Orbitofrontal Cortex Decision Making And Drug Addiction (2006)

Andà à:

astrattu

I MUVRINI

A nostra capacità di formà aspettative nantu à l'opportunità o u valore di eventi imminenti sottu è parte di a parte di a nostra emozione è di u so comportamentu. Infatti, duie funzioni larghe sò sottu u cruciale da a furmazione di tali attese. Da una parte, e aspettative guidanu u nostru cumportamentu immediato, permettendu à perseguite scopi è evitemuli potenziali danni. D'altra parte, e aspettative ponu esse paragunati cù i risultati effettivi per facilità l'apprendimentu in manera chì i comportamenti futuri ponu diventà più adattabili. Entrambe queste funzioni richiedenu chì l'infurmazione nantu à i risultati attenduti sia mantenuta in memoria in modo da pudere esse paragunatu è integratu cù l'infurmazioni nantu à u statu internu è l'utenti attuali. Stu prucessu integrativu generà un signale chì ci rifereremo cum'è una aspettativa di u risultatu, un terminu adupratu da l'istitutori di l'apprendimentu per riferisce à una rappresentazione interna di e conseguenze chì puderanu seguitu un attu specificu [1]. U distruttionu di un tale signale hè attese per creà una miriade di difficoltà, in a capacità sia di fà decisioni adattabili sia di imparà da e conseguenze negative di e decisioni. In sta revisione, primu descrivemu evidenze recenti chì a corteccia orbitofrontale (OFC) svolge un rolu primu in a generazione è l'usu di speranze di u risultatu. Successivamente, discurreremu evidenze recenti chì e decisioni disadaptive chì caratterizanu a tossicità aghjusta, in parte, un distrugliu di stu segnali in risu di cambiamenti indotti da droghe in l'OFF è in e zone cerebrali affine.

L'attività neurale in i comportamenti OFC è OFC-dipende riflette un rolu cruciale di l'OFC in a generazione di speranze di partitu

A capacità di mantene l'infurmazione affinchì pò esse manipolata, integrata cun altre informazioni è poi usata per guidà u cumportamentu hè stata descritta variegamente cum'è funziunamentu, scratchpad o memoria di rappresentazione, è dipende di primurivu da a corteccia prefrontale [2]. In a corteccia prefrontale, l'OCU, per e so relazioni cù e zone limbiche, hè in un unica situazione chì permette à l'infurmazioni associativhe riguardanti i risultati o e conseguenze di accede à a memoria di rappresentanza (Box 1). In verità un numeru più numeru di studii suggerisce chì un correlatu neurale di u valore atteso di i risultati hè presente è forse generatu in l'OFC. Per esempiu, studii di neuroimaging umani mostranu chì u flussu sanguinu cambia in l'OFC durante a anticipazione di i risultati attesi è ancu quandu u valore di un risultatu attendu hè modificatu o micca liberatu3-6]. Questa attivazione pari à riflette u valore di incentivu di sti elementi è si osserva quandu l'infurmazione hè stata usata per guidà e decisioni [7]. Quessi risultati ne suggerenu chì i neuroni in l'OFC aumentanu attività quandu tali informazioni sò trattate. Di conseguenza, l'attività neurale in l'OFC chì precede u premiu o punizioni aumenta, tipicamente riflendu i valori di incentivu di questi risultati [8-11]. Per esempiu, quandu i scimmie sò presentati cun segni visivi accoppiati cù ricompense preferiti diversamente, i neuroni in l'OFC cullanu selettivamente secondu se u risultatu anticipatu hè u premiu preferitu o non preferitu in quellu blocu di prova10]. In più, Roesch è Olson [11] avè dimustratu recentemente chì u focu in l'OFFC traccia diverse altre metriche specifiche di u valore di risultati. Per esempiu, i neuroni difondenu di modu diversu per una ricompensa dipende da a so dimensione attesa, da u tempu anticipatu necessariu per ottenimentu è da e conseguenze avversive possibili associate à un comportamentu inappropriatu [11,12].

Box 1. L'anatomia di u circuitu orbitofrontale in ratti è primati

Rose and Woolsey [53] ha dumandatu chì a corteccia prefrontale puderia esse definita da e proiezioni di u talame mediodorsale (MD) anzich'à «analogia stratiografica» [54]. Questa definizione fornisce una base nantu à chì definisce omologhi prefrontali in spezie. Tuttavia, sò e similarità funzionale è anatomiche chì definenu veramente e zone omologhe (figura I di questa scatula).

In u ratu, u MD pò esse divisatu in trè segmenti [55,56]. E proiezioni di i segmenti mediali è centrali di u MD definiscenu una regione chì include e spazii orbitali è di i curtiguli insulari ventrali è dorsali agranulari55-58]. Queste regioni di u MD in ratu ricevenu affirenze dirette di l'amigdala, di u lobe temporale mediale, di pallidum ventralu è di area tegmentale ventrale, è ricevenu input olfattivu da a curtex piriformi [55,56,59]. Questu mudellu di cunnessione hè simile à quellu di a divisione magnocelulare mediale di u primatu MD, chì definisce a subdivisione prefrontale orbitale in primati60-62]. Dunque, una regione definita in a zona orbitale di a corteccia prefrontale di razi puderà riceve input da u tallamu chì hè assai simule à quellu chì ghjunghja in u corticale prefrontale orbitale di primatu. Basatu, in parte, nantu à stu mudellu di input, i campi di proiezione di MD mediali è centrali in e parti insule orbitali è agranulari di a corteccia prefrontale di razi sò stati prumessi omologhi di a regione orbitofrontale di primatu55,57,63-65]. Queste areve in rodenti includenu a corteccia insulare dranca è ventrali agranula è e regioni orbitali laterali è ventrolateral. Questa cuncezione di a corticale orbitofrontale di i ratti (OFC) ùn include micca a corticale orbitale mediale o ventromediale, chì si trovanu nantu à a parete mediale di l'emisferu. Questa regione hà modelli di connettività cù u MD è altri spazii chì sò più simuli à e altre regioni di a parete mediale.

Altre cunnessioni impurtanti ponu evidenziare a similarità trà l'OFC di ratu è a primata OFC. Forse a più notevole hè e cunnessione reciproca cù u cumunamentu basolaterale di l'amigdala (ABL), una righjoni pensata di esse implicata in aspetti affettivi o motivazionali di l'apprendimentu [66-74]. In primatu, queste cunnessioni sò state invocate per spiegà similitudini specifiche in anomalie di u comportamentu fruttuu da u dannu à l'OFFC è per l'ABL [14,17,75-77]. Connessioni reciproce tra l'amigdala basolaterale è e zone in RU di rat, in particulare a crosta di l'insular agranulare [58,78-80], suggerisce chì e interazzioni trà queste strutture puderebbenu esse simuli impurtanti per a regolazione di e funzioni comportamentali in ratti. In più, in tutti i ratti è in i primati, l'OCU fornisce una forte proiezione effferente per u nucleo accumbens, in sovrappressione cù l'innervazione da e strutture limbiche cum'è ABL è subiculum [81-84]. I circuiti specifici cunnessi l'OFF, e strutture limbiche è u nucleo accumbens presentanu un travagliu parallele in mezzu à e spezie chì suggeriscenu e pussibule similitudini in interazioni funzionali trà questi principali componenti di u superebenere [81,84,85].

Figura I

Relazioni anatomiche di l'OFFC (blu) in ratti è scimmie. Basatu nantu à u so mudellu di cunnessione cù u talame mediodorsale (MD, verde), amigdala (aranciu) è striatum (rosa), e parti insule orbitali è agranulari in a cortesia prefrontale di razi sò omologhi di u primatu OFC. In ambedue specie, l'OFC riceve input forti da e curse sensoriali è di l'infurmazioni assimilive da l'amigdala, è invia i risultati à u sistema motoru attraversu u striatum. Ciascuna scatula illustreghja una sezione coronale rapprisentativa. Abbreviazioni supplementari: AId, Insula dorsale agranulare; AIv, Insula ventricularmente agranulare; c, centrale; CD, caudatu; LO, orbitale laterale; m, mediale; Nucleo, nucleo accumbens; rABL, rostral basolateral amygdala; VO, orbitale ventral, inclusi regioni orbitali ventrolateral è ventromedial; VP, pallidum ventral.

Queste attività anticipatoria parenu esse una caratteristica cumuna di l'attività di sparizione in l'OFC in parechje attività in cui l'eventi succettenu in un ordine sequenziale, è cusì previzibile.Box 2). È impurtante, tuttavia, queste risposte selettive ponu esse osservate in mancanza di alcun segni di segnalazione, è sò acquistati cum'è animali imparanu chì segni particulari prevede un risulutu specificu. In altre parole, quest'attività selettiva rappresenta l'aspettativa di un animale, basatu annantu à l'esperienza, di risultati probabili. Queste caratteristiche sò illustrate in figura 1, chì mostra a risposta di a popolazione di neuroni OFC registrati in ratti mentre apprendendu è invertite novu prublemi di discrimandamentu di l'odori [8,9,13]. In stu compitu semplici, u ratu deve imparà chì un odore prevede una ricumpensa in un fluidu vicinu bè, mentre l'altu odore prevede punizione. À l'askita, e neurone in l'OFC risponde à una, ma micca à l'altru. In listessu tempu, i neuroni cumincianu ancu à risponde in anticipazione di u so risultatu preferitu. Più di una serie di studii, 15 – 20% di i neuroni in l'OFC sviluppò una tale attività in sta attività, sparendu in anticipazione di a presentazione di saccarosu o di chinina [8,9,13]. L'attività in sta popolazione neurale riflette u valore di i risultati attesi, mantenuti in ciò chì avemu definitu quì memoria di rappresentazione.

Box 2. L'attività orbitofrontale fornisce un segnale in corso di u valore di eventi imminenti

A corticale orbitofrontale (OFC) hè ben posizionata per aduprà l'infurmazioni associative per prevede è poi annunzia u valore di eventi futuri. Benchè u testu principale di sta rivisione si concentra nantu à l'attività durante i periodi di ritardu prima di ricompunenze per isolà stu segnu, l'estensione logica di questu argumentu hè chì l'attività in l'OFC codifici stu signale per tutta a prestazione di un compitu. Dunque, l'OFC fornisce un cummentariu in corsu nantu à u valore relativu di u statu attuale è di i percorsi possibili d'azione presu in considerazione.

Questu rolu hè evidenti in l'attività di sparitu di i neuroni OFC durante u campionatu di i cues chì sò prumetti di ricompensa o punizione [86-88]. Per esempiu, in i ratti furmati per fà un travagliu di discriminazione in i so odori, in cui quattru odori sò stati associati à a ricumpensa è quattru odori sò stati associati à senza ricompensa, neuroni OFC sò stati più influenzati da u significatu associative di i cuori di l'odore chè da identità attuali di l'odore [87]. Infatti, se l'identità di l'odori hè fattu pocu pertinente, i neuroni OFC ignoranu questa caratteristica sensoriale di u tacitu. Questu fu dimustratu da Ramus è Eichenbaum [89], chì hà furmatu i topi in un compitu continuu ritardatu senza partita-à-campiunu in u ottu odori, in cui u bastimentu pertinente associatu cù a ricompensa ùn hè micca l'identità di l'odori ma piuttostu u cumparamentu di u "furmatu" o di u "micca". a prova attuale è precedente. Hè trovu chì 64% di e neurone responsive discriminated this match-non-match comparazione, mentre solu 16% sparò selettivamente à unu di l'odori.

Sebbene u focu selettivu cue sia statu interpretatu cum'è codifica associative, si suggerisce chì questu attività neuronalizata raprisenta effettivamente a valutazione in pettu di risultati potenziali da l'animale. Così, u sparamentu selettivu di sti neuroni ùn riflette micca solu u fattu chì una tacchetta specifica hè stata associata in modu affidabile à un determinatu risultati in u passatu, ma riflette u giudiziu di l'animale data a circostanze attuali chì, agendu nantu à sta informazione associative, dà à u risultatu in futuro. Questu giudiziu hè rappresentatu cum'è u valore di tale risultatu specificu in relazione à e scopi interni o brami, è sti speranze sò aggiornati sempre. Dunque, l'attaccu in l'OCF riflette in esenza u valore atteso di u statu successivu chì si genererà da una risposta particulare, sì chì statu hè un rinforzatore primu o solu un passu versu questu scopu ultimu. Cunsistente à sta proposta, una revisione di a letteratura mostra chì l'encoding in l'OFC differenzia in modo affidabile parechji eventi, ancu quelli rimossi da a consegna di premiazione reale, se furniscenu infurmazione nantu à a probabilità di ricompensa futura (figura I di questa casella). Per esempiu, in furmazione di discrimandamentu di l'odori, i neuroni di l'OF scumparu in anticipazione di u spugna di nasu chì precede u campionu di l'odori. A risposta di sti neuroni differisce secondu se a sequenza di pruvemi recenti [87,90] o u locu [91] prevede una alta probabilità di ricompense.

Figura I

L'attività neurale in l'OFC in anticipazione di eventi di prova. Neuroni in l'OFC di ratu sò stati registrati durante l'esecuzione di un travagliu di discriminazione di odore Go-NoGo in 8 odori. L'attività in quattru neurone orbitofrontali diversi hè mostra, sincronizatu cù quattru eventi di attività (a – d). L'attività hè affissata in u format raster in cima è cume un istogramma di tempu peri-event in u fondu di ogni pannellu; E etichette nantu à ogni figura cullanu l'evento di sincronizazione è tutti l'eventi avvenuti prima o dopu à l'apertura lighjerata (LT-ON), l'odore poke (OD-POK), l'insorgenza di l'odori (OD-ON), a poke d'acqua (WAT-POK) o l'acqua (WAT-DEL). I numeri sò indicatori di u numeru di proven) è u numeru di spighs per second. I quattru neuroni fuceru ciascuna in associu à un avvenimentu diversu, è u sparatu in ogni neurone hà cresce in anticipazione di stu evento. Adattatu, cù permessu, da [87].

 

figura 1

A signallazione di l'aspettanze di i risultati in a corticale orbitofrontale. E barre nere presentanu a risposta in i testi chì includenu u risultatu preferitu di i neuroni in a fase di post-criteriu. E barre bianche mostranu a risposta à u risultatu micca preferitu. L'attività hè sincronizata ...

Dopu avè imparatu, sti neuroni sò venuti à esse attivati ​​da i spunti chì prevanu i so risultati preferiti, cusì signalizendu u risultatu attendu ancu prima di fà una risposta. Ciò hè evidenti in a risposta di a populazione presentata in figura 1, chì mostra una attività superiore, dopu l'apprendimentu, in risposta à l'insinu di l'odore chì prognede u risultatu preferitu di a popolazione neuronale. Questi segni permettenu à un animali di aduprà e aspettative di risultati probabile per guidà a risposta à e spezie è di facilità l'apprendimentu quandu e aspettative sò violate.

L'ugettu chì u OFC guida u comportamentu da a segnalazione di l'aspettanze di u risultatu hè cunsunante cù i effetti di i danni OFC in comportamentu. Questi effetti sò di solitu evidenti quandu a risposta appropriata ùn pò esse scelta aduprendu associazioni semplici, ma impone invece aspettanze di u risultati per esse integrate cù u tempu o da esse confrontate trà risposte alternative. Per esempiu, l'umani cun danneggiamenti à l'OFFC ùn sò micca capaci di guidà u cumportamentu in modu adeguatu basatu annantu à e conseguenze di e so azzioni in a missione di ghjocu di u Iowa [14]. In questu travagliu, i sughjetti devianu sceglie trà piattaforme di carte cun variabile ricompense è sanzioni rappresentate nantu à e carte. Per fà e scelte vantaggiose, i sughjetti duveranu esse capaci di integrà u valore di sti premiali variabili è penalità cun un certu tempu. L'individui chì avia danni OFC hà sceltu inizialmente i mazzi chì producenu ricompense più alti, indicendu chì ponu usà assuciazioni semplici per dirigi u comportamentu secondu a dimensione di u premiu tuttavia, ùn puderanu micca mudificà e so risposte per riflettendu puntuali penali in queste piattaforme. L'integrazione di l'infurmazione nantu à e sanzioni occasionali, probabilistiche hè facilitata da una capacità di mantenere l'infurmazioni nantu à u valore di u risultatu atteso in a memoria di rappresentanza dopu a scelta hè fatta, affinchì viulazioni di sti aspettative (penalità occasionali) pussanu esse ricunnoscute. Questu deficit hè analogue à u deficit di riprova dimostratu in ratti, scimmie è umani dopu à u dannu di u OFC [15-21].

Questa capacità di tene l'infurmazioni nantu à i risultati attesi in a memoria figurativa hà ancu pruvucatu in un studiò recenti in cui i sughjetti facianu scelte trà dui stimuli chì prognunu punizione o ricompense à vari livelli di probabilità [22]. In una parte di stu studiu, i sughjetti sò stati dati u rispettu nantu à u valore di u risultu ch'elli ùn avianu micca selezionati. I sughjetti normali puderu usà stu feedback per modulà a so emozione à propositu di a so scelta è imparà à fà scelte megliu in i testi futuri. Per esempiu, una piccula ricumpensa li hà fattu più felici quandu ci sapianu chì avianu cacciatu una grande pena. L'individui cu Danno OFC mustratu risposti emozionali normali à e ricompense è punizioni chì hà sceltu; tuttavia, i risposte nantu à u prucessu selezziunatu ùn anu influenzatu nè a so emozioni o per e so successive prestazioni. Hè cusì, Eranu felici chì avianu ricettatu una ricompensa, ma ùn eranu micca più felici s'elli fùbbenu informati chì avianu ancu fattu di scansà una grande penalità. Questu impairment hè cunsiste cù un rol per l'OFC in mantenendu l'infurmazioni assimilive in a memoria figurativa per confrontà e aspettative di risultati diversi. Senza u segnu, l'individui ùn pò micca cumparà u valore relativo di i risultati selezziunati è selezziunati è cusì ùn utilizanu micca quest'informazioni cumparative per modulà e reazioni emozionali è facilità l'apprendimentu.

Benchì questi esempi sò rivelativi, una dimostrazione più diretta di u rolu cruciale di l'OFF in a generazione di speranze di risultati per guidà a decisione deriva da i task di svalutazione di rinforzamentu. Queste funzioni valutanu u cuntrollu di u cumpurtamentu da una rapprese interna di u valore di un risultatu attendu. Per esempiu, in una versione pavloviana di sta procedura (figura 2), i ratti sò prima furmati à associà una luce spiccata cù a mancia. Dopu chì a risposta rispettiva hè stabilita à a luce, u valore di l'alimentu hè riduttu da u pattu cù a malattia. Dopu, in a prova di sonda, a tacca luce hè presentata di novu in una sessione di estinzione micca ricompensata. L'animali chì anu ricevutu abbinarmenti per l'alimentu-malattia rispondenu menu à u cuncepimentu luntanu chè i cuntrollu senza svalutazione. Hè impurtante chì questa diminuzione in risponde sia evidenti da u principiu di a sessione è hè sovrapuntatu nantu à i diminuzioni normali in a risposta à u risultatu di l'apprendimentu di l'estinzione durante a sessione. Questa diminuzione iniziale à risponde deve riflettere l'usu di una rappresentazione interna di u valore attuale di l'alimentu in combinazione cù l'associazione originale di luce-cibo. Cusì, i compiti di svalutazione di rinforzatori dani una misura diretta di a capacità di manipula è aduprà l'aspettanze di u risicu per guidà u comportamentu.

 

figura 2

Effetti di le lesioni neurotossiche di a curtex orbitofrontale (OFC) nantu à a performance in un impegni di svalutazione rinforzanti. (A) Ratti di cuntrollu è ratti cun feriti neurotossichi bilaterali di l'OCU furunu furmati à associà un stimulu condizionatu (CS, luce) à un ...

I stiduli cun fermenti OFC ometivanu di mostrà alcun effettu di svalutazione cum'è risposatu condizionatu in stu paradigma, malgradu condizionamentu normali è svalutazione di u risultatu [23]. In altre parole, continuano à risponde à a luce cue è tentanu à ottene u manghjiu, ancu s'ellu ùn a cunsumbe micca s'ellu hè presentatu (figura 2). Hè di più impurtante chì, i razzi OFC-lesionati mostranu una capacità normale di spegnere e so risposte in a sessione di prova, dimustrendu chì u so deficit aviatamente ùn rifletta micca una incapacità generale d'inibite e risposte condizionate [24]. Invece, l'OCU hà un rolu specificu in u cuntrollu di risposte condizionate secondu e rapprese interne di u novu valore di u risultatu attendu. Di conseguenza, e lesioni OFC fatte dopu l'apprendimentu cuntinuanu à influenzà u cumportamentu in sta attività25]. Risultati simile sò stati riportati in scimmie addestrate à fà una versione strumentale di stu travagliu [19].

I ratti cun feriti OFC mostrano dinò cambiamenti neurofisiologici in e regioni in avallu chì sò in ligna cù a perdita di aspettative di risultati. In un studiu [26], i risposti sò stati ricordati da uniche unità in l'amigdala basolaterale, un spaziu chì riceve proiezioni da OFC, in ratti imparenti è invertendu novu discrimandamentu di l'odori in l'attività descritta nanzu. In sti condizioni, e lesioni OFC interrompenu u focu di u risultatu expectant di solitu osservatu in l'amigdala basolaterale. Inoltre, senza input di OFC, neuroni di l'amigdala basolaterale divennu cue-selettivu assai più lente, particularmente dopu à l'associazioni cue-risultatu sò stati invertiti. L'encodifica associative più lenta in l'amigdala basolaterale a causa di lezioni OFC, in particulare durante l'inversione, hè in concordanza cù l'idea chì l'aspettanze di risultati facilitanu l'apprendimentu in altre strutture, soprattuttu quandu e attese sò violate cume in inversioni. Cusì, OFC sembra generà è rapprisenta l'aspettanze di u risultatu chì sò critichi non solu à l'urientamentu di u comportamentu secondu à e aspettative su u futuru, ma dinò a capacità di imparà da viulazioni di sti aspettative. Senza u simu signali, l'animali aghjenu un comportamentu malatatu, guidatu da segni antecedenti è di abitudini stimuli-risposta, anziché da una rappresentazione cognitiva di un risultatu o scopu.

Comportamentu addictive è aspettative di u risultatu

Invenienzi recenti suggerenu chì questa conceptualizazione di a funzione OFC hà parechje da offra una comprensione di a tossicità. Secunnu i Manual Diagnòticu è Statistici di Disordelli Mentali [27], una diagnosi di dipendenza da e sostanze richiede chì un individuo abbia da mostra una incapacità di cuntrullà i so comportamenti in cerca di droghe, malgradu conseguenze avverse. Stu comportamentu addictive hè carattarizatu diversamente cum'è impulsivu, impulsivu, perseverativu o sottu u cuntrollu di diti associati à a droga. Inoltre, hè spessu osservatu malgradu un desideru dichjaratu di parte di l'addetti à fermarsi. Dunque, una diagnosi di dipendenza da e sostanze necessita di un mudellu di cumportamentu simile à quellu di i ratti, scimmii è umani lesionati OFC.

Di conseguenza, a tossicità da droghe hè assuciata cù cambiamenti in a struttura è a funzione di a CUP. Per esempiu, studii di l'imagerie di i tossiconi anu sempre rivelatu anomalie in u flussu sanguinu in l'OFC [28-33] (per una ottima recensione, vede [34]). L'addetti di alcool è di cocaina ponu in evidenza riduzioni di misure basali di l'attivazione di l'OFC durante u ritiratu acutu è ancu dopu postu longi periodi di astinenza. À u viceversa, durante l'esposizione à i segni cunnessi droghe, i tossicodipendenti mostranu una eccessiva presenza di l'OFC chì currisca cù u gradu di anghjulu chì spermanu. Queste cambiamenti sò associate à compromissioni à i comportamenti OFC-dependenti in i tossicodipendenti [35-39]. Per esempiu, l'alferu è a consumatore di cocaina presentanu simu, ancu micca cusì severu in media, compromissioni di a missione di ghjocu descritta nanzu, cume e persone cu lezioni di l'OFFC. Altrimenti, altri testu di laboratorio di a decisione anu rivelatu chì i consumatori di anfetamine tardanu più è sò pussibule menu a scelta di l'opzione più vantaghjeru ch'è i controlli. Ma si ponu in questu deficit à una vulnerabilità pre-esistente à a dipendenza in alcune persone? O sò u fruttu di neuroadaptazioni indotte da a droga à longu andà? E sì, cusì rifletteva cambiamenti in struttura è / o funziunale in OFC, o sò u risultatu di cambiamenti à l'altra parte di e reti corticolimbiche chì imitanu l'effetti di e lesioni OFC?

Per risponde à queste domande, hè necessariu passà à i modelli animali, in cui droghe divengane pò esse trasmesse in una maniera cuntrullata contra un fondu relativamente fissu genetica è ambientale. Un numaru sempre più numeru di tali studii mustrate chì l'esposizione prolungata à droghe dipendenti - è in particulare i psicostimolanti - si traduce in cambiamenti relativamente duranti di u cervellu è di cambiamenti comportamentali [40-50]. Hè impurtante chì questi effetti sò tipicamente osservati mesi dopu a cessazione di e in ambienti di comportamentu chì ùn sò micca pertinenti à l'esposizione à i farmaci, cunsente cù l'ipotesi chì e droghe addictive modificanu i circuiti cerebrali chì sò cruciali per u cuntrollu normale di u comportamentu. Di recente, parechji studii anu dimustratu effetti à l'OFFC. Per esempiu, un toccu furmatu per auto-amministrà l'amfetamina per parechji settimane hè statu riportatu di mostra una riduzione di a densità di u spina dendritica in l'OFC un mese dopu [46]. Inoltre, sti ratti spermancati droga anu exhibutu menu ristrutturazione di i so dendriti in risposta à l'additività strumentale strumentale. Queste scoperte sò in particulari degnu di veda à a causa di a densità di spina aumentata chì hè stata prima riferita in a corticala prefrontale mediale, u nucleo accumbens è in altrò dopu à u trattu cun psicostimolanti [41]. Dunque, trà queste regioni corticolimbichi, l'OCU sembra esse uguale in a mostra di evidenze di plasticità sinaptica diminuita dopu esposizione à u droga.

Una diminuzione di plasticità in l'OFC pò esse attese à incisive nantu à e funzioni dipendenti da OFC. Cuntinuu à sta cunjettura, i ratti daveru un corso di duie settimane di curazione cù a cocaina mostranu discrizzioni duranti in un comportamentu dipendente da OFC. In particulare, sti animali ùn ponu micca usà u valore di i risultati previsti per guidà u so comportamentu. In un esperimentu [51] i ratti eranu inghjettu ogni ghjornu di cocaina per 2 settimane. Più di un mese dopu, sti ratti sò stati testati in una attività di discriminazione di l'odori Go-NoGo. In questu travagliu, i ratti amparano à andà in un portu fluidu per avè accumutu saccarosu dopu uccidendu un odore è trattene andendu à a stessa portu di fluidi per evità a quinina dopu l'odore di un secunnu odore. I ratti trattati cù a cocaina l'udiscenu queste discriminazioni à u listinu tà cum'è i testi trattati in serra salina, ma eranu incapaci d'arrivà di inversioni di discrimi- nazioni il più rapidamente possibile. Un deficit di inversione simile hè ancu dimostratu in primati cunferiti di l'accessu cruntuu intermittente à a cocaina [43]. Queste carenze d'inversione sò tipiche di animali OFC-lesionati è umani [15-21], induve sò pensate di rifletteva una incapacità di cambià rapidamente cumportamenti stabiliti. Propumemu chì u rolu di l'OFC in appoghju a sta rapida flessibilità sia in rapprese di a so importanza in a segnalazione di l'aspettanze di risultati26]. Durante a riparazione di l'invertimentu, a cunfusione di stu signale cù u risultatu attuale, inversu genererà segnali d'errore cruciali à a nova impresa.1]. Senza stu cunnosce, i ratti OFC-lesionati avìanu imparatu più lentamente. Comu avemu discusso, un correlatu neurofisiulogicu di questu apprendimentu lente hè statu recentemente dimustratu in a codificazione associative inflessibile di neuroni basolaterali di l'amigda in ratti lesionati OFC26].

A perdita di stu signale hè ancu evidenti in un secondu sperimentu in cui i ratti anu stati trattati cù cocaina per duie settimane è poi testati in a tazione di rinfrescamentu di rinforzamentu Pavloviani descritta nanzu [24]. Di novu, testu hè statu fattu circa un mese dopu à l'ultimu trattamentu di cocaina. Questi ghjocchi presentavanu un condizionamentu normale è una svalutazione, è andanu ancu sparite risponde in normali fase di l'ultima prova; in ogni caso, i ratti trattati cù cocaina in svalutazione ùn anu dinò mostratu a riduzione spontanea normale in risposta à u vostru spiccatu di prumenza. Questu deficitfigura 3) hè identicu à u deficit in i danni OFC in sta missione (figura 2). Queste scoperte sò in quantu cun incapacità di signali u valore di u risultatu attendu. In verità, perchè in sta missione ùn ci hè nè ambiguità riguardu à e rappresentanze necessarie per mediazzià a performance normale, i deficit di descrittivi inghjustanu inequivocabilmente versu una perdita di aspettative di risultati in ratti trattati da cocaina.

 

figura 3

Effetti di u trattamentu di cocaine nantu à a performance in u travagliu di svalutazione rinforzatore (figura 2). I ratti trattati cun una salina è cocaina sò stati furmati per associà un stimulu condizionatu (CS, luce) à un stimulu incondizziunatu (US, cibo). (A) Più di quattru blocchi di sessione, ...

Perdita di u meccanismo di segnalazione spieghjarà a tendenza di l'addetti à cuntenere a cercà droghe, malgradu quasi tutte le conseguenze negative quasi inevitabili di tale comportamentu, perchè renderà loro incapaci d'incorporà quest'informazione predittiva in a so decisione è forse incapace di imparà da ancu l'esperienza ripetuta di queste conseguenze negative. Ancu se altri sistemi cerebrali pussessanu dinò esse implicati, i cambiamenti indotti da droghe à stu segnu dipendente da OFC contribuirebranu assai putente à una transizione da u cumportamentu normale di u scopu à u rispettu abusivo abituale. Questa transizione riflettava un cambiamentu in l'equilibrio trà questi meccanismi competenti di cuntrollu comportamentale. Una spiegazione simva per u comportamentu di ricerca di droghi di i tossiconi, è ancu per i recenti recenti in parechji mudelli animali di dipendenza in chì i ratti ùn sò micca capaci di trattene u comportamentu di ricerca di droghe, ancu quandu i risultati sfavori fanu dipinduti da stu comportamentu [45,47].

Cumminzioni ultimi

Avemu riesaminatu i recenti risultati per appoghju à a proposta chì l'OFFC hè cruciale per avè u segnu di u valore di risultati o conseguenze attesi. Avemu dinù discusitu cum'è questu idea pò esse impurtante per capisce a patologia chì si basa di a tossicità. Benintesa, queste idee suscitanu assai altre questioni. Se l'OCU genera segnali riguardanti i risultati attenduti, diventa cruciale capisce cume di a demine è uttene ddi sìfini - in animali normali, in aggiunta à quelli chì sò spessu à droghe addictive. Avemu suggeritu cume l'amigdala basolaterale puderia esse implicata [26]; tuttavia, capisce u rolu chì questi segnali anu in u nucleo accumbens - è cumu interagiscono cun altre entrate 'limbic' - pò esse assai più pertinente per capisce a dipendenza. Parechji laboratori anu travagliendu assai per risolve questi prublemi importanti. In più, sarà impurtante dimustrà se cambiamenti di cumportamentu dipendenti da OFC dopu à l'esposizione à u droga, riflettenu veramente a funzione moleculare o neurofisiologica alterata in l'OFC, cum'è suggeritu da dati di registrazione preliminari [52], o sì sì chì si riflettenu cambiamenti altrò in u circettu, cum'è in u nucleo accumbens, una zona lunga implicata in a dipendenza. E, naturalmente, ogni mudellu animali di malattia hè solu di valore, s'ellu si propiu di fà un rimediu per i cambiamenti patologichi. Questu hè difficilu in i casi di lesioni, ma puderia esse pussibule per u deficit di l'azzione droga. Tuttavia, resta à vede se manipolazioni ponu esse impiegate per normalizà u comportamentu è forse qualchì correlate molecolari o neurophisiologiche chì sò identificate in animali trattati in droghe. Ci aspettemu chì queste e molte altre questioni saranu affrontate in i prossimi anni (Box 3).

Acknowledgments

Vede ancu