Publicatu in ligna u 18 di settembre di u 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
STUDIU COMPLETO: A materia grisa di a corteccia orbitofrontale mediale hè ridutta in l'individui dipendenti da a sostanza astinente
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 e Marie Banich2,3
A versione editata finale di stu articulu hè disponibile in Biol Psichiatri
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astrattu
fondo
L'esposizione cronica à e droghe di dipendenza induce adattazioni cellulari in a corteccia orbitofrontale (OFC) è i percorsi limbico-prefrontali associati chì ponu esse sottumessi à un cumpurtamentu ligatu à l'abusu. A propensione à piglià decisioni risicate malgradu cunsequenze negative sustanziali pò esse mediata da una disfunzione mediale di l'OFC in individui dipendenti da a sostanza (SDI). Avemu pruvatu l'ipotesi chì u voluminu mediale di materia grisa (GM) OFC seria più bassu in SDI cumparatu cù i cuntrolli.
mètudi
Diciannove SDI è 20 cuntrolli anu participatu. SDI era dipendente di 2 o più sustanzi, più spessu cocaine, anfetamina è alcolu cù a durata media di l'astinenza 4.7, 2.4 è 3.2 anni, rispettivamente. L'imaghjini ponderati T1 d'alta risoluzione sò stati acquistati nantu à un sistema 3T MR. L'elaborazione è l'analisi di l'imaghjini sò state realizate cù a morfometria basata in voxel (VBM) implementata in SPM5. E differenze in u voluminu regiunale di GM sò stati pruvati utilizendu un analisi di mudellu di covarianza, co-variante per GM globale è età. I mapei statistichi sò stati stabiliti in p <.05, curretti per parechje paraguni. U voluminu mediale di l'OFC GM hè stata correlata cù u rendiment di cumportamentu in un compitu di ghjocu mudificatu.
Risposte alla lingua
Ci era un vulume GM più bassu specificamente in l'OFC mediale bilaterale in SDI cumparatu cù i cuntrolli. Ci era una correlazione chjuca ma significativa trà l'OFC GM mediale è a persistenza di ghjucà i ponti d'altu risicu nantu à un compitu di ghjocu mudificatu.
cuegghiè
Questu hè u primu documentu à utilizà VBM cù a correzione di u cervellu tutale per parechje paraguni in SDI dopu l'astinenza prolongata. OFC mediale ridottu GM pò riflette adattazioni à longu andà in u circuitu di apprendimentu di ricumpensa sottu à a decisione patologica in a dipendenza da a sostanza.
I MUVRINI
A dependenza di sustanzia hè carattarizata da un cumpurtamentu anormale direttu à u scopu è hè stata cuncepitu cum'è una usurpazione patologica di u circuitu cortico-striatal-limbic mediating cumportamentu di ricumpensa (1,2,3,4). I cambiamenti cellulari à longu andà in a corteccia prefrontale assuciati à l'esposizione ripetuta di droghe sò pensati per mediate un cumpurtamentu disfunzionale direttu à u scopu è e decisioni alterate chì portanu à a dipendenza di u stadiu finale.
Studi di neuroimaging furniscenu evidenza di funziunale (5,6,7,8) è anormalità strutturali in a corteccia orbitofrontale (OFC) in a dependenza di sustanzi. Liu et al. truvaru più chjuca prefrontale, ma micca corteccia temporale, in abusers di poli-substance cumparatu cù i cuntrolli (9). Studi chì utilizanu a morfometria basata in voxel (VBM) anu truvatu OFC mediale ridutta, cingulatu anteriore è materia grisa insulare in i tossicodipendenti di cocaina (10) è a materia grisa prefrontale è temporale in i tossicodipendenti d'opiaci (11). In un studiu di a dipendenza da metanfetamina è l'infezione da HIV, a metamfetamina hè stata assuciata cù un aumentu di u voluminu di materia grisa lentiforme, ma cumplicata da l'effetti opposti di l'infezione da HIV in u voluminu di u cervellu. Una limitazione di questi studii hè stata a ricenza di l'usu di droghe illecite cumparatu cù u tempu di scanning MR. Questu hè impurtante perchè a) alcuni effetti di droga nantu à u sustrato neurale pò esse riversibili cum'è hè statu dimustratu per l'alcohol (12,13,14) è b) i sustrati neurali implicati in l'effetti di a droga aguda prubabilmente differiscenu da quelli sottostanti l'addiction finale (2). Cusì, u studiu attuale hà cercatu di determinà u mudellu di perdita di materia grisa in individui dependenti di sustanzi (SDI) dopu l'abstinenza prolongata.
I dati utilizati per stu studiu sò stati raccolti cum'è parte di un studiu in quale avemu infurmatu una riduzzione di l'attività cerebrale prefrontale in SDI paragunatu à i cuntrolli durante a decisione.15). U compitu era un Iowa Gambling Task (IGT) mudificatu chì simula l'incertezza è a ricumpensa di a decisione di a vita reale sviluppata inizialmente per pruvà a decisione di a decisione in i malati cù lesioni di a corteccia prefrontale mediale ventrale.16). Estendemu questi risultati quì determinendu se u voluminu di a materia grisa mediale OFC hè più bassu in SDI astinente cumparatu cù i cuntrolli.
mètudi
Subjects
Trenta nove sughjetti, cumpresi 20 cuntrolli (14 donne / 6 omi, 33 SD 11 anni d'età) è 19 individui dipendenti da a sostanza (SDI) (9 donne / 10 omi, 35 SD 7 anni) anu participatu à stu studiu. SDI sò stati recrutati da l'Università di Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), un serviziu di trattamentu residenziale à longu andà. I criteri d'inclusione includenu a dipendenza da una o più sustanzi illeciti, utilizendu i criteri DSM-IV. I criterii d'inclusione per i cuntrolli ùn eranu micca diagnosi di abusu di sustanzi o di dipendenza. I criterii d'esclusione per tutti i participanti includenu malatie neurologiche, schizofrenia o disordine bipolari, traumu primariu significativu di a testa, status HIV pusitivu, diabete, hepatitis C, o altre malatie medica maiò, è IQ menu di 80. Tutti i participanti furniscenu cunsensu infurmatu scrittu appruvatu da u Colorado. Cunsigliu di Revisione Istituziunale Multiple.
Misure di comportamentu
In SDI, a dipendenza da droghe hè stata misurata utilizendu l'Intervista Diagnostica Internaziunale Composita (CIDI) - Modulu di Abusu di Sustanze (SAM) (CIDI-SAM).17). CIDI-SAM hè una entrevista strutturata pensata per intervistatori furmati, laici, è hè statu dimustratu per avè una bona affidabilità di test-retest è inter-rater (18). Per ogni droga, u numeru di sintomi è a data di l'ultimu usu sò stati registrati. CIDI-SAM ùn hè micca datu à i cuntrolli. I dati di rendiment nantu à u compitu di ghjocu mudificatu eranu dispunibuli per 34 (15 cuntrolli, 19 SDI) di i sughjetti 39. Avemu usatu una mudificazione di l'Iowa Gambling Task (IGT) adattatu per un esperimentu fMRI (16). I dettagli di u compitu sò stati descritti prima (15). Ci era 80 prucessi per quale u sughjettu hà sceltu "Play or Pass" è questi sò stati divisi in 2 blocchi di tempu, prima è tardu. U numeru di volte chì un individuu hà sceltu di ghjucà à i mazzi "cattivi" in anticipu cumparatu cù prucessi tardivi hè statu tutale. L'analisi ripetuta di a varianza (rmANOVA) utilizendu l'IQ, l'educazione è l'età cum'è covariate hè stata realizata in l'analisi SPSS per l'effetti di l'interazzione di u gruppu per u tempu.
L'IQ hè stata misurata nantu à a basa di dui sottotesti Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence in quale i sottotesti di Vocabulary è Matrix Reasoning sò stati amministrati.
Imaging MR
L'imaghjini sò stati acquistati nantu à un scanner MR di u corpu tutale 3.0T (General Electric, Milwaukee, WI) utilizendu una bobina di testa di quadratura standard. Una sequenza SPGR-IR ponderata T3 1D d'alta risoluzione hà utilizatu i seguenti parametri: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matrice, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 in-plane), 1.7 mm di spessore di fette, pianu coronale. U tempu di scansione era 9′ 24″. Un neuroradiologu (JT) hà valutatu l'imaghjini anatomiche per l'artefattu di u muvimentu è l'imaghjini EPI T2 * per anormalità strutturali grossi, in particulare l'encefalomalacia. Nisun studiu hè statu esclusu.
Trattamentu di l'imagine è statistiche
U trattamentu di l'imaghjini hè statu realizatu utilizendu a casella di strumenti di morfometria basata in Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementatu in SPM5 in esecuzione in Matlab 7.5. VBM in SPM5 combina a segmentazione di tissuti, a correzione di preghjudiziu è a normalizazione spaziale in un mudellu unificatu (19). Hidden Markov Random Fields sò stati applicati per migliurà a precisione di a segmentazione di tissuti (HMRF mediu 0.3). Altrimenti, i paràmetri predeterminati sò stati utilizati. I cervelli individuali sò stati nurmalizzati à carte di probabilità di tissuti furnite da u Consorziu Internaziunale per a Cartografia di u Cervellu (ICBM). Un kernel gaussian FWHM da 12 mm hà risultatu in un lisciamentu finale di 14 × 15 × 14 mm3. À u sicondu livellu, i dati di u cervellu sanu sò stati modellati in i gruppi cù l'analisi di covarianza (ANCOVA) cù u voluminu totale di GM è l'età cum'è covariate. L'effetti di u voluminu totale di GM sò stati eliminati per permette inferenzi nantu à e differenze regiunale in u voluminu GM. Una maschera di soglia assoluta di .1 hè stata utilizata. E carte statistiche sò state stabilite à un limitu di livellu di cluster di p <.05, currettu per parechje paraguni cù l'errore di famiglia (FWE), è un limitu di voxel-level di p <.005. Per assicurà a validità di statistiche à livellu di cluster, hè stata applicata una correzione di fluidità non isotropica (20).
Regione d'interessu mediale OFC (ROI)
Per cunfirmà l'analisi di u cervellu tutale, una analisi ROI di l'OFC mediale destra è sinistra hè stata implementata utilizendu a libreria ROI di etichettatura anatomica automatizzata (AAL) in a casella di strumenti Marsbar SPM (21,22).
Correlazione trà u voluminu GM è u cumpurtamentu di decisione
U voluminu GM hè statu ottenutu da u voxel chì currisponde à i massimi globale di u mudellu di differenza di u gruppu chì si trova à l'OFC mediale (-5, 53, -5, MNI) (figura 1). A correlazione parziale trà u voluminu GM è i dati di cumportamentu aghjustatu per l'IQ, l'educazione è u GM tutale hè stata cunsiderata significativa à p <.05, 1-tailed. Una prova di 1-tailed hè stata utilizata perchè l'ipotesi era chì un GM più altu correlate cù una più grande evità di carte "cattive".
Correlazione trà u voluminu GM è u numeru di sintomi CIDI
Per ogni droga, CIDI-SAM hà generatu un numeru di sintomi (11 totale, da 7 sintomi di dipendenza è 4 di abusu). A correlazione parziale trà u numeru di sintomi è u voluminu OFCGM mediale hè stata realizata, aghjustata per GM totale, IQ, è età.
Effetti di u genere nantu à u voluminu GM è u cumpurtamentu di decisione
Un ANOVA 2 × 2 (sessu, gruppu) cù covariate di età è GM totale è correzione di comparazione multipla hè stata realizata per evaluà un effettu principale di genere è sessu per interazzione di gruppu nantu à u voluminu GM è u cumpurtamentu di decisione.
Risposte alla lingua
Ùn ci era micca differenza in età o sessu trà i gruppi. Ci era differenzi in educazione è IQ trà i gruppi. IQ è educazione sò stati correlati (p = .03). Table 1 mostra u numeru di i criteri di riunione SDI per a dipendenza o l'abusu. Ci era una variazione considerableu in a durata di l'astinenza trà e diverse droghe. L'astinenza media da cocaina, alcolu è anfetamina era di 4.7, 3.2 è 2.4 anni, rispettivamente.
Analisi di u cervellu tutale
Cuntrolli> SDI
figura 1 hè una superposizione di culore è un cervellu di vetru da una analisi di u cervellu sanu cù ANCOVA, aghjustendu per cunfusioni cunnisciute di età è GM globale. Ci era significativamente più GM specificamente in l'OFC mediale bilaterale in cuntrolli cumparatu cù SDI. A diferenza più significativa era OFC mediale right ([-5, 53, -3], p <.004, currected). Adding IQ as a covariate ùn hà micca cambiatu i risultati. Siccomu l'IQ è l'educazione eranu significativamente correlati, ùn avemu micca ripetitu l'analisi cù e duie covariate.
SDI> Cuntrolli
Ùn ci era micca regioni significative di GM aumentatu in SDI paragunatu à i cuntrolli chì utilizanu a stessa correzione di u nivellu di cluster di u cervellu per parechje paraguni.
Analisi ROI
E regioni orbitofrontali mediale left and right cunfirmanu i risultati di l'analisi di u cervellu sanu (control> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t=3.59, p=.001, Frontal_Med_Orb_Right, t=2.9, p=.006).
Comportamentale
Ùn ci era micca un effettu principalu di u tempu o di u gruppu nantu à a selezzione di ponti cattivi. I cuntrolli tendenu à evità i ponti cattivi in una misura più grande di SDI cù u tempu, ma sta interazzione ùn era micca significativa (figura 2) (F=.88, p=.3).
Correlazione trà u rendiment di a decisione è u voluminu mediale di materia grisa OFC
Una piccula correlazione negativa significativa trà u voluminu mediale di l'OFC GM è l'evitazione di i ponti cattivi hè stata osservata in i gruppi (r=-.39, p=.01,1-tail). Dopu avè aghjustatu per l'età, l'educazione è l'IQ, a correlazione ferma significativa (r=-.35, p=.03, 1-tail). A correlazione era più altu in i cuntrolli (r=-.37) cà SDI (r=-.22) ma per via di picculi numeri ùn era micca significativu in u gruppu (figura 3).
Correlazione trà u voluminu GM è u numeru di sintomi CIDI
Frà SDI ùn ci era micca correlazione trà u voluminu mediale di l'OFC GM è u numeru di sintomi di abusu è di dipendenza (11 totale, da 7 sintomi di dipendenza è 4 di abusu).
Effetti di u genere nantu à u voluminu GM è u cumpurtamentu di decisione
Ùn ci era micca effetti principali significativu di u sessu o di u sessu per l'interazzione di u gruppu nantu à u voluminu GM in OFC. Ùn ci era micca differenza di sessu nantu à u rendiment.
Articulu discussione
A scuperta di a materia grisa (GM) di a corteccia frontale orbitale mediale mediale (OFC) ridutta in l'individuu dipendente da a sustanza (SDI) paragunatu à i cuntrolli hè coherente cù studii precedenti. Franklin et al. eranu i primi à rapportà GM più bassu in sughjetti dipendenti da cocaina cumparatu cù i cuntrolli chì utilizanu metudi di morfometria basata in voxel (VBM) (10). Anu osservatu una densità GM più bassa in l'OFC mediale ventrale, u cingulatu anteriore è l'insula anteriore. Lyoo et al. truvò GM più bassa in l'OFC mediale bilaterale in i sughjetti dipendenti di l'opiace in paragunà à i cuntrolli (11). Meno GM hè statu ancu truvatu in i lobi temporali superiori è medii frontali è anteriori. In i dui studii, i sughjetti anu utilizatu droghe vicinu o à u mumentu di a scanning MR. In Franklin et al., U numaru mediu di ghjorni cocaine hè stata utilizata l'ultima prima di l'imaghjini era 15. In u sicondu documentu, e persone dependenti di l'opiace eranu in mantenimentu di metadone. Cusì, una diferenza potenzalmentu impurtante di u studiu attuale hè l'astinenza relativamente prolongata. In questa cohorte di l'astinenza SDI media 2.4 anni per l'anfetamina è più longu per altre droghe. L'effetti riversibili di e droghe nantu à a struttura di u cervellu sò stati ben documentati per l'alcohol. A ricuperazione di u voluminu di u cervellu cum'è valutata cù i metudi di MRI in l'alcoolichi pò esse misurata in pochi settimane è pò durà mesi dopu a sobrietà (13,23,12). Tale ricuperazione pare esse impedita da a ricaduta (13,14,23). Mentre studii simili di a perdita di tissutu reversibile ùn sò micca stati realizati per droghe illecite, i studii di neuroimaging PET in abusers di metanfetamina mostranu una riduzione di a dispunibilità di trasportatori di dopamina chì inverte cù l'astinenza prolongata.24). Questi cambiamenti tempurali assuciati cù a cessazione è a ricaduta sottolineanu l'impurtanza di studià i cambiamenti à longu andà è à cortu termine. Cusì, l'astinenza prolongata in a nostra pupulazione puderia cuntà cambiamenti relativamente specifichi in l'OFC mediale è suggerisce a pussibilità chì e differenze in l'OFC mediale riflettenu cambiamenti cerebrali più persistenti è persistenti.
A corteccia orbitofrontale hè apparsa cum'è un sustrato neurale potenziale per una capacità deteriorata di valutà i risultati attesi chì portanu à una cattiva decisione trà SDI.8,2,4).Per mezu di e so cunnessione cù u sistema limbic, OFC integra l'infurmazione assuciativa per pruduce una rapprisintazioni di i risultati previsti. L'usu cronicu di droghe si traduce in adattazioni in a morfologia neurale è in a signalazione cellulare chì sò pensati per disturbà i prucessi cognitivi, cum'è a decisione.8). I ratti trattati cù cocaina mostranu deficit in funzioni dipendenti da OFC, cum'è l'apprendimentu inversu (4). In l'utilizatori cronichi di cocaina, l'anormalità metaboliche sò relativamente specifiche à i lobi frontali (7). Comu nutatu sopra, certi cambiamenti sò transitori, ma altri ponu persiste longu dopu l'esposizione à a droga (2,25,26)
I nostri risultati sò coerenti cù studii cumportamentali chì mostranu deficit di decisione nantu à l'Iowa Gambling Task (IGT) in i pazienti cù lesioni OFC mediali ventrali.16). Cum'è i pazienti cù lesioni frontali mediali ventrali, SDI sò alterati nantu à l'IGT (27,28,29,30), ancu s'è i disfunzioni sò menu gravi (30,28,31). Questu hè coherente cù i nostri dati chì suggerenu chì i cuntrolli evitanu i ponti "cattivi" cù u tempu più di SDI, ma e differenze ùn anu micca significativu. A correlazione negativa trà u voluminu mediale di l'OFC GM è a decisione di evità e carte cattive hè coherente cù u rolu di l'OFC in a valutazione di i risultati previsti. A correlazione paria principalmente guidata da i cuntrolli, micca SDI. Dopu avemu analizatu se l'OFC GM hè correlatu cù l'astinenza, postu chì una tale relazione puderia suggerisce chì l'esposizione cronica di droghe hà influenzatu a scuperta OFC GM. Tuttavia, ùn ci era micca una relazione trà l'astinenza è a morfologia. Per d 'altra banda, a mancanza di una relazione ùn implica micca un deficit pre-morbidu cum'è una serie di altri fattori, cumprese a gravità di a dipendenza da droghe, u numeru o u tipu di sustanzi, è i fatturi ambientali puderanu cuntribuisce à i risultati. E pussibulità di una cundizione pre-morbida, effettu post-droga, o una cumminazione restanu ugualmente probabili.
Ùn avemu micca truvatu regioni di GM significativamente aumentatu in SDI cumparatu cù i cuntrolli. Un studiu chì utilizeghja i metudi ROI hà truvatu GM aumenta in striatum, accumbens è cortex parietale (32). Altri anu riportatu aumenti di u voluminu striatal in abusers di cocaina (33) è in thalamus è gyrus pre-centrale in l'utilizatori di marijuana (34) paragunatu à i cuntrolli.
A principal diferenza metodologica trà u nostru studiu è quelli precedenti chì utilizanu VBM hè l'usu di u mudellu unificatu chì integra a segmentazione, a correzione di preghjudiziu è a registrazione (19). Una altra diferenza tecnica hè chì l'imaghjini MR sò stati acquistati à 3T in stu studiu cumparatu cù studii precedenti à 1.5T (10,11,35,14). Ancu s'ellu ùn hè micca previstu di avè un impattu significativu nantu à i risultati, vale a pena nutà chì i studii chì anu quantificatu a materia grisa-materia bianca cuntrastu-à-rumore (CNR) anu truvatu un CNR più altu à 3T cumparatu à 1.5 T quandu i paràmetri sò ottimizzati (36,37). Un CNR più altu di materia grisa-materia bianca si prevede di risultà in una migliore segmentazione di i tessuti è risultati VBM più precisi per una determinata risoluzione spaziale è u rapportu signalu à rumore.
Ci sò parechje limitazioni à stu studiu. Prima, a dimensione di a mostra era modesta (n = 39) ancu s'ellu in a gamma di studii simili. Siconda, i sughjetti eranu dipindenti di parechje sustanzi, precludendu inferenze nantu à l'effetti specifichi di a droga nantu à a struttura di u cervellu. Terzu, l'astinenza hè stata basatu annantu à l'autore. SDI sò stati rinviati à un trattamentu residenziale da u sistema di ghjustizia penale, sia in distrazione (invece di prigiò) o dopu à una pena di prigiò, è prima di liberazione in probation comunitaria. Un minimu di 2 mesi di trattamentu era necessariu prima di pudè participà à stu studiu. Cusì, u tempu in diversione o prigiò più 2 mesi à ARTS hà risultatu in una astinenza relativamente longa. SDI sò stati strettamente vigilati è sottumessi à frequenti, osservati testi di droga di urina. Mentre chì l'autoreportu pò esse micca affidabile, hè assai improbabile chì ci sò stati effetti aguti di droga. Quartu, i scuperti di e differenze di u gruppu è a relazione trà u cumpurtamentu è a morfologia ùn sò micca cuncludenti nantu à a causalità o predisposizione. Infine, ancu s'è un diagnosticu di disordine bipolari era exclusiu, ùn avemu micca scupertu specificamente per a depressione maiò chì hè statu dimustratu per esse assuciatu cù u voluminu di OFC ridutta.38).
In cunclusione, truvamu riduzioni robuste in u voluminu GM limitatu à l'OFC mediale bilaterale in individui dipendenti di sustanza astinenti cumparatu cù i cuntrolli. Questu hè u primu documentu chì rapporta un vulume GM più bassu in questa populazione spécifique, à l'OFC mediale utilizendu a correzione di u cervellu tutale per parechje paraguni. Siccomu l'astinenza hè stata prolungata, l'OFC mediale ridutta GM pò riflette adattazioni à longu andà in u circuitu di ricumpensa-apprendimentu sottu à u cumpurtamentu patologicu di decisione in a dipendenza di sustanzi.
Acknowledgments
Questa publicazione hè stata sustinuta da Grant Number K08DA1505 da NIH / NIDA è Istitutu per a Ricerca nantu à u Pathological Gambling and Related Disorders, Harvard Medical School Division of Addictions (JT) è DA 009842 (MD, TC). I so cuntenutu sò solu a rispunsabilità di l'autori è ùn rapprisentanu micca necessariamente l'opinioni ufficiali di u NIH. Ringraziemu Ken Gaipa è Julie Miller da u Serviziu di Trattamentu è Ricerca di Addiction per u so sustegnu.
Footnotes
Divulgazioni finanziarie: L'autori ùn anu micca interessi finanziarii biomedici o potenziali cunflitti d'interessi.
Disclaimer di l'editore: Questu hè un schedariu PDF di un manuscrittu pocu editatu chì hè statu accettatu per a pubblicazione. Cum'è un serviziu per i nostri clienti, vi furnisce questa versione iniziale di u manuscrittu. U manuscrittu serà sottumessu editore, sintetizazione, è rivista di a prucede pruviamente prima ch'ella hè publicata in a so forma citatible finali. Innota chì durante u prucessu di produzzione pò esse scuperati alcune è puderanu influenzà u cuntenutu, è tutte e cundizzioni legale chì appieghjanu à a journal pertenenu.
Lista de linguistica
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