Addiction è Cognition (2010)

Thomas J. Gould, Ph.D.

E regioni cerebrali è i processi neurali chì ponu à a suttà di a dipendenza sovrapponenu assai à quelli chì supportanu funzioni cognitive, cumprendu l'insegnamentu, a memoria è u raghjunamentu. L'attività farmacologica in queste regioni è i so processi durante i primi stadi di l'abuso prevede forti associazioni disadaptative tra l'usu di droghe è i stimuli ambientali chì ponu à a proposizione di vampiri futuri è comportamenti di ricerca di droghe. Cù l'usu cuntinuatu di droghe, i difetti cognitivi nascenu chì aggravanu a difficoltà di stabilisce l'abstinenza sustinuta. U sviluppu di u cervellu hè particularmente suscettibile à l'effetti di e droghe d'abusu; l'esposizione prenatale, l'infanzia è l'adolescenza produce cambiamenti duraturi in cognizione. I pazienti affetti da malattia mentale rischjanu à l'abuso di sostanze, è l'impattu avversu in a cognizione pò esse particolarmente dannosi in combinazione cù problemi cognitivi relativi à i so disturbi mentali.

A furmazione di l'Associazioni di u Stimuli Droga

U mudellu di parechje piazzette di a dipendenza attribuisce a risposte forti di l'individui accanitu à i segni di droghe à un prucessu di apprendimentu chì inculca assai putenti associazioni di droghe (per esempio, Robinson è Berridge, 2000). In stu puntu di vista, l'individu à piglià un farmaci perceva i so dintorni attuali cumu significativu (salienti) è face cunnessioni mentale eccezionalmente forti tra e caratteristiche di l'ambiente è di u piacè intensu di a droga. Dopu, quandu ellu o ella ritrova incù quelle caratteristiche, i forti associazioni si riuniscenu, cunsenti o inconsapevolmente, è si spermanu cume richieste per a ricerca di droghe è a sfruttamentu di droghe. Cuntinuu à questu cuntu, esponente l'individui addictu à i spunti chì si associanu cun elicits di abuso di droghe, insieme a risposte fisiologiche e voglie di droga, cambiamenti in i livelli di attività di regioni di u cervello coinvolti in apprendimentu è memoria (ie, striatum, amigdala, corteccia orbitofrontale, ippocampus , thalamu, è insula sinistra) (Franklin et al., 2007; Volkow et al., 2006).

L'effetti acuti di l'anfetamina, a nicotina è a cocaina si spartite direttamente in stu scenario. Ognuna di sti droghe hè statu dimustratu di acutezziunà a maghjina è l'attenzioneDel et al., 2007; Kenney è Gould, 2008; Mattay, 1996). Per esempiu, l'idea chì u fumu hè un valorizatore cognitivo hè accettatu bè da i ricercatori è da u publicu in generale. Parechji studii cunfirmanu chì i prucassi cognitivi di l'animali di laboratorio miglioranu immediatamente dopu a administrazione di nicotina (Kenney è Gould, 2008). Esiluzioni simili in i primi studii cun fumatori umani ùn sò micca decisive, perchè i participanti di u studiu eranu fumatori chì avianu ricevutu nicotina dopu un periodu di astinenza. I miglioramenti osservati puderia avè riflittutu l'inversione di l'effetti di ritrugliu, anziché miglioramenti sopra i so puteri cognitivi normali. Tuttavia, una rassegna successiva di a letteratura suggerisce chì a nicotina acuta aumenta u tempu di reazione è l'attenziazione in i individui nati da nicotinaSwan è Lessov-Schlaggar, 2007). A cocaina hà fattu effetti simile in un studiunamentu di ratti chì eranu trattati cù u medicamentu è poi spesi à un stimulu sensoriale; L'animali mostravanu attivazione neurale aumentata quandu più tardi li resti espositi à u stimulu (Devonshire, Mayhew, and Overton, 2007).

Ancu se tutte e droghe di abusu favuriscono l'apprendimentu di forte associazioni di stimuli di droghe è a ricerca di droghe induceva, alcuni parenu avè effetti misti nantu à altri tipi di apprendimentu è cognizione. Per esempiu, un studiu clinicu di l'effetti acuti di morfina è ossicodone hà cuncinitu chì sti farmaci anu impatti variabili nantu à a cunniscenza: Sia u miglioramentu di u prughjettu di prosa di l'omu, ma morfina hà micca leggermente compromisu a performance di i dui sessi in un test di memoria di travagli in cui Pò esse dumandati di ripetizione di un serie di cifre in ordine inversu (Friswell et al., 2008). In un altru studiu, i surri aghjenu a morfina o a soluzione salina è furmati à scappà quandu una luce signalizava chì un shock di u mumentu era imminente; Benchì i topi trattati di morfina anu u più altu nantu à a frequenza è a rapidità cù a quale anu scansati i sbalzi, i ricercatori l'anu attribuitu à una maggiore attività motrice piuttostu à l'apprendimentu raffurzatu (Aguilar, Miñarro, è Simón, 1998). A cuntrastu à l 'effetti di i oppioidi nantu à a cognizione, quelli di l'alcol sò chjaru, ancu bidirezionali: Dose alti perturbanu i processi cognitivi (Ryback, 1971), mentri dui dosi si ponu migliorà l'apprendimentu (Gulick è Gould, 2007; Hernández, Valentine, è Powell, 1986).

A Persistenza di l'Associazioni di u Stimulu Droga

Ricerche recenti anu cercatu di spiegà a capacità insignificante di a lunga durata di l'associazioni malate di stimuli di droghe à influenzà u cumportamentu è provocà recidive. Studi dimustranu chì parechje sostanze abusate ponu rimisciare i viaghji di cumunicazione trà i neuroni (plasticità sinaptica) chì puderanu contribuire à a furmazione è à a persistenza di l'associazioni malataptive di droghe.

A cocaina è a nicotina ponu induce una forma di plasticità sinaptica, u rafforzamentu di cunnessioni neurali cù un prucessu chjamatu potenzializazione à longu andà (LTP; veda Learning in the Mind and Brain a pagina 8 and Table 1) (Argilli et al., 2008; Kenney è Gould, 2008). L'anfetammina pussedda aumenta LTP (Delanoy, Tucci, è Gold, 1983). A marijuana attiva u sistema endocannabinoideo, daveru inibizione in certi casi è facilitazione in altri sia di LTP sia di depressione di longhi tempu (LTD), un'altra forma di plasticità sinaptica in chì e cunnessioni tra neuroni diventanu meno reattivi.Carlson, Wang, è Alger, 2002; Nugent è Kauer, 2008; Sullivan, 2000). L'etanol disturbava costantemente LTP puru aumentendu LTDYin et al., 2007). A morfina inibisce LTP di neuroni chì mostranu un cuntrastu inibitori di l'attività neurale cù u neurotrasmittente à l'acido gamma-aminobutiricu (GABA)Nugent è Kauer, 2008). L'inibizione di l'attività di GABA potrebbe purtà à un incremento globale di l'attività neurale in u cervellu, ciò chì puderà purtà a furmazione di associazioni più forti di quì di solitu si verrà, cum'è associenze malatebbliche-contenente.

  

TABLE 1

Effetti droga in Sinagmica plasticità

Fortificà l'evidenza chì i farmaci favoriscenu assurtive associazioni di droghe di lunga durata, incidendu à a plasticità sinaptica, studii anu dimostratu chì e stesse proteine ​​chì participanu à e reazioni biochimiche sequenziali (cascate di segnalazione cellulare) chì controllanu a plasticità sinaptica figura 1) entri in u comportamentu di ricerca di droghe. Per esempiu, in un esperimentu, i ricercatori anu mustratu chì quandu i ratti andavanu in una zona di a cage chì eranu furmati per associarsi à a cocaina, i livelli di proteine ​​associati à l'apprendimentu - proteina kinase extracellulare regolata da senu (ERK), elementu di risposta ciclica AMP cunnessione (CREB), Elk-1, è Fos - aumentatu in a so NAc (Miller è Marshall, 2005). Inoltre, quandu i topi eranu trattati cù un cumbus chì ripulisce l'ERK, anu smettutu di preferisce quella zona di a cage nantu à una in a quale avianu ricevutu una salina è avianu mostratu una diminuzione in tre participanti biochimici in LTP (CREB, Elk-1, è Fos) in NAc.

  

FIGURA 1

A Cell Signaling Cascade in Learning and Memory

Esposizioni Prenatali

E cunsequenze di l'esposizione prenatale à l'alcool sò cunnisciuti: i disturbi di spettrulu d'alcol fetale sò a causa principale di ritardu mentale in i Stati Uniti (Centri per u Cuntrollu è a Prevenzione di Malatie, 2009). Inoltre, a esposizione d'alcol fetale aumenta a susceptibilità à prublemi successivi di abusu di droghe (Yates et al., 1998).

L'esposizioni prenatali à parechje altre droghe anu i so effetti nocivi significativi nantu à a cunniscenza è u comportamentu chì ùn anu da u puntu di ritardu mentale. In un studiu, 5-anni di età chì e madre avianu adupratu l'alcol, a cocaina è / o l'uppici di opiavisu mentre era incinta, hè saldata sottu à i testi inespressati in e competenze linguistiche, cuntrollu d'impulsu è attenzione visuale. Ùn ci sò micca differenze significative trà i dui gruppi di zitelli in l'intelligenza, in a destituzione visuale / manuale, o in l'attenzione sustinuta; in ogni caso, i dui gruppi postu sottu à u mezu normativu nantu à queste misure (Pulsifer et al., 2008). Un altru studiu hà documentatu u deficit di memoria in i zitelli 10-year-old chì avianu stati esposti prenatali à l'alcol o a marijuana (Richardson et al., 2002).

Ricerche cliniche è di laboratorio anu implicatu esposizione prenatale à metamfetamina in difetti cognitivi e in struttura cerebrale alterata. Per esempiu, un studiu hà correlatu una quantità di intervistà più breve è una memoria ritardata cù u volumu riduttu in u putamen (−18 per centu), globu pallidus (−27 à −30 per centu) è l'ippocampu (−19 à −20 percent) di 15 a 3 anni chì sò stati esposi prenatale à u stimulante, paragunatu cù i controlli (Chang et al., 2004). I zitelli chì sò sparati in i farmaci sò ancu esposte a memoria spaziale di più lunga ghjornu è più impurtanti. Un altru studiu hà documentatu cambiamenti strutturali in a curtex frontale è parietale di i zitelli 3- è 4-anni, chì sò stati espositi prenatali à metamfetamina (Cloak et al., 2009). In studi di laboratorio, ratti chì eranu trattati cun metamfetamina durante a gravidanza avianu partutu pupi chì, quandu ghjunghjenu à l'età adulta, anu vene tardi à imparà relazioni spaziali è mostravanu compromessi di memoria spaziale (Acuff-Smith et al., 1996; Slamberová et al., 2005).

L'effetti di l'esposizione prenatale à u tabacchi sò in particulare in quantu à riguardu perchè tante donne in furia, da una stima, sopra 10 per centu in i Stati UnitiHamilton et al., 2007). In utero L'esposizione à i sottoprodotti di tabacchi hè stata legata à difetti cognitivi in ​​animali di laboratorio è adolescenti umani (Dwyer, Broide, è Leslie, 2008). Alcuni studii suggerenu chì una tale esposizione pò scartà l'intelligenza generale; per esempiu, si hè trovu un gap di 12-point in IQ piena scala tra adolescenti di classe media esposti è inespusi (per esempio, Frittu, Watkinson, è Gray, 2003). In un altru studiu, e fruttu di avute di u disordine di iperattività cun difettu di l'attenzione (ADHD) sò più di tre volte migliori per l'adulescenti chì a mamma anu fumatu durante a gravidanza paragonatu à i zitelli di madri nè fumatori (Pauly è Slotkin, 2008).

I difetti cognitivi chì sò posti nantu à l'attualità prenatale di fumà pò riflettà cambiamenti cerebrali strutturali. In un studiu, i fumatori adolescenti prenatali espositi anu avutu difese di memoria più visuospaziali cunglutendu cun cambiamenti in a funzione parahippocampal è in uipocampu paragunatu cun u fumatori adolescenti chì ùn sò ancu prati.Jacobsen et al., 2006). L'imperatura cerebrale di fumatori adolescenti è di fumatori chì hà presu pratiziosamente u fumu hà rivelatu riduzione di spessu corticale.Toro et al., 2008) e alterazioni strutturali in a materia bianca corticale (Jacobsen et al., 2007). Inoltre, in ratti, l'esposizione prenatale à a nicotina hà diminuitu l'attività neurale in u memoria di a nicotina in l'ippocampu è hà causatu deficit in apprendimentu di evitazione attiva, cun ratti maschili è femminili esposti prenatali chì mostranu significativamente menu risposte corrette cum'è giovaniVaglenova et al., 2008). Queste carenze perseveravanu in l'età matura in i ratti maschili, ma micca e e femine.

Nantu à e conseguenze avverse di l'esposizione prenatale à i farmaci, ci hè un risicu elevatu di diventà un aggressore di droghe in tardi vita (Fergusson, Woodward, è Horwood, 1998). Questu hè disturbante, chì pò fà fà una spirale discendente chì si manifesta in generazioni è distrutte e strutture di famiglia. Molti fattori puderebbenu cuntribuisce à l'aumentu di u risicu di l'abusu futuru di droghe, inclusu l'effetti di l'esposizione prenatale à i medicinali in cognizione. Come annunziatu, u risicu di sviluppà u TDAH hè assai aumentatu in i adolescenti chìPauly è Slotkin, 2008). U ADHD hè spessu cumorbidatu cun abusu di droghe (Biederman et al., 2008; Molina è Pelham, 2003), suggerendu un ligame tra tali cambiamenti in a cognizione è l'abuso di droghe futuri. Un travagliu ulteriore hè necessariu per capisce i meccanismi chì sò à u livellu di l'incremento di u risicu di abusu di droghe associati à l'esposizione prenatale.

Esposizione di l'adolescenti

L'adolescenza hè un periodu à alto risicu per l'abuso di droghe. A maiò parte di i fumatori dipendenti furmatu prima l'abitudine di l'adolescenzaKhuder, Dayal, è Mutgi, 1999). U fumiu adolescente hè impatti in a cognizione. I fumatori adolescenti anu pigliatu peghjettu di i fumatori anziani indispinti in testi di memoria di travagliu, comprensione verbale, aritmetica orale è memoria umana.Frittu, Watkinson, è Gray, 2006; Jacobsen et al., 2005). Questi deficit eranu risolti dopu a cessazione di u fumu cù e eccezioni di memoria di travagliu è di prestazione aritmetica chì restava à livelli relativamente bassi. In i ratti, a mostra di nicotina durante l'adolescenza hè stata associata à deficit di attenzione visuospaziale, a impulsività aumentata è à a crescente sensibilità di i terminali corticale prefrontali mediali in l'età adulta (Counotte et al., 2009). Inoltre, i ratti adolescenti trattati cù nicotina anu cambiatu duru a sensibilità di a cascata di segnalazione di cellula adenylyl ciclasi (veda figura 1), una seconda strada di messageri coinvolta in parechji processi, cumprendu l'insegnamentu è a memoria (Slotkin et al., 2008). Queste scoperte si basanu bè in studi chì dimostranu chì a nicotina pò inizialmente potenzià certi processi cognitivi, ma cù l'usu continuu l'adattazione pò verificà, causendu a dissipazione di sti effetti è ancu i deficit. Kenney è Gould, 2008).

U fumo di l'adolescenti pò favurizà u distimentu cognitivo indirettamente, per mezu di a prumuzione d'altri disordini. Per esempiu, l'usu di a cigaretta adolescente hè associatu cù episodi successivi di depressione (Choi et al., 1997), una malatia chì a so volta hè associata à effetti negativi nantu à a cognizione (Thomas è O'Brien, 2008). Una investigazione di laboratorio hà messu in luce questu relazione: Ratti adulti chì sò stati esposti à a nicotina durante a so adolescenza sò stati più sensibili di i cuntrollu à stimuli stimuli appaganti è più stimuli à u stimuli di stress è anxiogeniIñiguez et al., 2009).

L'esposizioni adolescenti à altre substanze d'abusu, cume l'alcol, a cannabis è l'MADMA, causanu dinò perturbazioni persistenti di a cognizione (Brown et al., 2000; O'Shea, McGregor è Mallet, 2006; Piper è Meyer, 2004; Stiglick è Kalant, 1982). Queste scoperte inducevanu chì u cervellu adolescente, chì hè ancu in via di sviluppu, hè suscettibile di insultu da l'usu di e droghe è da abusi, è tale insulto pò cundizà cambiamenti duraturi in a pussibilità è in a cognizione.

A mente insegna: Cummattia e tende l'infurmazioni è e impressioni è scopre e relazioni tra elli. Perchè a mente di imparà, l'eventi anu da fà in u cervellu. Fra i pezzi più accussì evidenti di sta idea sò parechji casi di individui chì soffrenu di riduzioni drastichi di a so capacità di imparà dopu à l'urighjini di u cervellu. U più famoso, forse, hè Henry Molaison, chì, dopu a rimozione chirurgica di un ampiu tessutu cerebrale à l'età di 27 per cuntrullà a so epilessia, perse in tuttu a so memoria dichiarativa di longu andà (Penfield è Milner, 1958) tantu chì per l'altri anni 55 di a so vita ùn pudaria micca ricurdà qualcosa chì li era accadutu più di qualchi minuti prima.

A ricerca in Neuroscienze hà correlatu imparatu cù l'elaborazione di reti neurali in u cervellu. Parechji sperienze anu stabilitu chì, cume l'apprende accade, i neuroni selezionati aumentanu i so livelli di attività è formanu novi cunnessioni, o rafforzanu cunnessioni stabilite, cun rete di altri neuroni. Inoltre, tecniche sperimentali chì prevengono l'attività neurunale è a messa in rete impindenu l'apprendimentu.

A ricerca in Neuroscienzie cun animali annuncia cumu u cervellu custruisce è mantene i reti neurali chì supportanu l'apprendimentu. Un prucessu identificatu, a potentazione à longu andà (LTP), hà funzioni chì paralleli à l'aspetti principali di l'apprendimentu.

• Quandu si impara ad associa dui idee o sensazioni, a prusezzione di unu hè prubabile invocà a memoria di l'altru. Altrimenti, in LTP, un neurone chì riceve forte, o alta frequenza, stimulazione da un altru neurone risponde divenendu più sensibile à futura stimolazione da a stessa fonte;
• Materiale recentemente accertatu entri in a nostra memoria à breve termine è pò, o no, diventà successivamente stabilitu in a nostra memoria di longu andà. Simili, LTP hà una fase iniziale durante a quale i prassi fisiologichi di breve tempu sustenenu l'incremento sopra citatu di a sensibilità neurale è di una fase tardi chì implica più prucessi fisiologichi più duraturi;
• Studi d'animali anu implicatu alcune di e stesse sequenze di cambiamenti biochimici (cascate di segnalazione cellulare) in LTP è l'apprendimentu. Per esempiu, i ricercatori anu mustratu chì a produzione suppressa di un enzima (proteina kinase A) in l'ippocampu di topi impedissi a LTP è inibisce l'abilità di l'animali di mantene l'infurmazioni impurtate nantu à un labirintu (Abel et al., 1997).

Benchè LTP ùn sia statu osservatu in ogni regione di u cervellu, hè dimostratu in u nucleo accumbens, a corticale prefrontale, l'ippocampu è l'amigdala - tutte e regioni coinvolte in a dipendenza è in l'apprendimentu (Kenney è Gould, 2008; Kombian è Malenka, 1994; Maren, 2005; Otani et al., 2003).

Una forma genetica di l'individu pò influenzà u puntu di furmazione chì un farmu di abusu altera i so processi cognitivi. Per esempiu, a risposta cognitiva di un individui à l'amfetamina acuta dipende in parte da chì di e forme alternative di a catecol-O-metiltransferasi (COMT) U genu hà ereditu.

Questu gene codifica una proteina chì metabòtrisce dopamina è noradrenalina, trà altre molecole. Una persona eredita duie copie di u genu, unu da ogni genitore, è ogni copia hà un tripletu di ADN valina o metionina à u codone 158: accussì una persona pò dà duie valine (Val / Val), duie metionina (Met / Met ), o un accade misto (Val / Met o Met / Val) di codoni in questu situ. L'amfetamina acuta à l'individui cù l'imparingu Val / Val hà miglioratu i so prestazioni in Wisconsin Card Sorting Task (un test di flessibilità cognitiva chì attiva a corteccia prefrontale dorsolateral) è a crescita di l'efficienza in a so funzione corticale prefrontale, misurata da un crescente sangue cerebrale fluxu in u lobe frontale inferiore (Mattay et al., 2003). Tuttavia, l'Anfetamina acuta ùn hà micca produttu quelli vantaghji ind'un individui chì anu o appiunamentu Val / Met o Met / Met. A curiosità, a coppiatura Val / Val hè ancu associata cù impulsività aumentata, una caratteristica associata à a dipendenza (Boettiger et al., 2007).

Inoltre, i fumatori cun l'imparteramentu Val / Val sò stati più sensibili à l'effetti perturbatori di a ritruzione di a nicotina nant'à a memoria di travagli è mostrau una più grande risposta cognitiva à u tabacu (Loughead et al., 2009). Questi risultati sò impurtanti, micca solu perchè dimustranu un ligame tra l'epidacità di droghe di l'abusu nantu à i caratteri cognitivi è comportamentali associati à a dipendenza, ma ancu perchè fornenu esempi di cumu u genotipo contribuisce à u fenotipo di dipendenza.

L'autore vorrà ringrazià u Dr. Sheree Logue è i membri di u Laboratoriu Gould per chì leghje criticamente una versione precedente di sta recensione è ancu à ricunnoscà u supplicheziu da l'istitutu naziunale sull'abuso di alcool è l'alcolismu, l'Istitutu Naziunale di l'abusu l'Institutu Naziunale di u Cancro (AA015515, DA017949, DA024787, è P50 CA143187) per alcuni di i studii rivisiti.

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