Neuroimage. 2012 Oct 15;63(1):40-6. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 6 di lugliu.
Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
surghjente
Dipartimentu di Psicologia Sperimentale, Università di Cambridge, Cambridge, UK. [email prutettu]
astrattu
U ghjattu patològicu (PG) hè una dipendenza cumportamentale assuciata cù impulsività elevata è suspettata dopamine disregulazione. Riduzzione striatale dopamine D(2)/D(3) receptor A dispunibilità hè stata rappurtata in a dipendenza da droghe, è pò custituiscenu un marcatore di vulnerabilità premorbida per i disordini addictive.
U scopu di u presente studiu era di valutà striatal dopamine D(2)/D(3) receptor dispunibilità in PG, è a so associazione cù l'impulsività di trattu. I masci cù PG (n = 9) è cuntrolli sani maschili (n = 9) anu sottumessu à l'imaghjini di tomografia di emissione di positroni [11C]-raclopride è cumpletu a scala di impulsività UPPS-P.
Ùn ci era micca differenza significativa trà i gruppi in striatal dopamine D(2)/D(3) receptor dispunibilità, in cuntrastu à i rapporti precedenti in a dipendenza da droghe.
Tuttavia, l'impulsività ligata à l'umore ("Urgenza") hè stata correlata negativamente cù i potenziali di legame di [11C]-raclopride in u gruppu PG. L'absenza di una diferenza di gruppu in striatal dopamine u ligame implica una distinzione trà l'addictioni di cumportamentu è l'addictions di droga. Tuttavia, i nostri dati indicanu eterogeneità in dopamine receptor dispunibilità in disordine Agriculture, cusì chì e persone cun impulsività alta umore-related pò mustrà benefici differenziali da dopaminei medicazione basati.
Segni: Gambling, Impulsività, Dopamina, Neuroimaging, Addiction, Striatum
Raffaello
► Evaluatu l'associazione di 11C-raclopride in u ghjocu patologicu, una dipendenza cumportamentale putativa. ► Nisuna differenza di gruppu in u legame di dopamina striata da cuntrolli sani. ► L'associazione di dopamina hè correlata negativamente cù l'impulsività ligata à l'umore ("Urgenza").
I MUVRINI
U Gambling Patologicu (PG) hè un disordine di cuntrollu di impulsi DSM-IV cù una sovrapposizione clinica è etiologica sostanziale cù a dipendenza da droghe, chì induce una riconceptualizazione di PG cum'è "addiction comportamentale" (Bowden-Jones è Clark, 2011; Frascella et al., 2010). I mudelli neurobiologichi di a dipendenza da droghe enfatizanu a disregulazione di dopamina: parechje droghe di abusu stimulanu a neurotrasmissione di dopamina (Di Chiara è Imperato, 1988), è riduzioni di dopamina D2/D3 A dispunibilità di u receptore hè stata descritta in i pazienti dipendenti da una varietà di droghe abusate (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001). Ùn hè chjaru se queste alterazioni riflettenu una cunsequenza di l'usu di droghe à longu andà, o una vulnerabilità preesistente à l'addiction. In cunfurmità cù un marcatu di vulnerabilità, a "gustazione di droghe" hè assuciata à una bassa D2/D3 disponibilità di u receptoruVolkow et al., 1999), è un ceppo di roditore inbred per cumportamentu impulsivu hà mostratu una rapida acquisizione di l'auto-amministrazione di cocaina è una dopamina striatale ridotta D.2/D3 dispunibilità di u receptore prima di l'esposizione à a droga (Dalley et al., 2007). Cum'è una forma di dipendenza cù una toxicità presumibilmente insignificante, i studii di PG ponu permette un studiu ulteriore di mudelli di vulnerabilità in l'omu, è aiutanu à arbitrà i prublemi di causa è cunsiquenza (Verdejo-Garcia et al., 2008). In verità, ci sò parechje indicazioni di disregulazione di dopamina in PG. I marcatori periferici di dopamina in u fluidu cerebrospinale sò disregulati in i ghjucatori di prublema (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), cum'è e risposti fMRI in circuiti ricchi di dopamina durante a prestazione in i travaglii di ghjocu (Chase è Clark, 2010; Reuter et al., 2005), anche se a direzzione di l'effettu hè inconsistente. Inoltre, i medicazione agonisti di dopamina per a malatia di Parkinson parenu capaci di innescà u ghjocu disordine cum'è un effettu secundariu (Voon et al., 2009).
L'imaghjini di Tomografia à Emissione di Positroni (PET) cù [11C]-raclopride furnisce un mezzu per quantificà a trasmissione di dopamina striatale in u cervellu umanu vivu. [11C]-raclopride hè stata recentemente aduprata in quattru studii PET chì scannanu participanti cù ghjoculi disordine in disinni dinamichi (vale à dì in relazione à u compitu).Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). Dui di sti studii eranu in pazienti cù a malatia di Parkinson (O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009), induve ùn hè micca chjaru cumu a gamma di disordini di cuntrollu di l'impulse assuciati sò funziunali ligati à a neuropatologia primaria di a malatia (Voon et al., 2009). L'altri dui studii, in PG primariu, tramindui anu utilizatu compiti cumplessi di decisione / ghjocu di ghjocu induve a scansione di basa implicava un compitu di cuntrollu sensorimutore (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011). Solu un studiu (Steeves et al., 2009) truvaru evidenza per a dopamina striatale ridotta D2/D3 dispunibilità di u receptore in u gruppu cù u ghjocu disordine. U presente studiu hà esaminatu a basa di a dopamina striata D2/D3 dispunibilità di u receptore in i pazienti in cerca di trattamentu cù un diagnosticu primariu di PG, induve avemu ipotizatu una riduzione di D.2/D3 dispunibilità di u receptore basatu annantu à studii precedenti in a dipendenza da droghe.
Avemu ancu cercatu di scopra striatal D2/D3 dispunibilità di u receptore in relazione à l'impulsività di trattu. L'impulsività elevata hè osservata in modu affidabile sia in l'addiction di droghe sia in PG (Verdejo-Garcia et al., 2008), è hè ancu vistu per predichendu pruspettivamenti u sviluppu di l'usu di sustanziali è i prublemi di ghjoculi (Slutske et al., 2005). Recentemente avemu usatu a scala di impulsività UPPS-P (Cyders et al., 2007) per valutà i subfacets di a custruzzione di l'impulsività in i pazienti cun PG chì assistenu à a Clinica Naziunale di Gambling Problemi di u RU (Michalczuk et al., 2011). Differenze significative sò state osservate trà u gruppu PG è i cuntrolli sani nantu à parechje di e sottoscale UPPS-P cumprese l'urgenza - a tendenza à esse impulsivu durante stati d'umore negativi o pusitivi ("impulsività rash") - è aspetti di impulsività "stretta" (mancanza di impulsività). Pianificazione è mancanza di perseveranza). Tuttavia, e dimensioni di l'effettu per e differenze d'urgenza eranu notevolmente più altu ch'è per e sfaccettate d'impulsività strette, inducendu a cunclusione chì l'impulsività ligata à l'umore hè particularmente pertinente in u cuntestu di u ghjocu disordine (Michalczuk et al., 2011). In vista di queste osservazioni, e nostre analisi di e differenze individuali si sò focalizzate a priori nantu à e duie subscale di Urgenza (Urgenza Negativa è Urgenza Positiva) cum'è predittori.
I metudi è i materiali
participanti
Nove vuluntarii maschili cù PG (età media 35.3 anni, sd 9.0, range 25-49) sò stati paragunati cù novi cuntrolli sani maschili (età media 37.2, sd 5.6, range 30-46). Un decimu sughjettu PG hè statu reclutatu ma ùn hè micca dispunibule per l'analisi per via di fallimentu di a radiochimica. Scans di basa di vuluntarii di cuntrollu sò stati identificati da dui studii precedenti (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) utilizendu una basa di dati nurmativa di scans raclopride tenuta à u Centru di Scienze Cliniche MRC, è ùn differisce micca da u gruppu PG in età (t16 = 0.53, p = .602). I participanti PG sò stati educati à almenu u livellu di u liceu cù l'estimazioni di l'IQ in a gamma sana (Wechsler Adult Scale for Intelligence: mean 116, sd 10.8; National Adult Reading Test: mean 117, sd 5.7); U travagliu passatu ùn indica micca una relazione coherente trà l'intelligenza è i livelli di legame di dopamina. Tutti i vuluntarii furniscenu un accunsentu infurmatu scrittu per u studiu, chì hè statu appruvatu sia da u Cumitatu Eticu di Ricerca di Hammersmith sia da l'Amministrazione di Sustanze Radioattive Advisory Committee, UK.
I participanti di PG sò stati recrutati da a National Problem Gambling Clinic, Central North West London NHS Foundation Trust. Sei vuluntarii sò stati imaghjini pocu prima, o durante, un cursu di dece sessione di terapia cognitivo-comportamentale è trè avianu finitu u trattamentu di pocu tempu. Tutti i nove vuluntarii avianu una storia recente di ghjoculi attivu. U diagnosticu DSM-IV di PG hè statu cunfirmatu cù u Massachusetts Gambling Screen (MAGS; media 9.8, sd 2.2, range 5-12) (Shaffer et al., 1994), amministratu da un psicologu assistente à u mumentu di l'iniziu di trattamentu. U diagnosticu hè statu cunfirmatu cù l'Indice di Gravità di u Prublemu di Gambling (Ferris è Wynne, 2001), una scala d'autoreportu ancu datu à l'iniziu di trattamentu (media 18.4, sd 5.7, range 8-24; un puntu di 8 o sopra indica u prublema di ghjocu). U ritardu trà a valutazione clinica è a scansione PET era 2-8 mesi in i participanti 8/9, è 23 mesi in un PG chì hè statu scansatu dopu à u trattamentu. I co-morbidità psichiatriche sò stati valutati in i participanti PG da una entrevista semi-strutturata cù l'ICD-10, in cunghjunzione cù a versione computerizzata di a Mini Intervista Neuropsichiatrica Internaziunale (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) (Sheehan et al., 1998). Dui vuluntarii anu avutu una storia precedente di disordine depressivu maiò, è un vuluntariu hà riunitu i criterii per u disordine depressivu maiò attuale è di a vita. Un vuluntariu hà riunitu i criterii per a precedente dipendenza da l'alcohol, è un secondu hà cumpletu i criterii per a precedente dipendenza da cannabis. Quattru vuluntarii eranu fumatori di cigarette attuali à u mumentu di u reclutamentu à u studiu (Scala di Dependenza di Nicotine Fagerstrom da 6 à 12). I criteri di esclusione per u gruppu PG eranu: storia di malatie neurologiche, admissione psichiatrica precedente, farmacoterapia attuale è malatia fisica significativa. Comu tali, e comorbidità psichiatriche rilevate ùn eranu micca abbastanza gravità per esse bisognu di intervenzione clinica. Tutti i participanti di cuntrollu sò stati valutati prima da un psichiatru per escludiri i prublemi di salute mentale significativi attuali o precedenti, è a dependenza di sustanzia cum'è definita da DSM-IV, malatie fisiche gravi, disordini neurologichi passati o usu precedente di medicazione psicotropica.
L'attività di ghjocu sò state valutate in i participanti di PG usendu l'articuli 1-3 nantu à u Screen Gambling South Oaks (Lesieur et Blume, 1987). Sei participanti anu cunsideratu macchine di ghjocu elettroniche ("Terminali di scommesse di probabilità fissa") per rapprisintà a so forma problematica di ghjocu; i trè restanti anu cunsideratu scumesse sportive (à cavalli), poker / blackjack in Internet, è ghjochi di casinò (roulette) per esse più problematiche. In a valutazione di a più grande quantità di soldi ghjucatu in un ghjornu, cinque anu appruvatu u binariu di £ 1,000-£ 10,000, è quattru anu appruvatu più di £ 10,000. Quandu era interrugatu nantu à i debiti ligati à u ghjocu, un ghjucatore rifiutò di furnisce l'infurmazioni di u debitu, un ghjucatore ùn hà micca dettu debitu per l'usu di risparmiu persunale, è u debitu attuale in i sette restanti variava da £ 4000 à £ 35,000 (media £ 15,714).
I participanti anu cumpletu a Scala di Cumportamentu Impulsive UPPS-P (Cyders et al., 2007), un questionnaire d'autoreportu di 59 voci cù cinque sottoscale chì valutanu l'Urgenza Negativa (per esempiu "Qualchì volta mi sentu male, ùn mi pare micca di piantà ciò chì facciu ancu s'ellu mi face sentu peghju"), Urgenza Positiva ( p.e. "Quandu sò felice, mi sentu cum'è ùn mi possu micca impedisce di andà in mare"), (mancanza di) Pianificazione (per esempiu "Di solitu mi decisu per ragiunamentu attentu" - carica negativa), (mancanza di) Perseveranza (p.e. "Aghju finitu ciò ch'e aghju cuminciatu" - carica negativa) è Sensation Seeking (per esempiu "Mi piacerebbe a sensazione di scià assai veloce in una pista d'alta muntagna"). Ùn pudemu micca uttene dati UPPS-P da unu di i vuluntarii di cuntrollu di basa di dati.
Acquisizione è trasfurmazioni di l'imagine
Tutti i scansi PET sò stati acquistati cù un scanner ECAT HR + 962 (CTI/Seimens) cù un campu di vista assiale di 15.5 cm. [11C]-raclopride hè stata amministrata cum'è una iniezione di bolo intravenosa per i vuluntarii PG, è per i vuluntarii di cuntrollu cum'è un bolo intravenoso iniziale seguitatu da una infusione constante, cù una durata di infusione di 85 min per quattru scans da u Egerton et al. studiu (2010) è 100 min per cinque scans da u Stokes et al. studiu (2010). Una scansione di trasmissione di 10 min hè stata realizata prima di ogni scansione di emissione per misurà è corregge l'attenuazione di i tessuti. I scans di emissioni dinamichi sò stati acquistati in modu tridimensionale utilizendu un protocolu di acquisizione standard (20 frames di tempu più di 60 min per i participanti PG, 28 frames di tempu più di 85 min per u Egerton et al. (2010) scans è 38 frames più di 100 minuti per u Stokes et al. (2010) scans). Per i participanti di u PG, a so scansione implicava a presentazione di l'imaghjini neutri cumpresi i paisaghji, l'ogetti di a casa è i mudelli aleatorii, ma senza esigenza di mutore (i participanti sò stati scannati una sola volta).
Tutte e scansioni dinamiche sò state currette per u muvimentu di a testa utilizendu u riallineamentu frame by frame (FBF) (Montgomery et al., 2006). Questa prucedura hè stata appiicata à tutti i frames per generà una maghjina dinamica corretta da FBF, chì hè stata poi analizata utilizendu una analisi automatizata di a regione d'interessu (ROI), supplementata da una analisi voxelwise cunfirmativa.
Analisi ROI
I ROI striatali è cerebellari sò stati definiti cù un atlas cumpostu di e trè subdivisioni funziunali di u striatum; striatum limbic, associatif et sensorimoteur, et le cervelet comme région de référence. Les subdivisions striatales sont anatomiquement analogues au striatum ventral (striatum limbique), au putamen dorsal pré-commissural, au caudé dorsal pré-commissural et au caudé dorsal post-commissural (striatum associatif) et au putamen post-commissural (striatum sensorimoteur).Martinez et al., 2003). Un mudellu [11C]-raclopride hè statu trasfurmatu spazialmente in u spaziu PET individuale di ogni immagine aghjunta corretta da FBF (generata da ogni immagine dinamica curretta da FBF utilizendu un software in casa scrittu in Matlab (versione 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass). )) in SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) è a matrice di deformazione risultante hè stata appiicata à l'atlas. L'atlas striatale deformatu hè stata utilizata per campionà i cunti da l'imaghjini dinamichi di [11C]-raclopride per i scans PG, è da un statu stazionariu ponderatu aghjunghje l'immagine per scans di cuntrollu, utilizendu u software Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Per scans PG, [11C]-raclopride BPND valori, u rapportu di u radioligand specificamente ligatu à quellu di u ligand non displaceable in u tissutu di riferenza cerebellar (Innis et al., 2007), sò stati calculati utilizendu un mudellu simplificatu di tissutu di riferimentu cù u cerebellum cum'è un tissutu di riferimentu cù un software in casa scrittu in Matlab. Per scans di cuntrollu, [11C]-raclopride BPND i valori sò stati calculati cum'è u rapportu di i cunti striatali à i cunti cerebellari, minus 1, nantu à u periodu di tempu in u statu fermu. U periodu di tempu per l'infuzione di u bolo hè definitu cum'è chì principia à 39 min dopu l'iniezione è cuntinueghja finu à a fine di a scansione, basatu annantu à l'estimazioni di u timing ottimale per u stabilimentu di u statu stazionariu.Watabe et al., 2000).
Analisi Voxelwise
Per i scansi di vuluntarii PG, l'imaghjini parametrici [11C]-raclopride sò stati generati da l'imaghjini dinamichi individuali utilizendu un mudellu simplificatu di tissutu di riferimentu cù u cerebellum cum'è un tissutu di riferimentu utilizendu software in casa scrittu in Matlab. Per i scansi di vuluntarii di cuntrollu, l'imaghjini parametrici sò stati generati da l'imaghjini individuali ponderati in u statu steady aghjunghjenu l'imaghjini utilizendu l'algebra di l'imaghjini in SPM5 dividendu i cunti per ogni voxel cù cunti cerebellari è sottraendu unu. Tutte l'imaghjini parametrici sò stati normalizzati à un mudellu PET [11C]-raclopride utilizendu a matrice di deformazione prodotta da a trasfurmazioni spaziali di l'imaghjini individuali aghjunghje à u mudellu. L'imaghjini parametrichi nurmalizzati sò stati poi lisciati in SPM5 utilizendu un kernel di lisciamentu di 6 mm.
Analisi statistica
Differenzi di gruppu in impulsività è BP regiunaleND i valori sò stati valutati cù l'analisi multivariata di varianza (MANOVA), implementata in SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). I rapporti trà Urgenza è BPND i valori sò stati valutati utilizendu coefficienti di correlazione parziale, cuntrullendu per l'età datu l'influenza robusta di l'età nantu à e misure PET di D.2/D3 dispunibilità di u receptore ancu in l'età adulta media (Backman et al., 2000; Kim et al., 2011). Un limitu statisticu currettu di Bonferroni di p <.00625 hè statu implementatu per l'analisi correlational, aghjustendu per e quattru regioni striatali (in generale, limbic, associative, sensorimotor) è duie scale d'urgenza. Per l'analisi voxelwise, e correlazioni trà l'urgenza è l'associazione di [11C]-raclopride sò state esaminate utilizendu una analisi di regressione multipla in SPM5, ristretta à u striatum, è dinò include l'età vuluntaria cum'è covariate. Un limitu currettu di u nivellu di cluster di p <0.05 cù una dimensione di cluster di più di deci voxels hè stata utilizata per a significazione statistica.
Risposte alla lingua
In a scala di impulsività UPPS-P, ci era un effettu generale generale di u gruppu (Wilks' lambda = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = .002) cù u gruppu PG scoring significativamente più altu di i cuntrolli sani nantu à u Negativu. Urgenza (F1,15 = 43.0, p < .001), Urgenza Positiva (F1,15 = 17.4, p = .001), è (mancanza di) Pianificazione (F1,15 = 4.95, p = .042) subscales. In cunfurmità cù u nostru rapportu recente in un gruppu allargatu di PG recrutati attraversu a stessa clinica (Michalczuk et al., 2011), a dimensione di l'effettu era più grande nantu à e duie subscale d'urgenza (vede Table 1). Ùn ci era micca differenze significative trà i gruppi nantu à (mancanza di) Perseveranza (F1,15 = 0.59, p = .455) è Sensation Seeking (F1,15 = 0.76, p = .398).
Potenziali di ubligatoriu di u receptore di dopamina striata D2 / 3 è sfaccettate di impulsività in i Gamblers Patologichi è i Controlli sani, cù dimensioni di l'effettu rappurtate cum'è Cohen. d.
Analisi ROI
Ùn ci era micca una differenza di gruppu generale in [11C]-raclopride BPND (Wilks' lambda = 0.59, F(4,13) = 2.22, p = 124), sans différence dans le striatum global (F1,16 = 0.22, p = .64) o in una qualsiasi di e trè subdivisioni striatali (limbica F1,16 = 0.02, p = 0.879; assuciativu F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensomotore F1,16 = 0.05, p = .819) (vede Fig. 1 e Table 1).
Potenziali di legame di [11C]-raclopride (BPND) per a regione striatum generale d'interessu (bilateral) è a subdivisione limbic, per i casi individuali cù Pathological Gambling è cuntrolli sani.
In u gruppu PG, correlazioni negative (parziali per età) sò state osservate trà Urgenza Negativa è [11C]-raclopride BP.ND valori in u striatum generale (Fig. 2A), è subdivisioni limbichi è assuciativi di u striatum, ognuna di e quali era significativa à u livellu correttu di Bonferroni (vede Table 2). L'urgenza pusitiva era significativamente correlata negativamente cù BPND valori in u striatum generale (Fig. 2B), è suddivisione assuciativa, à u sogliu currettu. L'urgenza negativa è l'urgenza pusitiva eranu elli stessi moderatamente interrelati (57% varianza sparta in u PG, 81% varianza sparta in cuntrolli). I rapporti trà Urgenza è BPND Ùn sò micca stati ovviamente spiegati a prisenza di quattru fumatori in u gruppu PG: i fumatori (versus PG non-smokers) mostravanu differenzi insignificanti in i punteggi d'urgenza (media di Urgenza Negativa = 39.0 vs 38.4; Media di Urgenza Positiva = 38.8 vs 37.0) è BP.ND valori (media striatum limbica = 2.20 vs 2.24). Senza età inclusa cum'è una variabile parziale, u BPND e correlazioni restanu significative per l'urgenza negativa (r9 = −.875, p = .002; limbicu r9 = −.846, p = .004; assuciativu r9 = −.868, p = .002) ma i correlazioni contr'à l'urgenza pusitiva ùn anu micca righjuntu significatu à u limitu currettu (r generale.9 = −.703, p = .035; assuciativu r9 = −.738, p = .023). I punteggi nantu à l'indice di gravità di u ghjocu di prublema (PGSI) sò stati inversamente correlati cù BPND valori in u striatum assuciativu (rho parziale = -.881, p = .004) ma ùn eranu micca significativi senza età inclusa cum'è una variabile parziale (r9 > − 0.45, p > 0.22). PGSI hè stata altamente correlata cù l'urgenza pusitiva (r9 = .916, p < .001) ma micca significativamente cù Urgenza Negativa (r9 = .627, p = .071).
Correlations in Pathological Gamblers trà [11C]-raclopride BPND in u striatum generale è UPPS-P Urgenza Negativa (A) è Urgenza Positiva (B). C: Relazione quadratica trà [11C]-raclopride BPND in striatum limbic è Urgenza Negativa in u pooled ...
Coefficienti di correlazione parziale (cuntrollu per l'età) in i Gamblers Patologichi trà [11C]-raclopride BPND in e regioni striatal d'interessu è u trattu Urgenza (negativu, pusitivu). I valori in grassu eranu statisticamente significativi dopu à Bonferroni ...
BPND i valori ùn sò micca correlati significativamente cù e misure d'urgenza in u gruppu di cuntrollu (r = - 0.36 à 0.31, p> 0.42). Infatti, per a relazione trà Urgenza Negativa è BPND in u striatum limbic, una prova diretta di a diffarenza trà i coefficienti di correlazione hà cunfirmatu una relazione più forte in u gruppu PG cumparatu cù i cuntrolli (Fisher's r to z transformation; z = 2.03, p = .043), anche i testi equivalenti in u striatum limbic. u striatum generale per Urgenza Negativa (z = 1.48, p = .139) è Urgenza Positiva (z = 0.97, p = .332) ùn eranu micca significativi. Data l'aumentu di u gruppu in l'impulsività ligata à l'umore in u gruppu PG, avemu ancu realizatu un analisi post-hoc per pruvà una relazione quadratica trà Urgenza è [11C]-raclopride BP.ND in u campionu cumulatu, à a luce di un rapportu recente di una relazione "U invertitu" trà u ligame di raclopride striatale ventrale è u trattu Sensation Seeking in vuluntarii sani (Gjedde et al., 2010). In regressing [11C]-raclopride valori di ubligatoriu in u striatum limbic (variabile dipendente) nantu à Urgenza Negativa (variabile predittore), u mudellu generale ùn hà micca righjuntu significativu (F (2,14) = 3.65, p = .053) ma ci era un effettu significativu di u termu quadraticu (β = − 4.07, t = − 2.21, p = .045) (Fig. 2C). Questi effetti quadratichi ùn sò micca stati osservati per l'urgenza positiva in u striatum limbic (β = - 2.30, t = - 1.40, p = .183), o in u striatum generale (Urgenza negativa: β = - 3.10, t = - 1.56, p). = .141; Urgenza pusitiva: β = - 1.75, t = - 1.06, p = .306). Un tentativu direttu di riplicà l'effettu quadraticu per Sensation Seeking in u striatum limbic era ancu micca significativu (β = 1.35, t = 0.44, p = .664).
Analisi Voxelwise
U paraguni di u gruppu voxelwise hà cunfirmatu nisuna differenza significativa in a legame di [11C]-raclopride trà PG è cuntrolli. A regressione voxelwise contr'à Urgenza Negativa in u gruppu PG hà cunfirmatu una relazione inversa cù u ligame di [11C]-raclopride in foci bilaterali chì si estendenu da u putamen ventrale à u capu di caudate à a diritta (coordenate piccu: x = 10, y = 17). , z = - 5, dimensione di cluster = 227, p < 0.001 cluster corretta) è u corpu caudate left (coordenate piccu: x = - 10, y = 13, z = 2, cluster size = 103, p = 0.001 cluster currettu). A regressione contr'à l'urgenza pusitiva hà datu foci bilaterali chì si estendenu da u nucleus accumbens è u putamen ventrale à u corpu caudate à a diritta (coordenate piccu: x = 21, y = 15, z = - 5, cluster size = 409, p. < 0.001 cluster currected) è u caudate left è putamen (coordinate di piccu: x = - 25, y = 13, z = - 2, cluster size = 297, p < 0.001 cluster corrected) (vede Fig. 3). Per valutà a specificità di sti correlations à l'impulsività di l'umore, avemu ancu intrutu (mancanza di) Planning as a predictor of [11C]-raclopride binding; ùn sò stati rilevati voxels supra-soglia.
Risultati di regressione voxelwise di [11C]-raclopride BPND in i Gamblers Patologichi, chì mostranu associazione negativa cù Urgenza Negativa (A) (y = +15, z = - 5) è Urgenza Positiva (B) (y = +15, ...
Articulu discussione
Ùn avemu rilevatu nisuna differenza in a dopamina striatale D2/D3 dispunibilità di u receptore trà i masci cù PG chì assistenu à un serviziu di trattamentu specializatu, è cuntrolli sani maschili di età. In più di quantificà D. striatale generale2/D3 A dispunibilità di u receptore, l'analisi ROI hà ancu esaminatu a dispunibilità di u receptore in trè subdivisioni funziunali di u striatum. A suddivisione limbica comprende u nucleus accumbens, u putamen ventrale è u caudate ventrale, è hè implicata largamente in i disordini addictive cumpresi i ghjoculi disordinati (Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). A nostra osservazione di nisuna differenza in a basa di dopamina striatale D2/D3 A dispunibilità di u receptore trà i participanti di PG è i cuntrolli hè coherente cù dui studii recenti [11C]-raclopride chì anu valutatu u cambiamentu di ubligatoriu cum'è i sughjetti PG anu realizatu diverse attività di decisione / ghjocu d'azzaru.Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011), è cun un terzu studiu PET paragunendu i pazienti cù a malatia di Parkinson cù è senza disordini di cuntrollu di l'impulsu cumpresi PG, durante a visualizazione di l'imaghjini di ricumpensa (O'Sullivan et al., 2011). Ùn pudemu micca sustinà a riduzione di BPND i valori riportati da Steeves et al (2009) in 7 casi cù a malatia di Parkinson, cù PG indotta da dopamine-agonist. Si deve esse nutatu chì i so scans di basa sò implicati a selezzione di u mutore (scelta seriale trà quattru mazzi di carte cù feedback senza significatu), chì puderia distorsioni l'estimazioni di a dispunibilità di basa (Egerton et al., 2009).
Diversi inferenze pussibuli ponu esse tratte da i nostri risultati in PG. Prima, i riduzioni di dopamina D2/D3 dispunibilità di u receptore descritta prima in l'utilizatori di sustanzi (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001) pò esse precipitatu da e proprietà neuroadaptive o neurotossiche di e droghe stesse, è micca allinate cù a vulnerabilità premorbida à i disordini addictive. In cunfurmità cù questu contu, D2 A dispunibilità di u receptore hè stata correlata negativamente cù a durata di l'abusu di stimulanti in un mudellu sperimentale di primati (Nader et al., 2006). Una interpretazione alternativa hè chì e riduzioni in a legame di dopamina ponu rapprisintà un fattore di risicu per a dipendenza da droghe micca generalizà à PG cum'è una dipendenza di cumportamentu. A dispunibilità ridotta di u receptore di dopamina hè stata rappurtata prima in l'obesità (Wang et al., 2001), cum'è un altru candidatu addiction comportamentale. Di sicuru, i nostri scuperti ùn impediscenu micca a pussibilità di cambià altri sistemi di neurotransmitter in PG, cum'è glutamate, GABA o serotonina (Leeman è Potenza, 2012), o ancu cambiamenti in altri aspetti di a trasmissione di dopamina cum'è a liberazione (Linnet et al., 2011), ricaptazione (Cilia et al., 2010) o metabolismu (Bergh et al., 1997). Una seconda inferenza da i nostri scuperti hè chì qualsiasi liberazione di dopamina indotta da i scheduli cronichi di vincite è pèrdite sperimentate da i ghjucatori di prublemi (per esempiu. Zald et al., 2004) ùn pò micca esse abbastanza per rigulari D. striatale2/D3 disponibilità di u receptoru.
In ogni casu, in u gruppu di ghjucatori, l'associazione di [11C]-raclopride hè stata correlata negativamente cù l'impulsività, un fattore di risicu stabilitu per u ghjocu di prublema.Slutske et al., 2005) è disordini di l'usu di sustanzi (Ersche et al., 2010). L'aspettu di l'impulsività chì identificemu cum'è predittivu di u legame di dopamina striatale era Urgenza (o "impulsività rash"), a tendenza à cummette atti impulsivi in stati d'umore intensi. I paraguni di casu-cuntrollu nantu à a faceta d'urgenza anu datu una grandezza d'effettu più forte cà l'impulsività "stretta" (vale à dì mancanza di pianificazione, mancanza di perseveranza), chì hè stata ancu vistu in un gruppu più grande reclutatu da u listessu ambiente clinicu.Michalczuk et al., 2011). A mancanza di sottoscala di pianificazione ùn hà micca previstu l'associazione di dopamina striatale in l'analisi voxelwise. I punteggi d'urgenza predicanu transizioni in u ghjocu di prublema, l'abusu di sustanziali è altri cumpurtamenti risicatu in i campioni di l'università (Cyders è Smith, 2008). Pocu hè cunnisciutu di i sistemi cerebrali chì regulanu sta facetta specifica di l'impulsività, anche se un studiu recente di spettroscopia di risonanza magnetica hà riportatu correlazioni d'urgenza cù i livelli di GABA in a corteccia prefrontale dorsolaterale.Boy et al., 2011), è i dati di roditori dimostranu a regulazione di i livelli di dopamina striata da GABA corticale (Matsumoto et al., 2005). In u gruppu PG, l'aspettu negativu è pusitivu di l'urgenza predichendu a dopamina striata D2/D3 dispunibilità di u receptore. Sti rilazioni sò stati veduti in u ROI striatal generale è ancu in i subdivisioni striatali limbic (Urgenza Negativa) è assuciativa (Urgenza Negativa è Positiva), è sò stati cunfirmati in l'analisi voxelwise. I punteggi negativi è pusitivi d'urgenza sò stati stessi interrelati, ancu s'ellu ùn hè micca chjaru se i pazienti individuali cù PG sò vulnerabili simili à i triggers emotivi pusitivi (per esempiu, euforia) è negativi (per esempiu, annoia, depressione).Blaszczynski è Nower, 2002; Stewart è Zack, 2008).
A relazione trà l'urgenza è a dispunibilità di u receptore di dopamina ùn hè micca manifestata in u picculu gruppu di cuntrolli sani pruvati quì. Infatti, u coefficientu per Urgenza Negativa in u striatum limbic era significativamente più forte in u gruppu PG cà i cuntrolli. In l'omu cù dipendenza da metamfetamina, striata D2/D3 A dispunibilità di u receptore era ancu correlata negativamente cù l'impulsività di trattu (Lee et al., 2009). In vista di un rapportu recente in i participanti sani chì illustrava una relazione quadratica trà l'associazione striatale ventrale [11C]-raclopride è u trattu Sensation Seeking (Gjedde et al., 2010), avemu realizatu un analisi post-hoc per pruvà un effettu simili per u trattu Urgenza in a nostra mostra cumminata di PG è cuntrolli sani. Avemu replicatu l'effettu "U invertitu" (o Yerkes-Dodson) in u striatum limbic, in funzione di Urgenza Negativa. Questu indica chì sia altu e i bassi livelli di impulsività in relazione à l'umore sò assuciati cù un ligame di raclopride striatale bassu, è chì BPND hè massimu in a mità di a distribuzione.
In principiu, BP calataND pò riflette una diminuzione di l'espressione di D2/D3 recettori di dopamina e/o aumenti di i livelli di dopamina sinaptica. Un studiu chì utilizeghja l'alfa-metil paratirosina (AMPT) per sminuisce a dopamina in sughjetti dipendenti da a cocaina hà indicatu una dispunibilità ridotta di u receptore accumpagnata da riduzzione livelli extracellulari di dopamina in cundizioni basali (Martinez et al., 2009). Tuttavia, u travagliu preliminare in PG hà indicatu un aumento di a liberazione di dopamina in relazione à u compitu in un sottogruppu di participanti di PG chì anu riportatu eccitazione in relazione à u compitu (Linnet et al., 2011). Hè cuncepimentu chì BP bassuND in impulsivi bassi pò esse guidatu da a dispunibilità ridutta di u receptore D2 / D3, mentri BP bassuND in impulsivi elevati pò esse guidatu da a dispunibilità ridotta di u receptore è da una dopamina extracellulare elevata (Gjedde et al., 2010). L'aumentu di a liberazione di dopamina pò ancu esse assuciatu cù una regulazione compensatoria di a dispunibilità di l'autoreceptor (midbrain), cum'è detecatu cù u ligand [18F]-falypride.Buckholtz et al., 2010). In i dati prisenti, una certa prudenza hè garantita da u fattu chì u termu quadraticu hè statu guidatu principarmenti da i participanti di u PG chì cascanu nantu à a manu diritta, discendente, accumpagnatu da a diffarenza di trattu pronunzianu in quellu gruppu. Per chjarificà queste relazioni, sò necessarii studii supplementari chì impieghianu più marcatori di a funzione di dopamina in tutta a gamma di u trattu impulsivu, ma ricumandemu chì i studii futuri cunsidereghjanu e differenze individuali lineari è quadratiche in tutta a via di dopamina.
Cum'è altre limitazioni di u presente studiu, e dimensioni di i nostri gruppi eranu chjuchi è dunque u studiu ùn era micca bè alimentatu per detectà picculi dimensioni di effetti. Basatu nantu à a dimensione di l'effettu per u striatum generale (Cohen's d = 0.22), dui gruppi di almenu 350 participanti seranu necessarii per detectà una diferenza statisticamente significativa. Siconda, l'usu di cuntrolli sani da una basa di dati normativa impone alcune differenze procedurali minori trà i dui gruppi: i sughjetti PG sò stati presentati cù imaghjini neutri durante a so scansione (ancu senza esigenza di risposta), è i sughjetti PG anu ricivutu una iniezione di bolus mentre chì i cuntrolli anu ricevutu un bolus plus infusion. Un travail antérieur indique que les valeurs de liaison du [11 C]-raclopride générées par l'approche du bolus seulement sont presque identiques aux valeurs de liaison générées par une approche par infusion de bolus dans les mêmes volontaires (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). In i participanti PG, ci era un gradu d'eterogeneità in u timing di l'scansione relative à u trattamentu (a maiò parte, ma micca tutti, eranu scanned pre-trattamentu), è e comorbidità psichiatriche eranu prisenti in quattru participanti. L'analisi post-hoc indicanu chì i nostri effetti ùn eranu almenu micca attribuibili à u statu di fumà (Busto et al., 2009; cf Fehr et al., 2008). I comorbidità psichiatriche sò di sicuru assai prevalenti in PG (Kessler et al., 2008) è l'inclusione di tali casi aumenta a generalizazione di i nostri risultati.
In quantu à l'applicazione clinica, hè notu chì mentre l'agonista di dopamina pramipexole è l'agonista parziale aripiprazole sò stati implicati in l'iniziu di ghjocu disordine (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamina D2 L'antagonisti di u receptore cum'è l'olanzapina ùn anu micca ancu dimustrà l'efficacità generale in i prucessi di trattamentu PG (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). In i gruppi di participanti sani, a dispunibilità di dopamina di basa influenza l'azzione di l'agenti dopaminergici in cunfurmità cù u mudellu U invertitu (Cools è D'espositu, 2011), è cusì i nostri scuperti di l'eterogeneità in a disregulazione di dopamina in i ghjoculi disordinati implicanu chì l'individui cù una alta impulsività ligata à l'umore pò mostrà benefici differenziali da i medicazione basati in dopamina. Per esempiu, se a bassa [11 C]-raclopride vincolante in i ghjucatori d'alta impulsività hè attribuita à l'aumentu di a dopamina sinaptica (Gjedde et al., 2010), questi individui ponu esse risponde preferenzialmente à u bloccu di dopamine. E relazioni quadratiche cù e differenze individuali implicanu certamente chì i meccanismi dopaminergici multipli ponu esse à u travagliu in i disordini di dipendenza (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).
Disclosures
L Clark dichjara cunsulenza per Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes hà ricevutu onorari da Janssen-Cilag, Pfizer, Servier è da l'Associazione Britannica per a Psicofarmacologia. Hà furnitu cunsulenza à NET Device Corp, hà ricevutu finanziamenti di ricerca da Archimedes, Lundbeck, Pfizer è Schering, è detiene borse di ricerca cù GlaxoSmithKline. DJ Nutt hà servitu in i cunsiglii consultivi di Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma, è hà ancu ricevutu onorari da Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline è Schering-Plough. Hà ricivutu finanziamentu di ricerca da P1vital, hà opzioni di sparte cù P1vital, è riceve onorariu editoriale da Sage. AR Lingford-Hughes è DJ Nutt sò tramindui membri di a Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr Stokes, Dr Wu, Ms Michalczuk, Ms Benecke, Dr Egerton, Dr Watson, Dr Piccini è Dr Bowden-Jones ùn anu micca interessi finanziarii da dichjarà.
Acknowledgments
Stu travagliu hè statu sustinutu da u Cunsigliu di Ricerca Medica G0802725 à LC è HBJ, è G0400575 à DJN è ALH. A Clinica Naziunale di Gambling Problem hè sustinutu da u Fondu di Gambling Responsible. U prugettu hè statu finitu in l'Istitutu di Neuroscienza Comportamentale è Clinica, sustinutu da un premiu di cunsorziu da u MRC è Wellcome Trust (direttore: TW Robbins). I dati sò stati presentati à a riunione d'estate di l'Associazione Britannica per a Psicofarmacologia, Harrogate, UK (lugliu 2011).
Vede ancu
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