di depugmentu di dopamina, dimostremu per prima volta chì l'Is hè correlatu positivamente cù i livelli endogeni di dopamina in D2/3R in u VS. In mancanza di obesità è a disregulazione manifesta di glucosa, i livelli dopaminati di dopamina endogeni in u VS sò associati à una ridotta IS. Questa nova ricerca hè in linea cun precedenti studi in PET chì analizzanu u baseline D2/3R dispunibule in VS di e persone obesi (Dunn et al., 2012) è suppurtà risultati primu umani postmortem (Lackovic et al., 1990) oltre à i risultati preclincichi in animali (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). In linea cù i risultati di PET, sperimentalmente riducendu dopamina endogena in un campione di persone sane era associata à IS ridotta.

L'evidenza suggerisce chì a resistenza à l'insulina cerebrale si co-accade cù a resistenza à l'insulina periferica, cun individui resistenti à l'insulina dimostranti un metabolismo ridotto di glucosio in VS è in corteccia prefrontale in risposta all'insulina periferica (Anthony et al., 2006). A basa, D centrale2/3L'agunisimu di R in roditori pò aumentà e concentrazioni di glucosio in periferia, micca solu in u cervellu (Arneric et al., 1984; Saller è Kreamer, 1991). In questu situ, garanzia di cummin trà chì bromocriptina, un agonista di i recettori di dopamina non specifichi, hè indicatu per u trattamentu di u diabete (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Dunque, alterazione di u funziunu di u receptoru di dopamina / insulina in VS di l'umani pò avè implicazioni cliniche in u trattamentu di patologie metabolichi. Dunque, si ponu in tuttu chì dopamina in l'accumbens hè alterata da cambiamenti di glicemia in risposta à l'ipersinsulinemia, questu rapportu pò esse complexu, cun timing (acustica vs cronica) è dose (effetti fisiologici vs supraphysiological) à parè impurtantiBello è Hajnal, 2006).

Limitazioni di u nostru studiu attuale includenu micca campionà individui cun dysregulation di glucosio; di conseguenza, e implicazioni cliniche specifiche per a patulugia cardiometabolica evidenti sò difficiule di commentà. Hè suggeritu chì futuri studi cunsideranu cumu i diversi gradi di dismetabolismu di glucosio (per esempio, resistenza à l'insulina, prediabetes, diabete) sò relativi à livelli di dopamina endogeni è liberazione di dopamina in a VS di l'umani. In più, studii futuri devianu esaminà s'ì questi valori alteranu di fronte à un trattu per u deficit di metaboliche. Inoltre, hè impurtante esaminà in un spettru di disregulazione di glucosio in l'umani cumu a concentrazione di dopamina è u funziunamentu in u VS sò relativi à l'umore, a motivazione, è a trasformazione di premiazione. Infine, u nostru campione di a situazione attuale hè scarsu. Mentre ùn cuntrullamu nè esplicitu per i paragunelli multipli, hè impurtante notà chì a relazione osservata trà l'IS è a dopamina endogena stimata in u VS sopravvissiva a correzione Bonferroni (corretta P valore soglia per significanza: P= .01 (0.05 / 4 ROIs). I futuri studii AMPT chì esaminanu a relazione tra dopamina endogena in u cervellu è IS devanu cercà d'impiegà dimensioni più grandi di campioni. A causa di a nostra dimensione di u scavu chjucu, avemu abbracciamu di esplorà e relazioni tra a basale [11C] - (+) - PHNO BPND è IS in ROI altru VS. In particulare, futuru [11C] - (+) - Studii PHNO chì usanu e dimensioni più grandi di i campioni deviano studiare a relazione tra IS è a basa BPND in a sostanza nigra è l'ipotalamo: regioni in cui 100% di u [11C] - (+) - PHNO BPND u signale hè dovutu à D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). A nostra cunniscenza, studii ùn sò esaminati s'ellu ci hè una relazione differenziale trà D centrale3R vs D2Espressione R cù a resistenza à l'insulina periferica in animali o umani. Questu merita un'indagine, da D3R pò ghjucà un rolu in a secrezzione di l'insulina in a periferia (Ustione and Piston, 2012), è D3I mouse di R knockout sò stati caratterizzati chì anu avè un fenotipo prone obesità (McQuade et al., 2004).

Cosa hè a relazione tra insulina, cambiamenti di concentrazioni di dopamina, è ricompensa alimentaria? I cambiamenti in l'insulina parenu di cambià u funziunamentu di u sistema di dopamina mesolimbica, chì hà da influenzà l'alimentazione è u premiu di l'alimentu (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Hè statu suggeritu chì l'insulina pò inibire i neuroni dopamina in a zona tegmentale ventrale (VTA) è riduce dunque a liberazione di dopamina in l'accumbens (Palmiter, 2007). In particolare, l'iniezioni aculiche d'insulina in u VTA sò state dimostrate chì inibiranu a mangerà troppu di alimenti zuccherati boni à grassi in urdinatori satinati senza alterà l'alimentazione affamata (Mebel et al., 2012). Inoltre, i roditori ipoinsulinemichi mostranu un'alimentazione aumentata in u pianu di u funziunamentu alteratu di u nucleo accumbens (Pal et al., 2002). L'infurmazione di i rosedatori sani sustene chì l'inserzioni perinseriali di insulina ponu aumentà a liberazione di dopamina in u nucleo accumbensPotter et al., 1999), è l'insulina per se pò esse gratificante (Jouhaneau è Le Magnen, 1980; Castonguay è Dubuc, 1989). Cusì, i meccanismi esatti da i quali l'attivazione di u receptor di l'insulina acuta o cronica afectanu u sistema mesolimbic dopamina è i livelli di dopamina in questu ùn sò micca chiaru. Inoltre, ùn hè micca chiaru cumu questi sistemi possu cambià in stati metabolici sani vs quelli chì sò malati.

Parechji studii anu cunsideratu cume l'insulina affetta DAT è comportamenti cumparati da ricompense à droghe di abusu chì agenu nantu à DAT, cume a cocaina è l'anfetamina (Daws et al., 2011). Per esempiu, i roditori ipoinsulinemichi autosumini micca l'amfetamina (Galici et al., 2003), mentre l'addevu di l'insulina in l'accumbens aumenta l'intrusività indotta da cocaina (Schoffelmeer et al., 2011). Tuttavia, mentre i percorsi molecolari da u quali l'insulina pò alterà a funzione è l'espressione di DAT sò cunnisciuti, sò stati osservati risultati misti da studii chì utilizanu manipolazioni insuline acute o croniche per u striatum (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) è VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Parechji di sti studii ùn anu micca sfarenzati cun un differenziazione di cum'è l'insulina influisce à DAT in u striatum dorsale vs a VS o u core accumbens vs shell. Questu pò esse una fonte potenziale di discrepanza, postu chì l'espressione, a regulazione è a funzione di u DAT pò esse differente in diversi sottublezioni striatali (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). A nostra cunniscenza, nisun studiu in vivo di imaging cerebrale in vivo ha investigatu a relazione tra a resistenza à l'insulina è a disponibilità di striatali DAT. I risultati di a relazione tra BMI è a disponibilità di striatal DAT in umani sò stati misti (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), ancu sti studii ùn anu micca sfattu da VS. A curiosità, i utilizatori di l'anfetamina riportanu una alta incidenza di obesità da i zitelli è di psicopatologia di manghjàRicca et al., 2009), ancu più in evidenziazione di l'imponenti impunità di comportamentu è neurochimicu trà a ricumpensa di cibo è di droga.Volkow et al., 2013b).

L'invenzione attuale chì l'Isle inferiore hè assuciata cù a dopamina dopu in u VS pò avè implicazioni per a teorie di a tossicità di l'alimentu è di droghe. Hè suggeritu chì l'aumento di l'IMC è u comportamentu di manghjà è in rapporto cù una ridotta capacità di sintesi di dopamina di presinaptica in u striatum di l'ometti saniWilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Data da Wang è colleghi (2014) suggerisce chì e individui obesi mostranu una liberazione di dopamina attenuata in u VS in risposta à u consumu di calorie paragunatu cù e persone nonobesi. In più, utilizendu SPECT, hè statu suggeritu chì e donne obesi dimustranu una liberazione di dopamina striatale ridotta in risposta à l'anfetamina (van de Giessen et al., 2014). Ciò pò spiccà a rigatura di a liberazione di dopamina dopu u VS veduta in i surcapiti diabetichi è in i persone cù a tossicità in risposta à i psicostimolanti (Volkow et al., 2009). Sarà impurtante per scebbenu sì chì e persone cun diabete mostranu dinù un blunt di liberazione di dopamina striatale in risposta à alimenti, segni di cibo, e / o psicostimolanti. Insumi, studii in vivo di imaging cerebrale in l'omu suggerisce chì l'obesità è forse a resistenza à l'insulina sò associate à una riduzione di sintesi di dopamina, u liberu è di toni endogeni in u VS.

Mentre noi ùn truvamu micca una relazione trà IS è e livelli di dopamina endogena in u striatum dorsale, hè impurtante à messu in evidenza chì parechji studii su animali anu annunziatu alterazioni di a dopamina striatale dorsale è di u funziunamentu di neuroni in a substantia nigra in relazione à a resistenza à l'insulinMorris et al., 2011). Di rimessa, in umani a liberazione di dopamina in risposta à l'alimentu in u striatus dorsale hè stata cunsiderata cun una valutazione di l'amucità di i pastiSmall et al., 2003). Forse, a sferenza ridotta tocca VS dopamina hè primaria, u cambiamentu di dopamina striatale strutale funziunale solu evidenti cun una maggiore resistenza à l'insulina. Hè pussibule chì u presentu studio sia statu micca bisognu di a putenza è / o ùn hà micca campionatu una gamma assai larga di IS per scopre un effettu in u striatu dorsale.

Questi dati anu impegni impurtanti per i disturbi neuropsichiatrichi in i quali a resistenza à l'insulina pò esse cumorbitu o concurrente. Per esempiu, parechje righe di prova ghjunghjenu ligami tra a resistenza à l'insulina è u sviluppu di a malattia di Parkinson (Santiago è Potaskin), a malattia di Alzheimer (Willette et al., 2014), è depressione (Pan et al., 2010). Cunsistente à l'ipotesi chì a resistenza à l'insulina pò esse associata à una diminuzione di la dopamina striatale, hè tentante di speculare chì l'IS inferiore pussesse conferisce effetti protettivu à a psicosi in e persone affette da schizofrenia. Per esempiu, in primu episodio cinesi, persone mai medicate cù schizofrenia, a più alta resistenza à l'insulina hè stata correlata cù a ridotta gravità di i sintomi positivi (Chen et al., 2013). Hè ben stabilitu chì e persone cù schizofrenia, è ancu i so parenti affettivi (Fernandez-Egea et al., 2008), sò più propensi à avè anomalie metaboliche; questu hè statu trovu prima di l'usu antipsikoticu è dopu avè controllatu per abitudini di vita (Kirkpatrick et al., 2012). Inoltre, e differenze in a tolleranza di glucosu pò differenziare sottogruppi di persone cu schizofrenia caratterizate da diversi cursi di gravità di i sintomi (Kirkpatrick et al., 2009). In u cuntestu di sti ritrovamenti, cumpressu cù l'osservazione storica chì comas indotti da l'insulina pò amminavà i sintomi psicotici (West et al., 1955), hè attraente per speculare chì a segnalazione di l'insulina centrali per i neuroni dopaminati puderà dà un rolu in a patulugia è a curazione di a schizofrenia (Lovestone et al., 2007). I futuri studi PET chì esploranu l'interazione tra psicopatologia è a resistenza à l'insulina nantu à i livelli centrali di dopamina parenu.

In conclusione, usando u PET è una sfida acuta di depugmentu di dopamina, avemu dimostratu per a prima volta chì e stime di IS sò riferite à i livelli di dopamina endogena à D2/3R in u VS di umani sani. In più, a diminuzione acuta di dopamina endogene in i persone sani pò cambià a stima IS. Cumulati, questi risultati ponu un passu preliminare impurtante in u chiarimentu di cume u situ metabolicu pò interfunce cù e grandi malattie mentali cum'è schizofrenia.

Statement of Interest

Dottore Nakajima denuncia avè ricivutu bourse da Japan Society for the Promotion of Science e Inokashira Hospital Research Research Fund e honorary di parlante da GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, è Yoshitomiyakuhin in l'ultimi anni 3. U Dr. Graff-Guerrerro riceve oghje a ricerche à l'urbanità di i seguenti agenzie di finanzamentu esterni: Istituti Canadesi di Ricerca Sanitaria, l'Institutu Naziunale di a Salute di Stati Uniti è l'Istitutu di Ciencia è Tecnulugia di u Messicu per a Capitale di u Cuncimentu in u Distrito Federal (ICyTDF). Ha ancu ricevutu compensi per i servizii prufessiunali da Laboratori Abbott, Gedeon-Richter Plc, è Lundbeck; cunsegna e supporta da Janssen; è compensazione di l'ughjettore da Eli Lilly. U Dr. Remington hà ricevutu una pussibule di ricerca, di consulenza, o di tasse di parlanti da l'Associazione Canadese di Diabete, l'Institute of Health Research di Canada, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Research Hospital Fund-Canada Foundation per l'Innovazione è a Società Schizofrenia di l'Ontario. L'altri autori ùn anu micca interessi competenti da divulgà.

Acknowledgments

Questu studiu hè statu finanzatu da l'Institute of Health Research di Canada (MOP-114989) è l'Istitutu Naziunale di a Salute (RO1MH084886-01A2). L'auturini ringrazia u impiegatu di u Centrum PET in u Centru di Addizioni è Salute Mentale per l'assistenza tecnica in a raccolta di dati. Ringraziunanu ancu cun sincerità Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar è Danielle Uy per a so assistenza.

Questu hè un articulu Open Access distribuitu sottu i termini di a Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), chì permette u riutilizazione, a distribuzione è a riproduzione senza limitazioni in qualunque mezu, à u casu di u travagliu originale sia bè citatu.

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