Diabetes Care. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, ID di Feurer, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
astrattu
OBJETIVU:
I neuroni dopaminerici duverbieni (DA), chì sò impegnati in ricompense è in motivazione, sò modulati da ormoni chì regulanu l'ingestione di alimenti (insulina, leptina è acil ghrelin [AG]). Abbiamo ipotizzeru chì sti hormoni sò associati à deficit in signallizazioni DA in obesità.
DISEGNO E METODI DI RICERCA:
Avemu valutatu e relazioni tra i livelli di fastu di insulina è leptina, è AG, BMI, è indice di sensibilità à l'insulina (S (I)) cù a dispunibilità di u receptoru 2 di tippu DA (D2R). Avemu misuratu a disponibilità D2R cù tomografia di emissione di positroni è [(18) F] fallypride (radioligand chì competono cun DA endogene) in femme magri (n = 8) è obesi (n = 14). L'ormoni à digiu sò stati raccolti prima di scansione è S (I) hè statu determinatu da un test mudernu di tolleranza à glucosiu orale.
RESULTU:
L'analisi parametrica di l'immagine spicca associazioni trà ogni misura misurale è D2R. I risultati più estesi eranu associazioni negativu di AG cù i cluster chì includenu u striatum è i curse temporali inferiori. L'analisi di regressione regiunale hà ancu trovu stroi rapporti negativi tra AG è D2R in u caudatu, putamenu, striatum ventral (VS), amigdala, è lobi temporali. S (I) era negativamente associatu cù D2R in u VS, mentri l'insulina ùn era micca. In u Caudate, l'IMC è a leptina sò stati associati positivamente à a disponibilità D2R. A direzzione di l'associazioni di leptina è AG cù a disponibilità D2R sò cunsegna cù i so effetti contrari nantu à i livelli di DA (diminutivu è in crescita, rispettivamente). Dopu avè regolatu per BMI, AG hà mantenutu una relazione significativa in u VS. Emissemu ipotizzendu chì l'attualità aumentata di D2R in sughjuli obesi rifletta livelli di DA relativamente ridotti chì sò in competizione cù u radioligand.
CONCLUSION:
I nostri risultati ghjunghjenu evidenze di un'associazione trà l'ormoni neuroendocrini è a segnalazione cerebrale DA in femine obesi.
U cuntrastu di l'ingestione di l'alimentu da u cervellu richiede l'integrazione cumplessa di informazioni homeostatiche è hedoniche, è a so interruzione pò generà a obesità (1). Esigenze di energia trasmesse cù l'ormoni neuroendocrini sintetizzati perifericamente, in particulare l'insulina, la leptina è l'acil ghrelina (AG), guidanu segnali homeostaticu in l'ipotalamo. A sensibilità à l'insulina è in leptina contribuisce à a manutenzione di u statu obese (2). A via di dopamina mesolimbica (DA), chì hè u centralizante di a motivazione è di u premiu, hè ancu essenziale per u cuntrollu hedonicu di a mangione di alimenti. È ipotiziu chì u neurotransmisione dopaminergica diminuita in a obesità pò prutestà un ingombri eccessivu di alimenti in quantu à compensà per a sensibilità ridotta à a ricumpensa1). Studii di imaging palisanu chì a liberazione di DA in u striatum dorsale hè associata à piacè da l'assunzione di alimenti (3) è chì e persone obese anu diminuitu l'attivazione neurale in u striatusu dorsale quandu anu cunsumendu manghjà altamente gustoso paragunatu à e sughjate magri (4). In individui estremamente obesi (BMI> 40 kg / m2), A disponibilità di u receptoru 2 di tipulazione DA (D2R) in u striatum dorsale è ventrali hè stata ridotta confrontata cun soggetti di cuntrollu maghju è era simile à i risultati di u consumatore di droghe umanu (5).
I cammini omeostaticu è non homomeostaticu chì sò implicati in l'ingestioni di l'alimentu interagiscono cun a l'altru. I nuclei ipotalamichi è dopaminergici sò interconnessi neuroanatomicamente (6), è neurune DA in a zona tegmentale ventrale (VTA) [prugettu à u striatum ventrale (l'equivalente di i roditori hè u nucleo accumbens)) è a sostanza nigra (prughjettu à u striatu dorsale) esprimenu i recettori di insulina, leptina2), è AG (7). L'insulina è a leptina, chì sò basse prima di i pasti è poi crescenu cù l'assunzione di alimenti, servenu cum'è signali anoressichi dominanti in l'ipotalamo. Stanu ancu diminuiscenu a sensibilità di i vie di DA à a premiazione di l'alimentu (2), chì pò riflessà a capacità di l'insulina (8) è leptina (9) per arricchisce a rimozione di DA da una crepa sinapticu da u trasportatore DA. Sti azzioni portanu à una signallizazione DA ridotta. À u cuntrariu, l'AG stimula i neuroni VTA DA è faci a liberazione DA in u nucleo accumbens6). AG hè u primu signale orexigenicu è aumenta prima di i pasti (10). Hè essenziale per a ricumpensa da e dieta11) ma dinò droghe di abusu (12). Eccu ipotizziu chì i cambiamenti in a sensibilità à l'insulina è in i livelli di insulina, leptina, è AG chì si verificanu in l'obesità contribuiscenu à a disfunzione di i percorsi DA cerviu umanu.
Per questo, abbiamo studiatu a relazione trà l'ormoni neuroendocrini (insulina à digiunu, leptina è livelli di AG), a sensibilità à l'insulina periferica è l'IMC cun tonicu dopaminergicu in participanti femminili 8 lean è 14. U tunsu dopaminergicu hè misuratu cù u tomografu di l'emissione di positru (PET) cù [18F] fallypride, chì hè una radioliganda D2R di alta affinità cun bè sensibilità à quantify regioni striatal è extrastriatal (ie, hypothalamus)13) chì hè dinò sensibile à a cumpetizione cù DA endogene per a ligatura D2R (14); dunque, u termine disponibilità di u receptoru hè adupratu chì infermenza chì a misura di u potenziale di attacchju radioligand (BPND) rifletta stu concorsu.
DISEGNO E METODI DI RICERCA
L'approvazione di u protocolu hè stata ottenuta da u Cunsigliu di Revisione Istituzionale di l'Università Vanderbilt, è tutti i participanti anu datu un permessu informatu scrittu. U studiu includia femine 14 (12 di destri, 2 di manca) cù obesità (BMI> 30 kg / m2) è 8 femine sane, di destre magre (BMI <25 kg / m2). A valutazione di u screening includia elettrocardiograma, test di laboratorio, schermu di droghe in urina, è una intervista cumpleta è esame, cumprese a storia di pesu per escludiri quelli chì anu segni o sintomi per cause secondarie di obesità (per esempiu, apparizione rapida o recente di obesità è striae). À u screening è prima di e scansioni di PET, e femine capaci di avè figlioli sò state sottoposte à test di gravidanza in serum. I criteri di esclusione includenu l'usu di l'agenti diabetichi (per esempiu, metformina è tiazolidinoni); malatie significative, cume neurologiche, renali, epatiche, cardiache, o pulmonarie; gravidanza o allattamentu; storia di abusu di tabacchi prima o attuale; abusu di sustegnu; cunsumu alcolu pisante; alta cunsumazione attuale di caffeina (> 16 oz di caffè ogni ghjornu o equivalente); usu di medicazione à azzione centrale (per esempiu, antidepressivi, antipsicotici è agenti anoressichi) in l'ultimi 6 mesi; sughjetti chì cercanu attivamente di perde o di guadagnà pesu o chì avianu ≥10% cambiamentu di pesu in l'ultimi mesi 12 o chì stavanu attualmente esercitendu più di livelli moderati (per esempiu,> 30 min, cinque volte à settimana di camminata o equivalente); disordini psichiatrici; è sintomi depressivi significativi sia durante l'intervista sia cù punteggi ≥20 nantu à l'Inventariu di Depressione Beck-II (BDI-II) (15).
Protocollo generale di studi
I partecipanti sò stati sottoposti à l'imaging strutturali per risonanza magnetica (MRI) per coregister cù e immagini PET. Duie ghjorni prima è u ghjornu di u studiu di PET, i partecipanti sò stati dumandati à evità di esercitazione è di beva alcool è di restringe u caffè à ≤8 oz ogni ghjornu. U ghjornu di u scansione di PET, i sughjini manghjàvanu a prima colazione è poi un picculu pastu appena prima 1000 h è innavanu solu dopu. Circa 30 à 60 min prima di l'iniziu di a scansione PET, un campione di sangue hè statu riunitu per i livelli hormone à digià. L'analisi PET hè stata lanciata à circa 1830 h è hè finita 3.5 h dopu. Dopu a scansione, i participanti sò stati nutriti d'una cena di mantenimentu di u pesu prima di 2300 h è poi li dumandavanu di andà a dormiri.
Test di tolleranza glucosa orale
Iniziendu da circa 0730 h (ora 0), i temi ingeriti una carica di glucosio 75-g, cù un campionamentu di sangue ottenutu per via di una vena di a mani arterialisata à volte 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX è XNUMX min. L'indice di sensibilità à l'insulina per l'eliminazione di glucosio (SI) hè stimatu da glucosa plasma è insulina ottenuta durante a prova di tolleranza glucosa per via orale modificata (OGTT) aduprendu u mudellu minimale glucose16).
Neuroimagen
E scansioni strutturali MRI di u cervellu sò stati ottenuti per e scopi di coregistration. E immagini pesate T1 di sezione sottile sò state fatte nantu à un 1.5T (General Electric; spessu 1.2-à 1.4-mm, in dimensione voxel piana di 1 × 1 mm) o un scanner MN 3T (Philips Intera Achieva; fetta 1-mm spessore in dimensioni voxel planu di 1 × 1 mm). Scansione PET cu D2/D3 receptor radioligand [18F] fallypride sò stati realizati nantu à un scanner di General Electric Discovery STE cù un'acquisizione tridimensionale di emissioni è una correzione di attenuazione di trasmissione, chì hà una risoluzione ricostruita di 2.34 mm in a pianta, ∼5 mm assialmente, è fornisce aerei 47 sopra un 30-cm campu assiale di vista. Scansioni PET in seriale sò state ottenute durante un periodu 3.5-h. A prima sequenza di scansione (70 min) hè stata iniziata cù una iniezione di bolu durante un periodu di 15 per consegnà 5.0 mCi [18F] fallypride (attività specifica> 2,000 Ci / mmol). A seconda è a terza sequenza di scansione principiavanu à 85 è 150 min, durendu 50 è 60 min, rispettivamente, cù pause di 15-min trà e sequenze di scansione.
Analisi di l'imaging
L'analisi di l'imagerie PET hè stata cumpleta, cum'è dighjà descritta da u nostru gruppu17). Due apprunzioni sò state pigliate per identificà e zone di u cervellu chì avianu aserzioni significative cù DA D2R BPND è e misure metaboliche scelte: 1) analisi di a regione di interessu (ROI) è di 2) analisi parametrica di l'immagine. Sì numerosi ROI in u cervellu sò stati scelti a priori per avè una alta densità di DA D2R è a rilevanza per a ricumpensa è / o per e comportamenti mangiare. Per e analisi di ROI, avemu effettuatu analisi univariate per ogni misura metabolica individuale è usatu analisi di regressione multivariable per determinà relazioni indipendenti da IMC. L'analisi parametrica di l'immagine hè stata usata per determinà associazioni significative à basi voxel in tuttu u cervellu cun ogni misura metabolica individuale. Questu permette a determinazione di relazioni in e zone chì ùn sò micca scelte a priori.
A scansione PET in seriale hè stata coregistered l'unetta l'altru è à a scultura sottile TXMX-pesata in RM, è sò stati catarristered cù un algoritmu mùsculu di rigore di informazione mutua. E immagini sò state riorientate versu a cummissura precedente-cummissura-posteriore. U metudu di a regione di riferiment hè statu adupratu per calculà a regionale DA D1R BPND (18) cù u cerebellu in a righjoni di riferimento. I ROI includevanu caudati di destra è di sinistra, putamenu, striatum ventrale, amigdala, sostantiva nigra, lobi temporali, è talame mediale, che sò stati delineati in le scansioni MRI del cervello e trasferiti in scansioni PET di coregistered. Avemu dinincindu ancu l'ipotalamus cum'è detatu in precedenza (13). Per e regioni chì sò state delineate bilateralmente, a BPND da e regioni di diritta è di sinistra sò media per analisi perchè u nostru gruppu hà mostratu sia in obesi (2)13) e soggetti nonobesi limitati à effetti di lateralità (17).
E immagini parametrice di DA D2R sò state coregistered in tutti i sughjetti cù un algoritmu di deformazione elastica (19). Correlazioni di covariate (BMI, sensibilità à l'insulina, e livelli di insulina, leptina, è AG) cun immagini parametriche DA D2R in tutti i sughjetti sòbule calcolate nantu à a basa voxel-voxel (4 × 4 × 4 voxels mm) con correlazione di momento Pearson. , è a significatività hè stata valutata cù u bisillu t testi. Correzioni per cumparazioni multiple cume pruposta da Forman et al. (20) sò stati utilizzati per valutà u significatu di i cluster di correlazioni significative. I cummerci sò stati delineati cù un tagliolu di P <0.01 per ogni voxel è P <0.01 per ogni cluster cun una dimensione minima di cluster di 21. I cluster cun <21 voxels anu avutu un livellu di significanza tagliatu di P <0.05 a menu chì a currezzione di u picculu vulume sia stata cumpletata chì permette un livellu di significanza di P <0.01 (17). Attraversu i grandi cluster, u coefficiente mediu di correlazione hè statu segnu.
Assai
I campioni sò stati riuniti per glucosa plasmatica, insulina, leptina è AG. Un campu 10-mL hè statu cunduttu in tubuli contenenti 10 µL / mL di inibitore di proteasi Ser seru Pefabloc SC (fluoridu 4-amidinophenylmethanesulfonyl; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). U plasma per AG era acidificatu cù l'acidu cloridicu 1 N (50 µL / mL plasma). U concentramentu di l'insulina di plasma hè determinatu da un radioimmunologu cun un coefficiente di variazione intra-test di 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). E concentrazioni di leptina è AG sò ancu determinate da radioimmunologia (Linco Research, Inc.). L'insulina, a leptina è l'AG sò state gestite in duplice. U glucosu di plasma era misuu in triplicate per mezu di u metodo di glucosio ossidasi cù un analizzatore di glucosio Beckman.
Metodi statistichi
Student t li testi sò stati aduprati per confrontà e misure descrittive è metaboliche trà i gruppi di magri è obesi. I dati riassunti sò rapprisentati cum'è mezu è SD è cume frequenze. Esplorà e relazioni di e misure metaboliche individuali cù DA D2R BPND, I coefficienti di correlazione di u prugettu Pearson sò stati impiegati per calculà e immagini parametriche DA D2R à basi voxel-voxel è ancu cù ROI scelti a priori. A regressione multivariata hè stata usata per definisce a relazione trà D2R BPND cun OGTT SI e cumunamentu hormone à pronta, dopu cuntrullà BMI. Perchè a letteratura precedente segna relazioni significative tra BMI è DA D2R BPND (5,21), ci sò scopu di determinà se una relazione significativa trà l'ormoni neuroendocrini in digiu o a sensibilità à l'insulina era di indipendente da IMC. Per e statistiche descrittive è cumpareri inter-gruppi, a significatività statistica hè stata valutata aduprendu test nondirezzionali à u livellu α di 0.05. Per l'analisi di ROI di 8 regioni, ponemu una soglia di ≤0.006 per significanza statistica per tenere in conto l'errore di famiglia è diminuisce a probabilità di fà un errore di tip I (falsi positivi). L'analisi hè stata fatta cù SPSS versione 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
RESULTU
Misure demografiche è metaboliche
L'estudu hà inclusu e femine 22 (6 neri, 16 biancu), 8 in u gruppu magra (BMI = 23 ± 2 kg / m2) è 14 in u gruppu obese (BMI = 40 ± 5 kg / m2), chì eranu comparabili in età (P = 0.904) è punteggi nantu à u BDI-II (P = 0.430) (Table 1). U valori hormonali à digià era dispunibuli per tutti i sughjetti, mentre a sensibilità à l'insulina da OGTT era disponibile per tutti i maghi è 12 di i sughjetti obesi. Un sughjettu obese avia u diabete 2 di tipu cuntrullatu. I soggetti obesi sò stati menu sensibili à l'insulina chè i sughjetti magri misurati da OGTT SI (P <0.001) è, cuncordantemente, i sughjetti obesi anu una concentrazione più alta di insulina in plasma (P = 0.004). Mentre i livelli medi di glucosio à digiunu sò stati più alti in u gruppu obese, ùn sò micca diferenti significativamente da quelli di u gruppu magra (P = 0.064). I participanti obesi anu avutu ancu più livelli di leptina (P <0.001) è concentrazioni più basse di AG (P = 0.001) paragunatu cù i participanti magri.
Analisi parametrichi di l'imagerie
Correlazioni tra D2R BPND è e misure metaboliche individuale (IMC, sensibilità à l'insulina, insulina à digià, leptina è livelli di AG) sò stati determinati aduprendu analisi parametriche di l'immagine (Table 2). I più grandi cluster di correlazioni significative cù DA D2R BPND eranu cù livelli di AG. AG hà avutu relazioni negative cù i cluster bilaterali (Fig. 1A-C) chì includia u striatum ventrali è si stende in u caudate ventrali è putamen. Inoltre, i livelli di AG sò stati negativamente associati à grandi gruppi bilaterali, ognunu> 400 voxels, in i lobi temporali inferiori chì si stendenu in i poli temporali è e porzioni di a corteccia insulare bilateralmente è l'amigdala destra.
E correlazioni cù BMI è DA D2R BPND Eranu assai più limitati ch'è quelli osservati cù AG. Ci era una associazione positiva cun un picculu cluster chì coinvolgeva u caudatu ventrali bilaterale (vosselli 20 è 26, sinistra è destra, rispettivamente)A complementa Fig. 1A) è una piccola area in u lussu temporale di sinistra (vosselli 33) longu u sulcatu collaterale (A complementa Fig. 1B). Sensibilità à l'insulina (A complementa Fig. 2A e B) avianu una correlazione negativa cù un cluster in a testa di sinistra di u caudatu. I livelli di insulina à digiunu ùn anu avutu nisuna relazione in u striatum, ma sò stati associati positivamente à un raggrupulamentu centratu induve u situazione di u talamu mediale di dorsale hè situatu (A complementa Fig. 3A) è un gruppu più chjucu in a cortex insulare dirittu (A complementa Fig. 3B). I livelli di leptina sò stati correlati positivamente cù DA D2R BPND in l'ipotalamus (A complementa Fig. 4A e B), zone bilaterali in i sulci collaterali (A complementa Fig. 4C), è u striatum ventral sinistro è u caudatu (A complementa Fig. 4D).
Analisi ROI per l'associazioni tra misure metaboliche è regionale DA D2R BPND
Associazioni di DA D2R BP regionaleND corroboratu parechje di i ritrovamenti da l'analisi di l'imagerie parametrichi cum'è dettu in Table Supplementary 1. I risultati più estesi eranu di novu cù i livelli di AG. I livelli di AG avianu aserzioni significativi negativi cù D2R BPND in u Caudate (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), striatum ventral (r = -0.842, P <0.001), amigdala (r = -0.569, P = 0.006), è lobi temporali (r = -0.578, P = 0.005). L'analisi righjunale hà ancu accumpagnatu asserzioni positive à i dui IMC (r = 0.603, P = 0.003) è i livelli di leptina (r = 0.629, P = 0.002) in u Caudate. L'associazione positiva cù BMI rivela chì l'obesità era assuciata cù a crescita DA D2R BPND in u Caudate (rapprisintatu cum'è trama di punti in A complementa Fig. 5). A sensibilità à l'insulina hà una relazione negativa cù D2R BPND in u striatum ventrale (r = -0.613, P = 0.004). I livelli d'insulina ùn avevanu micca relazioni significative cù nisuna BP regionaleND.
Regressioni Multivariable cù DA D2R BP regionaleND
Dopu l'adattamentu per l'IMC, solu i livelli di AG hà sicuru assai impegni significativi cù a disponibilità di i recettori regiunali (Table 3), mentri chì regressioni cù a sensibilità à l'insulina è i livelli di insulina è leptina eranu tutti insignificanti (Table Supplementary 2). Dopu avè regolatu per BMI, i livelli AG aghjuntu una correlazione negativa significativa cù DA D2R BPND in u striatum ventrale solu (P <0.001).
CONCLUSIONES
I nostri risultati ghjunghjenu forti associazioni trà a disponibilità di DA D2R è e misure metaboliche, cumprenu hormoni neuroendocrini, sensibilità à l'insulina è BMI chì sò stati corroborati da analisi parametriche di l'imagerie è da analisi di ROI17). I risultati più significativi cù l'analisi di ROI ùn sò micca cusì amparati cum'è quelli osservati cù analisi parametriche; in ogni casu, questu ùn era micca inaspettatu perchè aghju adattatu per l'errore di famiglia in a nostra interpretazione di P-Valuri di valori per l'analisi di ROI. Mentre i correlazioni sò stati ottenuti cun BMI è tutti i parametri metabolicu, i correlazioni più forti è più spazii eranu cù i livelli di AG.
In u striatum ventrale, a sensibilità à l'insulina hè stata associata negativamente à a disponibilità D2R, mentri chì e concentrazioni d'insulina in digu ùn eranu micca. Questi risultati sò in concordanza cù un raporsu prima chì l'attività neuronale evulata da l'insulina in u striatum ventralu ricca da DA hè riduttu in quelli chì sò in resistenza à l'insulina22). L'effettu negativu di l'insulina nantu à a ricumpensa hè cunnisciutu dighjà (2), mentre studi più recenti dimustranu chì a seconda segnalazione di u messaggiu di l'insulina modula l'espressione di a superficie cella di u trasportatore DA ()23). In cunversu, l'affermimentu di a segnalazione DA migliora a sensibilità à l'insulina in i rigni obesi (24). Inoltre, in i testi clinichi, una formulazione di liberazione rapida di una bromocriptina, un agonista di DA D2R, hà miglioratu a sensibilità à l'insulina è u cunteghju glicemicu in tipu di u diabete 225). Nostri dati supportanu chì una relazione tra a sensibilità à l'insulina è a signallizazione centrale di DA hè pertinente in l'umanu; successi studi sò necessarii per definisce sta relazione.
L'espressione a leptina à a digi è à e concentrazioni di AG hà prevedutu a disponibilità di D2R in u striattu dorsale, ma in direzzioni opposte. Ciò hè compatibile cù l'effetti opposti di leptina è AG nantu à a segnalazione DA. In particulare, a leptina diminuisce u sparamentu di neurone VTA DA è u liberazione di u nucleo accumbens DA26), mentri AG aumenta u sparamentu di neurone VTA DA è di liberazione di u nucleo accumbens DA (27). Cume a misura di a disponibilità DA D2R utilizzata in stu studiu, [18F] fallypride BPND hè sensibile à i livelli extracellulari DA; aumenti o diminuzioni di i livelli extracellulari di DA causeranu diminuzioni apparenti o aumenti di BPND, rispettivamente (14). Da a direzzione di l'associazioni tra leptina è AG cù D2R BPND sò cunsiste cù l'effettu di sti ormoni nantu à i livelli di DA, ipotiziamo chì l'associazioni sò guidate da differenze in i livelli di DA extracellulari piuttostu chì da e differenze in l'espressione di livelli D2R. Spiegassi chì a maghjine di D2R hà fattu aumentà a BMI di aumentà in quantu elli si vedenu in questu studiu. In i primi studi preclincichi, mustràvamo chì i razi adulti obesi, paragonati à l'omali, anu avutu più striatale disponibilità D2R cum'è valutata cun PET è11C] raclopride (radioligand sensibile à a competizione cù DA endogene) è livelli ridotti D2R cum'è valutatu cù autoradiografia è [3H] spiperone (metodo insensibile à a cumpetizione cù DA endogene) (28). Questu hè statu interpretatu per chì indichi chì i razi obesi mostranu una diminuzione di liberazione DA è cusì una competizione ridotta per11C] raclopride da lìcciu à D2R, dendu à aumentu a striatal binding di u radioligand. Quellu hè cunservante cù i nostri risultati attuali. Ulteriori studi umani sò necessarii per corroborà i livelli di DA ridotti in obesità.
L'associazione positiva chì hà osservatu trà a BMI è a disponibilità D2R chì include u striatum hè opposta à i risultati annunciati precedenti (5,21). Suscruprà chì questu sia relativu à e condizioni di imaging, in particulare l'ora di a ghjurnata. I nostri participanti sò stati ripresentati di notte dopu à un 8 h veloce, mentre altri aghju finitu di imaging primariu di a mattina o cù un rapidu breve (2 h minimu)5) o dopu un fastu di notte21). L'ora di a ghjurnata hè cunsiderata pertinente perchè neurotrasmisione mediata da D2R DA è u clearance di DA varieghje diurnalmente, cum'è i comportamenti cumparativi-premiatu29). I regolatori neuroendocrini di neurotrasmissione DA, cumprenu insulina, leptina è AG, seguitu dinù mudelli circadiani, è a so secrezzione circadiana hè alterata in obesità (30). In più, sostenendu a rilevanza di u ritmu circadianu di a segnalazione DA, l'eficità di bromocriptina à liberazione rapida per u trattamentu di u diabete di tipul 2 hè cunsiderata cum'è a so amministrazione matina chì causa una “rinegnazione” di ritmi centrali. Quandu hè presu à a mattina, i livelli di glicemia si riducevanu tutta a ghjurnata soffrava sì u sfruttamentu rapidu di a droga. Tuttavia, i sviluppatori di questu agente cuncludenu chì "studii supplementari sò necessarii" per capisce u meccanismo in l'umani (25). Infine, ipotiziamo chì l'imaging di l'ultimu ghjornu hà contribuitu à i nostri risultati 'riflendu differenze relative in i livelli di DA tra sughjuli obesi è magri. Sti ritrova pò esse specifichi à u statu digiu. L'interpretazione chì i nostri dati riflettenu e differenze in i livelli di DA extracellulari hè supportata da a direzzione di l'associazioni di livelli di leptina è AG cù a disponibilità D2R. I livelli di DA basi sò ripurtati in mudelli animali di obesità (28,31) è in a tossicità umana32), un altru statu di prublemi hedoni sfavillati. Allora, a nostra interpretazione di i livelli di DA diminuiti cù a obesità hè in concordanza cù l'ipotesi attuali chì l'ubesità hè un statu di signallizazioni DA ridotte in circondi di ricompensa è di motivazione (1).
Solamente e cuncezioni di AG anu avutu una relazione significativa cù a disponibilità DA D2R indipindente da l'IMC, chì si era verificata in u striatum ventrale. I livelli di AG aumentanu prima di i pasti è sò un fattore impurtante in l'inizializazione di i pasti, accrescendu a motivazione à circà l'alimentu (10). Anzianu neuroimaging umanu sustene chì u striatum ventrale hè in particulare impurtante per l'anticipazione di l'alimentu è menu di più per l'alimentu reale.33). I nostri participanti sò stati digiunati per 8 h prima di imaging è sò stati cuscenti chì mangeranu à a conclusione di a procedura di scansione. I livelli di AG sò ridotti in obesità, è alcuni anu ipotizzatu chì a bassa segnali di AG in obesità sia una ripregulazione adatta per riduce l'appetitu (34). Tuttavia, l'evidenza suppone l'AB hà altri ruoli aghjustà à l'appetitu di cunduce, perchè hè essenziale per u prezzu gratificante di l'alimentu grasu11) è ancu per droghe di abusu (12). A nostra interpretazione chì i livelli più bassi di AG si producenu cù livelli di DA inferiori endogeni hè cusì cun un rolu di AG in ricumpensa. Emissemu ipotizzendu chì, à u mumentu in u digià, AG hà un rolu impurtante in u tipu dopaminergicu è, dunque, ricompensazione, chì pò predisponi à una sensibilità alterata à i premii alimentari.
L'analisi parametrica di l'immagine hà rivelatu l'associazione di AG cù i lobi temporali per esse più specifici à i lobi temporali inferiori è i poli temporali. Queste sò e regioni evoluziunarmente avanzate di u neocortex chì participanu à parechje funzioni cognitive, annantu à l'integrazione sensuale di memoria, chì anu statu implicatu in obesità (35) abusu di droghe (36). A corticale temporale inferiore hè implicata cù a percezione visuale (37) ma participa ancu à a saziation (38). I poli temporali sò attivi in a trasmissione di u salienza emozionale di vari stimuli (39). Considerendu queste funzioni, sta regione hè prubabilmente pertinente quandu affrontà un ambientu di spunti alimentari eccessivi è cibi altamente gustosi. Tuttavia, dopu adattatu per l'IMC, l'associazione in i lobi temporali trà i livelli AG è a disponibilità D2R ùn era più significativa. Ulteriori studii sò necessarii per appoghju à sta prospettiva.
Limitazioni di u nostru studiu includenu a dimensione di u campu relativamente scarsu. Avemu studiatu solu e femine, mentri chì altre rapprese includenu sia maschi è femine (5,21). Inoltre, ùn hà fattu nisuna differenziazione basata nantu à cumportamenti alimentari, chì sò stati riportati cum'è pertinente per a signallizazione DA (40). Cum'è discu sopra, ipotiziamo chì i nostri risultati di a disponibilità aumentata di D2R riflettenu una diminuzione relativa di i livelli di DA extracellulari in e donne obesi in u statu digià di ghjornu tardu. Studii chì misuranu i livelli sinaptici DA sò necessarii per corroborà i nostri ritrovamenti, com'è studii chì implichi sia misure di prima è di ghjornu tardi di a segnalazione DA.
Quì ripurtamu e relazioni tra DA D2R-segnalazione mediata in u striatum è BMI, a sensibilità à l'insulina è a leptina à digiu è i livelli AG. Interpretamu a correlazione positiva cù l'IMC per riflettere chì, in u statu digiu, e femine obesi anu avutu un tossu dopaminergicu riduttu è questu puderebbe esse specificu à a tarda ghjornu. A relazione più forte si hè fatta trà i livelli di AG è a disponibilità di DA D2R in u striatum ventrale chì daverisce chì, in stato di digià, i livelli di AG sò impurtanti specialmente per a segnalazione DA. Queste scoperte supportanu a ricunniscenza crescente di u rolu di AG in premiazione è motivazione. L'obesità hè resistente à a maiò parte di terapie attualmente disponibili, malgradu e persone chì anu desideratu cambià a so situazione. A megliu capisce di e interazzioni trà l'ormoni neuroendocrini chì regulanu l'assunzione di alimenti è u neurotrasmissu DA à u cerebru faciliterà u sviluppu di avvicinamenti terapeutici migliorati per a obesità.
Acknowledgments
Questu studiu hè statu supportatu da National Institutes of Health Grants UL1-RR-024975 da u Centru Nazionale di Risorse per a Ricerca (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 da l'Istitutu Naziunale di Diabeti è Malattie Digestive è renali (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Premiu di Ricerca è Formazione), DK-058404 da u NIDDK (Vanderbilt Digestive Disease Research Centre), P30-DK-56341 da u Washington Centre di Nutrimentu è Obesità di l'Università di Washington, K12-ES-015855 da l'Istitutu Naziunale di Scienze di Salute ambientale (Vanderbilt) Programma di Studiu di Scienzi in Salute Mediuociale) à JPD, è DK-70860 da u NIDDK à NNA
Un conflitu d'interessu potenziale pertinente à stu articulu hè statu fattu.
JPD hà ottenutu un finanzamentu; cunceputu, dirittatu è curatu l'altru studiu; acquisitu, analizzato è interpretatu; è hà scrittu, rivisitu criticu, è appruvatu u manoscrittu. RMK acquistò, analizzò è interpretò i dati è hà rivisitu criticamente è appruvatu u manoscrittu. U IDF hà pussutu analisi statistiche è hà rivisitu criticu è appruvatu u manoscrittu. NDV interpretò i dati è rivisitu criticu è appruvò u manoscrittu. BWP analizzò è interpretatu i dati è hà rivisitu criticamente è appruvatu u manoscrittu. MSA è RL aghjenu un supportu tecnicu è revisiu criticamente è appruvatu u manoscrittu. PM-S. acquisitu datu, purtatu supportu amministrativo, è rivisitu criticu è hà appruvatu u manoscrittu. NNA hà ottenutu un finanzamentu; cunceputu, dirittatu è curatu l'altru studiu; analizatu è interpretatu i dati; è rivisitu criticu è hà appruvatu u manoscrittu. JPD è NNA sò i garanti di stu travagliu è, in tantu, avianu accessu à tutti i dati in u studiu è assumenu responsabilità per l'integrità di i dati è a precisione di l'analisi di dati.
L'autori vogliu ringraziare u staff di u Centru di ricerca clinica Vanderbilt è Marcia Buckley, RN, è Joan Kaiser, RN, Scuola di Medicina di l'Università Vanderbilt, Dipartimentu di Chirurgia, per u so supportu clinicu di stu studiu.
Footnotes
Prova clinica reg. Innò. NCT00802204, spiritualatali.gov.
Questu articulu cuntene i Dati complementari in ligna à http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Una serie di diapositive chì riassume questu articulu hè dispunibule online.
Vede ancu
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