Un novu approcciu per valutà a cumpurtamentu di jocu in furmatu di laboratori: l'intracraniali stimulazione intracranial cum'è un rinfurzatore positiu (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Persone^{1,2 †} e T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Dipartimentu di Farmacologia, Center for Compulsive Behavior and Addiction, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ²Dipartimentu di Farmacologia, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ³Dipartimentu di Psichiatria, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

U ghjocu patologicu hè una manifestazione di disordini di cuntrollu di impulsi. I basamenti biologichi di sti disordini restanu sfuggente è u trattamentu hè luntanu da l'ideale. I mudelli animali di disordini di cuntrollu di l'impulse sò un strumentu di ricerca critica per capiscenu sta cundizione è per u sviluppu di medicazione. Mudificà tali cumpurtamenti cumplessi hè intimidatori, ma da a so deconstruzzione, i scientisti anu recapitulatu in animali aspetti critichi di u ghjocu. Un aspettu di u ghjocu hè a decisione di u costu / benefiziu induve unu pesa i costi previsti è i benefici previsti di un cursu d'azzione. Rischiu / ricumpensa, decisioni basate in ritardu è sforzu sò tutte e scelte di costu / benefiziu. Queste caratteristiche sò studiate in l'omu è sò state tradutte in protokolli animali per misurà i prucessi di decisione. Tradizionalmente, u rinforzu pusitivu utilizatu in studii animali hè l'alimentariu. Quì, discrimu cumu l'autostimulazione intracraniale pò esse aduprata per i travaglii di decisione di u costu / beneficiu è una panoramica di i nostri studii recenti chì mostranu cumu e terapie farmacologiche alteranu sti cumpurtamenti in i rati di laboratoriu. Pruponemu chì questi mudelli ponu avè valore in u screening di novi composti per a capacità di prumove è prevene aspetti di u cumpurtamentu di u ghjocu.

I MUVRINI

U ghjocu problematicu o disadattativu, cumpresa a cundizione estrema chjamata ghjocu patologicu, hè carattarizatu da cumpurtamenti chì spessu persistanu per periodi estesi. U ghjocu di prublema pò avè un impattu negativu significativu nantu à u benessere persunale, prufessiunale è finanziariu. In l'ultimi dui decennii, l'opportunità di ghjocu sò aumentate per mezu di cambiamenti in a legislazione è l'intruduzioni di novi posti (per esempiu, ghjoculi in Internet). In cunsiquenza, a prevalenza di u ghjocu di prublema hè stata in crescita. Ùn ci sò micca trattamenti appruvati da a FDA per questu disordine, è cusì, hè criticu per capiscenu megliu sti cumpurtamenti per sviluppà terapie efficaci.

U ghjocu di prublema hè un fenomenu cumplessu, chì include livelli aumentati di decisione impulsiva (Alessi è Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) chì derivanu da valutazioni svantaghji di costu / benefici. E valutazioni cliniche di a decisione, chì spessu impieganu sondaggi è strumenti interattivi basati in computer, sò stati strumentali in a determinazione di profili di decisione subottimali in diverse patologie cumpresi i ghjucatori patologichi.Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). E valutazioni cliniche sò spessu fatte nantu à trè aspetti diversi, anche se sovrapposti, di a decisione di u costu / beneficiu, cumprese i seguenti: (i) a quantità di risicu per ottene una ricumpensa (risu / ricompensa decisione), (ii) a ritardu sperimentatu prima di a consegna di ricumpensa (presa di decisione basata in ritardu), è (iii) a quantità di sforzu necessariu per ottene una ricumpensa (presa di decisione basata nantu à u sforzu). Diversi travaglii sò stati sviluppati per misurà queste caratteristiche critiche di a decisione subottimali per capiscenu più i prucessi chì includenu u ghjocu di prublema. In questi compiti, u sughjettu sceglie trà una piccula è grande ricumpensa, ognuna assuciata à cuntingenzi di risposta specifiche. In a decisione di risichi / ricumpensa (vale à dì, sconti di probabilità), i sughjetti sceglienu trà una piccula ricumpensa furnita in modu coerente à probabilità elevate (per esempiu, probabilità di 100% di riceve $ 10) è una grande ricumpensa consegnata à probabilità variate (per esempiu, 10-80%). probabilità di riceve $ 100). In i studii clinichi è preclinici, l'assenza di una ricumpensa prevista hè un avvenimentu avversu chì provoca risposti fisiologichi currispondenti (Douglas è Parry, 1994; Papini è Dudley, 1997). A preferenza per l'opzione più grande, "risicatu" annantu à a piccula, certa opzione hè cunsiderata cum'è riflette a decisione di risichi / ricompensa subottimali, è hè stata rappurtata per parechje patologie umane chì mostranu impulsività rinfurzata (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). In a decisione basata in ritardu (vale à dì, scontu di ritardu, una misura di scelta impulsiva), a piccula ricumpensa hè consegnata subitu dopu chì l'opzione hè stata scelta, mentre chì a grande ricumpensa hè furnita dopu un ritardu variabile, (per esempiu, $ 10 avà o $ 100). in 2 settimane). L'individui chì mostranu una alta impulsività dimustranu preferenza per ricumpensa immediatamente dispunibili (ancu s'ellu hè più chjucu), ricumpensa ritardata (ancu s'ellu hè più grande), ancu s'è l'ultima opzione pò esse più benefica per l'individuu (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). In a decisione basata nantu à u sforzu, u sughjettu sceglie trà una piccula ricumpensa furnita dopu à picculi quantità di sforzu, o una grande ricumpensa consegnata dopu chì una quantità maiò di sforzu hè stata esercitata. In questu compitu, a preferenza individuale per l'opzione di grande sforzu / grande ricumpensa è u "puntu" in quale l'individuu cambia à l'opzione di pocu sforzu / ricompensa hè determinata. Studii di a decisione basata nantu à u sforzu in i ghjucatori umani ùn anu ancu esse realizatu, ma sarianu d'interessu significativu per valutà a funzione cognitiva in questa populazione.

I protokolli di decisione utilizati in valutazioni cliniche ponu esse mudificate per studià a decisione in i rati di laboratoriu, è questi mudelli sò critichi per esplorà l'aspettu comportamentale è neurofarmacologicu di u ghjocu patologicu. In i rati, a decisione pò esse valutata mettendu l'animali in una camera di cundizzioni operante, è permettenu à l'animali di sceglie trà duie leve (o duie tramogge di u nasu) chì sò dispunibuli à u stessu tempu. A modalità di ricumpensa stabilita per u rinforzu pusitivu in questi travaglii di roditori hè l'alimentariu (Stopper è Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Discutemu quì un novu metudu utilizatu in u nostru laboratoriu chì impiega a stimolazione elettrica diretta di i percorsi di ricumpensa cerebrale (autostimulazione intracraniale; ICSS) per valutà a decisione di u costu / beneficiu in i rati è a cuntribuzione di i neurotrasmettitori monoaminergici in a decisione (Rokosik è Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013).

Autostimulazione intracraniale

Un rinforzu operante hè un stimulu, chì quandu hè dipendente da una certa azzione, aumenta a probabilità di a recurrenza di quella azzione. L'autostimulazione intracraniale (ICSS) hè un cumpurtamentu operante in quale l'animali si autoamministranu stimulazione elettrica à e regioni cerebrali cunnisciute per esse implicate in u rinfurzamentu pusitivu. L'ICSS hè statu studiatu prima in l'anni 1950 quandu James Olds è Peter Milner (Olds è Milner, 1954) hà determinatu chì i rati tornanu ripetutamente in un locu in una scatula induve anu ricevutu stimulazione elettrica per ricumpensa regioni in u cervellu. Anu permessu à i rati di travaglià per questa stimulazione cerebrale elettrica (EBS) rispondendu à un manipulandum operante (per esempiu, pressendu una palanca, spinning una rota) (p.Olds è Milner, 1954). A scuperta di sta tecnica hè stata strumentale in a cartografia di i percorsi di ricumpensa in tuttu u cervellu, è mentri ci sò parechje regioni di u cervellu chì ponu esse aduprate per sustene l'ICSS (Olds è Milner, 1954; Wise è Bozarth, 1981; Sàviu, 1996), hè ben documentatu chì l'estimulazione di u fasciu mediale di u cervellu anteriore (MFB) prumove un prufundità di u cumportamentu prufonda è affidabile (Corbett è Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik è Sommer, 1997). I paràmetri di l'attuali di stimulazione ponu esse manipulati per influenzà u valore di rinforzu di l'EBS è per quessa alteranu u cumpurtamentu ICSS. Questi paràmetri includenu l'intensità (ie, amperes) di a corrente elettrica è a freccia attuale (ie, hertz). L'elevazioni in i dui paràmetri tipicamente risultanu in una eccitazione aumentata di i neuroni rilevanti per a ricumpensa chì sò stimulati, sia aumentendu u numeru di neuroni impegnati da a stimulazione (ampere) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) o aumentendu a frequenza in quale una populazione di neuroni spara (hertz) (Wise and Rompre, 1989; Sàviu, 2005). Manipulazioni di l'intensità attuale alteranu u numeru di neuroni attivati, vale à dì, intensità di corrente più grande affettanu una populazione più larga di neuroni cà i currenti più chjuchi. Cusì, quandu stu paràmetru hè mantene constantu, a pupulazione di neuroni eccitati da EBS hè relativamente simile, indipendentemente da a frequenza attuale. A variabile di u paràmetru di stimulazione di scelta per questi protokolli hè a freccia attuale, postu chì sta selezzione ci permette di manipulà a freccia di u focu di u stessu gruppu di neuroni cù effetti minimi nantu à u tempu o spaziu di l'integrazione di stimulazione. Manipulendu questi paràmetri EBS, avemu sviluppatu mudelli sofisticati di decisione di u costu / beneficiu chì impieganu ICSS (Rokosik è Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Questa applicazione rapprisenta una partenza radicale da u stimulu di rinforzu tradiziunale utilizatu (vale à dì, l'alimentariu) in i travaglii di valutazione di a decisione in i roditori. L'ICSS pò furnisce parechji vantaghji sperimentali nantu à i metudi tradiziunali di rinforzu. Per facilità a risposta operante per l'alimentariu, l'ingesta di ogni ghjornu hè spessu limitata (Feja è Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Questa pratica pò cunfundà e misure di u risultatu, postu chì ci hè una sovrapposizione sustanziale in i sistemi neurobiologichi chì sò alterati durante a restrizione alimentaria cronica è quelli chì medianu a decisione impulsiva.Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Inoltre, l'animali rinfurzati cù l'alimentariu diventanu sempre più saziati durante una sessione, chì diminuite u valore di rinfurzamentu di l'alimentariu (Bizo et al., 1998), ancu chì questu effettu pò dipende da a dimensione di rinforzu (Roll et al., 1995). In cuntrastu à u rinfurzamentu di l'alimentu, u valore di rinforzu di l'EBS resta stabile in una sessione, chì permette valutazioni di cumportamentu più estensive è coerenti (Trowill et al., 1969). Questa funzione permette à e sessioni di teste per esse ripetutamente durante un ghjornu, chì pò esse benefica quandu studia l'effetti di e terapie farmacologiche, in particulare u trattamentu di droga cronica. I nostri studii di sconti di probabilità publicati (discuti sottu) sò stati realizati parechje volte à ghjornu in tutti i trattamenti di agonisti di dopamina cronica (pramipexole). Proponemu chì stu benefiziu procedurale hè più appiecabile à a cundizione umana è cusì furnisce risultati di traduzzione avanzati. Finu a data, studii simili chì valutanu l'effetti di l'agonisti di dopamina nantu à a decisione impulsiva utilizendu ricumpensa alimentaria anu valutatu solu i trattamenti di droga aguda (St Onge è Florescu, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) è serà d'interessu significativu per paragunà i risultati di cumportamentu dopu à u trattamentu di droga acuta è cronica trà questi rinforzi differenti. Mentre ICSS furnisce parechji vantaghji nantu à u rinforzu di l'alimentariu, ICSS presenta ancu parechji svantaghji. Per esempiu, l'ICSS richiede una cirurgia invasiva di u cervellu è a ricuperazione, è e fasi di a testa mal adattate ponu risultatu in a perdita di sugetti in tuttu u paradigma di cumportamentu. Malgradu questi inconvenienti, ritenemu chì l'ICSS hè una alternativa viable à u rinfurzamentu di l'alimentariu è presenta vantaghji considerablei à u rinfurzamentu di l'alimentu in questi compiti comportamentali.

I compiti di decisione di u costu / benefiziu necessitanu scelte da esse fatte trà l'opzioni assuciate cù diverse magnitudini di ricumpensa. Di conseguenza, i rinfurzatori utilizati in questi compiti duveranu dimustrà a capacità di pruduce tali cambiamenti in a magnitudine di ricumpensa è, in seguitu, i rati anu da esse capace di discriminà trà l'opzione di rinforzu chjucu (SR) è di rinforzu grande (LR). In i prucedure chì utilizanu rinfurzamentu di l'alimentariu, questu hè ottenutu da alterazione di u numeru di pellets alimentari ottenuti dopu una risposta. In ICSS, l'EBS pò esse variatu cambiendu l'intensità di u currente di stimulazione o a frequenza attuale. Figura 1 Illustra a risposta di a leva-pressa ottenuta quandu l'intensità di u currente hè variata (vale à dì, a freccia attuale hè stata mantenuta constante; Figura 1A) o quandu a freccia attuale hè variata (vale à dì, l'intensità di u currente hè stata custante; Figura 1B). Quandu ogni paràmetru hè alteratu, i rati mostranu una pressa moderata di a leva per i picculi valori EBS è mostranu ritmi aumentati di pressione di leva per i grandi valori EBS, chì suggerenu chì u valore di rinforzu di a stimulazione più grande hè più grande (indipendente da se l'intensità o a frequenza di a corrente hè manipulata). EBS pò dunque esse adattatu per u rinforzu chjucu è grande necessariu per i protokolli di decisione di u costu / beneficiu. Questi valori di rinforzu ponu esse determinati in ratti individuali generendu curve di risposta di velocità stabile di pressione di leva per ogni animale (Rokosik è Napier, 2011, 2012). In alternativa, una curva di pupulazione pò esse generata da un gruppu di rati da quale un valore standardizatu SR è LR pò esse determinatu (Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Quest'ultima approcciu furnisce un modu più efficiente in u tempu è ancu affidabile per derivà u SR è LR. In una seconda serie di studii, avemu usatu manipulazioni di l'intensità attuale o di a frequenza per stabilisce i valori SR / LR in un compitu di scontamentu di probabilità (vale à dì, a decisione di risichi / ricumpensa). I cambiamenti in i valori di rinforzu di l'intensità attuale (vale à dì, a frequenza attuale hè stata mantenuta constantu) è i valori di frequenza attuale (vale à dì, l'intensità attuale hè stata mantenuta constante) producenu un cumpurtamentu significativu di sconto in i rati (Figure). 1C, D). Basatu in parte nantu à a pendenza di a curva di scontu, a frequenza attuale hè stata determinata per esse u paràmetru adattatu per manipulà i valori di rinforzu. Una volta chì hè stabilitu chì i rati ponu distingue trà e frequenze attuali standardizzate aduprate per SR è LR, ponu esse pruvati in qualsiasi di i nostri paradigmi di decisione mediati da ICSS: (i) decisione di risichi / ricompensa (Rokosik è Napier, 2011, 2012), (ii) decisioni basate in ritardu (Tedford et al., 2012), o (iii) decisione basata nantu à u sforzu (Persons et al., 2013).

 

Figura 1. Effetti di i paràmetri di stimulazione di u cervellu nantu à a risposta di a leva è a prubabilità di probabilità. I dui paràmetri EBS pruvati eranu l'intensità attuale è a frequenza attuale. Lever di Rats pressatu per EBS (in un schedu fissu di rinforzu di ratio-1) induve ogni 2 min, un paràmetru di EBS hè statu manipulatu è l'altru paràmetru hè statu mantenutu constantu. (A) Manipulazione di l'intensità di corrente. L'intensità di corrente chì varieghja da 10 à 350 μA sò state presentate in ordine aleatoriu (n = 6); frequenza attuale hè stata tenuta à 100 Hz. (B) Manipulazione di a freccia attuale. Frequenze attuali chì varianu da 5 à 140 Hz sò state presentate in ordine aleatoriu (n = 3); L'intensità attuale hè stata cunstante à un livellu individualizatu è determinatu in sessioni di furmazione prima. Manipulendu l'intensità di u currente o a freccia attuale hà pruduttu mudelli simili di risposta di leva-press. I dati sò mostrati cum'è media ± sem per l'ultimi trè sessioni consecutivi. I ratti sò stati successivamente addestrati in a prubabilità di scontu di prubabilità è i valori per i rinforzi chjuchi è grandi sò stati determinati individualmente per ogni animali calculendu l'intensità di corrente di stimulazione efficace è e frequenze attuali ottenute da a curva di risposta EBS vs. di tassi di risposta massima di leva-press, rispettivamente. Variendu a magnitudine di l'intensità di corrente (C) o frequenza attuale (D) risultatu in u scontu di u grande rinforzu (LR) cum'è a probabilità di consegna hè diminuita (vale à dì, diminuzione di a selezzione per centu di a palanca assuciata à a LR nantu à e selezioni totali). I dati sò mostrati cum'è media ± sem per u primu ghjornu di scontu cù l'intensità attuale è 2 ghjorni di scontu cù a frequenza attuale. Figura mudificata da Rokosik è Napier (2011) è ristampatu cù permessu di l'editore.

Validating l 'usu di ICSS à Evaluate Misuri di Impulsivity è Decision-Making

U sviluppu di novi mudelli d'animali deve esse attenti à a validità. Cusì, in u cuncepimentu di sti travaglii di decisione mediati da ICSS, avemu struitu per verificà a validità di a faccia è di custruisce, è per stabilisce a probabilità di validità predittiva.

A validità di a faccia si riferisce à a misura in quale una prova appare subjectivamente per misurà u so fenomenu previstu. U disignu di ogni attività di decisione mediata da ICSS hè stata basatu annantu à i protokolli attuali impiegati in l'omu per u ritardu è u sconto di probabilità (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) è altre attività di decisione basate nantu à u sforzu (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). In l'omu, e misure di a decisione di u costu / benefiziu sò derivate da dumandà à l'individui di selezziunà trà parechje opzioni dispunibuli cù cuntingenzi specifichi posti nantu à ogni selezzione (vale à dì, risicu, ritardu o sforzu). Emulemu stu scenariu presentendu i rati cù duie leve simultaneamente estese, induve una selezzione di l'una o l'altra leva hè assuciata à ricumpensa chjuca o più grande chì sò ancu furnite sottu paràmetri particulari di contingenza. Cusì, ognuna di e nostre attività di decisione mediate da ICSS dimostra a validità di faccia.

A validità di custruzzione si riferisce à a capacità di u paradigma per valutà accuratamente ciò chì prupone di misurà. In u risicu / ricumpensa è a decisione basata in ritardu, a preferenza per a grande ricumpensa hè diminuita mentre a probabilità di consegna hè diminuita, o u ritardu versu a consegna di ricumpensa hè aumentatu, rispettivamente. In a decisione basata nantu à u sforzu, l'individui dimustranu a preferenza iniziale per l'opzione di grande sforzu / grande ricumpensa quandu u sforzu assuciatu cù a grande ricumpensa hè cunsideratu ragiunate. Un cambiamentu di preferenza à u bassu sforzu / piccula ricumpensa hè osservatu quandu l'altu sforzu ùn vale più u gastru di energia. Hè ben documentatu chì i roditori mostranu mudelli simili di risicu / ricumpensa, decisioni basate in ritardu è sforzu in paragunà cù l'omu (Rachlin et al., 1991; Buelow è Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), è avemu osservatu sti profili in ognuna di e nostre attività (Rokosik è Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013) (per esempiu, vede a figura 2).

 

Figura 2. Effetti di pramipexole nantu à a decisione di risichi / ricumpensa utilizendu una prubabilità di scontu di probabilità. Chronic (±) PPX diminuisce scontu in PD-like (A) è cuntrollu di farsa (B) ratti. Descrive brevemente u compitu, cum'è PD (n = 11) è cuntrolu simulatu (n = 10) i rati sò stati furmati in a prubabilità di scontu di probabilità utilizendu ICSS. Probabilità assuciati cù a consegna di u grande rinforzu (LR) sò stati presentati in un ordine pseudo-aleatoriu. Una volta osservatu un cumpurtamentu stabile, i rati sò stati trattati cronicamente cù iniezioni duie volte à ghjornu di 2 mg / kg (±) PPX per 13 ghjorni. I dati mostrati sò stati raccolti da u puntu di tempu in u quale avemu osservatu l'effettu piccu in u ghjornu finali di trattamentu (ie, 6 h post injection) è sò paragunati cù a basa di pretrattamentu (BL). A mostra hè a selezzione per centu di u LR (ie, ratio di scelta libera) versus a probabilità chì u LR hè statu mandatu. Un rmANOVA bidirezionale cù post hoc Newman-Keuls hà revelatu aumenti significativi in ​​a selezzione % di l'incertu, LR dopu à u trattamentu PPX cronicu (*p < 0.05) per i gruppi di ratti simili a PD e sham. Ancu s'è i medii di u gruppu indicanu un aumentu induvatu da PPX in a decisione di risichi / ricumpensa subottimali, dui rati in ogni gruppu dimustranu menu di 20% d'aumentu da a basa à a probabilità più bassa pruvata; dunque, certi rati parevanu insensibili à a capacità di a droga per mudificà u sconto di probabilità. Figura mudificata da Rokosik è Napier (2012) è ristampatu cù permessu di l'editore.

A validità predittiva si riferisce à l'abilità di i mudelli per prevedere relazioni future, è posemu chì i nostri mudelli ponu esse utilizati per predichendu a capacità di trattamenti farmacologichi novi per cambià a decisione di u costu / beneficiu. Vale à dì, dimustrà a prova di cuncettu à traversu a replicazione di l'effetti di l'agenti farmacologichi nantu à i cumpurtamenti di decisione chì sò digià stabiliti in l'omu, prupunemu chì i nostri mudelli ponu esse efficaci in predichendu cumu altre droghe ponu mediate questi cumpurtamenti in a clinica. . Per esempiu, un sottogruppu di pazienti cù a malatia di Parkinson (PD) chì sò trattati cù terapie agonistiche di dopamina dimustranu una prevalenza aumentata di cumpurtamentu di ghjocu (Weintraub et al., 2010) è scontu aumentatu in a decisione basata in ritardu (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Cusì, u nostru laboratoriu hà iniziatu à mudificà a PD in i rati è studià l'effetti di pramipexole, un agonista di dopamina cumunimenti impiegatu assuciatu à i cumpurtamenti di ghjoculi.Weintraub et al., 2010), nantu à a decisione di u costu / benefiziu in u ratu utilizendu a prubabilità di scontu di probabilità (presa di decisione di risicu / ricumpensa) (Rokosik è Napier, 2012). Per fà quessa, i rati sò stati resi "simili à PD" da una lesione selettiva di i terminali dopaminergici in u striatum dorsolaterale. attraversu infusioni bilaterali di 6-OHDA, mentri i rati di cuntrollu anu ricevutu infusioni di u veiculu 6-OHDA (Rokosik è Napier, 2012). I neuroni in u striatum dorsolaterale di solu i ratti trattati cù 6-OHDA mostranu una diminuzione di tirosina idrossilasi (Rokosik è Napier, 2012), un marcatore di dopamina. I ratti simili à PD presentanu disturbi motori simili à l'omu cù PD in u stadiu iniziale, chì pò esse riversatu in modu dipendente da a dose cù trattamentu pramipexole. A dosa di pramipexole chì avemu amministratu per studià a decisione di risichi / ricompensa allevia i deficit motori, è cusì hè terapeuticamente pertinente (Rokosik è Napier, 2012). Mentre ùn truvamu nisuna differenza in u cumpurtamentu "risicatu" di basa trà i ratti di cuntrollu è i ratti simili à PD, u trattamentu cronicu di pramipexole aumenta a selezzione di LR risicatu in i dui gruppi di ratti quandu e probabilità di consegna eranu chjuche (Figure). 2A, B), chì indica chì u pramipexole induce a decisione di risichi / ricumpensa subottimali. Queste dati cuncordanu cù studii chì anu valutatu l'effetti di pramipexole in l'omu (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Tuttavia, inferemu a validità predittiva di i nostri mudelli di roditori in l'indicazione di altri agenti farmacologichi chì ponu mediate a decisione di u costu / beneficiu in l'omu.

Avemu ancu pruvatu a mirtazapina, un antidepressivu atipicu, in u travagliu di decisione basatu nantu à u sforzu. L'addictions cumportamentali è l'abusu di sustanziali sparte parechje caratteristiche sovrapposte, cumprese a decisione subottimali, è novi studii in l'omu è l'animali non umani illustranu chì a mirtazapine hè efficace à riduce i cumpurtamenti motivati ​​da droghe abusate (per esempiu, opiaci è psicostimulanti) ancu quelli chì sò assuciati. cù ricaduta durante i periodi di astinenza (per rivisione, vede Graves et al., 2012). I dati raccolti da a nostra attività di decisione basata nantu à u sforzu mediatu da ICSS indicanu chì a mirtazapina hà ridutta in modu efficace a preferenza per un altu sforzu / LR, cambiendu à un pocu sforzu / SR, suggerendu chì a quantità di sforzu necessariu per a LR ùn era più "vale a pena". it", o chì u valore di ricumpensa di u LR hè statu diminuitu (Persons et al., 2013). Questi risultati suggerenu chì pò esse d'interessu per studià l'effetti di mirtazapine nantu à a decisione suboptimale in i ghjucatori di prublemi in a clinica.

cunchiusioni

In riassuntu, avemu utilizatu ICSS cum'è un rinforzu pusitivu in parechje travaglii novi pensati per misurà aspetti separati, ma sovrapposti, di a decisione di u costu / benefiziu esibita in u ghjocu di prublema. Queste misure ponu esse aduprate per scopre più a cuntribuzione di diversi sustrati neuroanatomici è sistemi di neurotrasmettitori in u ghjocu di prublema. I travaglii mediati da ICSS furniscenu una alternativa viable à u rinfurzamentu di l'alimentariu in questi paradigmi operanti cumplessi. Cridemu chì a validità di questi compiti indicanu chì ponu aiutà à esaminà e droghe per u so potenziale per induce disordini di cuntrollu di l'impulsu, cum'è u ghjocu di prublema, è per aiutà à identificà droghe chì riducenu sti disordini.

Declarazione di Conflict of Interest

U duttore Napier hà ricivutu supportu di ricerca da l'Istituti Naziunali di Salute, a Fundazione Michael J. Fox è u Centru Naziunale di Lusinghi Responsible. U duttore Napier hà ricivutu una compensazione per i seguenti: cunsultazione per un centru di educazione sanitaria senza prufittu è per l'uffizii di liggi in tematiche relative à l'addictions è i disordini di cuntrollu di l'impulse; parrandu nantu à l'addictions à e riunioni di a municipalità di a cumunità, i licei publichi, a comunità senza prufittu, è e riunioni prufessiunali di i tribunali di droga; furnisce recensioni di cuncessione per l'Istituti Naziunali di Salute è altre agenzie; e lezioni accademiche è grandi turni. U duttore Napier hè un membru di l'Illinois Alliance on Problem Gambling, è ella furnisce cunsiglii esperti nantu à u sviluppu di medicazione à a Cures Within Research Foundation. Dr Holtz, Dr Persons, è a Sra Tedford dichjaranu chì a ricerca hè stata realizata in l'absenza di qualsiasi relazioni cummerciale o finanziarii chì puderanu esse interpretati cum'è un potenziale cunflittu di interessu.

Acknowledgments

Stu travagliu hè statu sustinutu da u Centru Naziunale di Lusinghi Responsabili, a Fundazione Michael J. Fox, a Fondazione Daniel F. è Ada L. Rice, è USPHSGs NS074014 à T. Celeste Napier è DA033121 à Stephanie E. Tedford è T. Celeste Napier .

Vede ancu

A cura di:

Patrick Anselme, Università di Liège, Belgio

Revu da:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Francia
Yueqiang Xue, The University of Tennessee Health Science Center, USA