Pruvalenza di Neuroimagen di alterazione Fronto-Corticale è Funzione Striatal dopu l'Autolazione di Cocaini longa à a Rata (2011)

Neuropsicofarmacologia. 2011 nuvembre; 36 (12): 2431-2440.

Publicatu in linea 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

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astrattu

L'addiction à a cocaina hè spessu modellata in paradigmi sperimentali induve i roditori amparanu à autoamministrari (SA) a droga. Tuttavia, a misura in quale questi mudelli replicanu l'alterazioni funzionali osservate in studii clinichi di neuroimaging di a dipendenza da cocaina resta scunnisciutu. Avemu utilizatu l'imaghjini di risonanza magnetica (MRI) per valutà a funzione basale è evocata di u cervellu in i ratti sottumessi à un schema SA di cocaina prolungatu è accessibile. In particulare, avemu misuratu u voluminu di sangue cerebrale basale (bCBV), un correlate stabilitu di u metabolismu basale, è hà valutatu a reattività di u sistema dopaminergicu cartografiandu a risposta MRI farmacologica (phMRI) evocata da l'anfetamina liberatrice di dopamina. I sughjetti esposti à a cocaina mostravanu bCBV ridotti in e zone fronto-corticali, nucleus accumbens, ippocampus ventrali è thalamus. U gruppu di cocaina hà ancu dimustratu una risposta funziunale attenuata à l'anfetamina in i zoni ventrostriatali, un effettu chì era significativamente correlatu cù l'ingesta totale di cocaina. Una relazione inversa trà bCBV in u thalamus reticular è a risposta frontale suscitata da l'anfetamina hè stata trovata in i sughjetti di cuntrollu ma micca in u gruppu di cocaina, chì suggerenu chì l'interazione inibitoria in stu circuitu d'attenzione pò esse cumprumessa da a droga. Impurtante, l'analisi istopatologica ùn hà micca rivelatu alterazioni significative di u lettu microvascular in u cervellu di i sughjetti esposti à a cocaina, chì suggerenu chì i risultati di l'imaghjini ùn ponu esse solu attribuiti à i danni vasculari indotti da a cocaina. Questi risultati documentanu chì a cocaina SA cronica, d'accessu allargatu in u ratu produce alterazioni focali fronto-corticali è striatali chì servenu cum'è sustrato neurobiologicu plausibile per l'espressione comportamentale di l'assunzione compulsiva di droghe in animali di laboratoriu.

Segni: cocaina, fMRI, phMRI, dopamina, addiction, rat

A lingua

L'usu crònicu di cocaina produce cambiamenti neurobiologichi à longu andà chì si pensanu sottu à a perdita di cuntrollu di l'ingesta di droga chì definisce a dipendenza da a cocaina (Koob Et al, 1998). Studi di neuroimaging umanu anu cuminciatu à mette in luce a natura di sti cambiamenti è a so relazione cù cumpurtamenti o sintomi specifichi. A perfusione frontostriatale ridotta è u metabolismu in abusers di cocaine astinenti sò stati signalati da parechji investigatori (Strickland Et al, 1993; London Et al, 1999; Volkow Et al, 1992). A funzione disrupta di e regioni frontali hè stata ligata à i deficit neuropsiculogichi persistenti è u cuntrollu indebolitu annantu à l'assunzione di droghe chì spessu provoca una ricaduta.Strickland Et al, 1993; Kalivas, 2004). Studi di tomografia à emissione di positroni (PET) cù D2 I ligandi di dopamina (DA) anu dimustratu chì i sughjetti cù a dipendenza da cocaina mostranu una riduzione persistente di D2 Disponibilità di u receptore DA (Volkow Et al, 1993; Martinez Et al, 2004) è a diminuzione di a risposta dopaminergica in u nucleu accumbens è altri cumpunenti di u "circuitu di ricumpensa" (Volkow Et al, 1997), cunsistenti cù una sensibilità diminuita à i rinforzi naturali osservati in questi sugetti (Volkow Et al, 2007). Ricerche recenti suggerenu chì a connettività funzionale alterata di i circuiti di catecolamine pò esse sottumessi à l'inhibizione alterata di a funzione corticale osservata in abusers di cocaina, una scuperta chì ritrae percorsi novi per i processi neuroadattativi assuciati à stati addictive.Tomasi Et al, 2010; Gu Et al, 2010).

L'abusu di cocaina hè spessu modellatu preclinicu in paradigmi sperimentali induve i rati sò addestrati per autoamministrari (SA) a droga. Utilizendu diversi mudelli SA, l'esperimenti sò stati capaci di ripruduce parechje caratteristiche distintive di a dipendenza da droghe, cumprese a ricerca compulsiva di droga (Vanderschuren è Everitt, 2004), usu incontrollatu di droghe (Ahmed è Koob, 1998), è una motivazione aumentata à SA a droga (Paterson è Markou, 2003). Queste caratteristiche facenu di sti mudelli un strumentu sperimentale di validità facciale eccellente per investigà l'avvenimenti neuroplastici assuciati à l'assunzione voluntaria di droghe.Roberts Et al, 2007). Tuttavia, correlati clinichi specifichi di a dipendenza da cocaina, cum'è a rispunsibilità DA smussata di e zone striatali osservate in studii PET (Volkow Et al, 1993; Martinez Et al, 2004), ùn pare micca esse modellatu in modu adattatu da i paradigmi tradiziunali di cocaine SA à cortu termine, à accessu limitatu, induve invece si osservanu risposti dopaminergici "sensibilizzati" (vale à dì, aumentati) (.Narendran è Martinez, 2008). Inoltre, a misura in quale questi mudelli replicanu e multiple alterazioni neurofunzionali osservate in studii di neuroimaging umanu resta scunnisciutu.

In u presente studiu, avemu usatu l'imaghjini di risonanza magnetica (MRI) per cartografà a funzione basale è evocata di u cervellu in un mudellu di ratto di cocaina SA. Un protokollu SA prolongatu (52 ghjorni), d'accessu allargatu (12 h) hè statu impiegatu per mudificà e caratteristiche di l'abusu di cocaina cronica in alta dose in l'omu (Gawin è Ellinwood, 1988; Briand Et al, 2008). I periodi d'astinenza ripetuti sò stati introdotti per minimizzà l'effetti tossichi aguti di a droga è per assicurà una motivazione sustinuta per autoamministrari alti dosi di cocaina (Roberts Et al, 2007). Dopu un periodu di disintossicazione di 10 ghjorni, avemu misuratu u voluminu di sangue cerebrale basale microvascular (bCBV), un indicatore indirettu di a funzione cerebrale di riposu (Gaisler-Salomon Et al, 2009; picculu Et al, 2004), è hà valutatu a reattività di u sistema dopaminergicu cartografiandu a risposta funzionale suscitata da l'anfetamina DA-liberatore utilizendu un protocolu MRI farmacologicu basatu in CBV (phMRI) (Gozzi Et al, 2010; Schwarz Et al, 2004). L'analisi di correlazione trà e risposti di riposu (bCBV) è evocate da anfetamina (rCBV) sò state realizate in un tentativu di identificà a disregulazione in i circuiti chì cuntrollanu u reclutamentu è a rispunsibilità funziunale di spazii cerebrali specifichi. Infine, post-mortem L'esami istopatologichi sò stati realizati per valutà a cuntribuzione potenziale di l'effetti vasculari diretti è neurotossichi di a cocaina SA prolongata à i risultati di l'imaghjini.

MATERIELI E METODI

L'esperimenti sò stati realizati in cunfurmità cù i regulamenti italiani chì regulanu u benessiri è a prutezzione di l'animali. I protokolli sò stati ancu riveduti da un cumitatu di cura di l'animali lucali, in cunfurmità cù e linee guida di i Principi di Laboratory Animal Care (publicazione NIH 86-23, riveduta 1985).

Cocaine SA

Apparatu per cocaine SA

I rati chì anu sottumessu à a cocaina SA sò stati pruvati in camere operanti cum'è descrittu prima (Moretti Et al, 2010). Ogni camera sperimentale (Med Associates, St Albans, VT) hè stata dotata di una cue light posta sopra ogni leva, è cun un modulu di tonu 2900-Hz. Una pompa di infusione hè stata cunnessa via un cateteru esternu à una rotazione liquida à un canale (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). L'acquistu di dati è i paràmetri di u schedariu operante sò stati cuntrullati da un software Med-PC (Med Associates).

Procedura di Cocaine SA

Un totale di 30 ratti maschili Lister-Hooded (Charles-River, Margate, Kent, UK) chì pesanu 275-300 g sò stati allughjati individualmente in una stanza cuntrullata da a temperatura è l'umidità cun acqua dispunibule. ad libitum. L'animali sò stati alimentarii limitati in tuttu l'esperimentu per mantene un pesu di corpu constantu di 300 g (± 10 g).

Dopu à a so ghjunta, i rati sò stati acclimatizzati per 1 settimana è successivamente impiantati cun un catetere in a vena jugular cum'è descrittu prima (Moretti Et al, 2010). Dopu un periodu di ricuperazione di 7 ghjorni, i rati sò stati trasportati à a camera operante. A prucedura di Cocaine SA hè stata iniziata sottu un schedu di rinforzu à ratio fissu (FR) 1. Ogni pressa nantu à a palanca attiva hè stata assuciata cù una infusione di 0.1 ml di una soluzione di cloridrato di cocaina (3 mg / ml, chì currisponde à 300 μg per infuzione è 1 mg / kg in ratti chì pesanu 300 g) più l'illuminazione simultanea di u stimulus (cue). ) luce è spegnimentu di a luce di a camera per 20 s. I presse nantu à a leva "inattiva" ùn anu micca cunsequenze programate. Ogni infuzione di droga ("consegna di recompensa") hè stata seguita da una retrazione di leva di 20 s. I primi trè sessioni di "furmazione" sò stati terminati dopu à 50 infusioni o 2 h da u principiu di a sessione. In i successivi 30 sessioni, u tempu d'accessu à a cocaina hè stata allargata à 12 h (1800-0600 h), a dosa unitaria ridutta à 0.150 μg / infusione (0.1 ml di 1.5 mg / ml di suluzione di cocaina, chì currisponde à 0.5 mg / kg in ratti). pesant 300 g), et FR progressivement augmenté à 3 (séances 4-6) et finalement à 5 (séances restantes 27).

I sughjetti chì anu persu a patency di cateteru o parevanu malsani (vale à dì, mostravanu segni d'infezzione) sò stati eliminati da u studiu (11 sugetti in tuttu). I periodi di astinenza ripetuti di 48-72 h sò stati introdotti in i ghjorni 16 (sessione 14, 72 h), 23 (sessione 18, 72 h) è 31 (sessione 23, 48 h) per minimizzà u risicu di intossicazione aguda indotta da cocaina. A sessione 30 hè stata seguita da una abstinenza più longa (5 ghjorni) seguita da duie sessioni supplementari. Tali intervalli sò stati introdotti per via di a necessità d'armonizà u timing di a scansione MRI è u protokollu SA nantu à u numeru relativamente grande di sughjetti impiegati. Un periodu di disintossicazione di 10 ghjorni in a gabbia di casa hè statu introduttu prima di l'esperimentu di imaging.

Prucedura SA Vehicle

Un gruppu di 14 rati hè statu utilizatu cum'è gruppu di riferimentu di basa. I sughjetti sò stati impiantati cù un cateteru jugular è sottumessi à a listessa furmazione è prucedure SA (cumpresu u numeru, a durata di e sessioni SA è l'astinenza) cum'è descrittu sopra, eccettu per l'usu di veiculu (saline, 0.1 ml) invece di cocaine durante l'operante. sessioni.

Magnetic Resonance Imaging

Preparazione animali

I studii di imaging sò stati realizati 10 ghjorni dopu l'ultima sessione SA. A preparazione di l'animali è i paràmetri di acquisizione di MRI sò stati descritti prima in più dettagliu (Gozzi Et al, 2010; Schwarz Et al, 2004). In breve, i rati sò stati anestetizzati cù 3% halothane, tracheotomizzati, è ventilati artificialmente cù un respiratore meccanicu. L'arteria femorale è a vena sò stati cannulati è l'animali sò stati paralizati cù D-tubocurarine. Dopu a cirurgia, u nivellu di halothane hè statu stabilitu à 0.8%. A temperatura di u corpu di tutti i sughjetti hè stata mantinuta in un intervallu fisiologicu è a pressione arteriosa media (MABP) hè stata monitorata continuamente attraversu l'arteria femorale.

Acquisizione di l'imaghjini MR

A serie temporale anatomica è fMRI sò stati acquistati nantu à un sistema Bruker Avance 4.7 Tesla. L'animali sò stati posizionati propensu in un supportu d'attualità customizatu, è una bobina di ricivutu in quadratura curve "Rat Brain" à dui loop (Bruker, Ettlingen, Germania) hè stata muntata nantu à u craniu di l'animali è fissatu à l'animali. U detentore di l'animali hè stata allora inserita in un risonatore di gabbia d'uccelli di 72 mm (Bruker) chì hè stata utilizata solu per a trasmissione di radiofrequenza. E duie bobine sò cumpunenti standard furnite da u fabricatore.

AT2U voluminu anatomicu ponderatu hè statu acquistatu cù a sequenza RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, fattore RARE 8, FOV 40 mm, matrice 256 × 256, 20 fette contigue da 1 mm) seguita da un'acquisizione in serie temporale (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, fattore RARE 32, dt = 27) cù a stessa copertura spaziale, rendendu un volume di pixel funziunale di ≈1 mm3. U tempu d'acquisizione di serie temporale MRI tutale era 58 min (128 ripetizioni) per i dui gruppi.

Dopu cinque imaghjini di riferimentu, 2.67 ml/kg di l'agentu di cuntrastu Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francia) sò stati iniettati per fà i cambiamenti di signale fMRI sensibili à u voluminu di sangue cerebrale (rCBV) (Mandeville Et al, 1998; Schwarz Et al, 2003). D-anfetamina (0.5 mg / kg) hè stata amministrata per via intravenosa 25 min dopu l'iniezione di agenti di cuntrastu, è e dati MRI sò stati acquistati per un periudu di 25 min dopu à a sfida. A dosa di -amphetamine hè stata scelta in basa di precedente in vivo studii (Schwarz Et al, 2004; Gozzi Et al, 2011). A dosa assicura una attivazione robusta di u cervellu, ùn pruduce micca risposti di rCBV "tettu" (Micheli Et al, 2007), è suscita risposti MABP transitori chì sò compensati omeostaticamente sottu anestesia halothane (Gozzi Et al, 2007; Zaharchuk Et al, 1999).

Analisi di Dati

CBV basale

I dati di l'imaghjini di a serie temporale bCBV per ogni esperimentu sò stati analizati in u quadru di u mudellu lineale generale (Worsley Et al, 1992). I sughjetti individuali sò stati nurmalizzati spazialmente à un set di mudelli di MRI di u cervellu di ratto stereotassicu (Schwarz Et al, 2006a). I cambiamenti di intensità di signale sò stati cunvertiti in bCBV (t) nantu à una basa di pixel cum'è descrittu prima (Chen Et al, 2001; Mandeville Et al, 1998). A serie di tempu bCBV hè stata calculata nantu à una finestra di tempu di 4.5 minuti chì principia 6.8 minuti dopu l'iniezione di agenti di cuntrastu. I volumi medii di bCBV per i sughjetti individuali sò stati creati da a media di i 10 punti di tempu in u tempu. U detrending lineale hè statu introduttu per cuntà u lavatu di l'agenti di cuntrastu (Schwarz Et al, 2003). E statistiche di u gruppu Voxel-wise sò state realizate cù FSL (Arcusgi Et al, 2004) utilizendu l'inferenza bayesiana multilivellu, cù un lisciamentu spaziale di 0.7 mm, a Z threshold> 1.6, è un limitu currettu di significatu di cluster di p= 0.01.

Risposta phMRI à D-anfetamina

I cambiamenti di l'intensità di u signale di MRI sò stati cunvertiti in CBV fraccionari (rCBV) cum'è descrittu prima (Mandeville Et al, 1998) è detrended per cuntà l'eliminazione di l'agenti di cuntrastu da a piscina di sangue (Schwarz Et al, 2003). Unsmoothed, a serie temporale rCBV per a sfida di l'anfetamina hè stata calculata chì copre una finestra di presfida di 12.5 min è di 24 min post sfida. E statistiche di Voxel sò state realizate utilizendu FEAT cù 0.7 mm di lisciamentu spaziale è utilizendu una funzione di mudellu (Figura supplementaria S1) catturà u prufilu temporale di a risposta rCBV indotta da anfetamine (Schwarz Et al, 2006b). I paraguni di gruppi di livellu più altu sò stati realizati cù inferenza bayesiana multilivellu è sogliati à Z> 1.6 cù un sogliu di significazione di u cluster correttu di p= 0.01. Per pruvà specificamente l'ipotesi di una reattività striata alterata à D-anfetamina in ratti di cocaina, una maschera binaria 3D di l'area subcorticale principale (striatum, thalamus, ippocampus, hypothalamus the striatum, ventral pallidum, BNST, è amigdala) hè stata generata cù una ricustruzzione digitale di l'atlas di u cervellu di ratti (Schwarz Et al, 2006a) è usatu per prethreshold serie di tempu rCBV prima di l'analisi FSL di livellu più altu. Questa prucedura aumenta u putere statisticu di l'analisi riducendu u numeru di paraguni multipli (Huettel Et al, 2004). Per investigà a specificità regiunale di l'effettu in modu senza ipotesi è escludendu riduzioni generalizzate in a risposta di l'anfetamina in tuttu u cervellu, a stessa analisi hè stata ripetuta nantu à i setti di dati rCBV senza maschera (Figura supplementaria S5). U voluminu d'interessu (VOI) significa i valori di bCBV è i corsi di tempu per a sfida di l'anfetamina sò stati estratti cum'è descrittu prima (Schwarz Et al, 2006a; Gozzi Et al, 2008). E differenze statistiche in u bCBV mediu sò state valutate utilizendu una prova ANOVA unidirezionale seguita da a prova di Fisher per parechje comparazioni.

Analisi di correlazione

E carte di risposti rCBV indotti da bCBV è D-anfetamina in correlati trà i sughjetti sò stati calculati in u quadru di GLM à u livellu di u gruppu cù riferimentu à bCBV in e regioni rappresentative chì utilizanu FSL (Schwarz Et al, 2007a, 2007b). Una quantità di VOI rapprisentanti sò stati scelti nantu à i risultati di e carte intergruppu bCBV (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, cortex somatosensory, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus, and posteroventral thalamus). Per ogni VOI, a matrice di cuncepimentu comprendeva un regressore chì catturava u signale bCBV mediu di u gruppu in a struttura anatomica è un altru chì cuntene u vettore bCBV di media zero in tutta N sughjetti in u gruppu da a struttura di riferimentu scelta. U Z- L'imaghjini statistici sò stati calculati via cuntrasti catturà correlazioni pusitivi è negativi cù a risposta di riferimentu, è sò stati sogliati cù Z> 1.6 è un sogliu di significazione di u cluster correttu di p= 0.01. I diagrammi di regressione lineare di risposti bCBV è rCBV correlati sò stati calculati tracendu bCBV è a risposta media di rCBV à l'anfetamina in sughjetti individuali, l'ultimi essendu espressi cum'è risposta media in una finestra di tempu di 20 min (4-24 min postinjection).

Istopatologia

A valutazione istopatologica hè stata realizata nantu à 10 sughjetti di cocaina è 8 cuntrolli scelti aleatoriamente cum'è descrittu prima (Barroso-Moguel Et al, 2002). Dopu à l'esperimentu di MRI, i rati sò stati mantinuti sottu anesthesia prufonda (halothane 5%), è una perfusione aortica di 15 min di media fixative (10% buffered formalin) hè stata realizata, preceduta da una infusione di 5 min di salina. I cervelli perfusi sò stati eliminati è almacenati in una soluzione fissativa per più 24-72 h. U trimming di u cervellu hè stata poi eseguita cù una matrice di u cervellu (ASI Instruments) pensata per i ratti chì pesanu 200-400 g. I campioni di tissuti sò stati incrustati in paraffina, sezionati in fette sottili di 5 μm, è macchiati cù una combinazione di ematossilina-eosina è Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). A fetta è e regioni cerebrali analizate eranu a corteccia cingulata è prefrontale, putamen caudate, corpus callosum, ippocampus (C2), cerebellum (cellule purkinje) è substantia nigra. L'esame hè statu realizatu da dui patologi veterinari cechi di studiu.

RESULTU

Chronic Cocaine SA

Tutti i sughjetti anu cumpletu e 33 sessioni di cocaine SA cù successu per un periudu di 52 ghjorni. U calendariu SA utilizatu hà assicuratu un ingaghjamentu prolongatu è sustinutu di cocaina in tuttu u studiu (figura 1). L'assunzione cumulativa media di cocaina SA per sughjettu era 1138.4 ± 33.3 mg / rat. E duie presse à livellu attivu è l'ingesta di cocaina parevanu piuttostu stabile in tuttu u cursu di l'esperimentu, anche se a regressione lineare hà evidenziatu un debule ma significativu (p<0.03, F = 4.62) tendenza versu un ingesta generale di cocaina aumentata in u tempu quandu tutte e sessioni omogenee sò state paragunate (sessioni 4-31, FR 3-5, intervalli di abstinenza binge 48-72 h) (Figura Supplementaria S2).

figura 1 

(a) Numeru di presse di leva attive registrate in u gruppu di cocaine SA (N=19) è cuntrollu (saline SA, N=14) à l'intérieur des séances SA. A prucedura di Cocaine SA hè stata iniziata sottu un schedu di rinforzu à ratio fissu (FR) 1. I primi trè sessioni di furmazione ...

CBV basale

Per investigà l'effettu di l'amministrazione cronica di cocaina nantu à a funzione basale di u cervellu, avemu misuratu bCBV in cocaine SA è sughjetti di cuntrollu è mappatu e regioni chì mostranu differenze statisticamente significative trà i gruppi. I ratti cù a cocaina SA anu dimustratu bCBV significativamente ridutta in parechje zone di u cervellu cumparatu cù i ratti di cuntrollu (Figuras 2 e And3) .3). L'effettu era prominente in u cortex medial-prefrontal, cingulate, orbitofrontal, septum, ventral hippocampus, core region of the nucleus accumbens, è ancu in raphe nuclei è reticular thalamic. Nisuna differenza in u CBV tutale trà i gruppi hè stata osservata (p= 0.23, Studiente t-test). Nisuna correlazione hè stata trovata trà bCBV è l'ingesta totale di cocaina in tutti i VOI esaminati (P> 0.16, tutti i VOI).

figura 2 

Distribuzione anatomica di e regioni chì mostranu bCBV significativamente più bassu in ratti chì si autoamministranu cronicamente cocaina (cocaine SA; N= 20) vs sughjetti di cuntrollu (veiculu SA; N= 14; Z> 1.6, currezzione cluster p= 0.001) in orizzontale rappresentativa ...
figura 3 

bCBV media in volumi anatomici 3D rappresentativi (VOIs, Schwarz Et al, 2006a) per a cocaina SA (N=20) è sughjetti di cuntrollu (saline SA; N= 14). AcbC, core di u nucleus accumbens; AcbSh, cunchiglia di u nucleu accumbens; Amy, amigdala; Cg, corteccia cingulata; ...

Risposta Funzionale à D-Amphetamine

Per esaminà a reattività dopaminergica striatale, a cocaina SA è i ratti di cuntrollu sò stati sfidati cù l'anfetamina liberatrice DA, è a presenza di alterazioni funzionali in a magnitudine di a risposta rCBV suscitata da a droga hè stata valutata via statistiche voxel-wise. In cunfurmità cù studii precedenti (Schwarz Et al, 2004), L'anfetamina hà pruduciutu una robusta attivazione di e zone subcorticali è corticali in i dui gruppi di sughjetti (Figura supplementaria S3). I ratti cronicamente esposti à a cocaina mostravanu una risposta funziunale attenuata à l'anfetamina in u striatum cumparatu cù i ratti di cuntrollu (figura 4 è Figura supplementaria S3). L'effettu era ancu apparente in i profili di tempu rCBV senza tendenzi (Figura supplementaria S4). In i ratti chì si autoamministravanu cocaina, a magnitudine di a risposta striata à l'anfetamina hè stata trovata inversamente correlata cù l'assunzione cumulativa di cocaina (p= 0.03, figura 4). Focui supplementari di risposta funzionale ridotta à l'anfetamina sò stati osservati in a corteccia sensoriale-mutore è orbitofrontale (Figure Supplementari S3 è S5).

figura 4 

Vista ortogonale (a: horizontale, b: coronale, c: sagittale) di e regioni cerebrali subcorticali chì mostranu una risposta rCBV attenuata à D-anfetamina in ratti chì si autoamministranu cronicamente cocaina (cocaine SA; N= 20) vs sughjetti di cuntrollu (veiculu SA; N= 14; ...

L'amministrazione di anfetamina produce aumenti transitori in MABP (Figura Supplementaria S6). L'effettu ùn era micca correlatu temporalmente cù a risposta funziunale, è era bè in u intervallu autorregulatore di u flussu di sangue in quale e risposte vasopressive sò compensate omeostaticamente senza pruduce alterazioni significative di rCBV.Gozzi Et al, 2007; Zaharchuk Et al, 1999). Gas di sangue arteriosu (paCO2 è paO2) sò stati misurati prima è dopu a serie temporale fMRI (Tabella supplementaria S1). Nisuna differenza statisticamente significativa in a media pre- o post-acquisizione paCO2 i valori trà i gruppi sò stati trovati (p> 0.1, tutti i gruppi; ANOVA unidirezionale).

Correlazione trà l'attività basale è evocata

In un tentativu di stabilisce una correlazione trà l'attività funziunale basale è evocata è di investigà disregulazioni in u cuntrollu di sti dui stati, avemu misuratu a correlazione trà bCBV è risposta indotta da anfetamina in cuntrollu è animali chì si autoamministravanu cocaina. Nisuna correlazione trà bCBV è risposte rCBV indotte da l'anfetamina hè stata trovata in ogni gruppu in alcuna di e regioni esaminate, cù l'eccezzioni di u thalamus reticular è posteriore-ventrale chì hà revelatu, in i sughjetti di cuntrollu, una relazione inversa cù rCBV indotta da anfetamine in fronto. -zoni corticali (Figuri Supplementari S7 è S8). Nisuna correlazione tali era presente in u gruppu di cocaine SA (Figura supplementaria S8).

Istopatologia

Una valutazione istopatologica di a materia bianca è grisa di u cervellu, i compartimenti gliali è interstiziali, è ancu e strutture macro- è micro-vascular, ependimali è meningeali ùn anu evidenziatu alcuna lesione neurocellulare, interstiziale o microvascular in ogni gruppu. In particulare, ùn sò stati osservati segni di picnosi o atrofia cellulare, alterazione di fibre, necrosi è edema interstiziale in alcuna di e regioni cerebrali esaminate, nè alterazioni di u lettu microvascular è capillare (vale à dì, dilatazione o ruptura di a membrana basale, hemorrhage, ispessimentu endoteliale o fibrosi murale, trombi o occlusioni, e necrosi o vacuolazione di cellule endoteliali).

DISCUSSION

U presente studiu documenta chì a cocaina SA cronica, d'accessu allargatu in u ratu produce alterazioni di neuroimaging chì imitanu strettamente i risultati di l'imaghjini distintivi in ​​i tossicodipendenti umani di cocaina. In particulare, avemu osservatu bCBV significativamente ridutta, un marcatore di a funzione cerebrale di riposu, in regioni chì anu una cuntribuzione chjave in funzioni cognitive superiori è cuntrollu inibitori (zoni fronto-corticali), brama è anticipazione (zoni fronto-ippocampali), è ricumpensa (mesolimbic). zone). Inoltre, a cocaine SA hè stata assuciata à una reattività striata ridotta à l'estimulazione dopaminergica, è a presenza di putative alterazioni funzionali in l'interazione inibitoria trà thalamus reticular è l'attivazione di e zone fronto-corticali. I nostri risultati furniscenu evidenza di neuroimaging di parechje alterazioni in a funzione cerebrale di u ratto dopu l'assunzione di cocaina cronica è voluntaria chì serve cum'è sustrato neurobiologicu plausibile per l'espressione comportamentale di l'assunzione compulsiva di droghe in animali di laboratoriu.

L'abusu cronicu di cocaina hè spessu modellatu in paradigmi di cumportamentu induve i roditori sò furmati per auto-amministrari volontariamente a droga. Quì, avemu implementatu un protokollu SA di cocaine d'accessu prolongatu cù periodi di abstinenza ripetuti (Parsons Et al, 1995; Wilson Et al, 1994; Wilson è Kish, 1996) per imità e caratteristiche di l'abusu di cocaina in alta dosi in l'omu. I paradigmi SA prolongati sò stati rappurtati per riproduce e caratteristiche cliniche chjave di a dipendenza da cocaina, cumprese l'usu compulsivo di droghe malgradu a presenza di avversità ambientali (Vanderschuren è Everitt, 2004), è una alta propensione à recidiva à a ricerca di droga (Deroche-Gamonet Et al, 2004). U protokollu cronicu impiegatu (copre ≈10% di a vita adulta di un ratu, Sharp è La Regina, 1998) permette di imità pupulazioni di pazienti cù una storia significativa (> 6 mesi) di dipendenza da cocaina cum'è quelli tipicamente iscritti in studii di neuroimaging umanu, maximizendu cusì a rilevanza traduttiva di i nostri risultati. Inoltre, l'usu di l'accessu allargatu à a cocaina (vale à dì, ⩾6 h) hè cunnisciutu per modellà specificamente caratteristiche neurocomportamentali specifiche di l'addiction, cum'è alterazioni persistenti in e funzioni cognitive (Briand Et al, 2008; George Et al, 2007), una motivazione aumentata per a cocaina (Paterson è Markou, 2003), è l'escalation di l'assunzione di droghe (Ahmed è Koob, 1998). Periudi ripetuti d'astinenza furzata sò stati introdotti per riduce l'effetti tossichi aguti di a droga è per assicurà una motivazione sustinuta per autoamministrari alti dosi di cocaina (Roberts Et al, 2007). Ancu se l'assunzione tutale di cocaina ottenuta cù u protokollu attuale hè più altu ch'è quellu osservatu cù i paradigmi d'accessu curtu, i valori ottenuti sò abbastanza distanti da u limitu di tossicità acuta (Mantsch Et al, 2004; Wee Et al, 2007), chì spiega a mancanza di letalità osservata in stu studiu.

In cunfrontu cù protokolli d'accessu illimitatu, induve l'ingesta di droga mostra un numeru altu è bassu di infusioni in ghjorni alternati (Wilson Et al, 1994), u protocolu d'accessu allargatu utilizatu quì hà assicuratu SA sustinutu di dosi elevate di cocaine. In cuntrastu à ciò chì hè statu rapportatu da altri gruppi (Ahmed è Koob, 1998; Ferrariu Et al, 2005; Wee Et al, 2007), ùn avemu micca osservatu evidenza inequivocabile di l'escalation di a dosa, anche se era apparente una tendenza versu un ingesta di cocaina aumentata in sessioni consecutive (Figura supplementaria S2).

Una limitazione di u mudellu impiegatu hè chì ùn hà micca include misure di cumportamentu di l'usu di droghe malgradu cunsequenze avverse (per esempiu, "resistenza à a punizione" Deroche-Gamonet Et al, 2004), un trattu cumportamentale chì hè cunsideratu un criteriu diagnosticu essenziale di l'addiction in l'omu (Associazione Psychiatrice Americana, 2008). Perchè sta funzione hè presente in ca. 20% di i ratti esposti à a cocaina (Deroche-Gamonet Et al, 2004; Ahmed, 2010), l'alterazioni di l'imaghjini mappati in u travagliu attuale sò prubabilmente includenu cuntributi di sottogruppi di sughjetti chì mostranu stu cumpurtamentu. Tuttavia, se sta caratteristica hè carattarizata da alterazioni funziunali specifiche separati da quelli evidenziati in stu studiu resta per esse determinatu.

Un periodu di lavamentu di 10 ghjorni hè statu introduttu prima di u studiu di l'imaghjini per escludiri l'effetti di traspurtamentu agutu di a cocaina è minimizzà l'interferenza potenziale di i sintomi di astinenza aguda nantu à e misure di a funzione cerebrale. A maiò parte di l'alterazioni neurochimiche è di cumportamentu chì ponu esse ligati à a retirazzione aguda anu un iniziu quasi immediatu, piccu trà 6 è 72 h dopu a terminazione di l'accessu à a droga, è generalmente cessanu in 2-7 ghjorni da l'ultima sessione di cocaina (Baumann è Rothman, 1998; Harris è Aston-Jones, 1993; Smart Et al, 2000; Mutschler è Miczek, 1998; Markou è Koob, 1992). Hè dunque improbabile chì i risultati di l'imaghjini cuntenenu perturbazioni maiò da fenomeni neurobiologichi transitori ligati à l'astinenza acuta di cocaina. Per d 'altra banda, l'alterazioni funzionali osservate sò previste di cuntenenu cuntributi da prucessi neuroadattativi di più durata (vale à dì, incubazione di brama di cocaina) chì sò stati dimustrati chì si accumulanu dopu a discontinuazione di a cocaina.Lu Et al, 2004), è chì sò di rilevanza traduzzione in quantu ponu esse ligati à a propensione à recidiva.

E misure di MRI di bCBV permettenu una mappatura in alta risoluzione di a funzione cerebrale di riposu chì hè strettamente correlata cù u metabolismu energeticu regiunale è u flussu di sangue cerebrale.Gaisler-Salomon Et al, 2009; Hyder Et al, 2001; Gonzalez Et al, 1995). I nostri dati anu dimustratu a prisenza di bCBV ridutta in u circondu cingulatu, a corteccia prefrontale, a corteccia orbitofrontale, è ancu in l'area striatale è ippocampale di i sughjetti di cocaine SA. L'effettu frontostriatale hè in un accordu eccellente cù a ricerca di neuroimaging clinica di l'addiction à a cocaina, induve l'attività frontale è striata ridutta sò state osservate constantemente (Strickland Et al, 1993; Tumeh Et al, 1990; London Et al, 1999; Volkow Et al, 1992, 1988) è truvata in correlazione cù i disfunzioni cognitivi, a compulsione è a perdita di cuntrollu inibitoriu nantu à l'assunzione di droghe chì pò purtà à a ricaduta (Goldstein Et al, 2010; Kalivas Et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong Et al, 2010; Strickland Et al, 1993). Impurtante, i deficit cognitivi sò stati osservati in i rati permettenu un accessu estensu (ma micca limitatu) à a cocaina (Briand Et al, 2008; George Et al, 2007), un fenomenu chì implicava a memoria di travagliu è i travaglii d'attinzioni sustinuti (dui travaglii dipenditi di a corteccia prefrontale) è e misure di ricunniscenza di l'ughjettu (un compitu dipendente di l'ippocampu). L'implicazione di i sistemi di l'ippocampu hè ancu coherente cù u rolu ghjucatu da sta struttura di u cervellu in u cundizionamentu contextuale è a memoria, duie funzioni chì sò alterate da l'usu di cocaina è chì si crede chì ghjucanu un rolu in u cue-elicited craving (rivista da Koob è Volkow, 2010). In listessu modu, u bCBV ridutta in u nucleus accumbens ùn era micca inaspettatu, datu l'interconnessione stabilita trà l'attività fronto-corticale è l'incendiu è a liberazione di e cellule DA ventrostriatali.Kalivas Et al, 2005; Populi Et al, 2007). In cunfurmità cù questu, recenti studii di imaging PET anu dimustratu livelli più bassi di DA endogena in i tossicodipendenti di cocaina in quantu à i sughjetti di paragone (Martinez Et al, 2009) è a ricerca di primati hà revelatu una riduzzione di l'utilizazione di glucose in i zoni striatali nantu à l'usu cronicu di cocaina, una caratteristica chì hè diventata più pronunciata cù l'aumentu di l'esposizione à a cocaina (Porrino Et al, 2007).

Riduzioni focali di bCBV sò stati osservati ancu in i nuclei reticulari talamici è rafe. L'antica scuperta hè coherente cù studii di neuroimaging umanu chì mostranu una neurotrasmissione GABAergica alterata in u thalamus di l'abusatori di cocaina astinenti (Volkow Et al, 1998) è l'evidenza elettrofisiologica recente di un statu di overinhibition prolungata di e zone talamiche reticulari dopu l'abbuffata di cocaina (Urbanu Et al, 2009). Curiosamente, cum'è a serotonina esercita una azione eccitatoria diretta nantu à i neuroni GABAergici in u thalamus reticular.McCormick è Wang, 1991), l'attività ridutta di questi nuclei è quella osservata in regioni di u raphe pò esse funziunale interrelated è parte di un circuitu unicu difettu.

Nisuna correlazione trà l'ingesta totale di cocaina è bCBV hè stata trovata in alcunu di i VOI esaminati. A mancanza di correlazione puderia riflette diverse suscettibilità individuale à l'effettu di a droga, o puderia esse ligata à l'alta quantità di cocaina autoamministrata chì puderia superà a quantità necessaria per pruduce alterazioni bCBV massimi.

In un tentativu di identificà un correlate fMRI di a diminuzione di a risposta dopaminergica striatale osservata in studii PET umani (Volkow Et al, 1990, 1993; Martinez Et al, 2004), avemu ancu cartografiatu a risposta funziunale suscitata da l'anfetamina DA-liberatore utilizendu un protokollu phMRI (Schwarz Et al, 2004; Bifone et Gozzi, 2010). Diversi studii phMRI anu furnitu evidenza convincente chì a risposta emodinamica striata prodotta da l'anfetamina riflette principalmente l'effetti dopaminergici (rivistati in Knutson è Gibbs, 2007). Per esempiu, l'anfetamina hè stata dimustrata per suscitarà aumenti BOLD o rCBV in i zoni ventrostriatali ricchi di DA chì sò correlati linearmente à e concentrazioni sinaptiche di DA (Dixon Et al, 2005; Ren Et al, 2009; Choi Et al, 2006; Schwarz Et al, 2007b; Preece Et al, 2007). Inoltre, e risposte rCBV indotte da anfetamina sò abulite in e zone denervate DA (Chen Et al, 1997, 1999), un effettu chì pò esse restauratu dopu dopu u trasplante fetale o di cellule staminali (Bjorklund Et al, 2002; Chen Et al, 1999). Cusì, a summa di sti dati indicanu chì e risposti rCBV indotti da anfetamina ponu esse utilizati in modu affidabile cum'è un marcatore di neurotransmission DA striatale. In questu quadru, a presenza di una risposta striatale rCBV attenuata à l'anfetamina in u gruppu di cocaina SA indica una ridotta responsività di a funzione dopaminergica ventrostriatale analoga à ciò chì hè statu osservatu in studii PET in l'omu (Narendran è Martinez, 2008). Questa scuperta furnisce per a prima volta una correlazione di neuroimaging preclinica plausibile di una di e manifestazioni cliniche più replicate di l'addiction à a cocaina, chì si crede chì ghjucà una cuntribuzione chjave à l'"ipoedonia" è l'amutivazione riportata da i sughjetti drogati durante a retirazzione prolungata (Volkow Et al, 1997). Stu risultatu documenta una currispundenza potenzalmentu impurtante trà i cambiamenti neuroadattativi clinichi è preclinici indotti da a cocaina nantu à i sistemi DA, un aspettu chì ùn pare micca esse modellatu in modu adattatu da i paradigmi tradiziunali di esposizione di cocaina, induve risposti dopaminergici "sensibilizzati" (vale à dì, aumentati) sò tipicamenti osservati. (revisatu da Narendran è Martinez, 2008). Cume risposti striatali attenuati in modu simile ùn sò micca stati osservati in studii di neuroimaging di roditori chì utilizanu protokolli di amministrazione di droghe à cortu termine (5 ghjorni) (Febu Et al, 2005; Reese Et al, 2004; è A Gozzi, risultati inediti), i nostri dati suggerenu chì, per chì sta caratteristica sia modellata in i roditori, un accessu prolongatu è allargatu à dosi elevate di cocaina pò esse necessariu. Impurtante, ùn sò state osservate lesioni microscopiche apprezzabili in i compartimenti vascular, neurocellulare è interstiziale di i cervelli esposti à a cocaina. Stu risultatu hè impurtante, perchè permette di escludiri una cuntribuzione potenziale di prucessi cerebrovascular anormali nantu à e misure emodinamiche di a funzione cerebrale realizata (ie, bCBV è rCBV).

L'analisi di correlazione trà e risposte di riposu è evocate da anfetamine (rCBV) hà revelatu una relazione inversa trà bCBV in e zone talamiche reticulari è attivazione frontale indotta da anfetamina in soggetti di cuntrollu, ma micca in u gruppu di cocaina. Studi precedenti anu dimustratu chì l'inibizione di l'attività talamica reticular pò rinfurzà a neurotrasmissione dopaminergica fronto-corticale (Jones Et al, 1988), una scuperta coherente cù a connettività funzionale di sti rigioni (Paxinos, 2008) è l'alta densità GABAergica di u nucleu talamicu reticular (Paxinos, 2008). Cume e proiezioni prefrontali à u nucleu reticular talamicu ghjucanu un circuitu unicu per i miccanismi d'attenzione (Zikopoulos è Barbas, 2006), Ipotisemu chì a perdita di correlazione trà a funzione basale è evocata osservata in u gruppu di cocaine SA pò esse ligata à i deficit d'attenzione osservati in i rati permettenu un accessu estensu à a cocaina (Briand Et al, 2008; George Et al, 2007). Un rolu putativu per e disfunzioni thalamo-frontali in a dipendenza da cocaina hè sustinutu da recenti studii di neuroimaging chì mostranu una connettività talamo-corticale alterata in abusers di cocaina in cundizioni di riposu (Gu Et al, 2010) è quandu eseguisce un compitu cognitivu (Tomasi Et al, 2007). Tuttavia, cum'è e misurazioni di correlazione ùn riflettenu micca l'associazione causale, più ricerca hè garantita per elucidare a natura esatta di sta scuperta.

In riassuntu, furnimu evidenza di a funzione cerebrale alterata in i rati chì anu subitu una cocaina SA di accessu prolongatu è allargatu. In cunfurmità cù i risultati clinichi di neuroimaging, l'animali esposti à a cocaina anu rivelatu una funzione cerebrale basale ridotta in e zone fronto-corticali è talamiche, è una risposta attenuata in e regioni striatali dopu a sfida cù l'anfetamina liberatrice di DA, un effettu chì era significativamente correlatu cù l'assunzione totale di cocaina. A coerenza di questi risultati cù e misure di neuroimaging in i pazienti dipendenti da a cocaina sustene l'usu di paradigmi SA d'accessu prolongatu è allargatu in u ratu per investigà e neuroadattazioni sottostanti a dipendenza da cocaina.

Acknowledgments

Ringraziemu Valerio Crestan è Giuliano Turrini per u so supportu tecnicu eccellente à e misure phMRI, è Pamela Rodegher da Histolab, Verona, Italia, per e preparazione histologica.

Fonti

Tutti l'autori sò impiegati di GlaxoSmithKline. L'autori dichjaranu chì, eccettu per i redditi ricevuti da u so patronu primariu, ùn hè micca ricevutu supportu finanziariu o compensazione da alcuna persona o entità corporativa durante l'ultimi 3 anni per a ricerca o serviziu prufessiunale è ùn ci hè micca un patrimoniu finanziariu persunale chì puderia esse percepitu cum'è. custituiscenu un potenziale cunflittu d'interessi.

Footnotes

L'infurmazione supplementaria accumpagna u documentu nantu à u situ web di Neuropsicofarmacologia (http://www.nature.com/npp)

Material Supplementary

Figura supplementare S1

Figura supplementare S2

Figura supplementare S3

Figura supplementare S4

Figura supplementare S5

Figura supplementare S6

Figura supplementare S7

Figura supplementare S8

Legendi di figura supplementari

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