Quandu Chocolate Seeking Becomes Compulsion: Gene-Environment Interplay (2015)

  • Enrico Patronu,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina,
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Publicatu: 17 di marzu di u 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

astrattu

fondo

I disordini alimentari parenu esse causati da una interazzione cumplessa trà fatturi ambientali è genetichi, è l'alimentazione compulsiva in risposta à circustanze avverse carattirizza parechji disordini alimentari.

Materiale è Metodi

Avemu paragunatu l'alimentazione cum'è compulsione in a forma di suppressione cundizionata di a ricerca di cibo gustosa in situazioni avverse in i topi C57BL / 6J è DBA / 2J stressati, dui ceppi inbred ben caratterizati, per determinà l'influenza di l'interazione gene-ambienti nantu à questu comportamentu. fenotipu. Inoltre, avemu pruvatu l'ipotesi chì a bassa disponibilità di u receptore D2 accumbal (R) hè un fattore di risicu geneticu di cumportamentu cum'è compulsione alimentaria è chì e cundizioni ambientali chì inducenu l'alimentazione compulsiva alteranu l'espressione D2R in u striatum. À questu scopu, avemu misuratu l'espressione D1R è D2R in u striatum è i livelli D1R, D2R è α1R in a corteccia prefrontale mediale, rispettivamente, per western blot.

Risposte alla lingua

L'esposizione à e cundizioni ambientali induce un cumpurtamentu alimentari cum'è compulsion, secondu u fondu geneticu. Stu mudellu di cumportamentu hè ligatu à a dispunibilità diminuita di accumbal D2R. Inoltre, l'esposizione à certe cundizioni ambientali upregulates D2R è downregulates α1R in u striatum è a corteccia prefrontale mediale, rispettivamente, di animali compulsivi. Queste scuperte cunfirmanu a funzione di l'interazione gene-ambienti in a manifestazione di l'alimentazione compulsiva è sustene l'ipotesi chì a bassa disponibilità di D2R accumbal hè un fattore di risicu geneticu "custitutivu" per u cumpurtamentu di l'alimentazione cum'è compulsion. Infine, l'upregulation D2R è a downregulation α1R in u striatum è a corteccia prefrontale mediale, rispettivamente, sò potenziali risposte neuroadaptive chì parallella à u cambiamentu da l'alimentazione motivata à compulsiva.

Citation: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) Quandu Chocolate Seeking Becomes Compulsion: Gene-Environment Interplay. PLoS ONE 10(3): e0120191. doi:10.1371/journal.pone.0120191

Editore Accademico: Henrik Oster, Università di Lübeck, GERMANIA

Received: Agostu 7, 2014; Accettate: Febbraio 4, 2015; Publicatu: March 17, 2015

Drittijiet di u copyright: © 2015 Patrono et al. Questu hè un articulu d'accessu apertu distribuitu sottu i termini di u Creative Commons Attribution License, chì permette l'usu senza restriction, distribuzione è ripruduzzione in qualsiasi sustegnu, basta chì l'autore originali è a fonte sò accreditati

Disponibilidad di data: Tutti i dati richieste sò in u duminiu è i so archivi d'infurmazioni sopra.

Funding: Le travail a été soutenu par Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italia.

Interessi rivali: I autori anu dichjaratu chì ùn ci n'hè interessu contraria.

I MUVRINI

I disordini alimentari sò causati da fatturi ambientali è genetichi è e so interazzioni cumplessi1, 2]. Tuttavia, ci sò pochi studii geneticu-ambienti nantu à i disordini di l'alimentazione umana.2] è studii d'animali chì anu esaminatu fatturi ambientali è genetichi in a ricerca compulsiva di l'alimentu è l'ingesta [3-6].

L'esperienze stressanti interagiscenu cù fatturi genetichi è aumentanu u risicu per i cumpurtamenti addictive chì inducenu cambiamenti in i segnali corticostriatali di dopamina (DA) è norepinefrina (NE) chì medianu l'attribuzione di salienza motivazionale.7-9]. L'evidenza crescente hà implicatu i receptori di dopamina in un cumpurtamentu motivatu [10-14] è D2R in a propensione versu cumpurtamenti guidati da compulsione, cum'è l'addiction [15-17].

I ceppi inbred di topi furniscenu mudelli preziosi per studià l'interazzione trà fatturi genetichi è ambientali.18]. I topi C57Bl6 ⁄ J (C57) è DBA2⁄ J (DBA) sò trà i ceppi inbred più studiati in quantu à a psicobiologia, perchè sò carattarizati da differenzi chjaru in una quantità di risposti comportamentali. E caratteristiche funziunali è anatomiche di i so sistemi di neurotrasmettitori cerebrali, è ancu i risultati di cumportamentu à stimuli rinforzanti è avversi, sò stati esaminati in modu estensivu in questi ceppi, fornendu cusì infurmazioni impurtanti nantu à cumu a risposta di diversi sistemi neurali à i stessi stimuli ambientali hè in relazione. à un background geneticu, chì porta à diversi (o ancu opposti) outputs comportamentali [19-23]. In particulare, i topi C57 è DBA sò cumunimenti usati in a ricerca di l'abusu di droghe per via di a so diversa sensibilità à e proprietà d'incentivazione, è risposti differenziali à e droghe addictive, cum'è l'alcohol, stimulanti psicomotori è opiaci.7, 20, 21, 24-31]. Inoltre, in quantu à l'endofenotipi psicopatologichi [32-34], e disparità trà i topi C57 è DBA in i fenotipi associati à D2R parenu dipendenu da l'interazzione gene-ambienti.35-37].

I topi DBA rispundenu pocu à stimuli gratificante cumparatu cù i topi C57, un statu chì hè evidenziatu da l'esperienze stressanti croniche, aumentendu a risposta à a droga in i topi DBA / 2.24]. Cusì, ipotisemu chì l'esposizione à u stress crònicu (restrizione calorica) induce una spinta motivazionale simili versu l'alimentu gustativu in a ceppa DBA. Avemu esaminatu l'alimentazione compulsiva in quantu à a suppressione cundizionata di a ricerca di l'alimentu piacevule in cundizioni avversi [38], in i topi C57 è DBA. A restrizione di l'alimentariu in i roditori hè cumunimenti cunsiderata una cundizione stressante chì porta, frà altri effetti, a sensibilizazione alterata di i sistemi di ricumpensa cerebrale è chì affettanu i prucessi di salienza motivazionale di attribuzione.8, 24, 39-42]. Inoltre, hè statu infurmatu chì una sensibilizazione più grande di u sistema di ricumpensa pò purtà à una ingesta eccessiva di alimenti assai gustosi.38, 43, 44], è l'estimulazione ripetuta di i percorsi di ricumpensa à traversu l'alimentu assai piacevule pò purtà à adattazioni neurobiologiche chì facenu u cumpurtamentu di ingesta più compulsivu.45]. Di i fatturi ambientali chì influenzanu certi disordini di l'alimentazione, a dispunibilità di l'alimenti seducenti hè a più evidenti.45] è hè statu dimustratu chì l'alimenti diffirenti stabiliscenu diversi livelli di cumpurtamenti compulsivi [45, 46]. Di tutti l'alimenti gustosi, u cioccolatu hè statu dimustratu per avè pruprietà gratificante in l'animali [9, 47-49], è hè l'alimentu più tipicamenti assuciatu cù rapporti di bramosu di cibo in l'omu. Cusì, a brama di cioccolatu è l'addiction sò stati pruposti in l'omu [50].

Perchè a restrizione calorica hè una sperienza stressante [24], l'animali sò stati posti nantu à un calendariu moderatu di restrizioni alimentari [38], è perchè a pre-esposizione à l'alimentu piacevule hè un fattore significativu in i disordini alimentari [51], eranu ancu pre-esposti à u cioccolatu. L'eccessiva alimentazione sparte parechji sustrati neurali cù a ricerca compulsiva di droghe.52, 53]. Basatu nantu à a funzione di i receptori DA in i cumpurtamenti di droghe è alimentari [1]17, 51, 54, 55], avemu misuratu i livelli di sottotipu D1R è D2R in u putamen caudate (CP), nucleus accumbens (NAc), è a corteccia prefrontale mediale (mpFC) è i receptori alfa-1 adrenergici (α1Rs) in u mpFC perchè NE prefrontale hè necessariu per l'alimentazione compulsiva. - à circà [38] è α1Rs medianu a motivazione è l'effetti di rinforzu di droga [56-58].

Avemu trovu chì l'esposizione à e cundizioni ambientali induce un cumpurtamentu alimentari cum'è compulsion, secondu u fondu geneticu. Stu mudellu di cumportamentu hè stata ligata à a dispunibilità diminuita di accumbal D2Rs. Inoltre, tale esposizione upregulated D2Rs è downregulated α1Rs in u striatum è a corteccia prefrontale mediale, rispettivamente, di animali compulsivi.

Queste scuperte cunfirmanu a funzione di l'interazione gene-ambienti in l'espressione di l'alimentazione compulsiva è sustene l'ipotesi chì a dispunibilità di D2R accumbal bassa hè un fattore di risicu geneticu "custitutivu" di cumportamentu cum'è compulsion. Cusì prupunemu chì l'upregulation D2R è α1R downregulation in u striatum è a corteccia prefrontale mediale, rispettivamente, sò risposti neuroadaptive potenziali chì parallella à u cambiamentu da l'alimentazione motivata à compulsiva.

Materiale è Metodi

animali

I topi maschili C57BL / 6JIco è DBA / 2J (Charles River, Como, Italia), 8-9 settimane à u mumentu di l'esperimenti, sò stati allughjati in gruppu è mantinuti in un ciclu di luce / scuru di 12 h / 12 h (luce. trà 7 AM è 7 PM), cum'è descrittu [9, 38]. Tutti l'esperimenti sò stati fatti per a Legge Italiana (Decreto Legislativo n ° 116, 1992) è a Direttiva di u Cunsigliu di a Cumunità Europea di nuvembre 24, 1986 (86/609/EEC) chì regula l'usu di l'animali per a ricerca. Tutti l'esperimenti di stu studiu sò stati appruvati da u cumitatu d'etica di u Ministeru di a Salute Italianu è dunque realizatu sottu licenza / appruvazioni ID #: 10/2011-B, secondu a regulazione italiana nantu à l'usu di l'animali per a ricerca (legislazione DL 116/92). ) è e linee guida NIH nantu à a cura di l'animali. E misure adattate sò state pigliate per minimizzà u dolore è l'incomodità di l'animali. I gruppi di cuntrollu sò stati sottumessi solu à a "breve pre-esposizione" à u chocolate (ghjorni 2); I gruppi stressati sò stati sottumessi à a "pre-esposizione" à u cioccolatu, a "restrizione calorica" ​​è a "breve pre-esposizione" à u cioccolatu prima chì a prucedura di suppressione cundizionata hà iniziatu (vede sopra per i dettagli metodologichi).

Tutti l'esperimenti sò stati fatti durante a fase di luce.

Prucedura di suppressione cundizionata

L'apparechju per a prova di suppressione cundizionata hè statu descrittu prima [38]. Una tazza di Plexiglas (3.8 cm di diametru) hè stata posta in ogni camera è fissata per impedisce u muvimentu: 1 tazza cuntene 1 g di cioccolata di latte (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), è l'altra tazza era viota (Empty Safe- Chamber). , ES-C).

In breve, a prucedura era a siguenti: da u ghjornu 1 à u ghjornu 4 (fase di furmazione), i topi (Control, Stressed groups for each cein) sò stati posti individualmente in u vicolo, è e porte scorrevule sò state aperte per permette di entre in e duie camere liberamente. è scopre l'apparechju tutale per 30 minuti. U ghjornu 5, l'animali sò stati esposti à coppie di scossa di pede ligera. L'acquistu di l'associazione di scossa di stimulu cundizionatu (CS) (luce) hè stata stabilita in un apparatu diversu, cumpresu una camera di Plexiglas 15 × 15 × 20 cm cù un mudellu di strisce in biancu è neru nantu à 2 pareti (per diferenze da u apparatu di suppressione cundizionatu) è un pavimentu di griglia d'acciaio inossidabile attraversu quale i scossa sò stati mandati. A lumera hè stata prodotta da una lampa alogena (10W, Lexman) sottu à u pianu di a griglia chì hè stata attivata per periodi di 5, 20 sec ogni 100 sec.; in ogni periodu, dopu chì a luce era stata accesa per 19 sec, una scossa di pede scrambled 1-sec 0.15-mA hè stata liberata. Questa sessione di l'associu di luce-shock durò per 10 min è hè stata seguita da un periodu di riposu di 10-min, dopu chì una altra sessione d'associazione di 10-min idèntica hè stata amministrata; in generale, i topi anu ricivutu 10 coppie di scossa di pede di luce in una sessione di 30 minuti. In i ghjorni 6-8, i topi sò stati lasciati indisturbati in a so gabbia di casa. U ghjornu 9, a suppressione cundizionata di a ricerca di cioccolata hè stata misurata in una sessione di prova (ghjornu di prova di suppressione cundizionata), in quale i topi avianu accessu à u cioccolatu in 1 di e camere 2 in quale u cioccolatu hè statu postu durante a fase di furmazione. In a camara chì cuntene cioccolata (CC), u CS (luce) hè statu prisentatu secondu u paradigma per l'associazione di scossa di u pede ligeru (eccettu per u periodu di restu di 10 min, chì hè statu eliminatu). A luce hè stata prodotta da una lampa alogena sottu à u pianu di a griglia chì hè stata accesa per periodi di 20 sec ogni 100 sec. Sta sessione durò 20 min; in generale, i topi anu ricevutu 10 periodi di 20 sec in una sessione di 20 minuti.

A sessione di prova principia cù a prima splutazioni di luce di 20 sec. U tempu chì era passatu in ognuna di e 2 camere hè stata registrata in tutta a sessione. Tutti l'esperimenti sò stati realizati in stanze spirimintali attenuate da u sonu chì sò stati illuminati indirettamente da una lampada standard (60 W). Per tutti i testi di cumportamentu, i dati sò stati raccolti è analizati cù "EthoVision" (Noldus, Paesi Bassi), un sistema di seguimentu video completamente automatizatu. U signale digitale acquistatu hè statu processatu da u software per estrattà u "tempu spentu" (in seconde) in e camere, chì hè stata utilizata cum'è dati prima per i punteggi di preferenza / aversione in ogni settore di l'apparechju per ogni sughjettu.

Dui gruppi di topi per ogni ceppa sò stati utilizati in l'esperimentu di suppressione cundizionata: cuntrollu (Control n = 6) è stressed (Stressed n = 8).

Procedura sperimentale

A prucedura sperimentale hè illustrata in Fig. 1.

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Fig 1. Timeline di Prucedura Sperimentale. (Vede mètudi per più detaglii.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Pre-esposizione à u cioccolatu

L'animali in i gruppi stressati (Stressed C57 è Stressed DBA) sò stati esposti à u cioccolatu per 7 ghjorni finu à 18 (da u ghjornu -24 à u ghjornu -18, Fig. 1) ghjorni prima di a prucedura di suppressione cundizionata principia. I topi sò stati "aleatoriamente" isolati ogni ghjornu per 4 ore; cioccolata di latte è cibo standard sò stati consegnati ad libitum. Dui ghjorni dopu à a fine di stu prugramma (ghjornu -15, Fig. 1), i topi in u gruppu Stressed sò stati sottumessi à restrizzione calorica (restrizzione alimentaria, FR).

Caloric Restriction

I topi sò stati assignati à un regimen d'alimentazione: o ricevenu manciari ad libitum (Gruppi di cuntrollu) o sò stati sottumessi à un regimen ristrettu alimentari (FR, Gruppi Stressed). In a cundizione di restrizzione calorica, l'alimentu hè statu consegnatu una volta à ghjornu (07.00 pm) in una quantità adattata per induce una perdita di 15% di u pesu di u corpu originale. In u ad libitum cundizione, l'alimentariu hè statu datu una volta à ghjornu (07.00 pm) in una quantità adattata per superà u cunsumu di ogni ghjornu [38].

L'animali sò stati posti nantu à un calendariu FR moderatu [29] per 10 ghjorni (da u ghjornu -15 à u ghjornu -6, Fig. 1), finu à 6 ghjorni prima di a prucedura di suppressione cundizionata cuminciò (ghjornu 1, Fig. 1). Sei ghjorni prima di l'iniziu di a fase di furmazione, l'animali sò tornati ad libitum alimentazione per escludiri qualsiasi effetti di carenza dietetica in u ghjornu di prova di suppressione cundizionata.

Breve pre-esposizione à u cioccolatu

Per prevene ogni risposti di novità unspecificu à u cioccolatu in i gruppi chì ùn sò micca sottumessi à a cundizione "pre-esposizione" descritta sopra (Gruppi di cuntrollu), i dui gruppi di cuntrollu è Stressed, sò stati esposti à u cioccolatu nantu à u listessu schedariu per 2 ghjorni, 2 ghjorni. prima di principià a prucedura di suppressione condizionata ("breve pre-esposizione").

Ingestione di cioccolata è pesu di l'animali

L'ingesta di cioccolata durante e diverse fasi di a prucedura di suppressione cundizionata (pre-esposizione, furmazione, prova) hè stata misurata, è u pesu di l'animali hè statu registratu. I topi sò stati pisati: u primu ghjornu di l'esperimentu (prima di a prucedura sperimentale principia), i ghjorni di a fase di furmazione, è u ghjornu di a prova di suppressione cundizionata.

Espressione di i receptori dopaminergici è noradrenergici in i topi DBA Controlli è Stressed

Espressione dei recettori α1R, D1R e D2R in 3 regioni cerebrali [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); è CP (D1R, D2R)] hè stata misurata da western blot in cuntrollu (Control DBA n = 6) è animali stressed (Stressed DBA n = 8), i stessi gruppi utilizati in l'esperimentu di suppressione cundizionatu.

Espressione di recettori dopaminergici è noradrenergici in topi C57 è DBA naïve

L'espressione basale di i recettori D1R è D2R in u mpFC, NAc è CP, è ancu l'α1R di basa in u mpFC hè stata misurata in animali naïve di entrambe ceppi [naïve C57 (n = 6) è DBA naïve (n = 6)] da western. macchia. Stu esperimentu hè statu realizatu in animali sottumessi nè à e cundizioni ambientali (pre-esposizione à u cioccolatu, FR) nè à a prucedura di suppressione cundizionata (gruppi naïve) per pruvà l'ipotesi chì a bassa disponibilità di receptori striatali D2 hè un fattore di risicu geneticu di compulsione alimentaria. - cumportamentu cum'è.

Western blotting

I topi sò stati sacrificati da a decapitazione, è i cervelli sò stati eliminati 1 h dopu a prova di suppressione cundizionata, eccettu per i gruppi naïve. U tissutu prefrontale, accumbal è striatal hè statu dissecatu è mantene in nitrogenu liquidu. Punches di mpFC, NAc, è CP sò stati ottenuti da fette di cervellu congelate cum'è riportatu [59] (S1 Fig.) è guardatu in nitrogenu liquidu finu à u ghjornu di l'assay. Ogni campione di tissutu hè statu omogeneizatu à 4 ° C in buffer di lisi (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) cun cocktail inhibitore di proteasi (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). , USA).

L'estrattu di tissutu hè stata centrifugata à 12,000 g à 4 ° C per 30 min. U supernatant hè statu trattatu in u listessu modu cum'è l'estrattu di tissutu. Infine, u supernatant hè statu eliminatu è almacenatu à 80 ° C.

U cuntenutu di a proteina hè stata misurata da u test Bradford (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA).

L'mpFC, NAc, è CP sò stati analizati cù, 60 ug, 30 ug è 30 ug, rispettivamente, di ogni campione di proteina dopu l'aggiunta di tampone di campionu (0.5 M Tris, 30% glicerol, 10% SDS, 0.6 M dithiothreitol, 0.012). % blu di bromofenolo) e bollire per 5 min a 95°C. E proteine ​​​​sono state separate per elettroforesi su gel di acrilamide/bisacrilammide al 10% e trasferite elettroforetiche a membrane di nitrocellulosa, che sono state poi bloccate per 1 h a 22°C-25°C in soluzione salina tamponata con Tris (in mM: 137 NaCl e 20 Tris-HCl). , pH 7.5), chì cuntene 0.1% Tween 20 (TBS-T) è 5% latti grassu.

I membrani sò stati incubati cù anticorpi primari [cunigliu anti-dopamine D1 (Scienze Immunologica) è cunigliu anti-dopamine D2 recettore (Scienze Immunologica), diluted 1: 800 in TBS-T cù 5% low-fat, o cunigliu anti-alpha1- adrenergic receptor (Abcam), diluted 1: 400 cù 1% latti grassu di notte à 4 ° C. Dopu avè lavatu assai in TBS-T, e membrane sò state incubate per 1 h à a temperatura di l'ambienti (22 ° C-25 ° C) cù anticorpi secondari ligati à HRP [IgG anti-rabbit diluitu 1: 8000 (scienzi immunologichi) in TBS- T cun 5% di latti grassu] è sviluppatu cù ECL-R (Amersham). I signali sò stati scannati digitalmente è quantificati cù un software di imaghjini densitometrici (imagej 64), normalizatu à tubulin.

statistiche

Esperimentu di suppressione cundizionata.

Per a prova di suppressione cundizionata, l'analisi statistiche sò state realizate per u tempu (sec) passatu in u centru (CT), in a camara chì cuntene cioccolata (CC) è in a camera sicura vacante (ES-C) durante a fase di furmazione (in generale). media di 4 ghjorni di furmazione) è u ghjornu di a prova di suppressione cundizionata. I dati sò stati analizati cù l'ANOVA di misure ripetute, cù 2 fattori trà gruppi (strain, 2 livelli: C57, DBA; trattamentu, 2 livelli: Control, Stressed) è 1 fattore intragruppu (camera, 3 livelli: CT, CC). , ES-C). U tempu mediu passatu in e camere CC è ES-C hè statu paragunatu cù ANOVA di misure ripetute in ogni gruppu. I paraguni trà i gruppi sò stati analizati quandu appropritatu da ANOVA unidirezionale.

Ingestione di cioccolata è pesu.

L'assunzione di cioccolata durante a furmazione (media generale di 4 ghjorni) è in u ghjornu di a prova di suppressione cundizionata hè stata analizata da ANOVA bidirezionale (strain, 2 livelli: C57, DBA; trattamentu, 2 livelli: Control, Stressed). L'ingesta di cioccolata durante a fase di pre-esposizione hè stata analizata da ANOVA unidirezionale (strain: Stressed C57, Stressed DBA). U pesu di l'animali hè statu ancu registratu in u primu ghjornu di l'esperimentu (prima di a prucedura sperimentale), durante a fase di furmazione, è u ghjornu di a prova di suppressione cundizionata. I dati sò stati analizati da ANOVA bidirezionale (strain, 2 levels: C57, DBA; trattamentu, 2 levels: Control, Stressed).

Espressione di i receptori dopaminergici è noradrenergici in i topi DBA Controlli è Stressed.

L'espressione D1R è D2R in i livelli mpFC, NAc è CP è D1R, D2R è α1R in Stressed DBA versus Control DBA sò stati analizati da ANOVA unidirezionale (trattamentu, 2 livelli: Control DBA, Stressed DBA).

Espressione di recettori dopaminergici è noradrenergici in topi C57 è DBA naïve.

L'espressione di D1R è D2R in i livelli mpFC, NAc è CP è D1R, D2R è α1R in animali C57 naïve è DBA (naïve C57, naïve DBA) sò stati analizzati da ANOVA unidirezionale (ceppa, 2 livelli: C57, DBA) .

Risposte alla lingua

Esperimentu di suppressione cundizionata: Cumportamentu di ricerca di cibo in i topi DBA Stressed

Per valutà l'interazione trà u fondu geneticu è l'esposizione di e cundizioni ambientali nantu à l'espressione di u cumpurtamentu compulsivo di l'alimentazione, u tempu passatu in CC è ES-C in e diverse fasi (furmazione è prova) di a prucedura di suppressione cundizionata mostrata da i gruppi Stressed è Control. di i dui ceppi hè statu valutatu (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA).

In l'analisi di a fase di furmazione, avemu osservatu un significativu strain x treatment x interaction camera (F (1,72) = 6.52; p < 0.001). A comparazione di u tempu passatu in u CC è ES-C in ogni gruppu indicò chì solu i gruppi Control C57 è Stressed DBA preferiscenu u CC versus ES-C durante a fase di furmazione (Control C57: F (1,10) = 6.32; p<0.05; DBA stressé: F(1,14) = 15.60; p<0.05) (Fig. 2), passanu più tempu in u CC chì ES-C.

Fig 2. Training Suppression Conditioned in C57 è surci DBA.

U tempu passatu (sec ± SE) in a camera chì cuntene cioccolata (CC) è in a camera sicura vacante (ES-C) durante a fase di furmazione da i gruppi Control C57 / DBA (n = 6 per ogni gruppu) (A) è Stressed C57 / Topi DBA (n = 8 per ogni gruppu) (B). * p < 0.05 in paragunà cù ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

In quantu à i risultati di a prova, avemu osservatu una interazzione significativa trà strain, trattamentu è camera (F(1,72) = 6.0; p<0.001). I dui ceppi dimustranu mudelli diffirenti di tempu passatu in u CC è ES-C. I dui gruppi di cuntrollu (C57, DBA) passanu più tempu in ES-C in paragunà cù a camera chì cuntene cioccolatu (CC), in quale u stimulus cundizionatu (CS) era prisenti (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), chì indica a suppressione condizionata di a ricerca di cioccolatu durante a presentazione di u CS. In cuntrastu, mentri i topi Stressed C57 ùn anu micca mostratu una tendenza significativa o aversione per ogni camera (F (1,14) = .381; ns), l'animali Stressed DBA passanu più tempu in u CC in paragone cù l'ES-C, (F (F ( 1,14) = 7.38; p < 0.05) (Fig. 3), indicà cusì un cumpurtamentu di ricerca di l'alimentu malgradu e so pussibuli cunsequenze dannusu.

 

Fig 3. Test di Suppression Conditioned in C57 è surci DBA.

U tempu passatu (sec ± SE) in a camera chì cuntene cioccolata (CC) è in a camera sicura vacante (ES-C) durante a prova di suppressione cundizionata da i gruppi Control C57 / DBA (n = 6 per ogni gruppu) (A) è Stressed C57 / topi DBA (n = 8 per ogni gruppu) (B). * p < 0.05; ** p < 0.01 in paragunà cù CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Questi risultati indicanu chì l'esposizione à e nostre cundizioni ambientali rendeva a ricerca di cioccolata insensibile à i segnali di punizioni, trasfurmendu un cumpurtamentu di ricerca di alimentazione adattativa in una ricerca compulsiva solu in i topi DBA.Fig. 3).

Ingestione di cioccolata è pesu

Per valutà l'ingesta di cioccolata mostrata da i gruppi Control è Stressed di i dui ceppi (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA), u cunsumu di cioccolatu hè statu valutatu durante e diverse fasi (pre-esposizione, furmazione, prova) di u cundizionatu. prucedura di suppressione.

In quantu à l'ingesta di cioccolata in a fase di pre-esposizione, ùn ci era micca una differenza significativa trà i topi stressati C57 è Stressed DBA (F (1,14) = 0.83; ns) (Fig. 4).

 

Fig 4. Chocolate intake in C57 / DBA Control and Stressed groups.

Intake Chocolate in C57 / DBA Control (n = 6 per ogni gruppu) è Stressed (n = 8 per ogni gruppu) animali arregistrati durante pre-esposizione (A), furmazione (B) è prova (C). I dati sò espressi cum'è grammi mediu (media generale di ghjorni ± SE per A è B). * p < 0.05; *** p < 0.001 in paragunà cù u gruppu di cuntrollu di a listessa cepa. ### p < 0.001 in paragunà cù u listessu gruppu di l'altra ceppa.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

In quantu à l'ingesta di cioccolata durante a fase di furmazione, ci era una interazzione significativa trà strain è trattamentu F(1,24) = 20.10; p < 0.001). In i paraguni individuali trà gruppi, avemu nutatu una diferenza significativa trà Control DBA versus Stressed DBA ((F(1,12) = 46.17; p<0.001), Control C57 versus Stressed C57 ((F(1,12) = 24.25 ; p < 0.001), è Stressed C57 versus Stressed DBA topi ((F (1,14) = 27.52; p < 0.001) (Fig. 4). L'animali DBA stressati anu mostratu un ingesta di cioccolata significativamente più altu cumparatu cù tutti l'altri gruppi.

L'analisi di l'assunzione di cioccolata in u ghjornu di a prova hà revelatu una interazzione significativa di strain x trattamentu (F (1,24) = 21.48; p < 0.005). I paraguni individuali trà i gruppi anu dimustratu una diferenza significativa trà u cuntrollu è u DBA Stressed ((F (1,12) = 38.49; p < 0.001), Control è Stressed C57 ((F (1,12) = 7.90; p < 0.05) è Stressed C57 è Stressed DBA topi ((F (1,14) = 33.32; p < 0.001) (Fig. 4). L'animali DBA stressati anu sperimentatu un ingesta di cioccolata significativamente più grande cumparatu cù tutti l'altri gruppi, chì suggerenu un cunsumu compulsivu di cioccolatu, in accordu cù u cumpurtamentu di ricerca in a prova di suppressione condizionata.

Infine, in quantu à i risultati di u pesu, l'analisi statistiche hà dimustratu chì u pesu di l'animali ùn hà micca differitu significativamente trà i gruppi in u primu ghjornu di l'esperimentu (prima chì a prucedura sperimentale principia (F(1,24) = 2.22; ns), in a fase di furmazione ( F(1,24) = 2.97; ns) è u ghjornu di a prova di suppressione condizionata (F(1,24) = 0.58; ns) (Fig. 5).

Fig 5. Pesu di l'animali.

Pesu in Control (n = 6 per ogni gruppu) è Stressed (n = 8 per ogni gruppu) Gruppi C57 / DBA misurati prima di a manipulazione principia (A), in u primu ghjornu di furmazione (B) è in u ghjornu di Test (C). I dati sò spressi in gramma ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

In generale, i nostri dati dimustranu una forte interazzione trà i fatturi genetichi è e cundizioni ambientali in l'espressione di l'alimentazione compulsiva, in cunfurmità cù studii precedenti chì anu riportatu una funzione critica di questi fattori in certi disordini alimentari.3-5, 38].

Espressione di recettori dopaminergici è noradrenergici in mpFC, NAc è CP di i topi DBA Stressed vs Control DBA

Per valutà l'espressione di i receptori dopaminergici è noradrenergici in animali chì mostranu un cumpurtamentu di l'alimentazione cum'è compulsion (DBA Stressed), l'espressione di α1R, D1R è D2R in u mpFC è ancu D1R è D2R in NAc è CP hè stata valutata in Stressed vs. Cuntrolla i topi DBA (Fig. 6).

 

Fig 6. Expression of DA è NE Receptors in DBA strain.

Espressione di D1R è D2R in CP è NAc (A) è D1R, D2R è α1 in mpFC (B) di Stressed DBA (n = 8) è Control group (n = 6). * p < 0.05; ** p < 0.01 in paragunà cù u gruppu di cuntrollu. I dati sò mostrati cum'è ratio relative ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

I D2R sò stati upregulati in NAc (F (1,12) = 5.58; p < 0.05) è in u CP (F (1,12) = 10.74; p < 0.01) di Stressed DBA cumparatu cù i topi Control DBA (Fig. 6), chì indicanu un effettu selettivu nantu à i receptori striatali D2 in l'animali chì mostranu un cumpurtamentu di l'alimentazione cum'è compulsion. Nisun effettu significativu era evidenti per i receptori D1. L'espressione di α1Rs era più bassa in u mpFC di u gruppu Stressed DBA cumparatu cù i topi Control DBA (F (1,12) = 7.27; p < 0.05) (Fig. 6). Nisun effettu significativu hè statu osservatu per l'espressione di recettori D1R o D2R prefrontali.

Espressione di recettori dopaminergici è noradrenergici in mpFC, NAc è CP di DBA naïve versus topi C57 naïve

Per valutà a dispunibilità di i receptori di basa di α1R, D1R è D2R, l'espressione di α1R, D1R è D2R in u mpFC è di D1R è D2R in NAc è CP hè stata valutata in dui gruppi differenti di animali naïve di i dui ceppi ( naïve C57 è naïve DBA) (Fig. 7).

 

Fig 7. Expression of DA è NE Receptors in naïve C57 è animali DBA.

Espressione di D1R è D2R in CP è NAc (A) è D1R, D2R è α1 in mpFC (B) di gruppi C57 / DBA naïve (n = 6 per ogni gruppu). ** p<0.01 in paragunà cù u gruppu naïve di l'altru ceppa. I dati sò mostrati cum'è ratio relative ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Avemu osservatu una disponibilità significativamente selettiva di D2R in u NAc di DBA naïve versus topi C57 naïve (F (1,10) = 11.80; p < 0.01). Nisuna altra differenza significativa hè stata veduta in D1R, D2R, o α1R in l'altri spazii di u cervellu (Fig. 7). Questi risultati, in cunfurmità cù i dati precedenti [4, 54, 60, 61], sustene l'ipotesi chì a bassa dispunibilità di D2R hè un fattore geneticu di risicu "custitutivu" sottu à a vulnerabilità à l'alimentazione maladattiva.

Articulu discussione

Avemu valutatu l'alimentazione compulsiva in termini di suppressione cundizionata di ricerca / assunzione d'alimentu piacevule in cundizioni avversi.38] in i topi C57 è DBA. L'esposizione à e cundizioni ambientali induce un comportamentu alimentari cum'è compulsione, secondu u fondu geneticu. Inoltre, stu mudellu di cumportamentu pareva esse ligatu à a bassa dispunibilità di i receptori accumbal D2. Avemu ancu osservatu l'upregulation D2R è a downregulation α1R in u striatum è mpFC, rispettivamente - una risposta potenzialmente neuroadaptiva chì parallella à u cambiamentu da motivatu à cumportamentu cum'è compulsion.

I nostri esperimenti suggerenu chì l'interazzione trà l'accessu à a pre-esposizione di cioccolata è a restrizione calorica rende a ricerca di cioccolata impervia à i segnali di punizioni, trasfurmendu un cumpurtamentu adattatu di ricerca di l'alimentu in un comportamentu alimentari cum'è compulsione. In particulare, stu cumpurtamentu dipende assai di u genotipu. I risultati di a prova di suppressione cundizionata indicanu chì solu l'animali Stressed DBA anu mostratu un cumpurtamentu di ricerca di l'alimentu, malgradu i pussibuli cunsequenze dannusu.

Stu effettu ùn pò micca esse attribuitu à una diffarenza in a sensibilità di scossa trà i topi C57 è DBA, cum'è mostratu da l'esperimentu di supportu (vede S1 metudi e S2 Fig.) è cumu informatu da altri gruppi [62]. Inoltre, u cumpurtamentu di ricerca di l'alimentariu hà sviluppatu, in l'animali Stressed DBA, in parallelu à u cumpurtamentu di ingesta cum'è dimustratu da l'alta ingesta di cioccolata mostrata da stu gruppu. Ancu s'ellu cunsumà quantità maiò di cibi gustosi pò indicà una motivazione aumentata per l'alimentariu, fendu cusì malgradu cunsiquenzi dannosi, cum'è tollerà a punizioni per ottene, riflette a motivazione patologica per l'alimentariu (compulsione).5].

Cusì, mentri i topi DBA custituiscenu un "mudellu ideale" di resistenza à e droghe d'abusu [1]24] è i ​​disordini alimentarii in cundizioni normali (risultati attuali), diventanu più sensibili à a droga- [24] è l'effetti alimentarii quandu sò sottumessi à pressioni ambientali specifiche. Inoltre, esperimenti preliminari indicanu chì l'esposizione à una sola di queste variabili (pre-esposizione à u cioccolatu o restrizione calorica, separatamente) ùn riesce à induce stu fenotipu (S1 metudi e S3 Fig.). Cusì, solu l'effettu addictivu di e cundizioni ambientali (pre-esposizione à u cioccolatu è a restrizione calorica) rende u cumpurtamentu di l'alimentariu refrattari à i signali di punizioni (cumportamentu alimentari cum'è compulsion). Stu risultatu hè coherente cù l'evidenza chì mostra chì a dispunibilità di u gustu gustativu [.46, 51], esposizione al stress [1, 63-65], è una relazione sinergica trà u stress è a restrizione di caloria sò i fatturi più impurtanti chì prumove i disordini alimentari in l'omu è i mudelli animali.65-67].

U cambiamentu da u cumpurtamentu motivatu à l'alimentazione cum'è compulsione dimustratu da i topi Stressed DBA pare esse ligatu à l'espressione alterata di i receptori dopaminergici è noradrenergici in u circuitu pFC-NAc-CP. In fattu, i topi Stressed DBA, chì mostravanu un cumpurtamentu compulsivo di l'alimentazione (cum'è mostratu da l'assenza di suppressione cundizionata), dimustranu una upregulation di D2R in NAc è CP è una downregulation di α-1AR in mpFC, cumparatu à u cuntrollu DBA. Per escludiri chì l'effetti osservati puderanu esse indotti da una quantità diversa di cunsumu di cioccolatu nantu à a sessione di prova mostrata da Control and Stressed DBA, un esperimentu supplementu hè statu realizatu. E cundizioni sperimentali è a prucedura eranu cum'è descritte per u Control and Stressed DBA, ma l'espressione di i receptori hè stata realizata nantu à i cervelli eliminati da i topi senza cunsumu di cicculata (in u ghjornu di prova). I risultati di stu esperimentu (S1 metudi e S4 Fig.), esclude chjaramente chì l'upregulation di D2R in u NAc è CP è ancu a downregulation di α-1AR in u mpFC mostratu da Stressed DBA pò esse induce à u cunsumu di cicculata.

I risultati osservati in u NAc è CP di i topi Stressed DBA ùn ci permettenu micca di determinà l'effetti nantu à a trasmissione DA - vale à dì, se i cambiamenti aumentanu u tonu dopaminergicu, chì necessitanu infurmazioni più dettagliate nantu à a forma di u receptore D2 - per esempiu, a proporzione di u 2. varianti alternative di splice di mRNA, D2R-long (D2L) è D2R-short (D2S) - in i 2 spazii, perchè a proporzione relativa di l'isoforme in u striatum influenza i risultati neurali è comportamentali di a co-attivazione di D1R è D2/3R.68-70]. Ipotisemu chì l'aumentu di i receptori postsinaptici è l'aumentu cunsiguente di a trasmissione di dopamina sustene a motivazione è rinvigorisce u cumpurtamentu di a ricerca di l'alimentu.11]. Tuttavia, più studii di dettagli sò necessarii per investigà quale tipu di D2R hè affettatu in a nostra prucedura sperimentale.

L'espressione D2R striata aumentata in i topi DBA Stressed pare esse in cuntrastu cù l'ipotesi chì suggerisce chì a regulazione di D2R striatale hè una risposta neuroadaptiva à u cunsumu eccessivu di cibo gustativu. In ogni casu, a regulazione di D2R striatale hè stata rapportata per esse una risposta neuroadaptiva à u cunsumu eccessivu di l'alimentu gustativu è l'ingesta di droghe in l'omu è l'animali.4, 44, 60, 71-75] ma ancu un fattore di risicu geneticu sottu à a vulnerabilità à l'alimentazione maladattiva [4, 54, 60, 61, 75]. L'espressione D2R striatale più grande chì avemu osservatu in stu studiu puderia esse u risultatu di una risposta neuroadaptiva à e nostre cundizioni ambientali (pre-esposizione, restrizione calorica) sottu à un sintomu specificu (alimentazione compulsiva) chì hè spartutu da altri disordini alimentari più cumplessi. U dibattitu annantu à sta questione hà spessu cunzidiratu l'obesità è i disordini di l'abbuffate, in quale i mudelli di cumportamentu cumplessi (cum'è l'aumentu di pesu, episodii di alimentazione intermittenti, l'accessu allargatu à una dieta ricca di grassu) si sviluppanu, micca cumportamentu cum'è compulsion. per se, cum'è evaluatu in stu studiu.

L'evidenza crescente implica D1R è D2R striatali in u calculu di u costu-benefiziu chì determina a vuluntà di spende sforzu per ottene una ricumpensa preferita, affettendu cusì un cumpurtamentu motivatu.10-14]. Inoltre, i cumpurtamenti ottimali diretti à u scopu è a motivazione parenu correlate cù i livelli più alti di D2R in u striatum.12, 76-79]. U nostru studiu indica chì l'espressione eccessiva di D2R striatale hè ancu ligata à un fenotipu di cumportamentu patologicu, inducendu l'ipotesi chì l'espressione ottima D2R hè un correlate neurale di cumportamenti ideali diretti à u scopu è motivazione.

Un altru risultatu significativu era a più bassa dispunibilità di D2R in u NAc di DBA naïve versus topi C57 naïve. Comu discutitu, l'espressione ridotta di D2R hè stata suggerita per esse un fattore di risicu geneticu di a vulnerabilità à l'alimentazione disadattiva.4, 54, 60, 61, 75]. Inoltre, a diminuzione di a dispunibilità di u receptore dopaminergicu D2 / D3 in u striatum ventrale hè stata pruposta per cunferisce una propensità aumentata à scalate l'ingesta di droghe è correlate cù una alta impulsività.16, 79, 80]. Inoltre, i topi DBA / 2 sò stati signalati per avè un altu livellu di impulsività [81, 82]. Cusì, speculemu chì a bassa dispunibilità di accumbal D2R osservata in i topi DBA naïve spiega l'inclinazione disparata versu u sviluppu di l'alimentazione compulsiva in cundizioni ambientali specifiche, tali restrizioni caloriche è dispunibilità di cibi gustosi - fattori chì affettanu u sviluppu è l'espressione di disordini alimentari.4, 46, 64, 83, 84].

Avemu osservatu una diminuzione di l'espressione α1R prefrontale in i topi Stressed versus Control DBA. Ancu s'ellu hè statu suggeritu chì a trasmissione prefrontale di NE hè necessaria per un cumpurtamentu motivatu à l'alimentariu [XNUMX]9] è ancu se i neuroni NE (in particulare attraversu α1Rs) medianu l'effetti di rinforzu di droghe d'abusu [XNUMX]57, 58, 85], nisun studiu hà esaminatu l'implicazione di i receptori noradrenergici prefrontali in u cumpurtamentu di l'alimentariu cum'è compulsion. I nostri risultati allarganu i risultati precedenti nantu à a funzione di a trasmissione prefrontale di NE in un cumpurtamentu motivatu in l'alimentariu, chì suggerenu chì i receptori specifichi guvernanu a motivazione aberrante ligata à l'alimentazione compulsiva. A downregulation di α1R in u mpFC puderia esse indicativa di un prucessu adattativu chì sottumette u cambiamentu da u cumpurtamentu motivatu versu u compulsivu, guidatu da un rolu faded di a corteccia è una funzione dominante di u striatum. Tuttavia, più studii sò necessarii per investigà sta ipotesi.

L'ipotalamo hè unu di l'area di u cervellu più impurtante chì regula l'ingesta alimentaria.86-88]. Tuttavia, diversi circuiti cerebrali, fora di quelli chì regulanu a fame è a sazietà, sò stati suggeriti per esse implicati in u cunsumu di l'alimentariu.60, 89]. Inoltre, parechji neurotrasmettitori è ormoni, cumprese DA, NE, acetilcolina, glutamate, cannabinoidi, oppiodi è serotonina, è ancu neuroptidi implicati in a regulazione omeostatica di l'ingesta alimentaria, cum'è orexin, leptina è ghrelin, sò implicati in l'effetti gratificante di l'alimentariu. [60, 90-92]. Cusì, a regulazione di l'ingesta di l'alimentariu da l'ipotalamo pare esse ligata à diversi circuiti neurali chì processanu l'aspettu gratificante è motivazionale di l'ingesta di l'alimentu.60], cum'è sistema prefrontal-accumbal. Hè da nutà chì i topi C57 è DBA mostranu numerose differenze cumportamentali è e caratteristiche funziunali è anatomiche di i so sistemi di neurotrasmettitori cerebrali sò stati esaminati in modu estensivu in questi ceppi inbred [XNUMX]19, 23], cusì suggerenu una regulazione diversa, dipendente da a tensione, di motivazione, ricumpensa, apprendimentu è circuiti di cuntrollu.

U mecanismu megliu stabilitu implicatu in u processu di l'aspettu gratificante è motivazionale di l'alimentu (è a droga) hè u circuitu di ricumpensa dopaminergicu di u cervellu.45, 51, 60]. Si crede chì l'estimulazione ripetuta di i percorsi di ricumpensa DA innescà adattazioni neurobiologiche in diversi circuiti neurali, facendu cusì a ricerca di cumpurtamentu "compulsiva" è purtendu à una perdita di cuntrollu di l'assunzione di l'alimentu (o droghe).51, 60].

Hè statu suggeritu chì, in diverse cundizioni d'accessu, a putente capacità di ricompensa di l'alimenti gustosi pò guidà a mudificazione di cumportamentu per via di alterazioni neurochimiche in i zoni di u cervellu ligati à a motivazione, l'apprendimentu, a cognizione è a decisione chì riflette i cambiamenti indotti da l'abusu di droghe.83, 93-99]. In particulare, i cambiamenti in i circuiti di ricumpensa, motivazione, memoria è cuntrollu dopu l'esposizione ripetuta à l'alimentu piacevule sò simili à i cambiamenti osservati dopu l'esposizione ripetuta di droghe.60, 95]. In l'individui chì sò vulnerabili à questi cambiamenti, cunsumà quantità elevate di alimentu (o droghe) piacevule pò disturbà l'equilibriu trà a motivazione, a ricumpensa, l'apprendimentu è i circuiti di cuntrollu, aumentendu cusì u valore di rinfurzà di l'alimentu (o droga) è debilitandu u circuiti di cuntrollu [51, 60].

Basatu nantu à sta osservazione è nantu à i risultati di u presente studiu, pò prupone chì u cambiamentu da u cumpurtamentu motivatu à u cumpurtamentu compulsivo di l'alimentazione osservatu in i topi DBA puderia esse ligatu à una interazione trà a vulnerabilità genetica (disponibilità di i receptori D2 accumbal bassu osservata in stu studiu è ancu differenze in altri neurotrasmettitori è ormoni implicati in i circuiti cerebrali alimentarii) è l'esposizione à e cundizioni ambientali chì, inducendu una regulazione D2R è una regulazione α1R in u striatum è mpFC, rispettivamente, ponu purtà à una interazzione "sbilanciata" trà i circuiti chì motivanu u cumpurtamentu è circuiti chì cuntrolanu è impediscenu risposte pre-ptenti [60, 95].

cuegghiè

Ci sò pochi studii nantu à l'interazzione genu-ambienti in i disordini alimentari umani [1]2]. U mudellu animale chì prupunemu quì puderia esse usatu per capisce cumu i fatturi ambientali interagiscenu cù a responsabilità genetica è i fatturi neurobiologichi per prumove l'espressione di cumportamentu alimentari cum'è compulsione, furnisce ancu novi insights in a dipendenza da droghe.

Infurmazioni Avanzata

S1_Fig.tif

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ficusparte

 

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A pusizioni rapprisintanti di punching in the medial preFrontal Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) è Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 Fig. Posizione di punching.

A pusizioni rapprisintanti di punching in the medial preFrontal Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) è Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

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S2 Fig. Soglia di sensibilità di scossa in i topi C57 è DBA.

Sensibilità di scossa in animali C57 è DBA (Metodi S1). Soglia di scossa media (μA ± SE) osservata in animali C57 è DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

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S3 Fig. Test di suppressione condizionata in i topi DBA.

U tempu spentu (sec ± SE) in a camera chì cuntene cioccolata (CC) a camera vacu-safe (ES-C) durante u Test di Suppressione Condizionata da DBA pre-esposti è DBA Food Restricted Groups.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

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S4 Fig. Espressione di i recettori DA è NE in topi DBA.

Espressione di receptori D2 in u CP è NAc è ancu di α1 in u mpFC di i topi Stressed and Control DBA (n = 6 per ogni gruppu). * p<0.05 in paragunà cù u gruppu di cuntrollu. I dati sò mostrati cum'è ratio relative ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

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S1 metudi. Materiali di sustegnu è metudi.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Acknowledgments

Ringraziemu à u duttore Sergio Papalia per a so assistenza abili.

Contributions Autor

Cuncepitu è ​​cuncepitu l'esperimenti: RV EP MDS. Eseguite l'esperimenti: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analizatu i dati: RV AP AG SPA. Reagenti / materiali / strumenti di analisi cuntribuiti: AF EP MDS. Scrive a carta: RV SPA EP MDS.

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