A Cumpitatibile Funziunale Avanzata Dante Prefrontal Cortex è Sistema Reward in Ughjetti Patològichi (2013)

• Publicatu: 19 dicembre 2013
• DOI: 10.1371 / journal.pone.0084565

currezzione

astrattu

U ghjocu patologicu (PG) sparte e caratteristiche cliniche cù i disordini di l'usu di sustanzi è hè cusì discututu cum'è una dipendenza di cumportamentu. Studi recenti di neuroimaging nantu à PG riportanu cambiamenti funziunali in strutture prefrontali è u sistema di ricumpensa mesolimbicu. Mentre chì un sbilanciamentu trà queste strutture hè stata ligata à un cumpurtamentu addictivu, se a so disfunzione in PG hè riflessa in l'interazzione trà elli ùn hè micca chjaru. Avemu indirizzatu sta quistione utilizendu a connettività funziunale fMRI in u statu di riposu in sughjetti maschili cù PG è cuntrolli. A connettività funzionale basata in Seed hè stata calculata utilizendu duie regioni d'interessu, basatu annantu à i risultati di un studiu di morfometria basata in voxel precedente, situatu in a corteccia prefrontale è u sistema di ricumpensa mesolimbica (gyrus frontale mediu destra è striatum ventral right).

I pazienti PG anu dimustratu una connettività aumentata da u gyrus frontale mediu ghjustu à u striatum right in paragunà à i cuntrolli, chì era ancu correlatu positivamente cù l'aspettu non pianificatu di l'impulsività, u fumu è i punteggi di craving in u gruppu PG.

Inoltre, i pazienti PG anu dimustratu una diminuzione di a connettività da u gyrus frontale mediu destra à l'altri spazii prefrontali cumparatu cù i cuntrolli.

U striatum ventrale drittu hà dimustratu una connettività aumentata à u circondu frontale superiore è mediu di u dirittu è u cerebellum left in i pazienti PG in quantu à i cuntrolli. A connettività aumentata à u cerebellum hè stata correlata positivamente cù u fumu in u gruppu PG.

I nostri risultati furniscenu più evidenza per alterazioni in a connettività funzionale in PG cù una connettività aumentata trà e regioni prefrontali è u sistema di ricumpensa, simili à i cambiamenti di connettività riportati in u disordine di l'usu di sustanzi.

figure

 

  

Citation: Koehler S, Ovadia-Caro S, van der Meer E, Villringer A, Heinz A, Romanczuk-Seiferth N, et al. (2013) Aumentu di a Connettività Funzionale trà Cortex Prefrontal è Sistema di Ricompensa in Pathological Gambling. PLoS ONE 8 (12): e84565. doi:10.1371/journal.pone.0084565

Scrittori: Yu-Feng Zang, Università Normale di Hangzhou, Cina

Received: Agostu 3, 2013; Accettate: Novembre 15, 2013; Publicatu: December 19, 2013

Drittijiet di u copyright: © 2013 Koehler et al. Questu hè un articulu d'accessu apertu distribuitu sottu i termini di u Creative Commons Attribution License, chì permette l'usu senza restriction, distribuzione è ripruduzzione in qualsiasi sustegnu, basta chì l'autore originali è a fonte sò accreditati.

Funding: U studiu hè statu finanziatu da "Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz, Berlin", Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), a scola graduata 86 "Berlin School of Mind and Brain" (Koehler è Ovadia-Caro), è Minerva Stiftung (Ovadia-Caro) . Andreas Heinz hà ricevutu finanziamenti per a ricerca da a Fundazione di Ricerca Tedesca (Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597/4-3; 7-3; 13-1;14-1;15-1; Excellence Cluster Exc 257 & STE 1430/2-1) è u Ministeru Federale di l'Educazione è a Ricerca Tedesca (01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152 è 01 GS 08 159). I finanziatori ùn anu avutu un rolu in u disignu di studiu, a raccolta di dati è l'analisi, a decisione di publicà, o a preparazione di u manuscrittu.

Interessi rivali: L'autori anu lettu a pulitica di a rivista è anu i seguenti cunflitti: Andreas Heinz hà ricevutu borse di ricerca senza restrizioni da Eli Lilly & Company, Janssen-Cilag è Bristol-Myers Squibb. Tutti l'altri autori anu dichjaratu chì ùn esiste micca interessi cuncurrenti. U coautore Daniel Margulies hè un membru di u Cunsigliu Editoriale di PLOS ONE. Questu ùn altera micca l'aderenza di l'autori à tutte e pulitiche PLOS ONE nantu à a spartera di dati è materiali.

I MUVRINI

U ghjocu patologicu (PG) hè un disordine psichiatricu carattarizatu da un cumpurtamentu persistente è recurrente di u ghjocu disattivu. Hè cunsideratu cum'è una dipendenza di cumportamentu postu chì sparte e caratteristiche cliniche cum'è a brama è a perdita di cuntrollu cù i disordini di l'usu di sustanzi.1]. In u DSM-5 [2], PG hè stata inclusa inseme cù i disordini di l'usu di sustanzi in a categuria di diagnostica di "Usu di Sustanze è Disturbi Addictive".

Un cumpunente core di l'addiction hè a diminuzione di l'autoregulazione, vale à dì a capacità deteriorata di cuntrullà è di piantà u cumpurtamentu di presa di sustanzi. L'autoregulazione diminuita pò esse più descritta cum'è un preghjudiziu di cumportamentu versu a ricerca di ricumpensa immediata invece di a realizazione di scopi à longu andà.3,4]. E funzioni esecutive, chì permettenu l'abdicazione di a satisfaczione immediata di i bisogni, sò state ligati à l'attività di a corteccia prefrontale (PFC).5]. U cumpurtamentu di ricerca di ricumpensa immediata hè stata ligata à e regioni di u sistema mesolimbicu, postu chì e zone subcorticali cum'è u striatum ventrale (cumpresu u nucleus accumbens) sò assai attivi durante u processu di ricumpensa.6]. I studii chì utilizanu l'imaghjini di risonanza magnetica funzionale (fMRI) riportanu una cunnessione funziunale trà striatum ventrale è parti mediali di PFC.7-9]. Recentemente, Diekhof è Gruber [3] hà dimustratu una correlazione negativa in e risposte cerebrali trà u PFC è l'area di u sistema di ricumpensa (vale à dì, u nucleu accumbens è l'area tegmentale ventrale) quandu i sughjetti eranu in cunflittu trà un scopu à longu andà è una ricumpensa immediata. Inoltre, l'abdicazione riescita di a ricumpensa immediata hè stata accumpagnata da un gradu aumentatu di accoppiamentu negativu trà PFC è e zone di ricumpensa. Pigliatu inseme, a scuperta di Diekhof è Gruber suggerisce chì a capacità di inibisce a preghjudiziu comportamentale versu u piacè immediatu hè in relazione cù l'interazzione trà PFC è u sistema di ricumpensa.

In cunfurmità cù i risultati sopra citati, i studii fMRI anu truvatu alterazioni funziunali in u PFC è ancu in u sistema mesolimbicu in a dependenza di sustanza. L'individui drogati mostranu una disfunzione di PFC cù una diminuzione in relazione à u rendiment durante i travaglii di funzione esecutiva.10]. Dentru u sistema di ricumpensa, una sensibilità eccessiva (vale à dì, risposti cerebrali rinfurzati) à stimuli ligati à a droga.11-13] è riduzzione di l'attività cerebrale à ricumpensa non-droga [13-16] hè stata descritta in individui cù dipendenza da l'alcohol è a nicotina, è l'aumentu di l'attività cerebrale in risposta à ricumpensa non-droga hè stata trovata in individui cù a dipendenza da cocaina.17]. Pigliendu queste alterazioni in contu, un sbilanciamentu trà l'attività cerebrale prefrontale è a funzione mesolimbica hè stata suggerita per cuntribuisce à un cumpurtamentu addictivu [1]18,19].

I cambiamenti funzionali in u PFC è u sistema di ricumpensa mesolimbicu sò stati ancu signalati in PG. I Pacienti cù PG anu dimustratu una diminuzione di l'attivazione prefrontale ventromediale durante un compitu d'inibizione.20], chì indica una disfunzione di u lòbulu frontale, è hè in linea cù studii di cumportamentu previ nantu à a funzione esecutiva è a decisione in PG21-24]. Inoltre, i pazienti PG anu mostratu una diminuzione di l'attivazione prefrontale quandu ottene una ricumpensa monetaria [25-27], è hà aumentatu l'attivazione prefrontale dorsolaterale in risposta à i video è l'imaghjini cù scene di ghjocu [28,29], chì suggerenu cambiamenti in u processu di stimuli chì indicanu a recompensa. In cunsiquenza, studii chì utilizanu putenziali legati à l'avvenimenti suggerenu una ipersensibilità frontale mediale per ricumpensa in i ghjucatori di prublemi [30,31]. L'alterazioni in l'elaborazione di ricumpensa sò state trovate ancu in u striatum ventrale: i pazienti PG anu mostratu attivazione smussata durante l'anticipazione di a ricumpensa monetaria [25,32], mentri l'attività aumentata hè stata rappurtata per i ghjucatori di prublemi [33]. I pazienti PG anu ancu dimustratu una diminuzione di l'attivazione quandu uttene una ricumpensa monetaria [27], è una attivazione aumentata in risposta à l'imaghjini cù scene di ghjoculi [29], chì indicanu risposte cerebrali alterate in u sistema di ricumpensa per stimuli ligati à u ghjocu. Questi risultati suggerenu chì i pazienti PG mostranu cambiamenti disfunzionali indipindentamente in strutture cerebrali prefrontali è mesolimbichi.

L'interazzione funziunale trà u sistema prefrontale è mesolimbicu pò esse esplorata utilizendu a connettività funziunale di u statu di riposu - vale à dì, a correlazione temporale di u signale fMRI di l'ossigenazione di sangue spontanea dipendente da u livellu (BOLD) trà e zoni cerebrali. I mudelli di connettività funzionale intrinseca sò correlati cù mudelli simili à quelli attivati ​​durante l'attività ligata à i compiti34,35]. L'fMRI in u statu di riposu hà u vantaghju supplementu per una populazione clinica di ùn esige micca a prestazione di u travagliu è una durata di scanning relativamente corta (< 10 minuti) [36]. Ricertamenti, studii fMRI in u statu di riposu anu riportatu cambiamenti in a connettività funzionale in i disordini di l'usu di sustanzi [37-47]. Certi di sti studii suggerenu mudelli di connettività alterata trà i nodi di cuntrollu cognitivu, cum'è PFC laterale, corteccia cingulata anteriore è zoni parietali.39,41,46], è alterazioni in a cunnessione da u striatum ventrale [38,41,43-45] cù risultati misti in quantu à i mudelli di cunnessione di PFC è striatum ventrale. A connettività funzionale aumentata trà striatum ventrale è PFC orbitofrontale hè stata trovata in l'utilizatori di eroina cronica [41]. In cuntrastu, un altru studiu cù individui dipendenti di opioidi [44] hà osservatu una connettività funzionale ridotta trà nucleus accumbens è PFC orbitofrontal. Inoltre, studii nantu à l'abusu / a dipendenza di cocaina anu dimustratu una connettività funzionale aumentata trà striatum ventrale è PFC ventromediale [1]45] è ridutta a connettività interemisferica prefrontale [39]. Inseme, sti studii di u statu di riposu dimustranu chì l'interazzione trà PFC è u sistema di ricumpensa mesolimbicu hè alterata in i pazienti cù disordini di l'usu di sustanzi.

Finu a data, pocu si sà di l'alterazioni di a connettività funzionale in una dipendenza cumportamentale cum'è PG. Una prima indicazione per una connettività funzionale fronto-striatal alterata in PG hè stata trovata in un studiu esplorativu di u statu di riposu di Tschernegg et al. [48]. Utilizendu un approcciu teoricu gràficu, anu osservatu una connettività funzionale aumentata trà caudate è cingulate anteriore in i pazienti PG in paragunà à i cuntrolli. Tuttavia, ùn hè micca chjaru se i pazienti PG dimostranu alterazioni simili in l'interazzione trà PFC è a struttura core di u sistema di ricumpensa (vale à dì, striatum ventrale) cum'è riflessu da i risultati di connettività funzionale in l'addictioni di sustanzi. À u megliu di a nostra cunniscenza, nisun studiu tali nantu à PG hè ancu publicatu. Dunque, u presente studiu esamina i mudelli di cunnessione funzionale in u sistema prefrontale è mesolimbicu in i malati cù sintomi di PG. L'analisi di connettività funzionale hè stata basatu annantu à e regioni d'interessu definite esternamente ("seeds") situate in u circondu frontale mediu è u striatum ventrale, chì sò stati basati nantu à i risultati di un studiu precedente di morfometria basata in voxel (VBM).49]. Siccomu i studii di attivazione di PG anu truvatu una associazione trà a gravità di i sintomi.27] è ancu l'impulsività [25] è l'evidenza di l'alterazione funziunale di u cervellu, avemu presumitu chì queste misure cumportamentali è ancu u cumpurtamentu di fumà cum'è un marcatore supplementu per u cumpurtamentu addictivu seranu ligati à l'alterazione funzionale di e rete pertinenti in u gruppu PG.

Materiale è Metodi

Ethics Statement

U studiu hè statu realizatu in cunfurmità cù a Dichjarazione di Helsinki è appruvata da u Cumitatu Eticu di a Charité - Universitätsmedizin Berlin. Tutti i participanti anu datu un accunsentu infurmatu scrittu prima di participazione.

participanti

Dati da 19 pazienti PG (età media 32.79 anni ± 9.85) è 19 cuntrolli (età media 37.05 anni ± 10.19), chì anu participatu à un studiu fMRI à a Charité - Universitätsmedizin Berlin (vede Metodi Supplementari in Archive S1), sò stati utilizati per l'analisi fMRI di u statu di riposu. I pazienti PG sò stati recrutati per publicità in Internet è avvisi in casinò. Ùn eranu nè in un statu astinente nè in cerca di trattamentu. U diagnosticu per PG hè basatu annantu à un questionnaire tedescu per u cumpurtamentu di u ghjocu ("Kurzfragebogen zum Glücksspielverhalten", KFG)50]. U questionnaire cuntene 20 articuli è hè basatu annantu à i criteri di diagnosi DSM-IV / ICD-10 per PG. U cut-off per PG hè stabilitu à 16 punti. Avemu ancu applicatu a Scala di Valutazione di Sintomi di Gambling (G-SAS) [51] cum'è una misura addiziale di a gravità di i sintomi. Nisunu di i pazienti o cuntrolli PG anu avutu una storia cunnisciuta di qualsiasi disordine neurologicu o disordine psichiatricu attuale di l'Axis-I, cumpresa a dipendenza da droghe o alcolu cum'è verificatu da una entrevista secondu l'Intervista Clinica Strutturata per u Disordine DSM-IV Axis I (SCID-I) [52]. I cuntrolli ùn anu micca mostratu sintomi severi di ghjoculi cum'è cunfirmatu da u KFG.

Handedness hè stata misurata da l'Inventariu di Edinburgh Handedness [53]. Avemu cullucatu infurmazione nantu à anni di educazione scolastica, numeru di sigarette per ghjornu, alcolu per mese in grammi, è intelligenza fluida valutata cù a prova di matrici di a prova di Wechsler Intelligence per adulti.54]. I fumatori ùn anu micca permessu di fumà per 30 minuti prima di a sessione di scansione.

L'impulsività hè stata misurata cù a versione tedesca di Barratt Impulsiveness Scale-Version 10 (BIS-10).55], chì cuntene 34 articuli suddivisi in trè subscores di impulsività: non-planning, mutore è impulsività cognitiva. Dopu a scansione fMRI, u desideriu di ghjoculi (craving) hè statu misuratu da una scala analogica visuale (VAS), in quale i participanti anu rispostu à cinque dumande in relazione à u desideriu (per esempiu, "Quantu hè forte a vostra intenzione di ghjucà?") Marcandu una linea. trà un 0 (''micca à tutti'') à u 100% (''estremamente forte'').

Per l'analisi di connettività funzionale di a regione media di a sumente frontale, tutti i sugetti 38 sò stati analizati. I gruppi ùn anu micca diffirenti in l'educazione, l'intelligenza fluida, l'abitudini di fumà, l'assunzione d'alcohol, nè mani (Table 1). In quantu à l'abitudini di ghjocu, 17 pazienti PG anu utilizatu principalmente slot machines è dui pazienti PG eranu bettors.

Per l'analisi di connettività funzionale di a regione di sementi striata ventrali, avemu avutu à escludiri cinque pazienti PG è un sughjettu di cuntrollu per a mancanza di una copertura cerebrale completa in quella zona (vede Analisi di dati fMRI); sti sottogruppi sò custituiti da 14 pazienti PG (età media 31.29 anni ± 9.09) è 18 cuntrolli (età media 36.50 anni ± 10.19). I gruppi ùn anu micca diffirenti in l'educazione, l'intelligenza fluida, l'abitudini di fumà, l'assunzione d'alcohol, nè mani (Table 1). Tredeci pazienti PG usavanu principalmente slot machines è un paziente PG era bettor.

Acquisizione MRI

L'imaghjini hè stata fatta nantu à un 3 Tesla Siemens Magnetom Tim Trio (Siemens, Erlangen, Germania) à a Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germania. Per a sessione d'imaghjini funziunali, i seguenti parametri di scansione sò stati utilizati: tempu di ripetizione (TR) = 2500 ms, tempu di eco (TE) = 35 ms, flip = 80 °, matrice = 64 * 64, campu di vista (FOV) = 224 mm, voxel size = 3.5 * 3.5 * 3.0, 39 fette, 120 volumi.

Per u scopu di a registrazione anatomica di e dati funziunali, avemu acquistatu una scansione anatomica utilizendu una magnetizazione tridimensionale preparata eco gradiente rapidu (3D MPRAGE) cù i seguenti parametri: TR = 1570 ms, TE = 2.74 ms, flip = 15 °, matrice = 256 * 256, FOV = 256 mm, dimensione voxel = 1 * 1 * 1 mm³, 176 fette.

Analisi di dati fMRI

L'imaghjini sò stati preprocessati è analizati utilizendu sia FMRIB Software Library (FSL, http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl) sia Analysis of Functional Neuroimages (AFNI, http://afni.nimh.nih.gov/afni/). A preprocessazione hè stata basata nantu à i 1000 script di Connectomi Funziunali (www.nitrc.org/projects/fcon_1000). I seguenti passi di preprocessing sò stati eseguiti: correzione di u tempu di fetta, correzione di u muvimentu, lisciamentu spaziale cù una larghezza di 6 mm full-width à a mità di filtru spaziale gaussianu massimu, filtru passa-banda (0.009 - 0.1 Hz) è normalizazione à u 2 * 2 * 2 mm.³ Istitutu Neurologicu di Montreal (MNI) -152 mudellu di u cervellu. Segnale da e regioni senza interessu: a materia bianca è u segnu di u fluidu cerebrospinale sò stati eliminati cù a regressione. U signale glubale ùn hè statu sguassatu postu chì hè statu dimustratu di pocu tempu chì stu passu di preprocessing pò induce differenze di gruppi falsi pusitivi.56].

E regioni di sementi per l'analisi di connettività funzionale sò state definite nantu à i risultati di un studiu VBM precedente utilizendu i dati strutturali di i participanti da u studiu attuale [1]49]. In questu studiu, i pazienti PG anu dimustratu un aumentu di a materia grisa lucale centrata in u circondu frontale mediu destra (x = 44, y = 48, z = 7, 945 mm).³) e striatum ventrale destro (x = 5, y = 6, z = -12, 135 mm³). In l'analisi di connettività funzionale, e sfere sò state definite à i punti di punta di e differenze di materia grisa (figura 1). I radii di a sfera sò stati scelti cusì chì l'area significativa da l'analisi VBM currisponde à a dimensione di a sfera. Per a sumente prefrontale, avemu usatu un radiu di 6 mm (880 mm³, 110 voxel). Per a sumente striata ventrale, avemu usatu un radiu di 4 mm (224 mm³, 28 voxel). A causa di a perdita di signale in a corteccia orbitofrontale è strutture subcorticali adiacenti, avemu avutu à escludiri sei sughjetti da l'analisi di connettività funzionale per a sumente striata ventrale (Figura S1). Un sughjettu era esclusu s'ellu ci era menu di 50% di voxels in a regione di sementi.

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Figura 1. Situazione di e regioni di sementi per l'analisi di cunnessione funziunale

 

Circunvoluzione frontale media diritta: x = 44, y = 48, z = 7, radius di 6 mm. Semente striata ventral right: x = 5, y = 6, z = -12, radius of 4 mm.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g001

Avemu realizatu un analisi di connettività funzionale di voxel per ogni regione di sementi. I corsi di u tempu mediu sò stati estratti da ogni regione di sementi per ogni sughjettu, è i coefficienti di correlazione lineari trà u corsu di u tempu di a regione di sementi è u corsu di tempu per tutti l'altri voxels in u cervellu sò stati calculati utilizendu u cumandamentu 3dFIM + AFNI. I coefficienti di correlazione sò stati trasformati in z-valori cù u Fisher r-to-z trasfurmazioni. U z- i valori sò stati utilizati per l'analisi in u gruppu è trà u gruppu. Per ogni gruppu, una mostra t-I testi sò stati fatti per ogni regione di sementi per furnisce carte di correlazione in ogni gruppu. I paraguni di gruppi per ogni regione di sementi sò stati realizati cù dui campioni t- testi. Per cuntà e differenze di a materia grisa in a connettività funzionale, chì puderia esse dovuta à l'usu di e regioni di sementi basate nantu à i risultati VBM, avemu usatu u voluminu di materia grisa individuale cum'è una covariata voxel-sàvia (vede i Risultati Supplementari in Archive S1 e Table S1 per i risultati di l'analisi di cunnessione funzionale senza regressione di materia grisa, è Figura S2 e Figura S3 per un'illustrazione di l'analisi cù e di l'analisi senza regressione di materia grisa). I risultati di u nivellu di u gruppu per e carte di connettività sò stati sogliati à a z-score > 2.3, currispundenti à p < .01. Per cuntà u prublema di paraguni multipli, avemu realizatu una currezzione cluster-wise usendu a teoria di u campu aleatoriu Gauss implementata in FSL, è una correzione Bonferroni per u numeru di sementi.

Per esaminà se i cambiamenti in a connettività funzionale in u gruppu PG eranu ligati à l'impulsività, a gravità di i sintomi è l'abitudini di fumà, avemu estrattu a media. z-valore per i raggruppamenti significativi, thresholded (dui clusters per a sumente frontale media diritta è dui clusters per a sumente striata ventral right) per ognunu di i pazienti PG. Allora, u z-valori sò stati correlati cù e misure self-rapportu di interessu (BIS-10 tutale è subscores, KFG, G-SAS, VAS craving, numeru di cigarettes per ghjornu).

Infine, avemu pruvatu a correlazione trà e duie sementi per u sottucampionu calculendu a correlazione di Pearson trà i corsi di tempu estratti.

Analisi di dati comportamentali

Dati clinichi, socio-demografichi è psicometrici, è ancu l'associu trà z-valori è misure di l'autore-rapportu d'interessu, sò stati analizati cù SPSS Statistics 19 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). I paraguni di u gruppu sò stati realizati cù dui campioni t-test (à dui coda). I correlazioni sò stati calculati utilizendu i coefficienti di correlazione di Pearson è Spearman. Una probabilità di errore alfa di <.05 hè stata utilizata.

Risposte alla lingua

Dati clinichi è psicometrici

Avemu trovu punteggi significativamente più alti per a gravità di u ghjocu (KFG, G-SAS), u desideriu di u ghjocu (VAS) è l'impulsività (BIS-10) in i pazienti PG cumparatu cù i cuntrolli (Table 1).

Connettività da a circonvoluzione frontale media diritta (N_cuntrolli = 19, N_{i pazienti PG} = 19)

In i dui gruppi (figura 2 e Table 2), a connettività massima da u gyrus frontale mediu ghjustu hè stata trovata à l'emisferu drittu intornu à a sumente, chì si estendeva à u PFC right, è ancu l'insula right, striatum, gyrus angular, cortex occipital laterale è supramarginal gyrus. Inoltre, una connettività positiva significativa da u gyrus frontale mediu destra hè stata trovata à a so regione omologa contralaterale (PFC laterale sinistra) chì si estende à l'insula sinistra. Une connectivité négative a été trouvée au gyrus cingulaire postérieur gauche s'étendant au pôle temporal gauche, et aux régions des deux hémisphères comme le gyrus lingual, le cortex intracalcarin, le pôle occipital, le précuneus, le gyrus pré- et post-central, le gyrus frontal supérieur, le thalamus, le gyrus cingulaire bilatéral. è cerebellu.

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Figura 2. Connettività funzionale di a sementa frontale media diritta

 

Modelli di correlazioni significativamente pusitivi (spettru rossu) è negativu (spettru blu) cù u gyrus frontale mediu destra (semente illustrata in verde) in tutti i sugetti è in i gruppi. Comparazione di gruppi per correlazioni significativu: pazienti PG < cuntrolli è pazienti PG > cuntrolli (spettru viola). Tutte e carte sò sogliate à a z-score > |2.3| (Cluster-wise currettu cù gaussian teorija di campu aleatoriu è Bonferroni currettu per u numeru di sementi). N_cuntrolli = 19, N_{i pazienti PG} = 19.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g002

cuntrasti di gruppu (Figura 2, Figura 3A è Table 2) anu revelatu una connettività aumentata da u gyrus frontale mediu ghjustu à u striatum right per i pazienti PG in quantu à i cuntrolli. U piccu voxel di stu cuntrastu hè in u putamen cù u cluster chì si estende in u globus pallidus, caudate dorsale, insula è thalamus. A diminuzione di a connettività hè stata trovata à a corteccia cingulata anteriore dritta chì si estende à u gyrus frontale superiore bilaterale è paracingulate in i pazienti PG in paragunà à i cuntrolli.

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Figura 3. Differenze di gruppu in a cunnessione funziunale di e sementi

 

I trama mostranu z-valori per i gruppi significativi di diffarenza (circondata in giallu). Numeru di sughjetti per a regione di sementi di gyrus frontale mediu destra A): N_cuntrolli = 19, N_{i pazienti PG} = 19, è per a regione di semi striata ventrale destra B): N_cuntrolli = 18, N_{i pazienti PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g003

I differenzi di u gruppu sò stati cunsistenti cù sottogruppi chì includenu solu individui cù una copertura striatale completa (N_cuntrolli = 18, N_{i pazienti PG} = 14; risultati micca mostrati).

Connettività da u striatum ventrale drittu (N_cuntrolli = 18, N_{i pazienti PG} = 14)

In i dui gruppi (figura 4 e Table 2), a connettività massima da u striatum ventral right hè stata truvata circundante a sumente è in a regione omologu contralaterale, cumpresi nucleus accumbens bilaterali è subcallosal gyrus, è si estendenu à caudate bilaterale, putamen, amigdala, PFC ventromediale, è i poli frontali è temporali. A connettività negativa hè stata trovata in u gyrus precentral right chì si estende à paracingulate bilaterale, media frontale, gyrus frontal inferior è superiore frontale, gyrus postcentral right, è zoni emisferichi manca cum'è u polu frontale, l'insula è l'operculu frontale è centrale. Une connectivité négative a également été trouvée dans le gyrus lingual gauche s'étendant vers le gyrus lingual droit et les régions du cervelet bilatéral, et le gyrus fusiforme occipital bilatéral, et dans le gyrus supramarginal bilatéral s'étendant jusqu'au lobule pariétal supérieur, au cortex occipital latéral bilatéral, au précuneus et au gyrus angulaire.

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Figura 4. Connettività funzionale di a sumente striata ventral right

 

Modelli di correlazioni significativamente pusitivi (spettru rossu) è negativu (spettru blu) cù u striatum ventral right (semente illustrata in verde) in tutti i sugetti è in i gruppi. Comparazione di gruppi per correlazioni significati: pazienti PG> cuntrolli (spettru viola). Per piacè nutate chì i cuntrolli di cuntrastu> pazienti PG ùn era micca significativu. Tutte e carte sò sogliate à a z-score > |2.3| (Cluster-wise currettu cù gaussian teorija di campu aleatoriu è Bonferroni currettu per u numeru di sementi). N_cuntrolli = 18, N_{i pazienti PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g004

cuntrasti di gruppu (Figura 4, Figura 3B è Table 2) hà revelatu una connettività aumentata da u striatum ventral right à u cerebellum left, è ancu à u gyrus frontal superior right, estendendu à u gyrus frontale mediu di u dirittu è u gyrus paracingulate bilaterale in i pazienti PG in quantu à i cuntrolli.

Correlazione cù e misure d'autore-rapportu

A media z-values ​​in clusters of significant difference between the two groups were used to test for correlations with behavioral measurements inside the PG group (4 clusters). E correlazioni pusitivi sò stati trovati per a connettività trà a semente frontale media diritta è u striatum (per u PG> cuntrolla u cuntrastu) è a subscale BIS-10 nonplanning, l'abitudini di fumà (numeru di sigarette per ghjornu) è i punteggi di craving ().Figura 5A). Avemu trovu ancu una correlazione positiva per a connettività trà a sumente striata ventrale dritta è u cerebellum (per u PG > cuntrolla u cuntrastu) è l'abitudini di fumà (Figura 5B). Siccomu l'abitudini di fumà ùn sò micca distribuiti normalmente, avemu ancu calculatu u coefficient di correlazione di Spearman per sta variàbile. Per a sementa frontale media diritta significa z-score a correlazione era sempre significativa, rS = .52, p = .021. Per a sumente striata ventrale destra significa z-score, avemu un risultatu significativu marginale, rS = .51, p = .06. Ùn avemu micca truvatu alcuna correlazione significativa per l'altri subscale BIS-10 è BIS-10 totale è per KFG è G-SAS.

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Figura 5. Correlazione pusitiva significativa per i mudelli di cunnessione

 

Scatter plots mostranu correlazioni significativa trà a media z-values ​​of the thresholded clusters of the group contrasts PG patients> cuntrolli è abitudini di fumà (number of cigarettes per day [cig/d]), a nonplanning BIS subscale è a VAS for craving. Numeru di pazienti PG per a regione di semi di gyrus frontale mediu destra A): N_{i pazienti PG} = 19, è per a regione di semi striata ventrale destra B): N_{i pazienti PG}= 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g005

Correlazione trà u circondu frontale mediu destra è u striatu ventrale destro (N_cuntrolli = 18, N_{i pazienti PG} = 14)

I gruppi ùn anu micca significativamente diffirenti in i valori di correlazione trà e sementi striatali prefrontali è ventrali.

Articulu discussione

Avemu trovu chì i pazienti PG dimustranu una connettività funzionale aumentata trà e regioni di u PFC è u sistema di ricumpensa mesolimbicu, è ancu una connettività ridotta in l'area di u PFC. In particulare, i pazienti PG anu dimustratu una connettività aumentata trà u gyrus frontale mediu destra è u striatum right in paragunà à i cuntrolli, chì era correlata positivamente cù a subscale BIS nonplanning, i punteggi di fumà è craving. A riduzzione di a cunnessione hè stata trovata in i pazienti PG da u gyrus frontale mediu ghjustu à l'altri spazii prefrontali. Impurtante, à u livellu di u gruppu avemu osservatu a connettività funzionale da u striatum ventrale à parti di u PFC orbitale, chì replicanu mudelli di cunnessione precedentemente riportati.7,8,57].

Un sbilanciamentu trà a funzione prefrontale è u sistema di ricumpensa mesolimbicu hè statu suggeritu per cuntribuisce à un cumpurtamentu addictivu.18,19] basatu annantu à studii in i pazienti chì informanu una funzione alterata di u PFC [10], è ancu cambiamenti funziunali in i zoni di u sistema di ricumpensa cum'è u striatum ventral [11-16]. Simile à a nostra scuperta di una connettività funzionale aumentata trà PFC è striatum, Tschernegg et al. [48] hà osservatu una connettività funzionale fronto-striatale aumentata in i pazienti PG in quantu à i cuntrolli chì utilizanu un approcciu gràficu teoricu. A connettività funzionale intrinseca alterata trà u PFC è u sistema di ricumpensa hè stata ancu rappurtata per u disordine di l'usu di sustanzi.41,44,45,58]. Una connettività aumentata trà u PFC ventromediale / orbitofrontale è u striatum ventrale hè stata trovata in l'utilizatori cronichi di eroina [1]41] e consumatori astinenti di cocaina [45]. L'interazione alterata trà e strutture prefrontali è u sistema di ricumpensa mesolimbica in PG sparte una urganizazione funzionale simile à queste addictions ligati à a sostanza, suggerendu un patomecanismu più generale per i disordini ligati à un aumentu di u cumpurtamentu patologicu abituale.

Inoltre, avemu truvatu una diminuzione di a connettività funzionale trà u gyrus frontale mediu ghjustu è altre zoni prefrontali (vale à dì, cortex cingulate anteriore destra chì si estende à u gyrus frontale superiore bilaterale è paracingulate) in i pazienti PG in quantu à i cuntrolli. Inseme cù i risultati di studii d'imaghjini è di cumportamentu nantu à PG chì riportanu una diminuzione di l'attività di PFC ventromediale.20,59] è a funzione esecutiva deteriorata è a decisione [21-24], a nostra scuperta suggerisce una alterazione in l'urganizazione funziunale di u PFC. Tuttavia, ùn avemu micca truvatu nisuna differenza trà i pazienti PG è i cuntrolli per l'intelligenza fluida, una custruzzione chì hè stata assuciata cù a funzione di u lòbulu frontale.60], chì suggerenu chì l'alterazione osservata in a connettività ùn influenza micca a capacità cognitiva generale, è pò esse più specifica à u prucessu di a malatia sottostante. A connettività alterata in u PFC hè in linea cù l'anormalità prefrontali riportate in l'attivazione di u compitu.10] è studii fMRI in u statu di riposu nantu à u disordine di l'usu di sustanzi [39,41] è PG [48]. Inoltre, puderia cuntribuisce à l'interazzione alterata trà PFC è una zona core di u sistema di ricumpensa di u cervellu, u striatum ventrale, è pò influenzà a modulazione prefrontale top-down di e zone cerebrali ligati à a recompensa.

Per esaminà se i risultati basati in a connettività in i pazienti PG sò assuciati à e misure comportamentali, avemu esploratu a correlazione trà a connettività funzionale di e rete pertinenti è l'impulsività, a gravità di i sintomi è u fumu in u gruppu PG. Avemu trovu correlazioni pusitivi trà u gyrus frontale mediu destra è a connettività striatum right è a subscore di impulsività senza pianificazione è a brama per u ghjocu. Inoltre, u nùmeru di cigarettes per ghjornu correlated positivamente cù i punti di forza di a cunnessione trà a sumente di u frontale di u dirittu mediu è u striatum right è cù i punti di forza di a connettività trà a sumente striata ventral right è u cerebellum. I correlazioni pusitivi suggerenu chì l'alterazioni in a connettività funzionale sò ligati micca solu à a brama, ma ancu à un indicatore di a capacità di pianificà per u futuru - per esempiu, l'orientazione à i scopi è i piacè - è u cumpurtamentu di l'usu di sustanza cum'è u fumu. Mentre Reuter et al. [27] hà dimustratu chì l'attività prefrontale ventrale striatale è ventromediale durante l'ottenimentu di guadagnu monetariu in PG predichendu a gravità di u ghjocu misurata da u KFG, ùn avemu micca truvatu alcuna correlazione trà i punteggi KFG è G-SAS è alterazioni in a connettività funzionale trà PFC è striatum. Cusì, i cambiamenti osservati in a connettività funzionale puderanu riflette i meccanismi sottostanti chì aumentanu a probabilità di sviluppà un cumpurtamentu di ghjocu piuttostu cà a gravità di i sintomi di PG stessu.

E regioni di sementi aduprate quì per l'analisi di cunnessione funziunale sò stati lateralizzati à l'emisferu dirittu. Questu hè dovutu à u fattu chì sò stati basati nantu à i risultati di u nostru studiu VBM precedente [49] chì mostra una diferenza significativa in u voluminu di materia grisa lucale centrata in u PFC right è u striatum right trà i pazienti PG versus cuntrolli appiccicati. A lateralizazione dritta hè coherente cù l'evidenza precedente chì mostra chì e funzioni esecutive prefrontali, cum'è u cuntrollu inibitoriu, sò principalmente situati in l'emisferu dirittu.61-63]. Inoltre, l'implicazione di u PFC ghjustu hè statu ancu dimustratu per l'autoregulazione [64-67]. In rispettu à u sistema di ricumpensa, i studii di l'imaghjini nantu à PG anu riportatu cambiamenti lateralizati à destra durante u processu di ricumpensa: L'alterazioni solu in u striatum ventral right sò state trovate in risposta à stimuli di ghjocu [1]29] è ancu durante u prucessu di ricumpensa monetaria [27].

Siccomu i pazienti PG ùn eranu micca astinenti nè in terapia, u studiu attuale hè limitatu in a so generalizazione. A paraguna cù altri studii nantu à a dependenza di sustanzia hè difficiule, postu chì sò stati largamente realizati nantu à i pazienti in un statu astinente.39,45]. Inoltre, i dati acquistati ùn permettenu micca l'investigazione di relazioni causali trà e rete di cunnessione [68], chì altrimenti furnisce una più cunniscenza di l'interazzione direzionale trà PFC è sistema di ricumpensa mesolimbicu.

In cunclusione, i nostri risultati dimostranu alterazioni in a connettività funzionale in PG cù una connettività aumentata trà e regioni di u sistema di ricumpensa è u PFC, simili à quelli riportati in i disordini di l'usu di sustanzi. Un sbilanciamentu trà a funzione prefrontale è u sistema di ricumpensa mesolimbicu in PG, è più in generale in l'addiction, puderia esse benefiziu di intervenzioni sia biologiche sia psicoterapeuti, cum'è un cumportamentu cognitivu specializatu.69] o terapia eutimica [70] chì fucalizza nantu à a normalizazione di l'interazzione di a rete ligati à u trattamentu di ricumpensa.

Infurmazioni Avanzata

Acknowledgments

Ringraziemu Caspar Dreesen, Eva Hasselmann, Chantal Mörsen, Hella Schubert, Noemie Jacoby è Sebastian Mohnke per u so aiutu in u reclutamentu di u sughjettu è in l'acquistu di e dati per stu studiu. Vulemu ancu ringrazià tutti i sugetti per a participazione.

Contributions Autor

Cuncepitu è ​​cuncepitu l'esperimenti: SK EVDM AH AV NRS. Eseguite l'esperimenti: SK NRS. Analizatu i dati: SK SOC DM. Reagenti / materiali / strumenti di analisi cuntribuiti: AH AV NRS DM. Scrive u manuscrittu: SK SOC EVDM AH AV NRS DM. Reclutazione di i participanti: SK NRS.

Vede ancu

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