COMMENTI: Stu studiu nantu à l'obesità, focalizatu nantu à i receptori di dopamina (D2) è a so relazione cù u funziunamentu di i lobuli frontali. Questa ricerca, da u capu di u NIDA, dimostra chì i cervelli invechjetti sò cum'è quelli di l'addicti à i drogu in i dui meccanismi esaminati. Cum'è l'addicti à a droga, l'obese anu pocu ricettori di D2, è l'ipofrontalità. Ricevitori D2 Low hè u fattore principale in a desensibilizazione (risposta per piacè nummatu) di u circuitu di ricumpensa. L'ipofrontalità significa un metabolismu più bassu in a cortezza frontale, chì hè assuciatu cun un poviru cuntrollu di l'impulsione, l'aumentu emozionalità, è u sgraditu di cunsequenze. Ci pare chì ci hè una relazione trà i receptori D2 bassa è u funziunamentu più bassu di i lobuli frontali. Hè cusì, a sopraestimulazione porta à una calata di i receptori D2 chì impacta i lobuli frontali./em>
Neuroimagine. 2008 Ottobre 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publicatu in ligna 2008 Ghjugnu 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b è Kith Pradhanc
Un Istitutu Naziunale nantu à Abusu di Drogà, Bethesda MD 20892, USA
b Istitutu Naziunale nantu à Abusu d'Alcohol è Alcoholismu, Bethesda MD 20892, USA
c Dipartimentu Medico di Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Dipartimentu di Radiologia Diagnostica, Scuola di Medicina di l'Università di Yale New Haven, CT 06520-8042, USA
* Autore currispondente. Istitutu Naziunale annantu à l'Abusu di Droga, Boulevard 6001 Executive, Sala 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. Indirizzi mail: E-mail: [email prutettu] , Email: [email prutettu] (ND Volkow).
astrattu
U rolu di Dopamina in u cuntrollu inibitorio hè ben ricunnisciutu è a so perturbazione pò cuntribuisce à disordini di u comportamentu di u cuntrollu cum'è l'obesità. Tuttavia, u meccanismu da cui a neurotrasmissione dopamina indebolita interferisce cù u cuntrollu inibitorio hè mal capitu. Avemu documentatu prima una riduzione di i recettori D2 di dopamina in sughjetti morbosi obesi. Per valutà se e riduzioni in i recettori D2 di dopamina sò stati associati à l'attività in regioni cerebrali prefrontali implicate in u cuntrollu inibitorio avemu valutatu a relazione trà a disponibilità di u recettore dopamina D2 in striatum cù u metabolismu di u glucosiu cerebrale (marcatore di funzione cerebrale) in dieci sughjetti morbosi obesi (BMI> 40 kg / m2) è paragunatu à quellu in dodici controlli non obesi. U PET hè statu adupratu cù [11C] raclopride per valutà i recettori D2 è cù [18F] FDG per valutà u metabolismu regiunale di u glucosiu cerebrale. In i sughjetti obesi a disponibilità di u recettore D2 striatale era inferiore à i controlli è era positivamente correlata cù u metabolismu in prefrontale dorsolaterale, orbitofrontale mediale, girus cingulatu anteriore è cortecce somatosensoriale. In cuntrolli e correlazioni cù u metabolismu prefrontale ùn eranu micca significative ma i paragoni cù quelli in i sughjetti obesi ùn eranu micca significativi, ciò chì ùn permette micca di attribuisce l'associazioni cum'è uniche à l'obesità. L'associazioni trà i recettori D2 striatali è u metabolismu prefrontale in i sughjetti obesi suggerenu chì a diminuzione di i recettori D2 striatali puderia cuntribuisce à manghjà eccessivamente per mezu di a so modulazione di e vie prefrontali striatali, chì participanu à u cuntrollu inibitorio è à l'attribuzione di salienza. L'associazione trà i recettori D2 striatali è u metabolismu in cortici somatosensoriale (regioni chì processanu u gustu) puderia sottostà à unu di i meccanismi attraversu i quali a dopamina regola e proprietà di rinfurzamentu di l'alimentu.
Parole chiave: corteccia orbitofrontale, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Trasportatori Dopamine, Raclopride, PET
L'aumentu di l'obesità è di e malatie metaboliche associate vistu in l'ultima decada hà suscitatu a preoccupazione chì, se ùn hè micca cuntrullata, pò esse diventata u numeru 1 di a minaccia prevenuta per a salute publica per u seculu 21st (Sturm, 2002). Ancu se multipli fattori cuntribuiscenu à sta crescita in l'obesità l'aumentu di a diversità è di l'accessu à l'alimentariu gustoso ùn pò esse sottovalutatu (Wardle, 2007). Dapoi a dispunibilità è a varietà di l'alimentu aumenta a probabilità di cunsumà in più (rivista Wardle, 2007) l'accessu faciule à un alimentu attraente richiede a frequente necessità di inibisce u desideriu di manghjà (Berthoud, 2007). A misura in chì l'individui sferenze in a so capacità di inibisce queste risposte è di cuntrullà quantu manghjanu hè probabile di modulare u so risicu di cunsumà in u nostru attuali ambienti ricchi di alimenti (Berthoud, 2007).
Avemu avutu dimustratu chì in individui sani a dispunibilità di u receptore D2 in i strati di comportamentu alimentatu modulatu di striatu (Volkow et al., 2003). Specificamente a tendenza à manghjà quandu esposta à emozioni negative era correlazionata negativamente cù a dispunibilità di i receptori D2 (più bassa è i receptori D2, più alta a probabilità chì un individuo manghjassi se era stressatu emotivamente). Inoltre, in un studiu diversu, avemu dimustratu chì i sugetti morbidi obesi (IMC> 40) anu avutu più bassu cà a dispunibilità di u receptore D2 normale è queste riduzioni eranu proporzionali à u so IMC (Wang et al., 2001). Questi risultati ci anu purtatu à postulà chì a dispunibilità di u receptore D2 bassa puderia mette un individuu in risicu per overeating. In realtà, questu hè coerente cun i risultati chì mostranu che bloccare i recettori D2 (farmaci antipsicotici) aumenta l'assunzione di cibo è aumenta u risicu per l'obesità (Allison et al., 1999). Tuttavia i meccanismi per quali una dispunibilità di u receptore D2 bassa aumenta u risicu di overeating sò pocu capitu.
Recentemente hè statu dimustratu chì in cuntrolli sani i polimorfisimi in u genu di u receptore D2 sò stati assuciati à misure cumportamentali di cuntrollu inibitori (Klein et al., 2007). Specificamente, l'individui cù a variante genica chì hè assuciata à una spressione D2 inferiore anu avutu menu cuntrollu inibitorio di l'individui cù a variante genica associata à una espressione più alta di u recettore D2 è queste risposte comportamentali sò state associate à differenze di attivazione di u circus cingulatu (CG) è prefrontale dorsolaterale cortex (DLPFC), chì sò regioni cerebrali chì sò state implicate in vari cumpunenti di u cuntrollu inibitorio (Dalley et al., 2004). Questu ci hà purtatu à reconsiderà a pussibilità chì u risicu più elevatu per manghjà eccessivamente in sughjetti cun bassa disponibilità di recettore D2 pò esse guidatu ancu da a regolazione DA di DLPFC è regioni prefrontali mediali, chì sò state dimustrate per participà à l'inibizione di tendenze di risposta comportamentale inappropriate (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein è Volkow, 2002). Cusì avemu realizatu analisi secondarie nantu à i dati da i sughjetti chì eranu stati recrutati in precedenza cum'è parte di studii per valutà i cambiamenti in i recettori D2 (Wang et al., 2001) è di u metabolismu di u glucosiu cerebrale in obesità (Wang et al., 2002) è dati da cuntrolli cumpatibili cù l'età. A nostra ipotesi di travagliu era chì a dispunibilità di u recettore D2 in sughjetti obesi seria assuciata cù attività disturbata in regioni prefrontali.
Per stu studiu, soggetti morbidi obesi e soggetti non obesi si sò stati valutati cun Positron Emission Tomography (PET) in cunglisazione cù [11C] raclopride per misurare DA D2 receptori (Volkow et al., 1993a) e con [18F] FDG per misurare il cervello metabolismu di glucosio (Wang et al., 1992). Avemu ipotesi chì i recettori DA D2 seranu assuciati à u metabolismu in e regioni prefrontalali (DLPFC, CG è cortex orbitofrontale).
Appruntera
Subjects
Dieci sughjetti morbosi obesi (5 donne è 5 omi, media 35.9 ± 10 anni di età) cù massa corporea media (BMI: pesu in chilogrammi divisa per u quadratu di altezza in metri) di 51 ± 5 kg / m2 sò stati scelti da una piscina di sughjetti obesi chì anu rispostu à una publicità. Dodici sughjetti non obesi (6 donne è 6 omi, media 33.2 ± 8 anni di età) cun BMI mediu di 25 ± 3 kg / m2 sò stati selezziunati per paragunà. I participanti sò stati esaminati attentamente cun una storia medica dettagliata, esame fisicu è neurologicu, EKG, analisi di sangue di routine è tossicologia di l'urina per droghe psicotrope per assicurà chì soddisfanu i criteri di inclusione è esclusione. I criteri d'inclusione eranu: 1) capacità di capisce è dà consentimentu informatu; 2) BMI> 40 kg / m2 per i sughjetti obesi è BMI <30 kg / m2 per i sughjetti di comparazione è 3) 20-55 anni. I criteri di esclusione eranu: (1) malattia psichiatrica è / o neurologica attuale o passata, (2) trauma craniu cù perdita di cuscenza superiore à 30 min, (3) ipertensione, diabete è condizioni mediche chì ponu alterà u funziunamentu cerebrale, (4) utilizanu di medicazione anoressica o prucedure chirurgiche per a perdita di pesu in l'ultimi 6 mesi, (5) medicazione (i) prescritta (i) in l'ultime 4 settimane, (6) storia passata o presente di abusu d'alcol o di droghe (cumpresu u fumu di sigaretta). I sughjetti sò stati urdinati di discontinuà qualsiasi medicazione senza prescrizione o supplementi nutrizionali 1 settimana prima di a scansione. I test di urina di pre-scansione sò stati fatti per assicurà l'assenza di l'usu di droghe psicoattive. I consensi informati firmati sò stati ottenuti da i sughjetti prima di a participazione cum'è appruvata da u Cunsigliu di Revisione Istituzionale in u Laboratoriu Naziunale di Brookhaven.Imaging PET
Scansioni PET sò stati realizati cun un tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Risoluzione 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 fette) con [11C] raclopride e [18F] FDG. I dettagli nantu à e prucedure di posizionamentu, cateterismo arteriale e venoso, quantificazione di radiotracer e trasmissione e scans di emissioni sò stati publicati per clclopride [11C] (Volkow et al., 1993a), e per [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Brevemente per raclopride [11C], dinamiche dinamiche sò state cuminciate immediatamente dopu l'iniezione iv di 4 – 10 mCi (attività specifica> 0.25 Ci / μmol à u mumentu di l'iniezione) per un totale di 60 min. Per [18F] FDG, una scansione d'emissione (20 min) hè stata presa 35 min dopu una iniezione iv di 4 – 6 mCi di [18F] FDG. I scuperti si facianu u listessu ghjornu; a scansa di raclopride [11C] hè stata fatta prima è seguita da [18F] FDG, chì hè stata injectata 2 h dopu u raclopride [11C] per permette a decadenza di 11C (a meza vita 20 min). Durante u studiu sughjetti sò stati mantinuti in a camera PET cù l'ochji aperti; a stanza era pocu illuminata è u rumore era mantinutu à u minimu. Una infermiera s'hè vultata cù i sughjetti in tutta a prucedura per assicurà chì u sughjettu ùn hà micca dormitu durante u studiu.
Analisi di stampa è dati
Regioni d'interessu (ROI) in e stampi [11C] di raclopride sò stati uttene per striatum (caudate è putamen) è per u cerebelu. I ROI eranu inizialmente selezziunati per una scansione media (attività da 10 – 60 min per raclopride [11C]), e poi sono stati proiettati in i scans dinamichi cum'è descrittu in precedenza (Volkow et al., 1993a). E curve di attività di u tempu per [11C] raclopride in striatum, e cerebellum è le curve di attività di tempo per un tracciatore inalterato in plasma sono state usate per calcolà i volumi di distribuzione (DV) utilizendu una tecnica d'analisi grafica per un sistema riversibile (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). U paràmetru Bmax / Kd, ottenutu cum'è u rapportu di u DV in striatum à quellu in cerebelum (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, hè stata usata cum'è un paràmetru mudellu di a dispunibilità di u receptore DA D2. Stu paràmetru hè insensibile à i cambiamenti in u flussu di sangue cerebrale (Logan et al., 1994).
Per valutà e correlazioni trà a dispunibilità di u receptore D2 è u metabolismu di u glucose cerebrale avemu calculatu e correlazioni utilizendu Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). I risultati SPM sò stati poi corroborati cù e regioni d'interessu (ROI) disegnate in modu indipendenti; vale à dì, e regioni ottenute cù un mudellu chì ùn era micca guidatu da e coordenate ottenute da u SPM. Per l'analisi SPM, l'imaghjini di e misure metaboliche sò stati nurmalizzati spazialmente cù u mudellu furnitu in u pacchettu SPM 99 è successivamente lisciate cù un kernel gaussian isotropu di 16 mm. L'impurtanza per e correlazioni hè stata stabilita in P <0.005 (uncorrected, 100 voxels) è e carte statistiche sò state sovrapposte nantu à una immagine strutturale di MRI. 1992). Da questu mudellu avemu sceltu i ROI per a corteccia orbitofrontale mediale è laterale (OFC), gyrus cingulate anteriore (CG) è a corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) per quale avemu ipotizatu "a priori" una associazione cù i receptori DA D2, i ROI per caudate. è putamen, chì eranu i ROI eranu recettori striatali D2 sò stati misurati, è i ROI in parietale (cortica somatosensoriale è gyrus angulare), temporale (gyri temporali superiore è inferiore è ippocampu), è cortice occipitali, thalamus è cerebellum, chì sò stati scelti cum'è neutru ROIs.Pearson analisi di correlazione di u mumentu di u produttu sò stati realizati trà a dispunibilità di u receptore D2 in striatum è e misure metaboliche regiunale. U livellu di significazione per e correlazioni trà i receptori D2 è u metabolismu regiunale da u ROI hè statu stabilitu à P <0.01 è i valori di P <0.05 sò riportati cum'è tendenzi. E sferenze in i correlazioni trà i gruppi sò stati pruvati cù una prova generale di coincidenze per i regressioni è a significazione hè stata stabilita à P <0.05.
Risposte alla lingua
E misure di a dispunibilità di u receptore striatale D2 (Bmax / Kd) eranu significativamente più bassu in i sughjetti obesi cà in i cuntrolli non obesi (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, Student t test = 2.2, P <0.05). L'analisi SPM fattu nantu à i sughjetti obesi per valutà a correlazione trà a dispunibilità di u receptore D2 è u metabolismu regiunale di u glucose cerebrale hà dimustratu chì era significativu in 4 clusters chì eranu centrati in (1) prefrontal left and right (BA 9), CG (BA 32) è cortices orbitofrontal lateral left (BA 45): (2) prefrontal left and right (BA 10); (3) gyrus cingulate ventral (BA 25) è cortex orbitofrontal medial (BA 11); è (4) cortex somatosensoriale right (BA 1, 2 è 3) (Fig. 1, Table 1).Fig. 1 Carte cerebrali ottenute cù SPM chì mostranu e zone induve e correlazioni trà a dispunibilità di u receptore striatale D2 è u metabolismu di u glucose cerebrale eranu significativi. L'impurtanza currisponde à P<0.005, uncorrected, cluster size> 100 voxels.
Table 1
Regioni di u cervellu induve SPM hà revelatu correlazioni significative (P <0.005) trà a dispunibilità di u receptore D2 striatale è u metabolismu di glucose Un analisi indipendente per e correlazioni trà a dispunibilità di u receptore DA D2 in striatum è e misure metaboliche estratte cù ROI corroborava i risultati SPM. Questa analisi hà dimustratu chì e correlazioni eranu significati in u DLPFC left and right (currispondente à BA 9 è 10), CG anteriore (currispondente à BA 32 è 25) è a corteccia orbitofrontal mediale (medial BA 11). Hè ancu corroboratu una correlazione significativa cù a corteccia somatosensoriale dritta (cortica parietale postcentral) (Table 2, Fig. 2) .Table 2 Coefficienti di correlazione (valori r) è livelli significati (valori P) per i correlazioni trà e misure di striatal DA D2. dispunibilità di u receptore (Bmax / Kd) è u metabolismu cerebrale regiunale in i sughjetti obesi è in i cuntrolliFig. 2 Pente di regressione trà a dispunibilità di u receptore DA D2 (Bmax / Kd) è u metabolismu regiunale di glucose (μmol / 100 g / min) in e regioni prefrontali è in u cortex somatosensoriale. I valori per queste correlazioni sò indicati in a Table 2.In più l'analisi chì utilizanu u ROI hà ancu mostratu correlazioni significati cù a corteccia somatosensoriale di manca è hà dimustratu una tendenza in gyrus angular right and right caudate (Table 2, Fig. 2). I correlazioni cù l'altri corticali (cortica orbitofrontale occipitale, temporale è laterale), subcortical (thalamus, striatum) è cerebellar regioni ùn eranu micca significativu. In cuntrastu, in i cuntrolli, l'analisi ROI hà revelatu chì l'unica correlazione significativa trà a dispunibilità di u receptor D2 è u metabolismu. era in u gyrus postcentrale manca. Ci era una tendenza per una correlazione in a corteccia orbitofrontale laterale destra è in u gyrus angular right.
Articulu discussione
Quì mostramu chì in soggetti morbidamente obesi A dispunibilità di u receptore DA D2 era assuciatu cù attività metabolica in regioni prefrontalali (DLPFC, corteccia orbitofrontale mediale e CG anteriore). Queste regioni sò state implicate in a regulazione di u cunsumu alimentariu è in l'iperfagia di individui obesi (Tataranni et al., 1999, Tataranni è DelParigi, 2003). Mostramu ancu una correlazione significativa cù u metabolismu in a cortezza somatosensoriale (cortezze postcentrali) chì era significativa sia in obesi sia in cuntrolli non obesi (solu à e regioni left). Mentre chì avemu avutu ipotesi i correlazioni cù e regioni prefrontaliere, l'associu cù a cortezza somatosensoriale era una ricerca inesperu.
Associazione trà i receptori D2 è u metabolismu prefrontal
L'associazione significativa trà a dispunibilità di receptori D2 è u metabolismu in e regioni prefrontalali hè cunforme à i nostri risultati previ in soggetti dipendenti da droghe (cocaïna, metamfetamina e alcolu) in quelli chì avemu dimustratu chì e riduzioni in i receptori D2 eranu assuciati cun diminuzione di metabolism in regioni corticali prefrontal ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Simile in individui à risicu elevatu per l'alcoholismu avemu documentatu una associazione trà a dispunibilità di u receptore D2 è u metabolismu prefrontal (Volkow et al., 2006). Sia l'obesità sia a dipendenza spartenu in cumunu l'incapacità di trattene u comportamentu malgradu a cuscenza di i so effetti negativi. In quantu e regioni prefrontali sò implicate in vari cumpunenti di u cuntrollu inibitori (Dalley et al., 2004) postulemu chì a bassa disponibilità di u receptore D2 in u striatum di i sughjetti obesi (Wang et al., 2001) è in i mudelli di obesità di i roditori (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) ponu cuntribuisce à l'obesità in parte per via di a modulazione di DA di e regioni prefrontali chì participanu à u cuntrollu inibitoriu.
I risultati suggeriscenu ancu chì a regulazione dopaminergica di e regioni prefrontalose in quantu à u risicu per l'obesità pò esse meditata per mezu di i receptori D2. Ciò hè coerente cù i studii genetici, chì anu specificamente implicatu u gene di u receptore D2 (polimorfisimu TAQ-IA), cum'è unu chì hè implicatu in una vulnerabilità à l'obesità (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat è Oscar- Berman, 2005). Inoltre, u polimorfisimu TAQ-IA, chì sembra risultà in livelli di receptore D2 più bassi in cervello (striatum) (Ritchie e Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) sono stati recentemente assuciati à esse assuciati cù diminuzione di capacità per inhibire i cumpurtamenti chì causanu cunsequenze negative è cun attivazione compromessa di e regioni prefrontalali (Klein et al., 2007). Studi preclinichi similari anu dimustratu chì l'animali cun un livellu bassu di receptore D2 sò più impulsivi di i so panni cun livelli di receptore D2 elevati (Dalley et al., 2007). Cusì i risultati di u nostru studiu furniscenu altre evidenza chì l'associazione di receptori D2 cù u cuntrollu inhibitore è cù l'impulsività hè mediata in parte da a so modulazione di e regioni prefrontaliere. In questu rispettu, hè interessante nutà chì i studi morfologici cerebrali anu riportatu volumi di materia grigia ridutta in cortezza prefrontaliera in soggetti obesi in paragunà à individui magri (Pannacciulli et al., 2006).
L'associu trà i recettori D2 è u DLPFC hè particularmente interessante postu chì sta regione hè stata recentemente implicata in inibizione endogena di azzione intenzionale (Brass and Haggard, 2007). L'evidenza chì l'attività neuronale precede a cuscenza cusciente di l'individuu di l'intenzione da 200-500 ms (Libet et al., 1983), hà purtatu alcuni à dumandassi u cuncettu di "liberu arbitriu" daretu à azzioni intenzionali è à prupone chì u cuntrollu riflette a capacità di inibisce azzioni chì ùn vulemu micca. In effetti, hè statu suggeritu chì stu putere di veto o "vuluntà libera" pò esse u modu in cui esercitemu "liberu arbitriu" (Mirabella, 2007). In u casu di l'obesità si pò postulà chì l'esposizione à l'alimentu o à l'indicazioni cundizionate da l'alimentu resulterà in l'attivazione non voliziunale di i sistemi neuronali implicati in a procurazione è manghjà l'alimentu è chì u cuntrollu riflette a capacità di inibisce queste azzioni intenzionali di vulè manghjà u manghjà. Si pò cuncepisce cumu una funzione impropia di DLPFC, chì permette l'inibizione di l'azzione chì portanu risultati negativi, cum'è manghjà quandu ùn avemu micca fame perchè ùn vulemu micca guadagnà pesu, puderia riesce à manghjà troppu. Risultati di l'imagine mostranu una diminuzione più grande di l'attivazione di u DLPFC dopu un pranzu in sugetti obesi chè in individui magre sustene sta ipotesi (Le et al., 2006).
L'associu trà a dispunibilità di u receptore D2 è a cortezza orbitofrontale mediana (OFC) è a CG anteriore hè coherente cù a so implicazione in a regulazione di l'appetite (Pliquett et al., 2006). Ci hè parechje manere chì si pò prupone per quale l'attivazione dopaminergica distrutta di l'OCC è u CG puderia aumentà u risicu di cunsumà sopra.
U medial OFC hè implicatu cù l'attribuzione di salinità cumprese u valore di l'alimentu (Rolls è McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay è Schultz, 1999) e cusì a so attivazione secondaria à una stimolazione DA indotta da l'alimentariu puderia riesce à una intensa motivazione cunsumà manciari cun incapacità cuncomitante di inibisce. In più, perchè a disrupzione in l'attività di l'OCD porta à una deteriorazione in a reversione di l'associazioni apprese quandu un rinforzador hè svalutatu (Gallagher et al., 1999), questu puderà riesce à manghjà cuntinuatu quandu u valore di l'alimentu hè devaluatu da a sazzietà è puderia spiegà. perchè i danni di l'OCC sò assuciati à cumportamenti compulsivi cumpresi overeating (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Ancu l'OFC participeghja à l'apprendimentu di associazioni di rinfurzamentu di stimuli è di cundizione (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) è puderia dunque participà à l'alimentazione elicitata a condizione condizionata (Weingarten, 1983). Questu hè pertinente perchè e risposte cunduttive induttate da l'alimentariu cuntribuiscenu assai probabili à overeating indipendentemente da i segnali di a fame (Ogden and Wardle, 1990).
U CG dorsale (BA 32) hè implicatu in u cuntrollu inibitore in situazioni chì richiedenu un monitoraghju di l'attività è cusì a so attività distrutta cun quellu di DLPFC cù quale interagisce (Gehring è Knight 2000) hè probabile di più perjudicà l'abilità di l'individuu obesu. per inhibisce a tendenza à manghjà troppu. CG ventrale (BA 25) hè implicatu in mediatà e risposte emotive à stimuli salienti (gratificanti cum'è avversivi) (Elliott et al., 2000) è studi di imaging anu dimostratu chì BA 25 hè attivatu da ricumpinsioni naturali è di droga (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Cusì l'associazione negativa trà i receptori D2 è a tendenza à manghjà quandu esposti à emozioni negativi avemu riportatu prima in cuntrolli sani (Volkow et al., 2003) puderia esse mediata da a modulazione di BA 25.
L'associazione trà l'attività metabolica in e regioni prefrontalali è i receptori D2 puderia riflette projezzioni à a cortezza prefrontal da striatus ventrale è dorsale (Ray and Price, 1993), chì sò regioni implicate in l'effetti rinforzanti e motivativi di l'alimentazione (Koob e Bloom, 1988) e / o da l'area tegmentale ventrale (VTA) è substantia nigra (SN), chì sò e principali projezzioni DA à u striatum (Oades è Halliday, 1987). Tuttavia, a cortezza prefrontal envia ancu proiezioni in u striatum perciò chì l'associazione puderia riflette a regulazione prefrontal di l'attività striatale DA (Murase et al., 1993).
In i cuntrolli non obesi e correlazioni trà u receptore D2 è u metabolismu prefrontal ùn eranu micca significativu. In e cunsequenze precedenti avemu dimostratu una correlazione significativa tra u receptoru D2 è u metabolismu prefrontale in i soie dipendenti cun boni disponibilità di D2 receptoru ma micca in i controlli (Volkow et al., 2007)Tuttavia, u paragunamentu di e correlazioni trà i gruppi obesi è i gruppi di cuntrollu ùn eranu micca significativi, ciò chì suggerisce chì sia imprubabile chì l'associazione tra i recettori D2 è u metabolismu prefrontale sia unica à l'ubesità (o à a dipendenza per Volkow et al., 2007). Hè più prubabile chì e correlazioni più forti si vedenu in l'omi obesi riflettevanu a maghjina più grande di misure di recettori D2 striatali in obesi (intervista Bmax / Kd 2.1 – 3.7) che in i sughji di cuntrollu (gamma Bmax / Kd 2.7 – 3.8).
In u sensu di l'interpreta di questi risultati, hè ancu impurtante considerà chì [11C] raclopride hè un radiotrazer chì ligame à i recettori D2 è sensibile à DA endogena (Volkow et al., 1994) è cusì la riduzione di a disponibilità di receptor D2 in sughjetti obesi pò riflettere bassu livelli di recettori o incremento in a scissione di DA. Studi preclinici in modelli animali di obesità hanno documentatu riduzione in concentrazione di recettori D2 (Thanos et al., 2008), che suggerisce che le riduzioni in soggetti obesi riflettono diminuzioni in livelli recettori D2.
Correlazione tra D2R è corticale somatosensitariu
Ùn aviamu micca "a priori" ipotizatu un'associazione trà i recettori D2 è u metabolismu in a corteccia somatosensoriale. Quandu si compara cù e regioni frontali o temporali ci hè relativamente pocu chì si sà di l'influenza di DA in a corteccia parietale. In u cervellu umanu a concentrazione di recettori D2 è D2 mRNA in corteccia parietale mentre assai più bassa ch'è in regioni subcorticali hè equivalente à quella riportata in corteccia frontale (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Ancu s'ellu ci hè una letteratura limitata nantu à u rolu di a corteccia somatosensoriale in l'ingestione di alimenti è l'obesità. Studii di imaghjini riportavanu l'attivazione di a corteccia somatosensoriale in sughjetti di pesu normale cù esposizione à immagini visive di alimenti à bassa caluria (Killgore et al., 2003) è cun sazietà (Tataranni et al., 1999), è aviamu dimustratu più altu di u metabolismu basale normale in a corteccia somatosensoriale in sughjetti obesi (Wang et al., 2002). Ancu un studiu recente hà segnalatu chì in individui obesi cun carenza di leptina l'amministrazione di leptina normalizava u so pesu corporeu è riduce l'attivazione cerebrale in corteccia parietale mentre vedenu stimuli relativi à l'alimentu (Baicy et al., 2007). A connettività funzionale trà u striatu è a corteccia somatosensoriale hè stata recentemente corroborata per u cervellu umanu da un studiu di meta-analisi nantu à 126 studii di imaging funzionale, chì hà documentatu a coattivazione di a corteccia somatosensoriale cù quella di u striatum dorsale (Postuma è Dagher, 2006 ). Tuttavia, da e correlazioni in u nostru studiu ùn pudemu micca accertà a direzzione di l'associazione; dunque ùn pudemu micca determinà se l'associazione cù i recettori D2 riflette a modulazione di DA di a corteccia somatosensoriale è / o l'influenza di a corteccia somatosensoriale nantu à a disponibilità di u recettore D2 striatale. In effetti ci sò ampie evidenze chì a corteccia somatosensoriale influenza l'attività cerebrale DA cumprese a liberazione di DA striatale (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ci hè ancu evidenze chì DA modula a corteccia somatosensoriale in u cervellu umanu (Kuo et al., 2007). In quantu a stimolazione DA signaleghja salinità è facilita u cundiziunamentu (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), a modulazione di DA di a risposta di a corteccia somatosensoriale à l'alimentu hà da ghjucà un rolu in a furmazione di l'associazione cundiziunata trà l'alimentu è l'ambiente ligatu à l'alimentu. spunti è in u valore rinfurzatu rinfurzatu di l'alimentu chì si verifica in obesità (Epstein et al., 2007).
Limitazioni di studiu
Una limitazione per questu studiu hè chì ùn avemu micca ottenutu misure neuropsicologiche è cusì ùn pudemu micca valutare se l'attività in e regioni prefrontali hè assuciata cù misure comportamentali di cuntrollu cognitiu in sti sugetti obesi. Benchè studii neuropsicologi nantu à l'obesità sò limitati è i risultati sò confusi da e cumplicazioni mediche di l'obesità (vale à dì u diabete è l'ipertensione), ci sò evidenze chì in le materii obesi u cuntrastu inibitori pò esse disturbatu. In particulare, quandu sò paragunati cù l'individui di pesu normali, i sughjetti obesi facenu scelte menu vantaghjule, chì hè un ritrovu in linea cu u cuntrollu inibitorio impurtante è cun disfunzione prefrontale (Pignatti et al., 2006). D'altrà, i tassi di disturbi in iperattività di deficit d'attenzione (ADHD), chì implichi una interruzione di impulsività, sò elevati in individui obesi (Altfas, 2002). Simili impulsività hè stata cunnessa cù alti BMI in alcune populazioni (Fassino et al., 2003) è in cuntrollu sanu BMI hè ancu assuciatu à e prestazioni in attività di funzione esecutiva chì medienu l'intrusività (Gunstad et al., 2007).
Inoltre, in questu paper, ci ponemu in u focu nantu à u rolu chì a corticala prefrontale hà nantu à u cuntrollu inibitorio è l'intrusività noi ricunnisciutu chì u corticale prefrontale hè implicatu cù una larga gamma di operazioni cognitive chì di grani ùn sò micca disturbate in sughjetti obesi (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Hè pussibule chì e funzioni di a corteccia prefrontale chì contribuiscenu à l'obesità sò quelle sensibili à a modulazione DA via strade prefrontali striatali (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Nè a disregulazione di l'attività prefrontale nè a compromissione di a funzione esecutiva ùn sò specifiche per l'obesità. In effetti anormalità in u metabolismu prefrontale è indebulimentu in a funzione esecutiva sò stati documentati in una vasta gamma di disordini cumpresi quelli cun implicazione dopaminergica cum'è dipendenza da droghe, schizofrenia, malattia di Parkinson è ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Un'altra limitazione era chì a risoluzione spaziale limitata di u metudu raclopride PET [11C] ùn hà permessu di misà a disponibilità di D2 in regioni piccole di u cervellu chì sò importanti in mediazione di comportamenti associati à l'alimentu cum'è l'ipotalamo.
Infine, e correlazioni ùn implicanu micca associazioni causali è sò fatti necessari ulteriori studi per valutà e conseguenze di l'attività cerebrale disturbata in a funzione prefrontale in i prublessi obesi.
Suntu
Stu studiu mostra una associazione significativa in i sughjetti obesi tra i recettori D2 in striatum è l'attività in DLPF, OFC mediale è CG (regioni di u cervellu implicati in u cuntrollu, l'intrusione di l'imborsioni è a reattività emotiva è u so distrugliu pò cundisce comportamenti impulsivi è compulsivi). suggerisce chì questu pò esse un di i meccanismi chì i bassi recettori D2 in obesità puderebbenu contribuisce à manghjà è obesu. In più, docuete ancu una associazione significativa trà i recettori D2 è u metabolismu in corticala somatosensorial chì puderebbenu modulà e proprietà di rinfurzamentu di l'alimentu (Epstein et al., 2007) è chì meritanu investigazioni in più.
Acknowledgments
Ringraziemu David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog è Linda Thomas per i so cuntributi. Sta ricerca hè stata sustinuta da u Programma di Ricerca Intramurale di NIH (NIAAA) è da DOE (DE-AC01-76CH00016).
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