Front Behav Neurosci. 2014 di ferraghju di u 11; 8:36. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.
Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.
astrattu
Addiction is considered to be a brain disease caused by chronic exposure to drugs. Sensitization of brain dopamine (DA) systems partly mediates this effect. Pathological gambling (PG) is considered to be a behavioral addiction. Therefore, PG may be caused by chronic exposure to gambling. Identifying a gambling-induced sensitization of DA systems would support this possibility. Gambling rewards evoke DA release. One episode of slot machine play shifts the DA response from reward delivery to onset of cues (spinning reels) for reward, in line with temporal difference learning principles. Thus, conditioned stimuli (CS) play a key role in DA responses to gambling. In primates, DA response to a CS is strongest when reward probability is 50%. Under this schedule the CS elicits an expectancy of reward but provides no information about whether it will occur on a given trial. During gambling, a 50% schedule should elicit maximal DA release. This closely matches reward frequency (46%) on a commercial slot machine. DA release can contribute to sensitization, especially for amphetamine. Chronic exposure to a CS that predicts reward 50% of the time could mimic this effect. We tested this hypothesis in three studies with rats. Animals received 15 × 45-min exposures to a CS that predicted reward with a probability of 0, 25, 50, 75, or 100%. The CS was a light; the reward was a 10% sucrose solution. After training, rats received a sensitizing regimen of five separate doses (1 mg/kg) of d-amphetamine. Lastly they received a 0.5 or 1 mg/kg amphetamine challenge prior to a 90-min locomotor activity test. In all three studies the 50% group displayed greater activity than the other groups in response to both challenge doses. Effect sizes were modest but consistent, as reflected by a significant group × rank association (ϕ = 0.986, p = 0.025). Chronic exposure to a gambling-like schedule of reward predictive stimuli can promote sensitization to amphetamine much like exposure to amphetamine itself.
I MUVRINI
Addiction has been characterized as a brain disease caused by chronic exposure to drugs of abuse (Leshner, 1997). Neuroplasticity is thought to mediate the effects of such exposure (Nestler, 2001). Sensitization of brain dopamine (DA) systems is a form of neuroplasticity implicated in hyper-reactivity to conditioned stimuli (CS) for drugs, and compulsive drug seeking (Robinson and Berridge, 2001). Sensitization has been operationally defined by increased DA release in response to a CS for reward and by increased locomotor response to pharmacological DA challenge (Robinson and Berridge, 1993; Pierce and Kalivas, 1997; Vanderschuren and Kalivas, 2000). Although sensitization is only one of many brain changes linked with addiction (cf. Robbins and Everitt, 1999; Koob and Le Moal, 2008), changes in presynaptic dopamine release have been suggested to represent common neuroadaptations involved in addiction-based drug-seeking (e.g., relapse), in that drugs that induce locomotor sensitization to opiate (e.g., morphine) or stimulant challenge (e.g., amphetamine), also cause reinstatement of extinguished operant responses for heroin or cocaine self-administration—an animal model of relapse (Vanderschuren et al., 1999). Evidence that incentive sensitization (increased value of drug reward) is most pronounced after initial exposure to addictive drugs further suggests that sensitization may be involved in the early stages of addiction as well (Vanderschuren and Pierce, 2010).
Pathological gambling (PG) has been described as a behavioral addiction and recently reclassified to the same category as substance dependence disorders in the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Frascella et al., 2010; A.P.A., 2013). This implies that PG may be caused by chronic exposure to gambling-like activity, that common mechanisms may mediate the effects of gambling and drug exposure (Zack and Poulos, 2009; Leeman et Potenza, 2012); è chì a sensibilizazione di i percorsi DA di u cervellu pò esse un elementu impurtante di stu prucessu.
Clinical evidence indirectly supports this possibility: Using positron emission tomography (PET) Boileau and colleagues found that male PG subjects exhibit significantly greater striatal DA release in response to amphetamine (0.4 mg/kg) than healthy male controls (Boileau et al., 2013). Overall group differences were significant in the associative and somatosensory striatum. In the limbic striatum, which includes the nucleus accumbens, the groups did not differ. However, in PG subjects, DA release in the limbic striatum correlated directly with the severity of PG symptoms. These findings are consistent with sensitization of brain DA pathways in PG, but also suggest some important differences with human substance dependent individuals and with the classic animal model of amphetamine sensitization. Unlike PG subjects and animals exposed to low doses of amphetamine (cf. Robinson et al., 1982), humans with substance dependence consistently exhibit decreased DA release to a stimulant challenge (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), and evidence from animals suggests that this may reflect deficits in DA function during the initial stages of abstinence following binge patterns of substance abuse (Mateo et al., 2005). In studies where stimulant sensitization is demonstrated in animals, enhanced DA release is usually observed in the limbic striatum rather than the dorsal (associative, somatosensory) striatum (Vezina, 2004). However, cue-induced (i.e., conditioned) drug-seeking in animals repeatedly exposed to cocaine has been linked with enhanced DA release in the dorsal striatum, a result thought to indicate a more habitual form of motivated behavior (Ito et al., 2002). Thus, the overall elevation in DA release in dorsal regions in PG subjects may be related to habit-based (inflexible, routinized) reward seeking involving “a progression from ventral to more dorsal domains of the striatum” (Everitt and Robbins, 2005, p. 1481), mentre chì a liberazione DA dipendente da a gravità in striatum limbic in questi sugetti pò currisponde più strettamente à a sensibilizazione di incentivazione cum'è tipicamente modellata in animali. I risultati PET ùn ponu micca revelà se l'iper-reattività DA era una caratteristica preesistente di questi sughjetti PG, una cunsequenza di l'esposizione à u ghjocu, o un risultatu di qualchì altru prucessu interamente. Per affruntà sta quistione, hè necessariu di dimustrà l'induzione di sensibilizazione per l'esposizione cronica à u ghjocu in sughjetti chì sò normali prima di l'esposizione. Questu suscita dumande nantu à quali caratteristiche di u ghjocu sò più prubabile di induce a sensibilizazione.
Skinner noted that the variable schedule of reinforcement was fundamental to gambling’s allure (or at least its persistence) (Skinner, 1953). Betting behavior in a slot machine game conforms well to the basic principles of instrumental conditioning, as reflected by a prospective correlation between monetary payoff and bet size on consecutive spins (Tremblay et al., 2011). Cusì, a risposta di l'operante di proporzione variabile pare furnisce un mudellu esternu validu di ghjocu di slot machine.
Recent research with animals provides strong initial support for a causal effect of gambling exposure on sensitization. Singer and colleagues examined the effects of 55 1–h daily sessions of fixed (FR20) or variable (VR20) saccharin reinforcement in an operant lever-press paradigm on subsequent locomotor response to low dose (0.5 mg/kg) amphetamine in healthy male (Sprague Dawley) rats (Singer et al., 2012). Ipotisavanu chì, se u ghjocu porta à a sensibilizazione, i rati esposti à u calendariu variabile, chì imitanu u ghjocu, duveranu esibisce una risposta più grande à l'anfetamina cà i rati esposti à u calendariu fissu. Cum'è previstu, u gruppu VR20 hà mostratu una risposta locomotoria 50% più grande à l'anfetamina cà u gruppu FR20. In cuntrastu, i gruppi anu mostratu locomozione equivalente dopu una iniezione salina. Questi risultati cunfirmanu chì l'esposizione cronica à u rinforzu variabile hè abbastanza per induce iper-reattività à una sfida DA in animali sani randomizzati à i rispettivi scheduli.
A number of questions arise from this result: First, to what extent does the perceived contingency—or lack thereof—between the operant response and its outcome mediate these effects? In learning terms, does this effect involve a “response-outcome expectancy,” or might a similar effect be seen in the absence of an operant response, i.e., “a stimulus-outcome expectancy” in a Pavlovian paradigm (cf. Bolles, 1972)? Siconda, u gradu di contingenza trà l'avvenimentu antecedente (risposta o stimulus) è u so risultatu influenza u gradu di sensibilizazione?
A seconda quistione riguarda u rolu di l'incertezza in a sensibilizazione. Per esempiu, i ghjoculi chì u risultatu hè veramente aleatoriu - cumplettamente imprevisible - anu un putenziale più grande per induce a sensibilizazione cà i ghjoculi induve e probabilità di vincere sò chjaramente definite ma micca aleatorii, ancu s'ellu a tarifa assoluta di ricumpensa hè bassa? A ricerca attuale hà trattatu queste dumande.
The experimental design was informed by a seminal study on reward expectancy and DA neuron response in monkeys (Fiorillo et al., 2003). L'animali in quellu studiu anu ricivutu una ricumpensa di zucca (US) sottu 0, 25, 50, 75, o 100% di scheduli di ratio variabile. I scheduli sò stati designati da 1 di 4 CS differenti (icone). U calendariu 0% hà datu una ricumpensa quant'è u calendariu 100%, ma hà omesso u CS. A rata di sparazione di i neuroni DA durante l'intervallu trà l'iniziu di CS è a consegna o l'omissione di i Stati Uniti era a misura dipendente chjave. U studiu hà truvatu chì a risposta DA hà aumentatu in funzione di l'incertezza di a consegna di ricumpensa. Cusì, sottu u schedariu 100% u CS evocatu pocu attività, sottu à i schemi 25 è 75%, u CS evoca livelli moderati è simili d'attività, è sottu à u schedariu 50% u CS evoca l'attività massima. In ogni casu, u ritmu di tiru hà escalatu annantu à u cursu di l'intervallu CS-US, vale à dì, cum'è l'aspettativa s'avvicinava à fruttu.
Queste scuperte indicanu chì l'attività DA ùn varia micca solu secondu chì a ricumpensa hè certa o micca certa (Ratio Fissu) o incerta (Ratio Variable), ma ancu varia in proporzione inversa à a quantità di informazioni nantu à a consegna di ricumpensa trasmessa da u CS. In a cundizione 100%, u CS evoca l'expectativa di ricumpensa è ancu predice perfettamente a so consegna. In e cundizioni 25 è 75%, u CS evoca l'aspettativa è predice a consegna di ricumpensa trè da quattru volte. In a cundizione di 50% u CS evoca l'aspettativa, ma ùn furnisce micca infurmazione nantu à a consegna di ricumpensa oltre l'uccasione solu. Basatu nantu à i so risultati, Fiorillo et al. cuncludi: "Questu aumentu induvatu da incertezza in dopamine puderia cuntribuisce à e pruprietà gratificante di u ghjocu" (p. 1901).
The effects of 50% variable reward in a single session should not change over the course of multiple sessions because the likelihood of reward remains entirely unpredictable on every trial. Thus, when considering the conditions that would maximize chronic activation of DA neurons over repeated episodes of gambling the 50% schedule should engender the most enduring as well as the most robust effect. This is noteworthy given that the long run rate of reward (payoff > 0) observed over thousands of spins on a commercial slot machine was 45.8% (Tremblay et al., 2011). Cusì, a ricumpensa variabile di 50% pare riflette accuratamente u calendariu di pagamentu amministratu da i dispositi di ghjocu reale.
U presente studiu hà utilizatu i stessi scheduli di cundizzioni cum'è Fiorillo et al. in una esposizione cronica, cuncepimentu trà i gruppi cù ratti. L'animali anu sottumessu ~ 3 settimane di sessioni di cundizzioni di ogni ghjornu, induve un CS (luce) hè stata accoppiata cù un US (piccula quantità di saccarosi). Dopu a fase di furmazione, l'animali riposavanu prima di a valutazione di a sensibilizazione indiziata da a risposta locomotoria à l'anfetamina. Basatu nantu à a literatura, hè statu previstu chì i rati esposti à diversi scheduli di ricumpensa ùn differiscenu micca in u so cumpurtamentu locomotore senza droghe, ma mostranu livelli significativamente differenti di locomozione dopu l'anfetamina, cù u gruppu di 50% chì mostra una risposta locomotoria più grande à a droga in quantu à a droga. l'altri gruppi nantu à u cursu di dosi, un mudellu chì avissi da esse previstu se l'animali di 50% avianu statu espunutu prima à dosi supplementari di anfetamina stessu (vale à dì, sensibilizazione incruciata).
Spirimentu 1
Materieali è metudi
Subjects
quattru gruppi (n = 8 / gruppu) di l'adulti (300-350 g) ratti maschili Sprague-Dawley (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada) sò stati allughjati individualmente in scatuli di policarbonate chjaru (20 × 43 × 22 cm) sottu un reversu 12: 12 ciclu di luce-scuru. Hanu ricevutu ad libitum access to food and water, and daily handling by an experimenter for 2 weeks prior to the study. Each group was conditioned under one of four variable reward schedules: 0, 25, 50, or 100%. The 75% group was omitted in this initial study, as Fiorillo et al. (2003) found equivalent post-CS DA release under 25 and 75% reward schedules, such that both conditions led to greater DA release than did the 100% CS-US condition, but less than the 50% condition.
apparatu
L'accessu à e presentazioni di saccarosi è à u CS hè statu furnitu individualmente in scatuli di cundizzioni operanti (33 × 31 × 29 cm). Ogni scatula era furnuta cù una rivista di rinforzu, situata nantu à u muru di fronte. Una luce in a cima di a rivista servia cum'è CS. Un dipper liquidu motorizatu, cuntrullatu da solenoide puderia esse elevatu à u pianu di a rivista. L'avvenimenti in a scatula sò stati cuntrullati da l'equipaggiu è u software Med Associates, utilizendu un prugramma in-house scrittu in MED-PC. A prova di locomotore hè stata fatta individualmente in gabbie di Plexiglas (27 × 48 × 20 cm). Ogni gabbia era dotata di un sistema di surviglianza custituitu da sei cellule di foto-fasci per detectà u muvimentu horizontale.
prucedura
Training. U studiu hè statu realizatu in cunfurmità cù e linee etiche stabilite da u Cunsigliu Canadianu di Cura di l'Animali. I rati sò stati ristretti à l'alimentariu à u 90% di u so pesu di corpu per a durata di u studiu è allughjatu individualmente. Ogni ratu hà ricevutu 15 ghjorni di furmazione di ricumpensa di saccarosi (soluzione d'acqua 10% à 0.06 ml per ricumpensa): 5 ghjorni consecutivi × 3 settimane, cù weekend off. L'animali sò stati mantinuti nantu à chow standard prima è dopu a fase di furmazione; L'esposizione di saccarosi hè stata limitata à e quindici ~ sessioni di furmazione di 40 min. Ogni sessione di ogni ghjornu consistia di 15 presentazioni di stimulus (una luce; CS), ognuna separata da un intervallu inter-trial di 120 s. A lumera hè stata situata in u pannellu superiore di a rivista, è ferma per 25 s, cù u saccarosu dispunibule durante l'ultimi 5 s. In u casu di u gruppu 0, u dipper di saccharose hè statu risuscitatu ogni 140 s (per 5 s) ma a luce di stimulu ùn hè micca illuminata. Questu equated l'intervallu trà e presentazioni di u dipper in u gruppu 0 è l'altri gruppi (120 + 25 s). Ogni sessione di trattamentu durò ~ 40 min. In media, u gruppu 25 hà ricevutu saccarosi una volta per ogni quattru presentazioni CS; U gruppu 50 hà ricevutu saccarosi una volta per ogni duie presentazioni CS, è u gruppu 100 hà ricevutu saccarosi dopu ogni presentazione CS.
essai. Dui settimane dopu à l'ultima sessione d'accessu à saccarosi (o "condizionamentu"), a risposta locomotore à d-amphetamine (AMPH; ip) hè stata valutata. I ratti sò stati dati trè sessioni di 2 ore per abituà à e scatuli locomotori, seguite da sei sessioni di teste AMPH. I ghjorni di teste AMPH sò stati à intervalli di 1 settimana. In i ghjorni di prova, i rati sò stati dati 30 min per abituà à scatuli, dopu avè ricevutu una sola dosa di 0.5 mg / kg di AMPH seguita, in sessioni settimanali separati, da cinque dosi di 1.0 mg / kg (una dose per ghjornu) in i ghjorni di prova 1 à 5. A locomozione post-AMPH hè stata valutata per 90 min in ogni sessione.
Approcciu analiticu di dati
L'analisi statistiche sò stati realizati cù SPSS (v. 16 è v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). A risposta cumportamentale immediata à u CS hè stata valutata in quantu à u nasu pokes in l'apertura induve a saccarosa hè stata dispensata. U nùmeru mediu di puntate di u nasu durante stu intervallu (5 s per prucessu) hè statu paragunatu cù u numeru mediu di puntate di u nasu per a listessa durata (5 s) mediu in u tempu quandu u CS era assente. Group × Session ANOVAs di nose-pokes cù CS presente è assenti anu seguitu l'acquistu di rispondi discriminatori à u cue è risposti indiscriminati di u nasu sottu à e diverse schedule in u cursu di e sessioni di furmazione di 15 sucrose.
L'effetti di u trattamentu nantu à e risposti locomotori sò stati valutati cù Group × Session ANOVAs per a fase di abituazione senza droga (trè sessioni), pre-sensibilizazione 0.5 mg / kg AMPH sfida (una sessione), è durante a cinque sessione 1 mg / kg AMPH. regime di sensibilizazione, quandu i gruppi eranu previsti per differisce in risposta à dosi ripetuti di AMPH. L'ANOVA di Gruppu × Session anu valutatu ancu e risposte locomotore senza droghe durante a fase di abituazione di 30 minuti di pre-iniezione da ogni sessione di teste AMPH. I paraguni pianificati anu valutatu a diffarenza in u rendiment mediu per u gruppu 50 versus u gruppu 0 (senza cuntrollu di l'aspettativa) è u gruppu 100 (senza cuntrollu di incertezza), per mezu di t-tests (Howell, 1992), using the MS error and df error terms for the relevant effect (i.e., group or group × session interaction) from the ANOVA (Winer, 1971). L'analisi di tendenza polinomiali anu pruvatu u prufilu di cambiamenti in u cursu di e sessioni.
Per determinà se e risposti di avvicinamentu in a presenza è l'absenza di u CS durante e sessioni di furmazione di 15 saccarosi anu cuntribuitu à a variazione di a risposta locomotoria à AMPH, o differenze di gruppu mediate in a risposta AMPH, l'analisi di seguitu di covarianza (ANCOVAs) sò state realizate nantu à l'AMPH. dati locomotori, cumpresi i pokes totali di u nasu (summa per 15 sessioni) quandu u CS era assente cum'è covariate. Un effettu significativu di a covariate indicà chì e risposte di l'approcciu senza droga hà moderatu (influenzatu a forza di) l'effetti di gruppu o sessione. Una diminuzione di u significatu di l'effetti di u gruppu o di a sessione in a presenza di una covariata significativa indicaria chì e risposti di l'approcciu mediate (contattu) l'effetti di u gruppu o di a sessione. Una diminuzione di u significatu di l'effetti di u gruppu o di a sessione in l'absenza di un effettu di covariate significativu rifletterebbe solu una perdita di putenza statistica per via di a riallocazione di df da u termu d'errore à a covariata, è ùn averebbe micca impattu annantu à l'interpretazione di a covariata. effetti di gruppu o sessione.
Risposte alla lingua
Poke di nasu durante e sessioni di cundizzioni di saccarosi
CS presente. Figura Figura1A1A mostra i poke di nasu mediu per i gruppi 25, 50 è 100 mentre u CS era presente nantu à e 15 sessioni di condizionamentu di saccarosi (i pokes di nasu ùn sò micca codificati per u gruppu 0, chì ùn hà micca ricevutu CS). Un Gruppu 3 × 15 Session ANOVA hà datu effetti principali significativi di Gruppu, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011, è Session, F(14, 294) = 14.00, p < 0.001, cù una interazzione significativa di Gruppu × Sessione, F(28, 294) = 2.93, p < 0.001. Figura Figura1A1A indica chì l'effettu principalu di a Sessione riflette un aumentu di i pokes di u nasu à traversu e sessioni in tutti i trè gruppi, è l'effettu principale di u Gruppu riflette generalmente puntuazioni generali più altu in u gruppu 100 versus u gruppu 25 cù punteggi intermedi in u gruppu 50. Un significativu Gruppu × Session interazzione per a tendenza cubica, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, hà indicatu un rapidu aumentu, immersione, è u nivellu in i pokes di u nasu nantu à e sessioni in u gruppu 100, contru à un incrementu lineale nantu à e sessioni in u gruppu 50, è un aumentu lineale più superficiale nantu à e sessioni in u gruppu 25.
CS assente. Figura Figure1B1B mostra i pokes di u nasu mediu per tutti i quattru gruppi per una durata equivalente (5 s × 15 prucessi) mediu nantu à u tempu quandu u CS era assente. Un Gruppu 4 × 15 Session ANOVA hà datu effetti principali significativi di Gruppu, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001, è Session F(14, 392) = 2.84, p < 0.001, cù una interazzione significativa di Gruppu × Sessione, F(42, 392) = 3.93, p < 0.001. Una interazione significativa di Gruppu × Sessione per a tendenza quadratica, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, senza interazzione per a tendenza cubica, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, riflette un prufilu "U invertitu" di u nasu pokes nantu à e sessioni in u gruppu 0, contru à un prufilu generalmente stabile nantu à e sessioni in l'altri gruppi.
Abituazione à e camere locomotorie
A 4 Group × 3 Session ANOVA hà datu un effettu principale di Session, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, è senza altri effetti significativi, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Mean (SE) break breaks per 2 h in i boxes locomotori eranu 1681 (123) nantu à a sessione 1, 1525 (140) in a sessione 2, è 1269 (96) in a sessione 3. I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu. 0 o gruppu 100 nantu à a prima o finale sessione di abituazione, t(84) <1.69, p > 0.05. Cusì, in l'absenza di AMPH, l'esposizione ripetuta à e scatuli di teste hè stata assuciata cù una diminuzione consistente di l'attività locomotoria spontanea in i quattru gruppi (vale à dì, effettu Session), è senza risposta differenziale in funzione di u prugramma di furmazione di saccarosi (senza interazzione) .
Sessioni di teste
Effetti di pre-sensibilizazione 0.5 mg/kg AMPH sfida.
Locomozione pre-iniezione. Un ANOVA unidirezionale di 4 Gruppi di risposta locomotore durante a fase di abituazione di 30 minuti di pre-iniezione ùn hà micca datu effetti significativi, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Dunque, e differenze di basa in a locomozione pre-iniezione ùn anu micca cuntu per e differenze di gruppu in a risposta locomotoria à AMPH. I rotture di fasciu mediu (SE) per a mostra eranu 559 (77).
Locomozione post iniezione versus sessione finale di abituazione senza droga. A 4 Group × 2 Session ANOVA hà paragunatu i risposti locomotori di i gruppi nantu à a sessione di abituazione finale, è immediatamente dopu a pre-sensibilizazione 0.5 mg / kg AMPH sfida. I punteggi per a sessione di abituazione (120 min) sò stati scalati per currisponde à a durata di a sessione di teste AMPH (90 min) (score d'abituazione prima × 90/120). L'analisi hà datu un effettu principalu significativu di a sessione, F(1, 28) = 34.16, p < 0.001, è senza altri effetti significativi, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. L'effettu di a Sessione hà riflettutu un aumentu di e rotture di fasciu mediu (SE) in risposta à a dosa, da 952 (72) à 1859 (151). I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100 in risposta à a dosa, t(56) <1.72, p > 0.10. Tuttavia, l'ordine di classificazione di i punteggi di rottura di fasciu (M; SE) allinatu cù l'ipotesi: gruppu 50 (2205; 264) > gruppu 0 (2025; 203) > gruppu 100 (1909; 407) > gruppu 25 (1296; 299) .
Effetti di 1 mg/kg AMPH.
Locomozione pre-iniezione. A 4 Group × 5 Session ANOVA di risposta locomotore durante a fase di abituazione di 30 minuti di pre-iniezione in sessioni di test AMPH 1 mg / kg hà datu un effettu principale di Session, F(4, 112) = 43.64, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100 in a prima sessione di prova o finale, t(140) <0.84, p > 0.30. Dunque, e differenze di basa in a locomozione ùn anu micca cuntu per e differenzi di gruppu in a risposta locomotoria à AMPH. I punteggi medii di rottura di fasciu (SE) per a fase di abituazione pre-dose nantu à e sessioni 1-5 eranu: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).
Locomozione post iniezione. Figura Figure22 mostra l'effetti di cinque injections di 1 mg / kg AMPH (una per settimana) nantu à i punteggi di l'attività locomotore in i quattru gruppi. A 4 Group × 5 Session ANOVA hà datu un effettu principale di Session, F(4, 112) = 8.21, p < 0.001, un effettu principale marginale di u Gruppu, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, è senza interazzione significativa, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.
I paraguni pianificati anu revelatu chì i punteggi di u gruppu 50 differiscenu significativamente da u gruppu 0, t(14) = 2.19, p = 0.037, è gruppu 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [è differiva marginalmente da u gruppu 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Cusì, in u gruppu 50, a risposta locomotore à 1 mg / kg AMPH hà superatu in modu affidabile quellu di l'altri trè gruppi in tutte e cinque sessioni di teste. L'analisi di tendenza polinomiale hà rilevatu una tendenza quadratica significativa in e sessioni, F(1, 28) = 32.47, p < 0.0001, è senza altre tendenze significative, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figura Figure22 mostra chì stu risultatu riflette un mudellu "U inversatu" à traversu sessioni.
Cuntrolla per a variazione in u nasu chì risponde durante a furmazione di saccarosi
U seguitu ANCOVA di risposti locomotori à 1 mg / kg AMPH, cù u nasu pokes (CS prisenti) cum'è a covariate, in i trè gruppi chì anu ricivutu u CS, cedeu un effettu principale marginale di Gruppu, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, è senza effetti significativi di covariate, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Cusì, l'approcciu cued chì risponde durante a furmazione ùn hà micca spiegatu una variazione significativa in a risposta locomotoria à 1 mg / kg AMPH in gruppi 25, 50 o 100.
U seguitu ANCOVA di risposti locomotori à 1 mg / kg AMPH, cù pokes nasali (CS assente) cum'è covariate, hà datu un effettu significativu di a covariata, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, un effettu principale significativu di Gruppu, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, una interazione marginale Session × Covariate, p = 0.080, è senza altri effetti significativi, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Cusì, l'approcciu un-cued (indiscriminatu) chì risponde durante a furmazione spiegà una variazione significativa in a risposta locomotoria à 1 mg / kg AMPH. In ogni casu, sta variazione ùn era micca sovrapposta cù a varianza di u gruppu, perchè l'inclusione di a covariata in l'analisi aumentava invece di diminuite a significazione di l'effettu di u gruppu.
Articulu discussione
I dati di u nasu poke mentre u CS era presente mostranu chì i gruppi anu acquistatu l'associazione trà CS è a consegna di saccarosi cum'è riflessu da un aumentu di risposti cued nantu à e sessioni di furmazione. U prufilu di risponde à e sessioni mentre u CS era presente suggerì chì 100 è 50% CS-US scheduli eranu ugualmente efficaci in l'approcciu eliciting, mentri u 25% calendariu hà suscitatu un aumentu più modestu di l'approcciu induttu da cue. I dati di poke di nasu mentre u CS era assente suggerenu chì i gruppi chì anu ricevutu qualcunu di i trè schemi di furmazione CS-sucrose (gruppu 25, 50, 100) anu amparatu rapidamente à riduce u so nasu in l'absenza di u CS, mentri l'animali in u gruppu 0 , chì ùn hà micca ricevutu CS, hà amparatu solu à diminuisce u so cumpurtamentu di avvicinamentu à un gradu limitatu dopu una furmazione estensiva.
I dati di l'abitudine mostranu chì i gruppi ùn anu micca diffirenti prima di AMPH è chì l'esposizione ripetuta à e scatuli di teste hè stata assuciata cù una diminuzione di a risposta locomotoria senza droga. Dunque, e differenze trà i gruppi è l'aumentu di risponde à e dosi ripetuti di AMPH ùn ponu esse attribuiti à e differenze preesistenti in u cumpurtamentu locomotore.
I risultati di a sfida di pre-sensibilizazione cù 0.5 mg / kg AMPH cunfirmanu chì a droga hà aumentatu l'attività locomotoria in quantu à u ghjornu di abituazione finale senza droga. In cunfurmità cù l'ipotesi, u gruppu 50 hà classificatu più altu ch'è i gruppi 0 o 100 (in quantu à u gruppu 25) in quantu à a risposta media à a dosa, ancu s'è e differenzi medii trà i gruppi ùn eranu micca significativi.
Per e sessioni di sensibilizazione, i paraguni pianificati trà i gruppi anu dimustratu chì l'esposizione previa à u 50% di ricumpensa di saccarosi cundizionata hà purtatu à un aumentu significativu di a risposta locomotoria à una dosa di 1.0 mg / kg d'anfetamina rispetto à l'altri trè scheduli. Stu effettu era evidenti da a prima dosa è ùn hà micca cambiatu apprezzabile nantu à e dosi ripetuti. L'analisi di tendenza hà indicatu una risposta bifasica (per a mostra sana) à dosi ripetuti di AMPH, aumentendu finu à a terza dosa è diminuendu dopu. I risultati di u seguitu ANCOVA cù nose-pokes (CS assente) cum'è a covariate cunfirmatu chì e differenze in i risposti locomotori di i quattru gruppi à 1 mg / kg AMPH ùn sò micca stati mediati da un approcciu un-cued chì risponde durante e sessioni di furmazione di saccarosi.
L'effettu di u gruppu durante e sessioni di sensibilizazione hè coherente cù a nostra ipotesi. L'effettu di a sessione bifasica ùn hè micca coherente cù l'escalation continuata prevista in risposti locomotori cù dosi ripetuti di AMPH. Questu pò esse ligata à l'intervallu di dosing. Per affruntà stu prublema, deve esse impiegata una prucedura (dosi di ogni ghjornu alternati) indicata per induce una escalazione coherente in a risposta locomotoria à dosi di 1.0 mg / kg di AMPH (ie, sensibilizazione cumportamentale). L'impattu di un regimen sensibilisante di AMPH nantu à a risposta sussegwente à una seconda sfida di 0.5 mg / kg sustenerà ancu a generalità di questu effettu. L'inclusione di una sfida salina prima di AMPH determinerebbe u rolu di l'aspettativa o l'effetti di l'injezione (per esempiu, stress) nantu à a risposta locomotoria à AMPH. L'inclusione di un gruppu di saccarosi cundizionatu di 75% aiutaria à clarificà u rolu di l'incertezza di ricumpensa versus l'infrequenza di ricumpensa nantu à u mudellu di risposti per i gruppi 50 è u gruppu 25. Inoltre, per permette a valutazione (da ANCOVA) di a cuntribuzione di senza droga. Cued approcci risposti à a locomozione sottu AMPH (using pokes di nasu cù CS prisenti cum'è a covariata), i pokes di nasu sò stati ancu codificati per u gruppu 0 durante l'intervallu quandu u CS era presente in l'altri quattru gruppi (vale à dì, cusì chì u nasu pokes da tutti i cinque gruppi). gruppi - cumpresu u gruppu 0 chì ùn hà micca ricevutu CS - puderia esse inclusu in l'analisi di covarianza cù CS presente cum'è covariate). Questi raffinamenti sò stati incorporati in l'esperimentu 2.
Spirimentu 2
Materieali è metudi
The methodology of experiment 2 was similar to that of experiment 1 but revised to better approximate a regimen found to reliably induce AMPH sensitization (Fletcher et al., 2005). I cambiamenti eranu i seguenti: (a) U gruppu di 75% CS-sucrose (n = 8) hè stata inclusa; (b) Duranti a furmazione di saccarosi, i rati (eccettu u gruppu 0) anu ricivutu 20 CS (light) presentazioni (in uppusizione à 15 in l'esperimentu 1); (c) E presentazioni CS sò stati separati da un intervallu mediu inter-trial di 90 s; range: 30-180 s (vs. 120 s in l'esperimentu 1), chì cumpensà l'aumentu di prucessi di furmazione per equate a durata di ogni sessione di furmazione à quella di l'esperimentu 1; (d) a durata di ognuna di e trè sessioni di abituazione hè stata diminuita da 120 à 90 min per currisponde à a durata di e sessioni di prova; (e) Una sfida salina (ip, 1 ml / kg) (90 min) hè stata aghjunta (ghjornu di furmazione post-saccarosa 8), per valutà l'effetti locomotori di l'iniezione. per se (per esempiu, aspettazione, stress); (f) I sessi di sensibilizazione di 1 mg / kg sò stati in i ghjorni di settimana alternati (ghjorni post-training 12-21) piuttostu cà à intervalli settimanali cum'è in l'esperimentu 1; (g) Inseme cù a pre-sensibilizazione 0.5 mg / kg AMPH sfida (post-training day 9) hè stata aghjunta una seconda post-sensibilizazione 0.5 mg/kg AMPH challenge (post-sacrosa training day 28), per pruvà a generalità di u effettu di sensibilizazione in e dosi; (h) i pokes di nasu mentre CS era presente sò stati codificati per tutti i gruppi (cumpresu u gruppu 0); (i) i picchi di nasu mentre CS era assente sò stati registrati specificamente da l'intervallu di 5 s immediatamente prima di l'iniziu di u CS per indicà l'avvicinamentu prematuru chì risponde.
Risposte alla lingua
Poke di nasu durante e sessioni di cundizzioni di saccarosi
Un Gruppu 5 × 15 Session × 2 Fase (CS presente, CS assente) ANOVA di u nasu hà datu effetti principali significativi di u Gruppu, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Session F(14, 266) = 2.28, p = 0.006, è Fase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, è ancu una interazzione significativa à trè vie, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Pannelli (A, B) di figura Figure33 tracciate i punteggi medii di u nasu di i gruppi per e fasi CS presente è CS assente, rispettivamente. A comparazione di i dui pannelli palesa chì l'effettu principale di a Fase riflette più risposti di u nasu generale quandu u CS era presente versus assente. Dunque, e risposte cued sò accadute significativamente più spessu chè risposti premature senza cued. L'effetti principali di u Gruppu è a Sessione ùn sò micca stati facilmente interpretati per via di l'interazzione d'ordine più altu. Questu ultimu risultatu riflette una convergenza di punteggi per i cinque gruppi à un livellu relativamente stabile bassu trà e sessioni quandu u CS era assente (Figura (Figura 3B), 3B), inseme cù una divergenza di punteggi in livelli elevati (gruppu 75, gruppu 100), intermedi (gruppu 50) è bassu (gruppu 0, gruppu 25) di puntate di nasu chì rispondenu à e sessioni quandu u CS era presente (Figura). (Figure3A) .3A). Di i tendenzi polinomiali di ordine più bassu (lineari, quadrati, cubi) solu l'interazzione à trè direzioni per a tendenza lineale hà avvicinatu significatu, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, chì riflette l'aumentu generale monotonicu in i pokes di u nasu nantu à e sessioni in u gruppu 75 è una stabilizazione relativamente più rapida à livelli alti, intermedii è bassi di risponde in l'altri gruppi quandu u CS era presente.
Abituazione à scatuli locomotori
A 5 Group × 3 Session ANOVA di risposti locomotori senza droga hà datu un effettu principalu significativu di Session, F(2, 70) = 60.01, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. I paraguni pianificati di u gruppu 50 cù u gruppu 0 è cù u gruppu 100 nantu à a prima è l'ultima sessione d'abitudine ùn anu micca effetti significativu, t's < 0.84, p > 0.40. Dunque, a risposta locomotoria senza droga in i gruppi chjave ùn era micca diversu prima di a prova. U numeru mediu (SE) di rotture di fasciu per 90 min era 2162 (118) in a sessione 1, 1470 (116) in a sessione 2, è 1250 (98) in a sessione 3.
Sessioni di teste
Saline. A 5 Group × 2 Session ANOVA hà paragunatu a risposta locomotoria nantu à a sessione di abituazione finale è a sessione di sfida salina. L'ANOVA hà datu un effettu principale di Session, F(1, 35) = 62.46, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figura Figure44 trama u gruppu significa è mostra chì l'effettu di a Sessione riflette una diminuzione generale di a risposta locomotore da a sessione finale di abituazione senza droga à a sessione salina, chì ùn hà micca variatu da u gruppu. Cusì, a diminuzione di a risposta locomotoria osservata annantu à e trè sessioni di abituazione cuntinuau nantu à a quarta esposizione senza droghe à e scatuli di teste.
Effetti di 0.5 mg/kg AMPH.
Locomozione pre-iniezione. A 5 Group × 2 Session ANOVA di pre-injection locomotion (30-min) in i ghjorni di prova di 0.5 mg / kg AMPH di pre- è post-sensibilizazione hà datu un effettu principalu significativu di a Sessione, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100 in a prima sessione, t(70) <1.00, p > 0.30. Tuttavia, in a seconda sessione (post-sensibilizazione) u gruppu 50 (1203; 121) hà mostratu significativamente più rotture di fasciu pre-iniezione (M; SE) cà u gruppu 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p < 0.001, ma ùn sò micca diffirenti da u gruppu 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Per quessa, e differenze di basa in locomozione ùn anu micca cunsideratu differenzi di gruppu in a risposta locomotoria à a prima dosa di 0.5 mg / kg di AMPH, ma pò avè cuntribuitu à e differenze trà u gruppu 50 è u gruppu 100 in a risposta locomotoria à a seconda dosa di 0.5 mg / kg di AMPH. . L'interruzioni di fasciu mediu (SE) per a fase di pre-iniezione nantu à a prima è a seconda sessione di prova di 0.5 mg / kg AMPH eranu 757 (41) è 974 (59).
Locomozione post iniezione. A 5 Group × 2 Session ANOVA di risposta locomotore à 0.5 mg / kg AMPH prima è dopu à u regimen di sensibilizazione di 5 dosi hà datu un effettu principale di Session, F(1, 35) = 76.05, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figura Figure55 mostra i punteggi medii per ogni gruppu è sessione.
A figura mostra chì l'effettu di a Sessione hà implicatu un incrementu significativu in a media generale (SE) di rupture di fasciu per 90 min da 0.5 mg / kg dose 1, 3674 (216) à 0.5 mg / kg dose 2, 6123 (275). A mancanza d'interazzione o di l'effettu di u gruppu hà suggeritu chì a sensibilizazione à AMPH ùn hà micca variatu in modu affidabile trà i gruppi. Malgradu a mancanza di effetti significativi di u gruppu in l'ANOVA, l'ispezione di a figura revela chì u gruppu 50 hà mostratu a più grande risposta à a prima è a seconda dosi di 0.5 mg / kg. I paraguni pianificati di a risposta à a prima dosa di 0.5 mg / kg ùn anu revelatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100, t's(35) <0.48, p > 0.50. Tuttavia, in risposta à a seconda dosa (post-sensibilizazione) di 0.5 mg / kg, u gruppu 50 hà mostratu una locomozione significativamente più grande di u gruppu 0, t(35) = 2.00, p < 0.05, è ancu u gruppu 100, t(35) = 3.29, p <0.01.
In vista di a differenza significativa di u gruppu in a locomozione pre-iniezione in a seconda sessione di 0.5 mg / kg AMPH riportata sopra, un seguitu 5 Group × 2 Session ANCOVA di risposta locomotore à 0.5 mg / kg AMPH hè statu realizatu, cuntrullendu per pre- locomozione iniezione in a seconda sessione. Questa analisi hà datu un effettu significativu di a covariate, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, un effettu principale di Session F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, è senza altri effetti significativi, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Impurtante, i paraguni pianificati basati nantu à l'errore MS è l'errore df da l'ANCOVA cunfirmanu chì a risposta locomotoria media à a seconda dosa di 0.5 mg / kg di AMPH hè stata significativamente più grande in u gruppu 50 cà u gruppu 100. t(34) = 3.09, p < 0.01, è gruppu 0, t(34) = 1.88, p < 0.05 (una coda), quandu a variazione di pre-iniezione da a sessione 2 hè stata cuntrullata. Cusì, u gruppu 50 hà mostratu una risposta locomotoria post-sensibilizazione significativamente più grande à 0.5 mg / kg AMPH cà u gruppu 100 o u gruppu 0, è queste differenze di u gruppu ùn sò micca mediate da a locomozione pre-iniezione in i ghjorni di prova.
Effetti di 1.0 mg/kg AMPH.
Locomozione pre-iniezione. A 5 Group × 5 Session ANOVA di 30-min pre-injection scores for the 1 mg/kg AMPH sensibilization sessions produced a principal effect of Session, F(4, 140) = 16.70, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa in a locomozione pre-iniezione trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100 in a prima sessione, t(175) <1.66, p > 0.10. Tuttavia, in a sessione finale, u gruppu 50 (1167; 140) mostrava significativamente più rotture di fasciu (M; SE) cà u gruppu 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p < 0.05, ma ùn sò micca diffirenti da u gruppu 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Dunque, e differenze in a locomozione pre-injection cuntribuitu à e differenze trà i gruppi 50 è 100 in a risposta locomotoria à a dosa finale di 1 mg / kg AMPH. L'interruzioni di fasciu generale media (SE) per a mostra durante a fase di pre-iniezione per e Sessioni 1 à 5 eranu: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).
Locomozione post iniezione. A 5 Group × 5 Session ANOVA di risposti à 1 mg / kg AMPH hà datu un effettu principalu significativu di Session, F(4, 140) = 6.72, p < 0.001, una interazione marginale di Gruppu × Sessione, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, è senza effettu principale di Gruppu, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. L'analisi di tendenza polinomiale anu revelatu una tendenza lineale significativa, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, è a tendenza cubica, F(1, 35) = 21.63, p < 0.001, nantu à e sessioni 1 à 5. Figura Figure66 mostra i punteggi locomotori medii per ogni gruppu è sessione.
A figura mostra chì l'effettu di a Sessione riflette un incrementu significativu in a media generale (SE) di pause di fasciu per a mostra completa da a sessione 1, 4624 (213) à a sessione 5, 5736 (272), cunfirmendu l'emergenza di sensibilizazione à AMPH. A tendenza cúbica denota massimi parenti nantu à e sessioni 1, 3 è 5, cù dips nantu à e sessioni 2 è 4, particularmente per i gruppi 0 è 50. A figura revela ancu chì, malgradu a mancanza d'interazzione significativa, u gruppu 25 hà mostratu una risposta locomotoria progressivamente più grande. nantu à e sessioni è differivanu considerablemente da l'altri gruppi nantu à e sessioni 4 è 5 (9 è 22% più grande rispettivamente, da u prossimu gruppu più altu). I paraguni pianificati anu truvatu chì u gruppu 50 ùn differisce micca significativamente da i gruppi 0 o 100, t(175) <0.89, p > 0.40 à a prima o finale sessione di prova di 1 mg/kg AMPH.
Cuntrolla per a variazione in u nasu chì risponde durante a furmazione di saccarosi
Dui 5 Group × 2 Session ANCOVAs di risposta locomotore à 0.5 mg / kg AMPH prima è dopu à u regime di sensibilizazione, cumpresi i pokes totali di u nasu durante l'addestramentu di saccarosi cù CS presente è cù CS assente cum'è covariate separati, ùn anu trovu effetti significativi per alcuna covariata, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Dunque, l'approcciu chì risponde durante a furmazione ùn hà micca mediatu differenzi di gruppu in risposta à 0.5 mg / kg AMPH.
Dui 5 Group × 5 Session ANCOVAs di risposta locomotore à 1 mg / kg durante e sessioni di sensibilizazione cù pokes totali di u nasu (CS presente, CS assente) cum'è covariate separati ùn anu micca effetti significativu di a covariate mentre u CS era presente, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, è un effettu principale marginale di a covariata mentre u CS era assente, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.
Articulu discussione
I risultati di stu studiu ùn sustene micca in modu coherente l'ipotesi chì u gruppu 50 dimustrà una risposta locomotoria più alta nantu à e sessioni cumparatu cù l'altri gruppi. I dati di 1 mg / kg AMPH cunfirmanu l'emergenza di sensibilizazione cù u regime di dosing di ghjornu alternatu. U mudellu à traversu gruppi hà indicatu una tendenza per una sensibilizazione più grande durante l'ultime sessioni in u gruppu 25, senza tali evidenza per u gruppu 50. In cuntrastu, i risultati di a dosa di 0.5 mg / kg indicanu una tendenza per una sensibilizazione più grande in u gruppu 50, mentre chì à u listessu tempu. tempu chì cunfirmà un significativu aumentu generale in a risposta locomotore à traversu i gruppi à a seconda versus a prima dosa di 0.5 mg/kg AMPH. L'effettu nulu di l'iniezione salina hà cunfirmatu chì l'expectativa o l'estressi in l'injezione ùn anu micca cuntribuitu à l'effetti AMPH.
The nose poke data again revealed an overall increase in approach responding over the course of training sessions when the CS was present, with no corresponding increase when the CS was absent. Therefore, the animals appeared to acquire the association between the CS and the prospect of sucrose reward. Group differences in the frequency of nose pokes when the CS was present conformed roughly to the frequency of reward delivery under the respective schedules, with groups 75 and 100 displaying the most nose pokes, group 50 displaying intermediate numbers of nose pokes, and groups 0 and 25 displaying the fewest nose pokes. These results suggest that the CS came to control approach responding in a manner consistent with the overall probability of reward. Although speculative, one possible explanation for the lower nose poke rates with CS present in group 50 in experiment 2 vs. experiment 1 may be the shortening of the inter-trial interval, as longer inter-trial intervals (experiment 1) appear to encourage impulsive tendencies and this is associated with increased turnover of DA in anterior cingulate, prelimbic and infralimbic cortices (Dalley et al., 2002). Dunque, a riduzzione di 30% in l'intervallu inter-trial in l'esperimentu 2 (è 3) pò avè alteratu i livelli corticali DA è prumove un approcciu più selettivu (vale à dì, guidatu da a frequenza relativa di ricumpensa) versus impulsivu (micca guidatu da a frequenza di recompensa) risponde in u gruppu 50 durante i prucessi di furmazione in l'esperimentu 2 cumparatu cù l'esperimentu 1.
A mancanza di effetti significativi di covariate-related for nose pokes in the CS present condition in the ANCOVAs indica chì l'approcciu chì risponde durante a furmazione di saccarosi ùn hà micca mediatu l'effetti di e diverse CS-sucrose schedules nantu à risposti à AMPH. L'effettu marginalmente significativu di a covariate per a cundizione assente di CS in l'ANCOVA di risposti locomotori à 1 mg / kg AMPH suggerisce chì a tendenza versu a risposta prematura senza droghe spiegà una parte di a variabilità in l'effetti locomotori di AMPH durante e sessioni di sensibilizazione.
Inseme, l'evidenza suggerisce chì l'effetti di a storia di cundizzioni pò esse più discernibile cù 0.5 AMPH cà cù 1 mg / kg AMPH, è chì un protokollu chì genera sensibilizazione in l'absenza di qualsiasi altra manipulazione pò oscure o rende redundante l'effetti di un putativu. sensibilizazione chì prumove a manipulazione cumportamentale (vale à dì, ricumpensa variabile cronica).
Behavioral sensitization to AMPH is a robust effect in the laboratory. However, outside the laboratory, only a minority of individuals who gamble chronically escalate to pathological levels. Although risk for sensitization is related to risk for addiction (or drug seeking), especially for psychostimulants (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), many factors aside from sensitization risk may predispose one to addiction (e.g., Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al. 2012). Tuttavia, i fatturi di tratti chì conferinu vulnerabilità à a sensibilizazione ponu interagisce cù a storia di cundizzioni per accentuà l'effetti di una ricumpensa imprevedibile (vale à dì, u 50% di u calendariu CS-US) nantu à a reattività di u sistema DA. Per investigà sta pussibilità, l'esperimentu 3 hà impiegatu a listessa prucedura cum'è l'esperimentu 2, ma hà utilizatu a ceppa Lewis invece di i ratti Sprague Dawley.
Sprague Dawley rats display intermediate levels of DA transporters, with lower levels than Wistar strain rats (Zamudio et al., 2005), but higher levels than Wistar-Kyoto rats (a “depressive”-like strain) in the nucleus accumbens, amygdala, ventral tegmental area and substantia nigra (Jiao et al., 2003). This profile may render Sprague Dawley rats only moderately sensitive to environmental or pharmacological manipulations of DA function. In contrast, Lewis rats exhibit low levels of DA transporters as well as D2 and D3 DA receptors in the nucleus accumbens and dorsal striatum compared to other strains (e.g., F344) (Flores et al., 1998). These morphological differences may contribute to Lewis rats’ differential response to DA manipulations. Lewis rats also exhibit a range of accentuated responses to experimental drug manipulations compared to other strains (e.g., F344). Most importantly, Lewis rats display greater sensitization to methamphetamine, characterized by low response to initial doses but higher response to later doses (Camp et al., 1994). Lewis rats also exhibit greater locomotor sensitization to a range of doses of cocaine (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Basatu annantu à stu mudellu d'effetti, avemu presumitu chì i ratti di Lewis ci permettenu di investigà se a suscettibilità à a sensibilizazione amplifica l'effetti di u prugramma di condizionamentu nantu à a risposta successiva à AMPH.
Spirimentu 3
Materieali è metudi
A metodulugia era listessa cum'è in l'esperimentu 2, fora di l'usu di i ratti Lewis (200-225 g à l'arrivu, Charles River, Quebec, Canada).
Risposte alla lingua
Poke di nasu durante e sessioni di cundizzioni di saccarosi
Un Gruppu 5 × 15 Session × 2 Fase (CS presente, CS assente) ANOVA di u nasu hà datu effetti principali significativi di u Gruppu, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Session, F(14, 476) = 3.42, p < 0.001, è Fase, F(1, 34) = 20.83, p < 0.001, è ancu una interazzione significativa à trè vie, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Pannelli (A, B) di figura Figure77 tracciate i punteggi medii di u nasu di i gruppi per e fasi CS presente è CS assente, rispettivamente. A comparazione di i dui pannelli palesa chì l'effettu principale di a Fase riflette più risposti di u nasu generale quandu u CS era presente versus assente. Dunque, e risposte cued sò accadute significativamente più spessu chè risposti pre-mature. L'effetti principali di u Gruppu è a Sessione ùn sò micca stati facilmente interpretati per via di l'interazzione d'ordine più altu. L'interazzione à trè vie riflette una convergenza di punteggi per i cinque gruppi à un livellu relativamente stabile à traversu sessioni quandu u CS era assente [Panel (B)], inseme cù una divergenza di punteggi quandu u CS era presente in profili relativamente discreti per ogni gruppu chì parallellava u so ordine di classificazione di frequenza di ricumpensa: da u più altu (gruppu 100) à u più bassu (gruppu 25) [Panel. (A)]. Solu a tendenza lineale per l'interazzione era significativa, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, chì riflette l'aumentu generale coherente di i pokes di u nasu nantu à e sessioni in u gruppu 100 quandu u CS era presente in contru à u prufilu relativamente inconsistente di l'aumentu di i pokes di u nasu in e sessioni in l'altri gruppi durante questa fase.
Abituazione à scatuli locomotori
A 5 Group × 3 Session ANOVA hà datu un effettu principale di Session, F(2, 70) = 23.07, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Un patronu curvilinear di punteggi locomotori medii (SE) emerge da a sessione 1, 1076 (74), attraversu a sessione 2, 644 (48), à a sessione 3, 762 (59). I paraguni pianificati di u gruppu 50 cù u gruppu 0 è cù u gruppu 100 nantu à a prima è l'ultima sessione di abituazione anu revelatu significativamente menu rotture di fasciu in u gruppu 50 (M = 911; SE = 109) versus gruppu 0 (M = 1103; SE = 176) nantu à a sessione di abituazione 1, t(105) = 2.02, p < 0.05, ma nisuna differenza trà u gruppu 50 è u gruppu 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, nantu à sta sessione. U gruppu 50 ùn hà micca differitu significativamente da u gruppu 0 o u gruppu 100 nantu à a sessione di abituazione finale, t(105) <0.93, p > 0.30. Dunque, a risposta locomotoria media senza droghe in i gruppi chjave ùn hà micca diversu in modu coerente prima di a prova.
Sessioni di teste
Saline. A 5 Group × 2 Session ANOVA di risposti locomotori nantu à a sessione di abituazione finale è a sessione di prova salina hà datu un effettu principalu significativu di Session, F(1, 35) = 50.12, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figura Figure88 mostra i punteggi medii di u gruppu per e duie sessioni è indica chì l'effettu di a Sessione riflette un calatu significativu da l'abitudine à a prova salina. Cusì, riceve l'iniezione per se (per esempiu, l'expectativa, u stress) ùn hà micca rinforzatu a risposta locomotore.
Effetti di 0.5 mg/kg AMPH.
Locomozione pre-iniezione. A 5 Group × 2 Session ANOVA di locomozione pre-iniezione hà datu un effettu principale significativu di Session, F(1, 35) = 15.04, p < 0.001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. I paraguni pianificati ùn anu truvatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è u gruppu 0 o u gruppu 100 in ogni sessione di prova, t(70) <0.99, p > 0.30. Dunque, e differenze di basa in a locomozione pre-injezione ùn anu micca cuntatu di differenzi di gruppu in a risposta locomotoria à 0.5 mg / kg AMPH. I rotture di fasciu mediu (SE) per a fase di pre-iniezione per a prima è a seconda (post-sensibilizazione) 0.5 mg / kg sessioni eranu 325 (25) è 473 (36).
Locomozione post iniezione. A 5 Group × 2 Session ANOVA di risposta locomotore à dosi di 0.5 mg/kg somministrate prima è dopu 1 mg/kg AMPH cronica hà datu un effettu principale di Session, F(1, 34) = 87.44, p < 0.0001, è senza altri effetti significativi, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figura Figure99 traccia i punteggi locomotori medii per ogni gruppu è sessione è mostra chì l'effettu Session riflette una risposta generale aumentata à a seconda dosa di 0.5 mg / kg, cunsistenti cù a sensibilizazione. A figura mostra ancu chì i gruppi anu realizatu assai simili nantu à a sessione 1, ma quellu gruppu 50 hà mostratu più attività locomotore chì l'altri gruppi nantu à a sessione 2. I paraguni pianificati in risposta à a prima dosa di 0.5 mg / kg ùn anu revelatu nisuna differenza significativa trà u gruppu 50 è gruppu 0 o gruppu 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Tuttavia, u gruppu 50 hà mostratu una risposta locomotoria significativamente più grande à a seconda dosa di 0.5 mg / kg cà u gruppu 0, t(35) = 4.32, p < 0.001, o gruppu 100, t(35) = 2.24, p <0.05.
Effetti di 1 mg/kg AMPH.
Locomozione pre-iniezione. A 5 Group × 5 Session ANOVA di 30-min pre-injection scores per e sessioni di sensibilizazione hà datu un effettu principale di Session, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. I paraguni pianificati anu truvatu chì e rotture di fasciu durante a fase di pre-iniezione (M; SE) eranu significativamente più bassi in u gruppu 50 (395; 62) cà in u gruppu 100 (508; 62). t(175) = 2.58, p < 0.01, ma micca u gruppu 0, t(175) <1.83, p > 0.10, nantu à a sessione 1 mg / kg AMPH 1. In a sessione finale di 1 mg / kg AMPH, paraguni pianificati anu ancu truvatu chì a locomozione pre-injection in u gruppu 50 (378; 60) era significativamente più bassu cà in u gruppu 100 (650; 75). ), t(175) = 6.17, p < 0.001, ma micca in u gruppu 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Siccomu a direzzione di sti differenzi di gruppu (gruppu di cuntrollu = gruppu 50) era oppostu à u mudellu ipotizatu, e differenze di gruppu in locomozione post-iniezione chì allineanu cù l'ipotesi ùn ponu esse attribuite à e differenze di basa di pre-injection. L'interruzioni di fasciu generale media (SE) durante a fase di pre-iniezione per e Sessioni 1 à 5 eranu: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).
Locomozione post iniezione. A 5 Group × 5 Sessions ANOVA di risposti à e dosi 1 mg / kg hà datu un effettu principalu significativu di Session, F(4, 140) = 6.15, p < 0.001, è senza altri effetti significativi, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. L'analisi di tendenza polinomiale anu revelatu una tendenza lineale significativa, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, è a tendenza cubica, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, l'ultimu risultatu denota i massimi parenti nantu à e sessioni 3 è 5. Figura Figure1010 traccia questi punteggi è mostra chì, malgradu a mancanza d'interazzione significativa in l'ANOVA, u gruppu 50 hà mostratu una locomozione sustancialmente più grande di l'altri quattru gruppi in risposta à a dosa finale di 1 mg / kg. Di conseguenza, i paraguni pianificati anu revelatu punteggi medii significativamente più altu in a sessione 5 in u gruppu 50 cà in tutti l'altri gruppi, t(35) > 3.68, p <0.001.
Cuntrolla per a variazione in u nasu chì risponde durante a furmazione di saccarosi
Dui 5 Group × 2 Session ANCOVAs di risposta locomotore à 0.5 mg / kg AMPH prima è dopu à u regime di sensibilizazione, cumpresi i pokes totali di u nasu durante l'addestramentu di saccarosi cù CS presente è cù CS assente cum'è covariate separati, ùn anu trovu effetti significativi per alcuna covariata, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Dui 5 Group × 5 Session ANCOVAs di risposta locomotore à 1 mg / kg AMPH durante e sessioni di sensibilizazione cù u nasu tutale (CS presente, CS assente) cum'è covariate separati ùn anu micca effetti significativu di a covariata mentre u CS era presente o assente, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Per quessa, l'approcciu senza droga ùn hà micca cunsideratu differenzi di gruppu in risposti locomotori à qualsiasi dosa di AMPH.
Articulu discussione
Sensitization developed to the effects of repeated 1.0 mg/kg amphetamine. The habituation and saline data confirm that this effect was not due to pre-existing differences, expectancy, or stress-related responses to the injection. The ANCOVAs with nose pokes confirm that these effects were not due to drug-free approach behavior. The nose poke data themselves indicated that the groups acquired the association between the CS and prospect of sucrose reward. The groups’ rank level of nose-poke responding at the end of training matched the overall frequency of reward under the different schedules from highest (group 100) to lowest (group 0), as it did in experiment 2. The relatively lower overall mean nose poke levels in this experiment compared to experiments 1 and 2 may reflect more selective approach responding to cues for reward in Lewis rats (Kosten et al., 2007).
I dati di dosi di 0.5 mg / kg anu dimustratu chì a risposta locomotoria iniziale à AMPH in ratti Lewis (Figura (Figura 9) 9) hè statu un pocu soppresso paragunatu à i ratti Sprague Dawley (esperimentu 2; Figura Figure5),5), ma l'aumentu in u gruppu in risposta à a seconda dosa in i ratti di Lewis era considerableu (quasi duppiu a risposta à a prima dosa di 0.5 mg / kg) dopu à u regime AMPH di 5 sessione In particulare, u gruppu 50 hà mostratu una risposta locomotoria più grande. di tutti i gruppi eccettu u gruppu 25 à a seconda (vale à dì, post-sensibilizazione) 0.5 mg/kg AMPH dosa è una risposta locomotore più grande di tutti l'altri gruppi, cumpresu u gruppu 25, à a dosa finale 1 mg/kg AMPH (sessione finale di sensibilizazione) .
Analisi riassuntu di classifiche di u gruppu attraversu esperimenti
To determine the reliability of group differences in sensitization, a non-parametric analysis assessed the contingency between group and rank of mean locomotor response to the second (post-chronic AMPH) 0.5 mg/kg dose and the final 1.0 mg/kg dose of AMPH from the 3 experiments. The analysis yielded a significant effect, ![[var phi]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x03C6.gif){kind=small}
= 0.986, p = 0.025, chì riflette u fattu chì u gruppu 50 hà classificatu primu in tutti, ma unu di i paraguni. U rangu superiore di u gruppu 50 paragunatu à tutti l'altri gruppi in risposta à a seconda dosa di 0.5 mg / kg (AMPH post-crònica) hè illustrata in a Figura. Figure55 (esperimentu 2) è Figura Figure99 (esperimentu 3). U rangu superiore di u gruppu 50 relative à l'altri gruppi in risposta à a dosa finale di 1.0 mg / kg hè illustratu in a Figura. Figure22 (esperimentu 1) è Figura Figure1010 (esperimentu 3). L'unica eccezzioni à stu mudellu era a risposta à a dosa finale di 1.0 mg / kg in i ratti Sprague-Dawley in l'esperimentu 2.
Articulu discussione generale
The present series of experiments tested the hypothesis that chronic exposure to a gambling-like schedule of reward can sensitize brain DA pathways much like chronic exposure to drugs of abuse. Evidence for such an effect would suggest that neuroplasticity, of the same kind thought to contribute to drug addiction, can be induced by chronic exposure to unpredictable reward schedules. In line with the literature on drug addiction, locomotor response to 0.5 and 1.0 mg/kg doses of AMPH indexed DA system reactivity, with greater locomotion in response to later doses operationally defining sensitization (cf. Robinson and Berridge, 1993; Pierce and Kalivas, 1997; Vanderschuren and Kalivas, 2000).
In generale, i risultati sò in linea cù a nostra ipotesi. Tuttavia, indicanu ancu una variabilità considerableu in l'effetti sperimentali per via di fatturi procedurali. L'effetti di u calendariu di cundizzioni eranu modesti ma coherenti, cù u gruppu 50 chì dimustranu una risposta più grande di l'altri quattru gruppi à e duie dosi dopu à cinque regimi di dosi. Ancu se in generale F-valori per l'effetti di u gruppu in l'analisi di a varianza eranu spessu micca significati, e sferenze di u gruppu chjave sò state cunfirmate cù paraguni pianificati in coppia. In questu sensu, deve esse nutatu chì "U pensamentu attuale, però, hè quellu significatu generale [per F in l'ANOVA] ùn hè micca necessariu. Prima di tuttu, l'ipotesi pruvati da a prova generale è una prova di paraguni multipli sò assai diffirenti, cù livelli di putere assai diffirenti. Per esempiu, u generale F in realtà distribuisce e differenze trà i gruppi in u numeru di gradi di libertà per i gruppi. Questu hà l'effettu di diluzione di u generale F in the situation where several group means are equal to each other but different from some other mean” (Howell, 1992, p. 338). Questa hè precisamente a situazione chì s'applicava in l'esperimenti prisenti, induve u gruppu 50 era previstu di differisce da u gruppu 0 è u gruppu 100 cuntrolli, ma nisuna differenza trà questi gruppi di cuntrollu hè stata prevista per u gruppu 25 o u gruppu 75.
I dati di u nasu cunfirmanu chì, in ogni esperimentu, l'animali anu acquistatu l'associu trà u CS è a pruspettiva di ricumpensa di saccarosi. A currispundenza trà a frequenza di u nasu per i diversi gruppi è a frequenza generale di ricumpensa sottu i so rispettivi schemi di furmazione suggerisce chì a tarifa media di ricumpensa di saccarosi guidava l'approcciu senza droghe chì risponde. In ogni casu, a mancanza di l'effettu mediatore di u nasu pokes nantu à e risposti locomotori ligati à u gruppu à AMPH in l'ANCOVA hà indicatu chì i prucessi separati sò sottumessi à i dui cumpurtamenti.
In certi casi, l'effettu di u schedariu di cundizzioni era evidenti in risposta à a prima dosa AMPH; in altri casi emerge solu dopu à dosi ripetuti. E differenze di gruppu in a risposta locomotoria à a prima dosa AMPH suggerenu chì l'esposizione à i scheduli di ricumpensa simili à u ghjocu hè abbastanza da sè stessu per induce a sensibilizazione. E sferenze di u gruppu in a locomozione dopu à parechje dosi AMPH indicanu un effettu più sottile chì puderia esse carattarizatu cum'è "susceptibilità", chì si manifesta solu quandu hè cumminatu cù l'esposizione continua à l'agenti sensibilizante primariu (ie, anfetamina).
Differences in the pattern of response across experiments suggest that a longer interval between training and initial AMPH challenge may maximize the opportunity to detect the inherent sensitizing effect of the conditioning treatment. This in turn suggests that effects of conditioned reward exposure may incubate over time, a phenomenon also seen with stimulant sensitization (Grimm et al., 2006). U mudellu di risposta à e duie dosi d'anfetamina suggerisce chì a dosa di 0.5 mg / kg pò esse più efficace in revelà l'effetti di a storia di acondicionamentu. Questu à u turnu suggerisce chì l'effetti di cundizzioni sottu u protocolu di furmazione attuale sò un pocu sottili è ponu esse camuffati da l'effetti di u tettu sottu dosi di AMPH è cundizioni chì generanu. de novo sensibilizazione.
In experiment 3, the biphasic pattern of response to the 0.5 mg/kg doses and progressive emergence of superiority in group 50 is consistent with the expected profile for Lewis rats in response to methamphetamine (Camp et al., 1994). Questu sustene a validità di i risultati attuali è suggerisce una sovrapposizione trà i fatturi chì moderanu a vulnerabilità à a sensibilizazione psicostimulante è à i schemi di ricumpensa simili à u ghjocu.
Across experiments, the post-sensitization locomotor response of group 50 generally exceeded that of the other groups under different doses of amphetamine and in different strains of animals. However, the high within-group variability and modest between-group effect sizes indicate a role for other factors in DA system reactivity to amphetamine following exposure to varying schedules of conditioned sucrose reward. Although responses of DA neurons to reward signals may provide a coarse model of gambling (Fiorillo et al., 2003), cum'è tutti i mudelli, ci hè una perdita di l'infurmazioni per a parsimonia, vale à dì, per dimustrà un prucessu chjave. In u risultatu, u mudellu di effetti à traversu e cundizioni CS-US in l'uriginale Fiorillo et al. U studiu ùn hè micca cumplettamente generalizatu à a risposta locomotoria à l'anfetamina. Ulteriori raffinamenti di u mudellu sò chjamati per catturà cumplettamente l'aspettu di u ghjocu chì impacta nantu à a funzione di u sistema DA.
Taken together, the results of this series of experiments provide provisional support for the hypothesis that chronic exposure to gambling-like schedules of reward enhances the reactivity of the brain DA system to psychostimulant challenge. As such, they extend the findings of Singer et al. (2012) who demonstrated that, relative to a fixed schedule, prior exposure to a variable reinforcement schedule in an operant paradigm enhances subsequent locomotor response to amphetamine. More specifically, the present findings point to uncertainty of reward delivery as the critical factor underlying the effects of variable reward. The magnitude of effects in the operant paradigm was substantially greater than the effects found in the present experiments. This may reflect greater chronic exposure to the gambling-like activity (55 vs. 15 days); it may reflect the effects of requiring an operant response to elicit the reward (i.e., a role for agency) rather than passive exposure, as in the present study. Increasing the duration of training in the present paradigm would help to resolve these questions.
The validity of variable reward and reinforcement schedules as models of gambling cannot be gleaned from these experiments. Future research that examines the impact of conditioning history on risk-taking behavior in rodent gambling tasks could address this issue. Similarly, the correspondence between the behavioral sensitization found here and the elevated striatal DA response to amphetamine recently found in pathological gamblers must await further investigation (Boileau et al., 2013). A micro-dialisi puderia indirizzà sta quistione, è a predizione basata nantu à i dati umani seria chì una liberazione di DA più grande in u gruppu 50 "fenotipu di ghjocu" seria più chjaramente osservata in u striatum dorsale (sensorimotor) piuttostu cà in u striatum ventrale (limbic). . A validazione di 50% variabile CS + esposizione di ricumpensa in questi altri paradigmi sustene a so utilità cum'è un mudellu sperimentale bona fide di PG.
Whereas some forms of gambling clearly entail an instrumental response (e.g., slot machines), in other forms of gambling (e.g., lottery) the link between the action (purchasing the ticket, i.e., placing the bet), the cues for reward (i.e., lottery numbers) and the reward itself (the winning number and monetary payoff) is much more diffuse. Nevertheless, activation of DA during the CS-US interval may well occur. This may explain why, when the “winning number” is announced, attention is riveted as each individual lottery ball drops in succession to compose the specific sequence of digits in the winning number. Although the probability of a specific digit occurring is mathematically defined, the outcome for each individual lottery ball is binary—hit (matches the player’s number) or miss (does not match the player’s number)—and the outcome on any given trial is unknown. Such a scenario may better characterize the experience of group 50 in the present experiments, where reward was provided non-contingently but also unpredictably and the CS merely indicated the potential for reward without revealing whether it would occur on a given trial. Slot machines are more strongly linked with PG than are lottery tickets (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), indicating an important role for instrumental factors (and immediacy) in the rewarding aspects of gambling for this population (Loba et al., 2001). Tuttavia, u prucessu Pavlovianu modellatu in l'esperimenti attuali (CS + ricumpensa incerta) pare esse un elementu necessariu, se micca abbastanza, di l'esperienza di ghjocu.
Inseme cù a mancanza di un requisitu strumentale chjaru, una quantità di altre caratteristiche di u disignu pò avè cuntribuitu à u mudellu relativamente modestu è variabile di effetti sperimentali. I gruppi differiscenu in l'esposizione generale di saccarosi, è ancu in a contingenza trà CS è ricumpensa di saccarosi. Ancu s'ellu pò avè cuntribuitu à a variabilità inter-gruppu, ùn pò micca spiegà facilmente perchè l'animali cù a più grande esposizione di saccarosi (gruppu 100) mostranu menu sensibilizazione di u gruppu 50. Inoltre, u gruppu 0 ùn hà micca ricevutu stimulus prima di l'esposizione di saccarosi in ogni prucessu. Ancu s'ellu hà impeditu una aspettativa di ricumpensa indotta da cue, ùn hà micca cuntrullatu per a presenza di un stimulu prima di a consegna di ricumpensa, chì esisteva in tutti l'altri gruppi. Per affruntà stu prublema, a ricerca futura deve include una cundizione induve l'animali ricevenu ricumpensa per ogni prucessu dopu l'esposizione aleatoria à un stimulu neutru (vale à dì, chì a presenza ùn signala micca u potenziale di ricumpensa).
Another design limitation is the potential emergence of adjunctive behavior that could influence the effects of training schedule. In the face of uncertainty, animals may develop superstitious behaviors designed to enhance perceived control and reduce uncertainty-induced DA activation (cf. Harris et al., 2013). Hè dunque pussibule chì l'aspetti incontrollati di u disignu sperimentale permettenu à l'animali di cumpensà l'effetti di u prugramma di cundizzioni. Un tali effettu puderia cuntribuisce à a risposta relativamente modesta è variabile à l'anfetamina in u gruppu 50 dopu a furmazione di CS + saccarosi. A ricerca futura deve registrà u cumportamentu spontaneu, fora di u nasu, durante e sessioni di furmazione per pruvà sta pussibilità, è cuntrullà per questu statisticamente si deve emerge. Siccomu tali cumpurtamentu si spetta di cuntrastà o sminuisce l'effetti di l'incertezza indotta da u calendariu, a risposta locomotoria à l'anfetamina in u gruppu 50 deve esse rinfurzata quandu hè cuntrullata (proceduralmente o statisticamente). Dunque, u disegnu attuale (senza cuntrollu) furnisce una prova conservativa di l'effetti di 50% CS + recompensa nantu à a sensibilizazione di l'anfetamina.
In terms of external validity, the use of male rats also limits the generalizability of the results. The lack of a clear “punishment” condition also differs from gambling, where large monetary losses are common and exert important motivational effects (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh and Khan, 2012). The ability to accumulate reward is also absent from the present paradigm and cumulative winnings in a slot machine game have been found to interact with DA manipulations in humans (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). In listessu modu, l'uppurtunità di un jackpot hè una diferenza impurtante trà u mudellu attuale è u ghjocu attuale.
Despite these limitations, the present results suggest that 50% variable CS + reward can engage DA pathways implicated in the reinforcing effects of gambling (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). Cross-sensitization of response to AMPH following this gambling-like schedule is consistent with a pivotal role for DA in gambling and psychostimulant drug effects (Zack and Poulos, 2009), and extends earlier studies on cross-priming of motivation to gamble by AMPH in pathological gamblers (Zack and Poulos, 2004). The present results also indirectly suggest that modest doses of AMPH, which do not cause supra-physiological DA release, may better model brain activity in response to intermittent reward signals (i.e., during gambling) than exposure to high (i.e., binge-like) doses of stimulant drugs (cf. Vanderschuren and Pierce, 2010). U sustegnu direttu per sta currispundenza puderia esse derivata da a valutazione di a liberazione di DA in risposta à u 50% variabile CS-US schedule è diverse dosi di AMPH cù microdialysis.
Da un puntu di vista spirimintali, u mudellu Pavlovianu attuale è u mudellu operante precedente di rinfurzamentu variabile parenu ingenurà un fenotipu chì s'assumiglia à u ghjocu patologicu umanu. Cum'è tali, furnenu un preziosu cumplementu à i travaglii di ghjoculi di roditori chì modellanu u cumpurtamentu di u ghjocu (cum'è una misura dipendente) ma anu, finu à avà, impiegatu solu animali sani, l'equivalente di i ghjucatori suciali umani. Basatu nantu à a literatura, l'animali cronicamente esposti à una ricumpensa variabile pò differisce bè in questi compiti, in particulare in risposta à droghe DA-ergiche. A combinazione di u fenotipu di ghjocu di ratu cù i travaglii di ghjocu pò permette u sviluppu sistematicu di medicazione per u trattamentu di PG, chì puderia micca esse cumplettamente realizatu cù animali sani solu. Ulteriori raffinamenti in u disignu sperimentale è u regime di furmazione, cum'è descrittu sopra, anu da migliurà a currispundenza trà l'animali furmati in questu paradigma è i ghjucatori patologichi attuali.
From the clinical-sociological standpoint, the finding that exposure to 50% variable CS + reward, which closely matches the reward schedule on a commercial slot machine (Tremblay et al., 2011), cambia u sistema DA di u cervellu in modu affidabile è durabile suggerisce chì, in certi casi, l'attività di ghjocu, cum'è droghe di abusu, pò esse un "patogenu" capace di causà addiction. Tuttavia, a dimensione di l'effettu modesta è l'alta variabilità in risposta à 50% CS + recompensa suggerenu chì, cum'è droghe di abusu, a tendenza à i prugrammi di ricumpensa di u ghjocu per prumove l'addiction dependerà assai di u prufilu di risicu preesistente di u ghjucatore. Tuttavia, per risparmià l'individui à risicu altu l'esposizione à potenziali effetti avversi legati à i ghjoculi d'azzaru, pare ragionevule chì e pulitiche applicate per dissuaghjà l'usu è minimizzà i danni da droghe d'abusu puderianu esse allargate ancu à u ghjocu.
Declarazione di cunflittu d'interessu
I autori dicianu chì a ricerca hè stata capunanzata in l'assenza di qualsiasi relazioni cummerciale o finanziarii chì puderia esse interpretatu com'è un cunflittu di interessu interessanti.
Acknowledgments
Sta ricerca hè stata finanziata da cuncessioni da u Cunsigliu di Ricerca di Scienze Naturali è Ingegneria di u Canada à Paul J. Fletcher. Ringraziemu sinceramente a Sra Djurdja Djordjevic per a preparazione di i figuri.
Vede ancu
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