U sistema Opioide è Intaglio di Alimentazione: Mechanismu Homeostàticu è Hedonic (2012)

astrattu

I oppioidi sò impurtanti in i prucessi di premiazione chì portanu à un comportamentu addictive cum'è auto-amministrazione di oppioidi e altri farmaci di abusu chì includenu a nicotina è l'alcol. I oppioidi sò ancu implicati in una rete neurale largamente distribuita chì regula u comportamentu di manghjà, affettuendosi sia meccanismi homeostaticu è hedonici. In questu sensu, oppioidi sò in particulari implicati in a modulazione di alimenti altamente gustosi, è antagonisti oppioidi attenu a summa di i vindizii di i farmaci è l'appetitu di l'alimentu gustu. Dunque, a brama di l'alimentu gustativu pò esse cunsideratu cum'è una forma di dipendenza da azione di oppioide. Ci sò trè famiglie principali di i recettori oppioidi (µ, ĸ è δ) di i quali µ-recettori sò u più implicatu in a ricompensa. L'administrazione di µ-agonisti selettivu in a Caccà di rodenti induce l'alimentazione ancu in animali saturi, mentre l'administrazione di µ-antagonisti riduce l'ingimentu di alimenti. Studii farmacologichi suggerenu ancu un rolu per i recettori ĸ- è δ-oppioidi. I dati preliminari da i mudelli di knockout transgenici suggerenu chì i topi mancanti certi di questi recettori sò resistenti à obesità indotta da alimenti ad alto contenuto di grassi.

I MUVRINI

L'oppioidi sò stati aduprati da analgesichi per seculi, è l'usu di opiu cum'è agente tranquillanti hà almeno una storia 5,000 di anni. In u 1970, hè statu scopu chì l'animali sintetizò oppioidi endogeni [1]. I peptidi opizii endogeni includenu endorfinie, encefaline, dinorfine, è endomorfine è agiscenu per mezu di trè recettori differenti, µ-, δ- è (-recettori oppioidi (MOR, DOR è KOR), chì sò membri di una superfamilia di a proteina G ricettori. β-Endorphin hè espressu in cellule in u nucleo arcuatu di l'ipotalamo è in u troncu cerebrale. Hà cumparisce via MOR è influenza l'appetitu è ​​u comportamentu sessuale. L'enkephalin hè largamente distribuitu in u cervellu è travaglia cù MOR è DOR. A dinorfinie agisce via KOR è si trova in a medulenza spinale è in parechje parti di u cervellu, cum'è l'ipotalamo [1].

Manghjà ùn hè micca un comportamentu simile, stereotipatu. Richieste una serie di travaglii da svolte da u sistema nervosu centralu è perifericu per coordinà l'iniziu d'un episodiu di un pastu, l'approvvigionamentu di l'alimentu, u cunsumazione di l'alimentu acquistatu, è a fine di u pasu [2]. A maiò parte di sti task sò cume comportamenti imparati dopu u ssuquendu. Di conseguenza, esiste un ricunniscenza universale chì u CNS nant'à un puntu di sferenza, anzi un centru esclusivu, vale à dì l'ipotalamo, hè implicatu in u cuntrollu di u comportamentu alimentariu. Tra u numeru numeru di azzioni biologiche, u sistema oppioide hè statu ricunnisciutu cum'è chì ghjoca un rolu impurtante in i prucessi di ricompattura neurale chì dà à un comportamentu addictive cum'è auto-amministrazione di agonisti oppioidi direttamente è di altre droghe di abusi, cume a nicotina è l'alcol. Parechje di e strutture neurale coinvolte in un comportamentu addictive sò ancu impegnati in ricompensa alimentari. L'antagonisti di i recettori oppioidi attenu u sferzamentu addictu da droghe è l'appetitu di l'alimentu gustosu. Dati spiccati in l'ultimi anni hà dimustratu chì antagonisti di oppioidi, cume a naloxone o a naltrexone, diminuiscenu l'ingressu di l'alimentu gustosu, mentre i agonisti di i recettori oppioidi, cum'è morfina o analoghi di sintesi sintetica, aumentanu u cunsumu di l'alimentu. L'administrazione acuta di morfina è altri droghi cumuni agonisti oppioidi aumenta l'ingimentu di l'alimentu è l'aumento di peso in un modu naloxone-reversibile. À u cuntrariu, u trattu di morfina cronica diminuisce l'ingimentu di l'alimentu è u pesu corporeu. L'Administrazione di morfina cronica hà datu un u tipu di alimentazione disregulata, mentre a prutezzione di certi di sti agonisti in u nucleo accumbens hà fattu un crescente maghju di l'alimentazione di una dieta alta in grassu. L'espressione di MOR è di a preproenkephalin ligand hè stata aumentata in u nucleo accumbens, a corteccia prefrontale è l'ipotalamo di i topi da dighe chì cunservavanu a dieta alta. Insemi, questi dati implicanu una forte interrelazione tra i vie di oppiacei, l'omeostasi di u pesu corporeu è l'ingimentu di nutrienti, in particulare quelli chì sò gratificanti [3]. Questa interrelazione hà datu à u cuncettu chì una disfunzione di u cervello opioidergic pò avè un rolu in a fisiopatologia di l'obesità è à altri stati malati associati à u pesu corporeu alteratu.

Questa rivista sarà focalizata nantu à u rolu farmacologicu è endogenu di i recettori oppioidi in u bilanciu energeticu è u meccanismu chì media i so azzioni (fig. 1). In più, pudemu riassumere studii clinichi recenti chì hà mostratu risultati promettenti in i pazienti obesi. Capisce u rolu è i meccanismi precisi di i recettori oppioidi pò cunderà l'identificazione di nuovi bali potenziali dirigiti versi percorsi hedonichi specifici in ramiunati è umani.

Recettori Oppioidi è Comportamentu d'alimentazione: Azioni omeostatiche è Hedoniche

I recettori oppioidi sò largamente distribuiti in u sistema nervosu centralizatu, è sò situati in parechji spazii di u cervellu chì sò relativi à a regolazione di l'omeostasi energetica. U rolu di i recettori oppioidi in u bilanciu energeticu hè statu dimustratu parechji decennii fa (rivisitu in [1,4]). U primu rapportu chì mostra chì u blocchimentu di i recettori oppioidi diminuisce l'ingimentu di l'alimentu adupratu naloxone, un antagonista generale di u receptoru oppioide [5]. Da tandu, parechji studii anu stabilitu chì a amministrazione sistemica è intracerebroventriculare di l'antagonisti di i recettori di oppioidi generale riduce l'ingimentu di l'alimentu è u pesu corporeu in i mudelli di rodenti, cumprendu zucker geneticamente obesi è ratti obesi indotti da dieta6,7,8,9,10]. Di conseguenza, i agonisti di i recettori oppioidi aumentanu l'ingimentu di alimenti [11]. In più, u MOR u gene, in particulare i genotipi di rs1799971 in exone 1 è rs514980 è rs7773995 in introne 1, sò stati associati positivamente à BMI è obesità [12].

Ancu se u meccanismo moleculare esattu cù chì i opizii diminuiscenu l'assunzione di alimenti ùn hè micca chiara, u sistema di oppioidi centrali è di melanocortin hè certamente interagisce. Melanocortins sò una famiglia di proteine ​​chì riducenu l'appetitu, è u so precursore, chjamatu pro-opiomelanocortin (POMC), codifica sia l'ormone stimolante à l'alfa-melanociti chì diminuisce l'ingimentu di l'alimentu è u beta-endorfinu chì influenu, ecc.. A curiosità, i neuroni POMC exprimenu i MOR postinaptici chì rispondenu à agonisti selettivu chì iperpolarizanu i neuroni POMC è inibisce l'azione potenziale di fuoco. Inoltre, l'attivazione di i trè sottotipi di recettori oppioidi, prisentati in i terminali GABAergic, inibisce i neuroni POMC presinaptici. Questi effetti post- è presinaptici di agonisti oppioidi, ind'è u fattu chì i neuroni POMC sintetizganu è liberenu un oppiaceu endogene, esemplificanu l'importante interrelazione trà i dui sistemi, è duvutu verà a natura di quest'interazione13]. Per diminuire l'assunzione di alimenti, i melanocortins agiscenu principalmente da dui recettori, u receptoru di melanocortin 3 è 4 (MC3R è MC4R). A stimolazione di l'ingmentu di l'alimentu indotta da u peptide agouti-legatu (AgRP), un antagonista endogene di MC3R è MC4R hè diminuitu da u trattamentu cù naloxone [14,15]. I recettori oppioidi chì sò resi responsabile di quest'interazione parenu esse u MOR è KOR, postu chì u blocchiu di i dui ricettori hà soppressu insieme l'assunzione di alimenti indotti da AgRP [16]. Tuttavia, u blocchiu di ogni receptor di oppioide separatamente ùn hà micca cambiatu l'azione orexigenica di AgRP [16]. L'interazione stretta trà u sistema oppioide è melanocortin hè statu ulteriormente corroborata da l'osservazione di l'effettu orexigenicu di a beta-endorfina (ligand di MOR) essendu smuntata da un agonista per MC3R è MC4R [17]. Di conseguenza, u trattu cun un antagonista selettivu di MOR hà supprimitu l'azione orexigenica di un antagonista di MC3R / MC4R [17].

Un altru mediatore centrale di u comportamentu di l'alimentazione è u bilanciu energeticu hè u neuropeptide Y (NPY). NPY è AgRP sò situati in e nuclei arcuati ipotalamichi è entrambi neuropeptidi sò fattori putenti orexigenici. Ci sò parechji relazioni chì mostranu chì l'effettu orexigenicu di NPY hè dipindutu da u sistema oppioide. Per esempiu, l'amministrazione centrale è periferica di naloxone diminuisce u comportamentu di nutiziu indotta da NPY [18,19,20,21]. I più impurtanti recettori oppioidi chì medianu l'azzioni di NPY sò MOR è KOR, cum'è dimustratu da u norBIN (antagonista KOR) è di β-FNA (antagonista di MOR) sò stati efficienti in bluntu l'alimentazione indotta da NPY, mentre naltrindole (antagonista DOR) hà fattu ùn cambiate micca effetti NPY [18].

L'ortossina A hè un altru neuropeptide orexigenicu situatu in l'ipotalamo laterale. Diversi rapporti segnalanu chì u comportamentu di l'alimentazione indotta da l'orexina hè modulata da oppioidi. L'iniezione ipotalamica d'orexina hà aumentatu l'espressione genica di enkephalin in l'area tegmentale ventrale, nucleo paraventriculare è nucleu centrale di amigdale, chì suggerenu l'interazione in u so effettu orexigenico [22]. In rispettu di questu, naltrexone hà sfumatu l'azzione ossigenica di l'orexina A [23]. Curiosamente, a naltrexona hà ancu bluccatu l'effetti di l'orexina A quandu era stata amministrata direttamente in u nucleu accumbens, chì indica chì l'orexina deve agisce à traversu zoni rilativi à e proprietà gratificanti di l'alimentu per stimulà u comportamentu di l'alimentazione [23]. Contrarientemente, l'opioids ùn sò micca mediate l'effetti orexigenici di l'hormone concentrante di melanina, un altru neuropettidu situatu in l'ipotalamo laterale [24]. Un altru rilevanza impurtante hè chì a stimulazione di una ingesta alta di grassu indotta da l'amministrazione di DAMGO, un agonista MOR, in u nucleu accumbens necessitava una segnalazione di orexin intacta in l'area tegmentale ventrale [25], suggerendu chì l'interaczione trà u sistema opioide è l'orexina moduleghja i chjassi homeostatici è l'edonici.

In più di a regulazione di l'ingestione alimentaria da i segnali homeostatici, l'opioidi ghjucanu un rolu impurtante in l'aspetti hedonici di u manghjà è i miccanismi di ricumpensa, modulendu sia a palatabilità di e soluzioni aromatizzate è l'alimentariu. [26,27,28]. L'acquisizione di l'alimentazione hedonica implica l'attivazione di a strada dopamina mesolimbica, a proiezione dopaminergica da l'area tegmentale ventrale à u nucleu accumbens, chì hè probabilmente u mediatore più impurtante di u circuitu di ricumpensa di l'alimentariu. L'opioidi endogeni regulanu a via dopamina mesolimbica à i dui livelli di a zona tegmentale ventrale è di u nucleu accumbens [29]. Cusì, a maiò parte di l'studii sò stati realizati iniettendu agonisti / antagonisti di u receptore di l'opioidi in queste duie rigioni di a strada dopamina mesolimbica. Alcune relazioni suggerenu chì l'effetti di l'opioidi nantu à e proprietà di ricumpensa à l'alimentariu sò più potenti cà i so effetti nant'à a regulazione di i segnali homeostatiici. In questu rispettu, a naloxone suprimi l'ingestimentu di una soluzione di zuccaru più efficacemente di a quantità d'acqua [30] è bluccà a preferenza per una soluzione di saccarina [31]. Una diminuzione simile in a preferenza per a sacarosa hè stata osservata ancu dopu u trattamentu cù naltrexone [32]. In contru, l'amministrazione di DAMGO, un agonista MOR, in u nucleu accumbens aumenta l'assunzione di saccarina [33], è l'iniezione di DAMGO in l'area tegmentale ventrale dà ancu a risposta à l'alimentazione in animali cumplettamente satirati [34]. L'opioidi modulanu ancu a preferenza per alcune diete specifiche in paragunà à a dieta di chow, cumu dimustratu da u fattu chì u trattamentu di i rodulanti cù naltrexone riduce significativamente l'ingrossu di dieta di saccarosia [35]. Tuttavia, altri laboratorii ùn anu fiascatu di dimustrà l'interazzione trà l'opioids è a preferenza alimentaria [36,37] o l'acquisizione di una preferenza di postu assuciata cun a saccrosa [38]. Inoltre, l'antagonista di u receptore opioide naltrexone ùn hà micca mudificatu l'alimentazione indotta da ghrelin in a strada di ricumpensa mesolimbica [39]. Ghrelin, una hormona peptidica derivata da u stomacu chì aumenta l'ingestione alimentaria, agisce attraversu u receptore di ghrelin è hè altamente spressa in l'ipotalamo, ma ancu in sfere di u sistema di dopamina mesolimbica. Cusì, a ghrelin stimula u cumpurtamentu di l'alimentazione quandu iniettata in l'area tegmentale ventrale o in u nucleu accumbens [39,40]. Tuttavia, u pretratamentu cù naltrexone in l'area tegmentale ventrale o u nucleu accumbens ùn hà micca sfrancatu l'azione orexigenica di ghrelin [39]. Tper quessa, questi risultati suggerenu chì u sistema opioide ùn hè micca essenziale per l'azzioni di ghrelin nantu à e proprietà gratificanti di l'alimentariu, anche se i studii futuri chì valutanu l'effetti in 'hotspots' hedonici specifici in u cervellu sò necessarii prima di cunclusioni più ferme.

Un quistione impurtante chì deve esse affruntata hè u fattu chì a maiò parte di l'antagonisti di l'opioide sò stati riportati à diminuite l'assunzione di cibo à cortu termini, ma pochi sembranu riducerà l'ingestione à longu andà. Tuttavia, u travagliu focu annantu à certi antagonisti opioidi sintetici, l'3,4-dimethyl-4-fenilpiperidines, hà dimustratu l'efficacità à longu andà. Più precisamente, LY255582, chì in vivo agisce cum'è un antagonista MOR è KOR, hà diminuitu l'apportu d'alimentariu è u pesu di u corpu in un periodu di 7 quandu iniettati intraventricularmente una volta per ghjornu [41]. Stu cumpostu hà diminuitu ancu a ingestione d'alimentariu è l'aumento di pesu di u corpu quandu hè amministratu per via subcutanata à i rati obesi Zucker durante un periodu di trattamentu 30-ghjornu [8]. In modu analogu, un altru rapportu hà truvatu chì i rati alimentati in una dieta altamente in grassu chì ricevenu un trattamentu orale cronicu cù LY255582 durante i ghjorni 14 riducianu u grassu di u corpu diminuendu u consumu d'alimentariu è stimulanu l'usu di lipidi [9]. Inoltre, LY255582 ha inibitu ancu u cunsumu di una dieta altamente palatabile dopu un trattamentu di u ghjornu 4 è hà bluccatu l'attivazione di neurone dopamine mesolimbic in u nucleu accumbens induvatu da una dieta altamente palatabile [10]. Cusì, LY255582 pare esse una droga anoretica potente è di longa durata.

Opioids è Disordini Alimentari

Dati riuniti recentemente anu dimustratu alterazione in l'espressione di diverse vie neuropettidiche è neurotransmisori in cundizioni neuropsichiatriche associate à anomalii comportamentali cum'è anorexia nervosa (AN) è bulimia nervosa (BN). In particulare, a maiuranza di i pazienti cun AN è BN presentavanu auto-anticorpi contra l'hormone stimulante di alfa-melanocyte (α-MSH), un peptide melanocortin chì diminuisce l'apportu di cibo è chì si trova sottu u cuntrollu di peptidi opioidi endogeni che agiscenu tramite i pre e. postsinaptic receptori [42]. In rispettu di questu, i dati ottenuti in mudelli sperimentali sustenenu l'ipotesi chì l'opioidi, in più di esse orexigenici per se (in particulare per l'alimentazione gustativa) o di pudè modulà e proprietà hedoniche "intrinseche" alimentari, sò ancu participate in l'appetitivi-ascoltivi prucessi chì sottolineanu l'accettazione è a selezzione di l'alimentariu [43].

Hè statu prupostu chì l'AN nasce cum'è una cunsequenza patologica di un mecanismu primitivu in mediata da l'opioide per affruntà cù una mancanza imprevisibile di corta durazione à l'altura, cumpresa a mediazione di l'ajustamenti di bilanciu energeticu à cortu termine o allevamentu di umore negativo associatu à a privazione di l'alimentariu. Stu suggerimentu pò esse ligatu à u rolu potenziale di l'opioidi in manghjatu da u stress, ma a cumplessità è l'incongruenza di a letteratura nantu à a disturbazione farmacologica di u sistema di l'opioidi in l'anorexia facenu difficiule per valutà cumpletamente stu mudellu. Inoltre, in l'umani, una riduzione in u ligame MOR in l'insula cortex in pazienti umani cù bulimia hè stata riportata, è questu era in correlazione inversa cù u cumportamentu di fasting. Ch'ella sia dovuta à una regulazione statale riluttiva di i receptori in seguitu à u digiunu o riflette un statu di brama ùn hè ancu chjaru. Ancu ùn hè chjaru l'impattu di l'antagonisti opioidi in u trattamentu di i pazienti bulimichi induve i testi anu pruduttu risultati discordanti.

Mentre chì u casu per u rolu di l'opioidi in AN resta chjaru, u casu per un rolu in manghjà di binge, definitu cum'è un cumpurtamentu di alimentazione inadattiva cunsistenti di manghjà alimenti altamente gustosi, altamente calori, ricchi di dolci, grassi o dui in un periodu limitatu. di u tempu, hè più cunvincente. Questa hè particularmente rilevante postu chì quant'è 6.6% di a pupulazione normale si impegnanu in un cumpurtamentu di manghjà di binge. Inoltre, u cumportamentu à manghjà di binge hè ancu un componente chjave di l'obesità. Infatti, l'obesità hè vista in 65% di i pazienti cù disordini alimentari binge cun una progressione aumentata in u tempu è continuatu à manghjà di binge. I paralezii trà u cumpurtamentu di u binge eating è l'abusu di sustanze sò stati evidenziati da Waller è i so cullegi [44], chì hà enfatizatu chì l'aspettu di u manghjà di binge puderia scuntrà i criteri diagnostichi DSMIII per abusu di sustanze è chì anu discututu a pussibilità chì una disfunzione di opiacei puderia sottutene l'alimentazione addiziunata. I dati ottenuti in i mudelli animali anu dimustratu chì l'antagonista MOR è KOR, u nalmefene ùn solu attenuà u cumpurtamentu di u bisellu ma ancu aumenta u ingrossu d'alimentariu di a dieta menu preferita. Questi effetti sò probabilmente mediati da l'inibizione di MOR in l'area tegmentale ventrale, purtendu à a disinibizione di interneuroni GABAergic e poi diminuite di liberazione di dopamina in u nucleu accumbens.

Studi in pazienti bulimici trattati cun antagonisti di u receptore opioide anu dimustratu una riduzione in a dimensione è a frequenza di binging dopu l'amministrazione di naltrexone, è e mellure in l'indici ligati cù a maiò parte di i pazienti. Questu includia sia u numeru di binges è purgazioni cum'è u rapportu di binge à manghjà nurmale [45]. Sti antagonisti anu ancu dimostratu efficaci in a riduzzione di a durata di binge in i pazienti bulimici è in manghjatori obesi, anche se alcuni risultati discordanti sò stati ancu rappurtati. Benchè i motivi di queste discrepanze restanu micca chjaru, si deve nutà chì un studiu recente hà documentatu una frequenza aumentata di 'guadagnà a funzione' G-allele di u polimorfisimu nucleotidu A118G di u MOR in pazienti obesi cù mangiare. Sti pazienti anu denunziatu ancu puntei più grande nantu à una misura autoreraposta di l'alimentazione hedonica [46]. Studi futuri cun un fenotipu robusta è una caratterizazione di genotipi sò necessarii per definisce è scopre megliu quelli pazienti chì beneficaranu di trattamentu cù droghe dirigenti à u sistema opioide

Opioidi è Intake Alimentari in l'Umani

I studi farmacologichi di u rolu di l'opioidi regulanu u cumpurtamentu di l'alimentazione in l'omu sò stati limitati principalmente à antagonisti generale di u receptore di l'opioidi cum'è naloxone (intravenosamente), naltrexone è nalmefene (oralmente) (riveduti in [4,47]). Tutti questi studii sò stati realizati in un numeru bassu di pazienti cù pesu nurmale, ma a maiò parte d'elli anu truvatu una diminuzione di a ingestione d'alimentariu à cortu termini, mentri ùn anu statu osservatu effetti significativi in ​​a fame [4]. A diminuzione di a ingestione alimentaria era assai coherente, cù una sorta di 11 – 29%, chì suggerenu un rolu chjaru per i receptori di l'opioidi in u cumpurtamentu di l'alimentazione umana. Eppuru, una preoccupazione impurtante hè stata suscitata da u fattu chì alcuni [48,49,] ma micca tutti [50,] anu dimustratu chì a naltrexona hà causatu nausea. Circa 19% di i sughjetti anu dichjaratu nausea dopu l'amministrazione di naltrexone, cumparatu cù 9% ricevutu placebo [49,51]. Ancu se sti studii ùn anu riisciutu à truvà una correlazione trà a riduzione di l'assunzione di cibo è a nausea, saranu necessari ulteriori studii per elucidà chjaramente se stu effetti secundari puderà cuntribuisce à a suppressione indotta da naltrexone in u consumo di cibo. L'azzioni di naloxone è naltrexone nantu à u cumpurtamentu di l'alimentazione sò stati ancu studiate in i pazienti obesi. I dui antagonisti di u receptore opioide sò stati capaci di suppressione l'ingestione alimentaria, è alcuni di quelli sughjetti obesi anu riportatu ancu una diminuzione di a fame. Tuttavia, nausea era ancu osservata in parechji pazienti dopu l'amministrazione di droga [4,52].

Eppuru chì l'effetti di naltrexone nantu à l'assunzione di cibo à cortu durazione sò chjaru, falla pruduce una perdita di pesu consistente, ancu à dosi elevate (ie 300 mg / day) [53,54,55]. Tuttavia, a terapia cumminata cù naltrexone è bupropione (un antidepressivo che unisce selettivamente al trasportatore di dopamina) pare esse assai efficace è hè attualmente in fase di prova III. A naltrexona / bupropione cumminata produce un aumentu sinergicu di u tirone di neurone POMC, una riduzione sinergica di l'apportu alimentariu in i roditori, è una perdita di pesu più grande in soggetti umani obesi [56]. Diversi studi clinichi indipendenti anu pruvatu sta cumminazione durante l'ultimi anni. In unu di questi rapporti, i pazienti 419 cù obesità senza complicazioni sò stati trattati cù placebo o trè dosi di naltrexone da liberazione immediata cumminata cù 400 mg / day bupropion à liberazione sustinuta finu à 48 settimane. In questa fase di II studiu nantu à soggetti obesi, a terapia cumminata hà risultatu una perdita di pesu significativamente più grande chì un placebo, una monoterapia naltrexone o una monoterapia di bupropion [56]. Un altru studiu clinicu recente hà realizatu una prova 56-settimane, randomizata, cuntrullata da placebo, chì esaminò l'efficacità è a sicurità di naltrexone plus bupropion cum'è aghjuntu à una mudificazione di comportamentu intensivu (BMOD). I participanti obesi 793 sò stati trattati sia cun placebo plus BMOD, o cù naltrexone cù liberazione sustinuta (32 mg / day) cumminata cù bupropione à liberazione sustinuta (360 mg / day) plus BMOD. Dopu à settimane di 56, u trattamentu combinatu di naltrexone / bupropione hà dimustratu una riduzione più altu di u pesu di u corpu è una migliione in i marcatori di risicu di malatie cardiometabolica [57]. Tuttavia, u trattamentu cù questi droghe era assuciatu cù più rapporti di nausea di quellu cun placebo. Finu a data, u rapportu clinicu cù a più grande dimensione di populazione era u studiu Contrave Obesity Research I (COR-I), chì evaluò l'effettu di u trattamentu di naltrexone / bupropion nantu à u pesu di u corpu in i participanti in soprapesu 1,742 è obesi [58]. Sti pazienti sò stati distribuiti in un prucessu randomizatu, doppia cecu, cuntrullatu placebo in fase III intrapresa in i siti 34 in l'USA. I participanti eranu assignati aleatoriamente in un rapportu 1: 1: 1 per riceve a naltrexona-liberazione sostinuta (32 mg / day) plus bupropione a liberazione sostinuta (360 mg / day), naltrexona-liberazione sostinuta (16 mg / day) plus liberazione sostinuta bupropion (360 mg / day), o assuciatu placebo duie volte à u ghjornu, datu oralmente per 56 settimane. Simile à l'studii previ, i pazienti trattati cù a cumminazione di naltrexone / bupropion mostravanu una riduzione più altu di u pesu di u corpu [58]. Tuttavia, ancora una volta un percentuale significativu di i sughjetti trattati (intornu à 28%) hà dichjaratu nausea, paragunatu à 5% di individui trattati con placebo. Cefalea, stipsi, sturdamenti, vomito è bocca secca eranu ancu più frequenti in i naltrexone plus gruppi di bupropioni chì in u gruppu placebo [58]. Pigliati inseme, sti dati indicanu a necessità di più sviluppu è valutazione di u sistema opioide cum'è una droga destinata à superà i prublemi di cuncepimentu di studiu cumpresi: l'usu di antagonisti opioidi nonselettivi, fallimentu di un gruppu cuntrullatu placebo, u usu di un numeru relativamente pocu di sugetti. è / o micca inclusione di pazienti stratificati cum'è i pazienti obesità sbulicati.

Modelli Manipulati Genetici per u studiu Metabolicu di u Sistema Opioide

I risultati farmacologichi sò stati rafforzati aduprate cuscini manipolati geneticamente. Più specificamente, e alterazioni metaboliche di i topi in manca di MOR è KOR sò state studiate cù e diete diverse. U primu rapportu chì studia i effetti di a carenza di MOR in u bilanciu energeticu risale da 2005 è hà scupiatu chì MOR ùn era micca essenziale per a regolazione di u bilanciu energeticu quandu i topi si nutrien di dieta standard.59]. Tuttavia, i scrizzi MOR-carenti eranu resistenti à a obesità indotta da a dieta da a più alta espressione di CPT-1 in u musculu scheletricu, suggerendu un ossidazione di acidi grassi stimolati in paraguni à i topi salvatici59]. Oltre à stu effettu beneficu nantu à u pesu di u corpu, a mancanza di MOR hà miglioratu ancu a tolleranza à u glucosu dopu a dieta alta in grassi59]. Hè impurtante chì tutti sti effetti sò stati indipendenti da l'assunzione di alimenti daveru da i surcuri di MOR-carenti ùn mostranu alterazioni nant'à u comportamentu di l'alimentazione. Altrimenti, un gruppu indipendente hà dimustratu chì i topi di carenza di MOR esposti à una dieta saporita altamente calorica hà guadagnatu menu pesu è massa grassa rispetto à i topi salvatichi60]. Inoltre, a mancanza di MOR hà miglioratu a tolleranza à u glucosu quandu i surri aghju nutriti di sta dieta. In cunfurmazione cù u studiu precedente, tutte queste azzioni sò stati indipendenti da l'assunzione di alimenti. Tuttavia, questu travagliu hà mostratu chì i topi di carenza di MOR in a regula standard hà guadagnatu più pesu di u corpu è adiposità mentre mangiava più chow [60]. Infine, un altru rapportu hà studiatu l'effettu di a carenza di MOR nantu à e prupietà di motivazione di l'ingestioni di alimenti è di a trasformazione hedonica di u comportamentu di l'alimentazione [61]. Questi autori anu trovu chì sottu un calendario di rinfurzamentu, i topi di carenza di MOR hà fattu una diminuzione di motivazione à manghjà à a dieta normale è à pellet di saccarosio [61]. Tuttavia, i topi manchi di MOR hà mostratu abilità cognitive mutate, indicendu chì u caminu endogenu MOR media a motivazione à manghjà, ma ùn hè micca essenziale per e proprietà hedoniche di l'alimentu [61].

Nantu à l'altra, hè statu dimustratu recentemente chì l'ablazione genetica di KOR in i topi altera l'alimentu, u glucosiu è u metabolismu di lipidi in risposta à una dieta alta rossa. I mouse di carenza di KOR sò stati resistenti à l'aumentu di pesu ancu dopu a lunga esposizione à una dieta alta contenuta in grassi, è questu era fattu à causa di u mantenimentu di a spesa energetica è di i livelli di attività locomotorie [62]. Inoltre, i surci mancanti KOR è nutriti cù una dieta ad alta risultante di grassi anu diminuutu a maneggiava di grassu epatica da una riduzione di a furmazione di trigliceridi è da un aumento di β-ossidazione di acidi grassi62]. In generale, si pò concludà chì i cambiamenti grossi in u pesu corporeu sò assenti in i topi di a carenza di KOR è ancu in i topi mutatori combinatorii mancanti tutti i trè recettori oppioidi, MOR, DOR è KOR, quandu furmati cù una dieta standard chow fat. Tuttavia, in condizioni di cunsumu prolungatu di diete adiuvate di grassi, l'antagonisti di u receptoru oppioidi pò esse utule in a riduzione di u dannu metabolicu causatu da a obesità indotta da a dieta.

Oltre à l 'effetti di a carenza di KOR, sò state pigliate in considerazione e alterazioni metaboliche causate da a mancanza di dinorfina, un ligand endogenu di u KOR. À u cuntrariu à i surcuri caruriti da KOR, i topi cun ablazione genetica di dinorfina ùn mostranu micca cambiamenti di pesu di u corpu quand'eddu mancu nutriti cù dieta alta in grassi63]. Tuttavia, i livelli serumu di acidi grassi liberi sò stati diminuiti in duri di manca di dinofantina nutriti cù una dieta alta in grassi, indicendu una diminuzione di uscita di acidi grassi in a circolazione o aumentatu di ossidazione di acidi grassi [63]. Benchè i tessuti in cui i cambiamenti in l'ossidazione di acidi grassi ponu esse mudificati ùn sò micca stati studiati, in generale, si pò ipotizà chì a via di dinorfina endogene-KOR svolga un rolu primu in a modulazione di u metabolismu di l'acidi grassi. I risultati più pertinenti in i surci cù una rotazione di dinorfinia sò stati osservati durante u digiu. Infatti, a mancanza di dinorfina riduce a massa grassa è u pesu di u corpu durante un fastu di 24-ora63]. Quessi effetti ùn sò micca causati da alterazioni di a spesa energetica o di l'attività locomotoria, ma da l'attività crescita di u sistema nervosu simpaticu. Inoltre, hè statu scopu chì maschi, ma micca e femine, carenza di dinorfina anu un relatu di scambiu respiratorio riduttu, indicendu un statu in cui a mobilitazione di lipidi hè prufessu [63]. Hè impurtante notà chì ùn ci sò studii dispunibili in a letteratura in quantu di a risposta di i mouse à carenza di KOR à digiu, ma tenendu conto chì l'antagonisti KOR riducenu l'iperfagia indotta da digià in ratti [64] è chì i mouse KOR mutanti mostranu ancu alterazioni in metabolismu di acidi grassi, sembra plausibile ipotizzà chì i topi mancanti di KOR puderanu risponde in simuli cum'è daghjini aste carminanti.

Cumunu

L'importanza di u sistema oppioidi endogeni chì modula u comportamentu di l'alimentazione è altri parametri cruciali per a regolazione di u bilanciu energeticu hè dimustratu in più da numerosi rapporti precliniichi è clinichi (riassunti in fig. 1). Tuttavia, ci sò ancu qualchi lacune impurtanti in a nostra cunniscenza intornu à parechji prublemi relativi à l'uppoidati. Per esempiu, sembra chiaru chì a mancanza cumpleta di MOR è di KOR causa alterazioni importanti di u bilanciu energeticu, in particulare quandu i topi sò nutriti di diete ingratsi. Tuttavia, u funziunamentu potenziale di a carenza di DOR ùn hè micca statu studiatu, è, secondu i dati farmaculogichi, puderia esse pussibule di truvà alcune alterazioni metaboliche importanti dopo u distruzione di DOR. Hè ancu enfatizzatu chì, malgradu a grande quantità di dati raccolti in l'ultimi anni in quantu di i implicatori di i recettori oppioidi cume atti di primu passu in ricompensa per l'alimentu / l'alcol, ci sò forti preoccupazioni quantu à u misura in cui u risultati di i studii cun oppiacei L'antagonisti ponu esse interpretati cum'è evidenza di un rolu direttu di oppioidi o di quessi sò una conseguenza di l'effetti secondari associati à l'amministrazione di questi farmaci. Benchè l'equilibru di e prove mi dighjà chì l'effetti comportamentali di l'antagonisti oppioidi sò stati dimostrati indipindente di effetti collaterali, ulteriori studii cun ablazione genetica specifica di i diversi recettori oppioidi in cluster specifici neurunali (nuclei) devianu esse effettuati in animali sperimentali in comparazione cù u standard farmacologicu approcci per assicurà chì i dati generati ponu esse interpretati in modo currettu. Di particulare impurtanza sò a situazione di i recettori oppioidi in parechje zone di u sistema dopamina mesolimbica cum'è a zona tegmentale ventrale è u nucleo accumbens. Sarà di grande interessu generà è caratterizà i topi mancanti di MOR, KOR o DOR in sti spazii specifici di u cervellu, per capisce più precisamente i basi molecolari chì modulanu l'azzioni di u sistema oppioide endognu nantu à e prupietate hedoni di l'alimentu. Inoltre, a questione di u sessu deve esse pruppiata in quantu si hè sapiutu chì l'agonisti KOR in i maschi suscità più suppressione di assunzione di alimenti chì in femine. Simili, in umani mixti, i ligandi KOR / MOR anu ritrovatu chì producenu più analgesie in donne chì in omi. In cuntrastu, in animali, i agonisti selettivi KOR sò stati ritrovati chì producenu maggiori effetti antinociceptive in maschili che in femmine. Insignati, i studii indicanu l'esistenza di marcate sferze di sessu è di spezie in effetti biologichi mediati da receptoru oppioidi.65].

Infine, i dati clinichi rinfurzanu i risultati ottenuti in animali di laboratorio, indichi chì u blellu di i recettori oppioidi diminuisce l'ingimentu di l'alimentu in pazienti magri è obesi. Ancu più impurtante, risultati molto recente sò dimostratu chì a combinazione di naltrexone è bupropione hà a capacità di induce perdita di pesu in i pazienti obesi. Questu approccu, chì hè dighjà in un test di fasi III, hà sfruttatu novu speranze per u trattu di l'obesità. In verità, u prublema principale chì si prevede hè riguardu à l'effetti induvevuli truvati in una percentuale di quelli pazienti chì hà segnalatu nausea è ancu altre spezie più raramente. Questu mette in evidenza a necessità di sviluppu di novi cumpunenti, per esempio agonisti inversi, chì puderanu truvà l'efficacia terapeutica in l'occupazione di i recettori più bassi, chì daveru à un prufessu di prutezzione di sicurezza è di tollerabilità. Ancu se studii supplementari sò fatti per chiarisce l'importanza di questi effetti indesiderati durante u sviluppu di a terapia, pò esse impurtante analizzà chì questu trattamentu deve esse cunsigliatu solu in certi pazienti obesi, ma nò in altru cun storia particulare.

Acknowledgements

Questu travagliu hè statu supportatu da bussie di Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 è SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700), è u Sottesimu Programma Cadru di a Comunità Europea (FP7 / 2007-2013) sottu accordi di donazione n ° 245009 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatologia di l'Obesidad y Nutrición hè un'iniziativa di ISCIII, Madrid, Spagna.

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