COMMENTI: Questa hè una panoramica di l'implicazione di a corteccia frontale in l'addiction. Questa parte di u cervellu hè tutta di u cuntrollu esecutivu, a pianificazione è a realizazione di scopi, cù u cuntrollu di l'impulsu.
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093/cercor/10.3.318
Nora D. Volkow1,3 è Joanna S. Fowler2
+ Affilazioni di Scrittore
1 Medica è
2 Dipartimenti di Chimica, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 è
3 Dipartimentu di Psichiatria, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA
astrattu
Capisce i cambiamenti in u cervellu chì si verificanu in a transizione da u cumpurtamentu normale à addictive hà implicazioni maiò in a salute publica. Quì postulemu chì mentre i circuiti di ricumpensa (nucleus accumbens, amygdala), chì sò stati cintrali per e teorie di a dipendenza da droghe, ponu esse cruciali per inizià l'auto-amministrazione di droghe, u statu addictivu implica ancu a disrupzione di i circuiti implicati cù cumpurtamenti compulsivi è cun impulsu. Postulemu chì l'attivazione dopaminergica intermittente di i circuiti di ricumpensa secundaria à l'auto-amministrazione di droghe porta à una disfunzione di a corteccia orbitofrontale via u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal. Questu hè sustinutu da studii d'imaghjini chì mostranu chì in l'abusers di droghe studiati durante a retirazzione prolungata, a corteccia orbitofrontale hè ipoattiva in proporzione à i livelli di receptori di dopamine D2 in u striatum. In cuntrastu, quandu l'abusu di droghe sò pruvati pocu dopu l'ultimu usu di cocaina o durante a brama induva da a droga, a corteccia orbitofrontale hè ipermetabolica in proporzione à l'intensità di a brama. Perchè a corteccia orbitofrontale hè implicata cù l'impulsione è cù cumpurtamenti ripetitivi compulsivi, a so attivazione anormale in u sughjettu addicted puderia spiegà perchè l'auto-amministrazione compulsiva di droghe si trova ancu cù a tolleranza à l'effetti piacevuli di a droga è in presenza di reazzioni avversi. Stu mudellu implica chì u piacè per se ùn hè micca abbastanza per mantene l'amministrazione compulsiva di droghe in u sughjettu di droga è chì e droghe chì puderanu interferiscenu cù l'attivazione di u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal puderia esse benefica in u trattamentu di a dipendenza da droghe.
A ricerca nantu à a dipendenza da droghe hè stata cuncentrata nantu à u mecanismu sottu à l'effetti di rinfurzà di e droghe di abusu. Sta ricerca hà purtatu à l'identificazione di circuiti neuronali è neurotransmitters implicati cù u rinfurzamentu di droga. Di particulare rilevanza per u rinfurzamentu di a droga hè u sistema di dopamina (DA). Hè statu postulatu chì a capacità di droghe di abusu per aumentà DA in e regioni di u cervellu limbic (nucleus accumbens, amygdala) hè cruciale per i so effetti rinforzanti (Koob è Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Tuttavia, u rolu di DA in a dipendenza da droghe hè assai menu chjaru. Inoltre, mentri l'effetti di rinfurzà di e droghe di abusu ponu spiegà u cumpurtamentu iniziale di droga, u rinfurzamentu per se ùn hè micca abbastanza per spiegà l'ingesta compulsiva di droga è a perdita di cuntrollu in u sughjettu addicted. In fatti, l'auto-amministrazione di droghe si trova ancu quandu ci hè tolleranza à e risposti piacevuli (Fischman et al., 1985) è à volte ancu in presenza di effetti avversi di droga (Koob è Bloom, 1988). Hè statu postulatu chì a dipendenza da droghe hè u risultatu di cambiamenti in u sistema DA è in i circuiti di ricumpensa implicati in u rinfurzamentu di droghe secundariu à l'amministrazione cronica di droghe (Dackis è Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Tuttavia, hè ancu pussibule chì i circuiti cerebrali altri da quelli chì regulanu e risposti piacevuli à e droghe di abusu sò implicati cù a dipendenza da droghe.
In l'analisi di quale circuitu (s) altru da quelli chì participanu à i prucessi di ricumpensa sò implicati cù l'addiction, hè impurtante capisce chì i sintomi chjave di a dipendenza da droghe in l'omu sò l'ingesta compulsiva di droghe è l'intensu impulsu per piglià a droga à a spesa di altri cumpurtamenti. (Associazione Psichiatrica Americana, 1994). Dunque postulemu chì i circuiti implicati in i cumpurtamenti di guida è perseveranti sò implicati in a dipendenza da droghe. Più specificamente, postulemu chì l'estimulazione intermittente DA secondaria à l'usu cronicu di droghe porta à a disrupzione di a corteccia orbitofrontale via u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal, chì hè un circuitu implicatu in a regulazione di l'impulsione (Stuss è Benson, 1986). A disfunzione di stu circuitu risultatu in u cumpurtamentu compulsivu in i sughjetti addicted è a motivazione esagerata per acquistà è amministrari a droga, indipendentemente da e so cunsiquenzi avversi. Questa ipotesi hè cunfirmata da studii d'imaghjini chì mostranu a disrupzione di e regioni cerebrali striatali, talamiche è orbitofrontali in abusers di droghe (Volkow et al., 1996a). Questa rivista riassume quelli studii cuncentrati principarmenti in a corteccia orbitofrontale è nantu à studii di cocaine è addiction à l'alcohol. Questa rivisione furnisce ancu una breve descrizzione di l'anatomia, a funzione è a patologia di a corteccia orbitofrontale chì hè pertinente per l'addiction è prupone un novu mudellu di dipendenza da droghe chì invoca i prucessi coscienti (craving, perdita di cuntrollu, preoccupazione di droga) è inconsciente (condizionatu). aspettativa, compulsività, impulsività, obsessiveness) chì risultanu da a disfunzione di u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal.
Anatomia è Funzione di u Cortex Orbitofrontal Pertinenti à l'Addiction
A corteccia orbitofrontale hè una zona chì hè neuronatomicamente cunnessa cù e zone cerebrali cunnisciute per esse implicate cù l'effetti di rinfurzà di e droghe di abusu. Più specificamente, u nucleus accumbens, chì hè cunsideratu cum'è u target per l'effetti rinforzanti di droghe d'abusu (Koob è Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), prughjettanu à a corteccia orbitofrontale via u nucleu mediodorsale di u thalamus. Ray è Price, 1993). À u turnu, a corteccia orbitofrontale furnisce densi projezzioni à u nucleus accumbens (Haber et al., 1995). A corteccia orbitofrontale riceve ancu proiezioni dirette da e cellule DA in l'area tegmentale ventrale (Oades è Halliday, 1987), chì hè u nucleu DA assuciatu à l'effetti di rinforzu di droga (Koob è Bloom, 1988). Inoltre, a corteccia orbitofrontal riceve ancu proiezioni dirette è indirette (via thalamus) da altre regioni di u cervellu limbic cunnisciute per esse implicate cù u rinfurzamentu di droga, cum'è l'amigdala, u circondu cingulatu è l'ippocampu (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995). ). Questu fa chì a corteccia orbitofrontale ùn hè micca solu un mira direttu per l'effetti di e droghe di l'abusu, ma ancu una regione chì puderia integrà l'infurmazioni da diverse zoni limbichi è, per via di e so cunnessione reciproche, una regione chì à u turnu puderia ancu modulà a risposta di sti limbic. regioni di u cervellu à l'amministrazione di droga (Fig. 1).
Figura 1.
Diagramma neuroanatomicu di e cunnessione di a corteccia orbitofrontale chì sò pertinenti per u rinfurzamentu di a droga è l'addiction. VTA = area tegmentale ventrale, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = corteccia orbitofrontale.
Trà e diverse funzioni di a corteccia orbitofrontale, u so rolu in i cumpurtamenti ligati à a ricumpensa hè di più rilevanza quandu analizà a so implicazione potenziale in a dipendenza da droghe. Per principià, in l'animali di laboratoriu a piazzamentu di l'elettrodi di stimulazione in a corteccia orbitofrontale induce facilmente l'autostimulazione (Phillips et al., 1979). Questi effetti pareanu esse modulati da DA postu chì sò bluccati da l'amministrazione di antagonisti di u receptore DA (Phillips et al., 1979). Hè ancu ricunnisciutu bè chì a corteccia orbitofrontale, in più di trasfurmà l'infurmazioni nantu à e proprietà gratificante di stimuli (Aou et al., 1983; Tremblay è Schulz, 1999), hè ancu implicatu in a mudificazione di u cumpurtamentu di l'animali quandu e caratteristiche di rinfurzamentu di questi. i cambiamenti di stimuli (Thorpe et al., 1983) è in l'associazioni di stimulu di l'apprendimentu è di rinforzu (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Ancu s'è sti funzioni sò stati carattarizati per i rinforzi fisiologichi cum'è l'alimentu (Aou et al., 1983), hè prubabile chì sottumettenu un rolu simili per i rinforzi farmacològichi.
In l'animali di laboratoriu, u dannu di a corteccia frontale orbitale si traduce in una alterazione di l'inversione di l'associazioni di stimulu-rinfurzamentu, è porta à a perseveranza è a resistenza à l'estinzione di cumpurtamenti assuciati à ricumpensa (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Questu hè una reminiscenza di ciò chì succede à i tossicodipendenti chì spessu dicenu chì una volta chì cumincianu à piglià a droga, ùn ponu micca piantà ancu quandu a droga ùn hè più piacevule.
Una altra funzione di rilevanza per questa rivista hè l'implicazione di a corteccia orbitofrontale in stati motivazionali (Tucker et al., 1995). Perchè si crede chì i circuiti striato-corticali sò impurtanti in l'inhibizione di risposti cumuni in cuntesti in quale ùn sò micca adattati (Marsden è Obeso, 1994), a disfunzione di u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal secundariu à l'usu cronicu di droghe puderia participà. in a motivazione inappropriatamente intensa per acquistà è autoamministra a droga in sughjetti addicted.
Tuttavia, assai pochi studii animali anu investigatu direttamente u rolu di a corteccia orbitofrontale in u rinfurzamentu di droga. Stu sughjettu hè trattatu in più detail in altrò (Porrino è Lyons, 2000). Quì vulemu nutà chì questi studii implicanu a corteccia orbitofrontale nantu à e risposte cundizionate chì e droghe di abusu suscitanu. Per esempiu, i rati esposti à un ambiente in u quali avianu ricevutu prima cocaina dimustravanu l'attivazione di a corteccia orbitofrontale ma micca u nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Ancu i rati cù lesioni di a corteccia frontale orbitale ùn mostranu micca preferenza di locu cundizionatu di cocaina (Isaac et al., 1989). In listessu modu, e lesioni di u nucleu mediodorsale talamicu (cumpresu u nucleu paraventriculare) sò stati dimustrati per disturbà i cumpurtamenti rinfurzati cundizionati (Mc Alona et al., 1993; Young è Deutch, 1998) è attenuanu l'autoamministrazione di cocaina (Weissenborn et al., 1998). ). Questu hè pertinente perchè e risposti cundizionati indotti da droghe di abusu sò stati implicati in a brama suscitata in l'omu da l'esposizione à stimuli assuciati cù l'amministrazione di droga (vale à dì stress, soldi, siringhe, strada) (O'Brien et al., 1998). Questa risposta di brama, à u turnu, hè unu di i fatturi chì cuntribuiscenu à a ricaduta in l'abusu di droghe (McKay, 1999).
Vulemu ancu nutà chì in i topi knockout di u trasportatore DA, l'auto-amministrazione di cocaina risulta in l'attivazione di a corteccia orbitofrontale (Rocha et al., 1998). Quest'ultima scuperta hè particularmente intrigante in chì in questi animali l'autogestione di a droga ùn hè micca assuciata cù l'attivazione di u nucleus accumbens, chì hè ricunnisciutu com'è u mira per l'effetti di rinfurzà di droghe di abusu. Cusì stu studiu suggerisce l'impurtanza di a corteccia orbitofrontale in u mantenimentu di l'auto-amministrazione di droga in cundizioni in quale u nucleu accumbens ùn hè micca necessariamente attivatu.
Ancu s'ellu ùn hè micca per stimuli ligati à a droga, studii d'imaghjini in sughjetti umani anu ancu corroboratu l'implicazione di a corteccia orbitofrontale in cumpurtamenti rinfurzati è in risposti cundizionati. Per esempiu, l'attivazione di a corteccia orbitofrontale in i sughjetti umani hè stata rappurtata quandu u rendimentu in un compitu cognitivu hè assuciatu cù una ricumpensa monetaria, ma micca quandu ùn hè micca (Thut et al., 1997), è ancu quandu aspittà un stimulus conditioned (Hugdahl et al., 1995). al., XNUMX).
Patologia di a corteccia orbitofrontale in i sughjetti umani
In l'omu, a patologia in a corteccia orbitofrontale è striatum hè stata rappurtata in i malati cù disordini obsessivi compulsivi (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), chì sparte cù l'addiction a qualità compulsiva di u cumpurtamentu. Inoltre, in i malati cù u sindromu di Tourette, l'obsessioni, i compulsioni è l'impulsività, chì sò tutti cumpurtamenti presenti in a dipendenza da droghe, sò stati trovati associati à aumenti di l'attività metabolica in a corteccia orbitofrontale è striatum (Braun et al., 1995). Ancu un rapportu di casu recente nantu à un paziente cù una lesione vascular di a corteccia orbitofrontale descrive un sindromu di prestitu compulsivo di vittura illegale chì hà purtatu à l'incarcerazione frequente è chì era descrittu da u sughjettu inducendu un sollievu piacevule (Cohen et al., 1999).
D'interessu per questa rivista sò ancu rapporti chì implicanu u thalamus cù cumpurtamenti compulsivi. Notevuli sò studii di casi clinichi chì descrizanu l'autostimulazione compulsiva in i malati cù elettrodi stimulanti implantati in u thalamus (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). L'autostimulazione compulsiva in questi pazienti hè stata descritta cum'è una reminiscenza di l'auto-amministrazione compulsiva di droga vistu in sughjetti addicted.
Studi di imaging in l'abusatori di sustanzi
A maiò parte di i studii d'imaghjini implicati cù l'addiction anu utilizatu a tomografia à emissione di positroni (PET) in cungiunzione cù 2deoxy-2-[18F]fluoro-d-glucose, un analogu di glucose, per misurà u metabolismu regiunale di glucose cerebrale. Perchè u metabolismu di u glucosu di u cervellu serve cum'è un indicatore di a funzione cerebrale, sta strategia permette di cartografia di e regioni cerebrali chì cambianu in funzione di l'amministrazione di droghe o di a retirazzione di droghe è permette l'identificazione di qualsiasi currispundenza trà i cambiamenti in a funzione cerebrale regiunale è i sintomi in l'abusatori di droga. . In ogni casu, diversi miri molecolari implicati in a neurotrasmissione DA è quellu di altri neurotrasmettitori, cum'è receptori, trasportatori è enzimi, sò stati ancu investigati. A dosa di radiazione relativamente bassa da l'emettitori di positroni hà permessu a misurazione di più di una mira moleculare in un sughjettu determinatu.
Studi d'Imaging in Addiction Cocaine
Attività di l'Orbitofrontal Cortex durante a Detoxification
Studi chì valutanu i cambiamenti in tempi diversi dopu à a disintossicazione sò stati realizati nantu à l'abusers di cocaine è i sughjetti alcoolichi. In u casu di abusers di cocaine, sti studii anu dimustratu chì durante a retirazzione precoce (in a settimana 1 di l'ultimu usu di cocaina) u metabolismu in a corteccia orbitofrontale è striatum era significativamente più altu ch'è in i cuntrolli (Volkow et al., 1991). U metabolismu in u cortex orbitofrontal era significativamente correlated with the intensity of the craving; u più altu u metabolismu, u più intensu a brama.
In cuntrastu, l'abusers di cocaina studiati durante a retirazzione prolungata anu riduzzione significativa in parechje regioni frontali, cumprese a corteccia orbitofrontale è u gyrus cingulate anteriore, cumparatu cù cuntrolli non abusanti (Volkow et al., 1992). Queste diminuzioni persistenu ancu quandu i sughjetti sò stati testati di novu 3-4 mesi dopu à u periodu iniziale di desintoxicazione.
Dopamina è l'attività di u Cortex Orbitofrontal
Per pruvà se l'interruzioni in l'attività di a corteccia orbitofrontale è u gyrus cingulate anteriore in l'abusers di cocaine disintossicati sò dovute à cambiamenti in l'attività cerebrale DA, avemu esaminatu a relazione trà i cambiamenti in i receptori DA D2 è i cambiamenti in u metabolismu regiunale. In cunfrontu cù i cuntrolli, l'abusatori di cocaina (in 1 mese di l'ultimu usu di cocaina) anu mostratu livelli significativamente più bassi di u receptore DA D2 in u striatum è queste riduzioni persistenu 3-4 mesi dopu a disintossicazione. A diminuzione di i livelli di u receptore striatal D2 hè stata assuciata cù un metabolismu diminuitu in a corteccia orbitofrontal è in u gyrus cingulate anteriore (Volkow et al., 1993a). I sughjetti cù i livelli più bassi di i receptori D2 dimustranu i valori metabolichi più bassi in queste regioni di u cervellu (Fig. 2).
Figura 2.
Relazione trà u metabolismu regiunale di u glucosu di u cervellu in u circondu cingulatu (r = 0.64, df 24, P <0.0005) è a corteccia orbitofrontale (r = 0.71, df 24, P <0.0001) è a dispunibilità di u receptore di dopamina D2 (Indice di ratio) in u striatu striatu. abusatori di cocaina.
L'associazione di u metabolismu in a corteccia orbitofrontale è cingulate gyrus cù i receptori striatali DA D2 hè stata interpretata cum'è riflettendu una regulazione indiretta da DA di queste regioni via proiezioni striato-thalamo-cortical (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) ou la régulation corticale des récepteurs DA D2 striataux via les voies cortico-striatales (Le Moal et Simon, 1991). U primu casu implicava un difettu primariu in i percorsi DA mentre chì l'ultimu implicarebbe un difettu primariu in a corteccia orbitofrontale è in u cingulate gyrus in abusers di cocaina.
Perchè e riduzioni di u metabolismu in a corteccia orbitofrontale è cingulate gyrus in abusers di cocaina eranu correlati cù i livelli di u receptore D2, era d'interessu per valutà se l'aumentu di l'attività sinaptica DA puderia invertisce questi cambiamenti metabolichi. Per questu scopu hè statu fattu un studiu chì hà valutatu l'effetti di l'aumentu di DA (ottenutu da l'amministrazione di a droga psicostimulante metilfenidate) nantu à u metabolismu regiunale di glucose cerebrale in abusers di cocaina disintossicata. Methylphenidate (MP) hà aumentatu u metabolismu in u circondu cingulatu anteriore, thalamus right è cerebellum. Inoltre, in abusers di cocaine in quale MP induva livelli significativu di craving (ma micca in quelli in quale ùn hà micca) MP hà aumentatu u metabolismu in u cortex orbitofrontal right and right striatum (Fig. 3).
Figura 3.
L'imaghjini metabolichi di u cervellu regiunale di un abusatore di cocaina in quale u metilfenidatu induva una brama intensa è unu in quale ùn l'hà micca. Avvisu l'attivazione di u cortex orbitofrontal right (R OFC) è di u putamen right (R PUT) in u sughjettu chì riporta una brama intensa.
L'aumentu di l'attività metabolica in u cingulate gyrus dopu l'amministrazione di MP suggerisce chì u so ipometabolismu in abusers di cocaine riflette in parte una diminuzione di l'attivazione DA. In cuntrastu, MP hà aumentatu solu u metabolismu in u cortex orbitofrontal in quelli sughjetti in quale hà rinfurzatu u craving. Questu suggerisce chì l'attività ipometabolica di a corteccia orbitofrontale in l'abusers di cocaina disintossicata hè prubabile di implicà a disrupzione di altri neurotrasmettitori fora di DA (ie glutamate, serotonina, GABA). Questu averebbe ancu suggerisce chì mentre l'aumentu di DA pò esse necessariu, ùn hè micca abbastanza per ellu stessu per attivà a corteccia orbitofrontale.
Siccomu a corteccia orbitofrontale hè implicata cù a percepzione di salience di stimuli di rinfurzamentu, l'attivazione differenziale di u cortex orbitofrontal in i sughjetti chì anu riportatu un desideriu intensu puderia riflette a so participazione cum'è una funzione di l'effetti di rinforzu percivutu di MP. In ogni casu, perchè l'attivazione di a corteccia orbitofrontal hè stata ancu ligata cù l'aspettazione di un stimulus (Hugdahl et al., 1995), a so attivazione in i sughjetti in quale MP inducia craving puderia riflette l'aspettativa in questi sugetti di riceve una altra dosa di MP. Inoltre, l'attivazione di un circuitu chì signala una ricumpensa aspittata pò esse percepita conscientemente cum'è brama. Chì a correlazione cù u craving hè stata osservata ancu in u striatum riflette assai prubabilmente e so cunnessione neuroanatomica cù a corteccia orbitofrontal via u circuitu striato-thalamoorbitofrontal (Johnson et al., 1968).
L'attivazione di a corteccia orbitofrontale da MP, una droga farmacologicamente simile à a cocaina (Volkow et al., 1995), pò esse unu di i meccanismi per quale a cocaina suscita brama è l'amministrazione compulsiva di droga in u sughjettu addicted.
U Cortex Orbitofrontal è Craving Cocaine
L'iperattività di a corteccia orbitofrontale pare esse assuciata à l'autore rapporti di brama di cocaina. Questu hè statu nutatu, cum'è discrittu in e sezioni precedenti, in abusers di cocaine pruvati pocu dopu l'ultimu usu di cocaina è quandu l'amministrazione di MP hà risultatu in un aumentu di l'intensità di a brama.
L'attivazione di a corteccia orbitofrontale hè stata ancu dimustrata in studii chì sò stati pensati per valutà e regioni di u cervellu chì sò attivate durante l'esposizione à stimuli cuncepiti per suscitarà a brama di cocaina. Per un studiu, a brama di cocaina hè stata suscitata da una entrevista di tema di cocaina (preparazione di cocaina per l'autoamministrazione). U metabolismu regiunale di u glucosu di u cervellu durante l'entrevista di tema di cocaina hè statu paragunatu cù quellu durante una entrevista di tema neutru (genogramma di famiglia). L'intervista di tema di cocaina hà aumentatu significativamente u metabolismu in a corteccia orbitofrontale è a corteccia insulare sinistra in paragunà cù l'entrevista di tema neutru (Wang et al., 1999). L'aumentu di u metabolismu di a corteccia orbitofrontale in più di l'attivazione in l'amigdala, a corteccia prefrontale è u cerebellum hè statu ancu signalatu in un studiu chì hà utilizatu una videotape di scene di cocaina pensate per suscitarà u desideriu (Grant et al., 1996).
Tuttavia, un studiu chì hà misuratu i cambiamenti in u flussu di sangue cerebrale (CBF) in risposta à una videotape di cocaina hà riportatu l'attivazione di u circondu cingulatu è l'amigdala ma micca di a corteccia orbitofrontale durante u craving (Childress et al., 1999). U mutivu di questu fallimentu per detectà l'attivazione di a corteccia orbitofrontale ùn hè micca chjaru.
Stimulazione di dopamina, u thalamus è u desideriu di cocaina
I cambiamenti in a cuncentrazione di DA in u cervellu umanu ponu esse pruvati cù PET utilizendu [11C] raclopride, un ligand chì u ligame à u receptore DA D2 hè sensibile à a cumpetizione cù DA endogena (Ross è Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey). et al., 1992). Questu hè fattu da a misurazione di i cambiamenti in u legame di [11C] raclopride induce da intervenzioni farmacologiche (ie MP, anfetamina, cocaina). Perchè u [11C] raclopride binding hè altamente riproducibile (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) queste riduzioni riflette principalmente cambiamenti in DA sinaptica in risposta à a droga. Nota chì per u casu di MP, chì aumenta DA bluccà u trasportatore DA (Ferris et al., 1972), i cambiamenti in DA sò una funzione micca solu di i livelli di bloccu di u trasportatore, ma ancu di a quantità di DA chì hè liberata. . Se livelli simili di bloccu di u trasportatore DA sò indotti in dui gruppi di sughjetti, allora e differenze in u ligame di [11C] raclopride sò principalmente dovute à differenze in a liberazione di DA. Utilizendu sta strategia, hè statu dimustratu chì cù l'anzianu ci hè una diminuzione di a liberazione di DA striatale in i sughjetti umani sani (Volkow et al., 1994).
A comparazione di e risposte à MP trà l'abusers di cocaine è i cuntrolli hà revelatu chì i decrementi indotti da MP in [11C] raclopride binding in u striatum in l'abusers di cocaine eranu menu di a mità di quellu vistu in i cuntrolli (Volkow et al., 1997a). In cuntrastu, in l'abusers di cocaine, ma micca in i cuntrolli, MP hà diminuitu significativamente u ligame di [11C] raclopride in u thalamus (Fig. 4a). MP-induced diminutions in [11C] raclopride binding in the thalamus, ma micca in u striatum, sò stati assuciati cù MP-induced aumenta in self-reports of craving (Fig. 4b). Questu era intrigante postu chì l'innervazione DA di u thalamus hè principalmente limitata à i nuclei mediodorsali è paraventriculari, chì sò nuclei relay à a corteccia orbitofrontale è cingulate gyrus rispettivamente (Groenewegen, 1988), è postu chì ci hè un ligame significativu di cocaina è MP in u thalamus. (Wang et al., 1993; Madras è Kaufman, 1994). Era ancu intrigante chì i cuntrolli normali ùn anu micca dimustratu una risposta in u thalamus, chì s'ellu qualcosa punterà à una via di DA talamica anormalmente rinfurzata in i sughjetti addicted. Cusì, si puderia speculà chì in u sughjettu addicted l'attivazione anormale di a via talamica DA (presumibilmente nucleu mediodorsale) puderia esse unu di i miccanismi chì permettenu l'attivazione di a corteccia orbitofrontale.
Figura 4.
(A) Effetti di metilfenidate (MP) nantu à u legame di [11C] raclopride in thalamus (Bmax / Kd) in cuntrolli è in abusers di cocaina. (B) Relazione trà i cambiamenti indotti da MP in Bmax / Kd in thalamus è cambiamenti indotti da MP in l'autore-rapporti di craving in l'abusers di cocaina (r = 61, df, 19, P <0.005).
Riassuntu di Studi Imaging in Abusers di Cocaine
Studi di imaging anu furnitu evidenza di anomalie in u striatum, u thalamus è a corteccia orbitofrontale in abusers di cocaine. In u striatum, l'abusers di cocaina mostranu una diminuzione di i livelli di i receptori DA D2 è una liberazione smussata di DA. In u thalamus, l'abusers di cocaina mostranu una rispunsibilità aumentata di a via talamica DA. In a corteccia orbitofrontale, l'abusers di cocaina mostranu iperattività pocu dopu l'ultimu usu di cocaina è ancu durante l'ipoattività è l'ipoattività di droga indotta sperimentalmente durante a retirazzione, chì hè assuciata à riduzioni in i receptori striatali DA D2. Speculamu chì a riduzzione striatale in a liberazione DA è in i receptori DA D2 risulta in una diminuzione di l'attivazione di i circuiti di ricumpensa chì porta à l'ipoattività di u circondu cingulatu è pò cuntribuisce à quella di a corteccia orbitofrontale.
Studi d'Imaging in Alcoholism
Attività di l'Orbitofrontal Cortex durante a Detoxification
Diversi studii sò stati realizati per valutà i cambiamenti metabolichi in i sughjetti alcolichi durante a disintossicazione. A maiò parte di i studii anu sempre dimustratu una riduzzione in u metabolismu frontale, cumpresu u gyrus cingulate anteriore è u cortex orbitofrontal, in sughjetti alcolu. Ancu s'è i studii anu dimustratu una ricuperazione significativa nantu à e misure di basa di u metabolismu cù a disintossicazione di l'alcoolu, paragunatu cù i cuntrolli, l'alcoolichi anu avutu un metabolismu significativamente più bassu in a corteccia orbitofrontale è in u gyrus cingulate anteriore (Volkow et al., 1997b). In listessu modu, i studii realizati cù a tomografia computerizzata di emissione di fotoni unichi anu dimustratu una diminuzione significativa di CBF in a corteccia orbitofrontale in i sughjetti alcoolichi durante a disintossicazione (Catafau et al., 1999). U fattu chì i cambiamenti di a corteccia orbitofrontale eranu prisenti 2-3 mesi dopu à a desintoxicazione (Volkow et al., 1997b) indica chì ùn sò micca una funzione di ritirata da l'alcohol, ma rapprisentanu cambiamenti più longu. Inoltre, u fattu chì in i ratti l'intossicazione ripetuta cù l'alcoolu porta à a degenerazione neuronale in a corteccia frontale orbitale (Corso et al., 1998) porta a pussibilità chì l'ipometabolismo persistente in a corteccia orbitofrontale in l'alcoolichi pò riflette l'effetti neurotossichi di l'alcohol.
Dopamine è l'attività di a Cortex Orbitofrontal
A disrupzione di u striato-thalamo-orbitofrontal hè statu ancu pruposta per participà à u craving è a perdita di cuntrollu in l'alcoholismu (Modell et al., 1990). Mentre i studii PET anu documentatu riduzioni significativu in i receptori DA D2 in l'alcoolichi in paragunà cù i cuntrolli (Volkow et al., 1996b), nisun studiu hè statu fattu per determinà s'ellu ci hè una relazione trà i decrementi in i receptori D2 è i cambiamenti in l'attività metabolica. in a corteccia orbitofrontale in i sughjetti alcolu.
Ancu DA hè di rilevanza in l'effetti di rinforzu di l'alcohol (El-Ghundi et al., 1998), i so effetti in altri neurotrasmettitori (opiaci, NMDA, serotonina, GABA) sò stati ancu implicati in i so effetti rinforzanti è addictive (Lewis, 1996). ).
GABA è l'attività di u Cortex Orbitofrontal
L'effettu di l'alcoolu nantu à a neurotransmission GABA hè di particulari interessu chì à e dosi abusate da l'omu, l'alcohol facilita a neurotransmission GABA. Hè statu ancu ipotizatu chì l'addiction à l'alcohol hè u risultatu di a diminuzione di a funzione cerebrale GABA (Coffman è Petty, 1985). Tuttavia, ùn hè micca chjaru cumu i cambiamenti in a funzione cerebrale GABA puderanu cuntribuisce à i cumpurtamenti addictive in i sughjetti alcoolichi. PET hè stata aduprata per studià u sistema GABA di u cervellu misurà i cambiamenti metabolichi cerebrali regiunali indotti da una sfida acuta cù una droga benzodiazepina - postu chì e benzodiazepine, cum'è l'alcoolu, facilitanu ancu a neurotrasmissione GABA in u cervellu (Hunt, 1983) - è misurandu direttamente cuncentrazione di i receptori di benzodiazepine in u cervellu umanu.
A risposta metabolica di u cervellu regiunale à u lorazepam in sughjetti alcoolichi recentemente disintossicati hè stata paragunata cù quella in cuntrolli sani. Lorazepan diminuisce u metabolismu di u glucose di u cervellu sanu à a listessa misura in i sughjetti normali è alcoolichi (Volkow et al., 1993c). In ogni casu, i sughjetti alcoolichi dimustranu significativamente menu di una risposta cà i cuntrolli in thalamus, striatum è cortex orbitofrontal. Questi risultati sò stati interpretati cum'è riflettendu una sensibilità diminuita à a neurotransmission inhibitoria in u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal in l'alcoolichi durante a desintoxicazione precoce (2-4 settimane dopu l'ultimu usu di l'alcohol). Un studiu sussegwente hà valutatu a misura in quale sti risposti smussati normalizzati cù una disintossicazione prolungata. Stu studiu hà dimustratu chì ancu dopu a disintossicazione prolungata (8-10 settimane dopu à a disintossicazione) l'alcoolichi anu avutu una risposta smussata in a corteccia orbitofrontale in paragunà cù i cuntrolli (Volkow et al., 1997b). Questu suggerisce chì l'iporesponsività di a corteccia orbitofrontale ùn hè micca solu una funzione di a retirazzione di l'alcohol, ma puderia riflette una diminuzione di a sensibilità à a neurotransmission inhibitoria in l'alcolu.
Ulteriore evidenza di l'implicazione di GABA in i cambiamenti funziunali longu in a corteccia orbitofrontale di l'alcoolichi hè ancu furnita da un studiu chì hà misuratu i livelli di receptori di benzodiazepine in u cervellu di l'abusatori di l'alcohol disintossicati (> 3 mesi di disintossicazione) utilizendu [123I] Iomazenil. Stu studiu hà dimustratu chì l'alcoolichi disintossicati anu riduzzione significativa in i livelli di i receptori di benzodiazepine in u cortex orbitofrontal paragunatu cù cuntrolli (Lingford-Hughes et al., 1998). A riduzzione di i livelli di i receptori di benzodiazepine in a corteccia orbitofrontale puderia spiegà e risposte metaboliche cerebrali regionali smussate à l'amministrazione di lorazepam in questa regione di u cervellu in i sughjetti alcoolichi. Puderia postulà chì una cunsequenza di a sensibilità ridutta à a neurotransmission GABA puderia esse un difettu in a capacità di i signali inhibitori per finisce l'attivazione di a corteccia orbitofrontale in questi sugetti.
A serotonina è l'attività di u Cortex Orbitofrontal
A corteccia orbitofrontale riceve una innervazione serotoninergica significativa (Dringenberg è Vanderwolf, 1997) è cusì l'anormalità di a serotonina puderia ancu cuntribuisce à a funzione anormale di sta regione cerebrale. Evidenza chì questu pò esse u casu hè statu furnitu da un studiu chì hà misuratu i cambiamenti in u metabolismu di u cervellu regiunale in risposta à m-chlorophenylpiperazine (mCPP), una droga agonista / antagonista di serotonina mista, in alcoolichi è cuntrolli. Stu studiu hà dimustratu chì l'attivazione indotta da mCPP in thalamus, cortex orbitofrontal, caudate è gyrus frontale mediu hè stata significativamente smussata in l'alcoolichi cumparatu cù i cuntrolli (Hommer et al., 1997). Questu hè statu interpretatu cum'è riflettendu un circuitu striato-thalamo-orbitofrontal hyporesponsive in l'alcoolichi. A risposta anormale à mCPP suggerisce una implicazione di u sistema di serotonina in l'anormalità vistu in questu circuitu in i malati alcolu. À u sustegnu di questu hè un studiu chì mostra riduzioni in i trasportatori di serotonina, chì servenu cum'è marcatori per i terminali di serotonina, in u mesencephalon di i sughjetti alcolu (Heinz et al., 1998). In questu rispettu, hè ancu interessante di nutà chì i droghe inhibitori di a ricaptazione di serotonina sò stati dimustrati per esse efficaci in a diminuzione di l'ingesta d'alcolu in i sughjetti alcoolichi (Balldin et al., 1994).
Riassuntu di Studi Imaging in Alcoholics
Studi di l'imaghjini anu furnitu evidenza di anormalità in u striatum, u thalamus è u cortex orbitofrontal in l'alcoolichi. In u striatum, l'alcoolichi di u thalamus è di a corteccia orbitofrontale anu una risposta metabolica cerebrale regionale smussata sia à l'estimulazione GABAergica sia à l'estimulazione serotoninergica suggestiva di iporesponsività in questu circuitu. Inoltre, l'alcoolichi detoxificati anu ancu dimustratu diminuzioni in u metabolismu, u flussu è i receptori di benzodiazepine in a corteccia orbitofrontale. Queste anormalità sò dunque probabili di riflette in parte cambiamenti in l'attività GABAergica è serotoninergica.
Addiction à a Drug cum'è una Malattia di Drive è Cumportamentu Compulsivu
Quì postulemu chì l'esposizione ripetuta à droghe di abusu disturba a funzione di u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal. In cunsequenza di sta disfunzione, una risposta cundizionata si verifica quandu u sughjettu addicted hè espostu à a droga è / o stimuli ligati à a droga chì attiva stu circuitu è dà u risultatu in l'intensu impulsu per ottene a droga (percepita conscientemente cum'è brama) è l'autocompulsive. amministrazione di a droga (percivuta cuscenza cum'è perdita di cuntrollu). Stu mudellu di dipendenza postula chì a percepzione di u piacè indotta da a droga hè particularmente impurtante per a fase iniziale di l'auto-amministrazione di a droga, ma chì cù l'amministrazione cronica u piacè per se ùn pò micca cuntà l'ingesta compulsiva di droga. Piuttostu, a disfunzione di u circuitu striatothalamo-orbitofrontal, chì hè cunnisciutu per esse implicatu cù cumpurtamenti perseveranti, conta per l'ingesta compulsiva. Postulemu chì a risposta piacevule hè necessaria per furmà l'associazione cundizionata per a droga per suscitarà una attivazione di a corteccia orbitofrontale nantu à l'esposizione successiva. A corteccia orbitofrontale, una volta attivata, pruvucarà ciò chì hè cunscientemente percepitu cum'è un impulsu intensu o impulsu à piglià a droga ancu quandu u sughjettu pò avè signali cunflitti cunflitti chì dicenu micca di fà. Una volta ch'ellu / ella piglia a droga, l'attivazione DA chì segue durante l'intossicazione mantene l'attivazione di u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal, chì stabilisce un mudellu d'attivazione chì risultatu in a perseveranza di u cumpurtamentu (amministrazione di droga) è chì hè cunscientemente percepitu cum'è perdita di cuntrollu.
Una analogia chì pò esse utile per spiegà a dissociazione di u piacè da l'assunzione di droghe in u sughjettu addicted puderia esse quellu chì si verifica durante a privazione di l'alimentariu prolongata quandu un sughjettu manghjarà ogni alimentu indipendentemente da u so gustu, ancu quandu hè repulsive. In queste circustanze l'urgenza di manghjà ùn hè micca guidata da u piacè di l'alimentariu, ma da l'intensu impulsu da a fame. Sembra dunque chì durante l'addiction l'amministrazione cronica di droghe hà risultatu in cambiamenti di u cervellu chì sò percepiti cum'è un statu d'urgenza micca dissimile da quellu osservatu in stati di privazione severa di cibo o acqua. Tuttavia, sfarente da un statu d'urgenza fisiulogicu per quale l'esekzione di u cumpurtamentu risulterà in saziazioni è a terminazione di u cumpurtamentu, in u casu di u sughjettu addicted, a disrupzione di a corteccia orbitofrontale accumpagnata da l'aumentu di DA suscitatu da l'amministrazione di a droga hà stabilitu un mudellu di ingesta compulsiva di droga chì ùn hè micca finita da a sazietà è / o stimuli cuncurrenti.
Durante l'annullamentu è senza stimulazione di droga, u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal diventa ipofunzionale, risultatu in una diminuzione di l'impulsu per i cumpurtamenti motivati da u scopu. U mudellu di derangements in l'attività in questu circuitu, ipoattivu quandu ùn ci hè micca stimuli di droga è / o droghe, è iperattivu durante l'intossicazione, hè simili à u disordine vistu cù l'epilessia, chì hè carattarizatu da un incrementu di l'attività di i fochi anormali durante u periodu ictale è da attività diminuite durante u statu interictale (Saha et al., 1994). L'anormalità di longa durata in a corteccia orbitofrontale puderia purtà à predichendu chì a riattivazione di l'ingesta compulsiva di droghe pò esse ancu dopu periudi prolongati d'abstinenza di droga per via di l'attivazione di circuiti di ricumpensa (nucleus accumbens, amigdala) per esposizione sia à a droga o à stimuli cundizionati da droga. In fatti, i studii in animali di laboratoriu anu dimustratu a reintegrazione di l'ingesta compulsiva di droga dopu a retirazzione prolungata di a droga dopu a reesposizione à a droga (Ahmed è Koob, 1998).
Una quistione interessante chì risulta da stu mudellu hè a misura in quale l'anormalità in a corteccia orbitofrontale sò specifiche à disruptions ligati à l'ingesta di droga o s'ellu risultatu in altri cumpurtamenti compulsivi. Ancu s'ellu ùn ci hè micca assai dati nantu à a prevalenza di altri cumpurtamenti compulsivi in i sughjetti addicted, ci hè una certa evidenza da studii chì l'abusatori di sostanze dichjaranu avè punteggi più alti in scale di Personalità Compulsiva cà l'abusu di droghe (Yeager et al., 1992). Inoltre, i studii anu dimustratu chì in u ghjocu patologicu, chì hè un altru disordine di u cumpurtamentu compulsivu, ci hè una associazione cù l'abusu di alcolu è / o di droga (Ramirez et al., 1983).
Stu mudellu di dipendenza hà implicazioni terapeutiche per questu implica chì e droghe chì puderanu diminuite u sogliu per a so attivazione o aumentà u sogliu per a so inibizione puderanu esse terapeuticamente benefica. In questu rispettu, hè interessante chì a droga anticonvulsivante gamma vinyl GABA (GVG), chì diminuisce l'eccitabilità neuronale aumentendu a cuncentrazione di GABA in u cervellu, hè stata dimustrata per esse efficace in u bloccu di l'auto-amministrazione di a droga è a preferenza di preferenza indipendentemente da a droga di abusu testata. (Dewey et al., 1998, 1999). Ancu se l'abilità di GVG per bluccà l'aumentu di DA indotte da droghe in u nucleus accumbens hè stata postulata per esse rispunsevuli di a so efficacità in l'inhibizione di a preferenza di u locu cundizionatu è l'auto-amministrazione, quì postulemu chì l'abilità di GVG di diminuisce l'eccitabilità neuronale pò ancu esse implicata. via a so interferenza cù l'attivazione di u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal. Inoltre, perchè u circuitu striato-thalamo-orbitofrontal hè regulatu da parechje neurotrasmettitori (Modell et al., 1990), droghe non dopaminergiche chì modulanu sta via puderia ancu esse benefica in u trattamentu di a dipendenza da droghe. In questu rispettu hè interessante di nutà chì e droghe chì aumentanu a concentrazione di serotonina in u cervellu diminuiscenu l'auto-amministrazione di cocaina (Glowa et al., 1997), mentre chì i prucessi chì diminuiscenu a serotonina aumentanu i punti di rottura per l'amministrazione di cocaina (Loh è Roberts, 1990), un scuperta chì hè stata interpretata cum'è serotonina chì interferiscenu cù l'impulsu per l'auto-amministrazione di droga.
Ancu se i studii d'imaghjini sembranu implicanu u circuitu striato-thalamoorbitofrontal in a tossicità di droga, altre regioni cerebrali, cum'è u gyrus cingulate anteriore, strutture temporali mediali (amigdala è ippocampu) è a corteccia insulare, parenu ancu esse implicati. Mentre i studii di l'imaghjini anu identificatu a corteccia orbitofrontale in l'addiction, più ricerca hè necessaria per identificà e zone in a corteccia orbitofrontale è u thalamus chì sò implicati.
Fonti
Sta ricerca hè stata sustinuta in parte da u Dipartimentu di l'Energia di i Stati Uniti (Office of Health and Environmental Research) sottu Contract DE-ACO2-98CH10886, l'Istitutu di Drug Abuse sottu Grant n. DA 06891 è l'Istitutu di l'Alcohol Abuse and Alcoholism sottu Grant No. AA 09481.
Indirizzu currispundenza à Nora D. Volkow, MD, Dipartimentu Medicu, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. E-mail: [email prutettu].
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