Diminimenti Profundamenti in Dopamine in Striatum in Alcoholics Detoxifie: Possibile Orbitofrontal Involvement (2007)

A Sèculu Sette

A Sèculu Sette

Concentrazioni di plasma di MP

I cuncentrazioni di plasma (in nanogrammi per millimetro) ùn differianu da controlli è soggetti alcolichi in 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, rispettivamente), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), o 45 min (65 ± XNUM) vs 15 ± 59). A cuncentrazione di plasma MP ùn hà micca correlazionata cù i cambiamenti indutinati da u MP B_aigle′ /K_d′ ′.

Risposti di cumportamentu à MP

In dui gruppi, MP significativamente (p <0.005) hà aumentatu i punteggi nantu à l'autoreporti per a sensazione di droghe, alta, inquietudine, stimolata, bona droga, piacimentu di droghe, antipatia di droghe, desideriu di alcolu, è desideriu di tabacco (Table 2). L'effettu d'interaczione era significativu per a maiò parte di l'auto-raporti di l'effetti di droghe (eccettu per l'angoscia è u desideriu di l'alcohol) (Table 2). Post hoc t testi anu revelatu chì l'effetti di i MP eranu significativamente più grande in i cuntrolli ch'è in alcolu per alta (p <0.003), stimulatu (p <0.003), sentite droga (p <0.004), bona droga (p <0.04), è piacimentu di droga (p <0.04) è eranu più grandi in alcolichi per u desideriu di u tabaccu (p <0.002) è antipatica di droga (p <0.05).

MP aumenta a frequenza cardiaca è a pressione sistolica è diastolica, è questi effetti ùn sò micca diffirenti trà i gruppi (dati micca mostrati).

Misure di DA D₂/D₃ dispunibilità di u receptore in basi (placebo)

À u principiu, ùn ci era micca una sfarenza in K₁ trà gruppi in cerebelu, CDT, PUT, o VS (Table 3). À u cuntrariu, D₂/D₃ disponibilità di u receptoruB_aigle′ /K_d′) Hà dimustratu un effettu di gruppu significativu in VS (p <0.007) ma nisuna differenza in CDT è PUT. Post hoc t test hà dimustratu chì VS D₂/D₃ a dispunibilità di i receptori era significativamente più bassa in alcoli (p <0.05) (Table 3).

Misure di DA D₂/D₃ dispunibilità di receptore dopu MP (cambiamenti DA)

ANOVA nant'à u K₁ e misure anu revelatu chì nè a droga nè l'effetti d'interazzione eranu significativu in CDT, PUT, VS, o cerebelu, chì indica chì a MP ùn hà micca cambiatu u cummerciu di radiotracer è chì ùn ci sò micca sferenze trà i gruppi (Table 3).

U MP hè diminuitu B_aigle′ /K_d′, È l'ANOVA anu revelatu un effettu di droga significativu in CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), è VS (F = 41; p <0.001), chì indica chì B_aigle′ /K_d′ Hè stata ridutta significativamente da MP in i dui gruppi (vede Fig. 2, Table 3). L'effettu d'interaczione era significativu per PUT (F = 5.5; p <0.03) è VS (F = 13; p <0.001), chì indica chì e risposte in queste regioni differivanu trà gruppi. U post hoc t prova rivelò chì e riduzioni cù MP eranu significativamente più chjucu in alcolu in PUT (cuntrolli, 21% vs alcoolichi, 11%; p <0.03) è VS (cuntrolli, 27% vs alcolichi, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Table 3).

 

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Figura 1. 

Media per e ragione DV (DVR) images per [¹¹C] raclopride per i cuntrolli (n = 20) è l'alcoolichin = 20) à u livellu di striatum dopu placebo è dopu à MP. Fighjate a diminuzione di u ligame specificu (raporti DV) cù MP è a risposta attenuata à MP in sughjetti alcolichi cumparatu cù i cuntrolli.

Per valutà se i cambiamenti più chjuchi in B_aigle′ /K_d′ (PUT è VS) in alcolu chì in cuntrullati riflittìanu u so più grande numeru di fumatori, avemu paragunatu i fumatori da i non-fumatori separatamente per ogni gruppu è anu mostratu i seguenti: (1) i cuntrolli chì fumava (n = 3) anu cambiamenti simili à quelli chì ùn anu micca (n = 17) in PUT (20 vs 21%, rispettivamente) è VS (35 vs 26%, rispettivamente); è (2) l'alcoholichi chì fumavanu (n = 16) anu cambiamenti simili à quelli chì ùn anu micca (n = 4) in PUT (11 vs 12%, rispettivamente) è VS (8 vs 6%, rispettivamente).

Eppuru chì i mostri sò troppu chjuchi per dà risultati cunclusivi, nimu di queste paraguni sò stati i cambiamenti in B_aigle′ /K_d′ Più chjucu in i fumatori, chì suggerisce chì i cambiamenti più chjucchi in l'alcoolichi ùn sò micca solu attribuibili à fumà.

Metabulismu righjunali di u glucose in cerebrale è correlazione cù i cambiamenti indotti in MP B_aigle′ /K_d′ È cù misura di basa di D₂ disponibilità di u receptoru

Né u cervellu intero (cuntrolli, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcoolici, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) nè u metabolismu regionale differianu da gruppi (dati micca mostrati).

In i cuntrolli, i mudificazioni induttati da MP B_aigle′ /K_d'In VS sò stati correlati negativamente cù u metabolismu in OFC [l'area di Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), è insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). B_aigle′ /K_dI cambiamenti in CDT è PUT sò stati correlati solu cù u metabolismu in CG (r > 0.51; p <0.03). In alcolichi, e correlazioni trà i cambiamenti indotti da MP B_aigle′ /K_d′ È u metabolismu regiunale ùn sò micca significanti (Fig. 2). A comparazione di i pendii di rigressione trà i gruppi hà revelatu chì e correlazioni difereu significativamente in OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), è insula (z = 2.6; p <0.01).

 

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Figura 2. 

Regressioni inclinati trà cambiamenti percentuale in B_aigle′ /K_d′ (Variante dipendente) in VS è attività metabolica di u cervellu regiunale assoluta in OFC (BA 11), CG anteriore (BA 32), è DLPFC (BA 9) in i cuntrolli (cerchi pienu) è in alcolu (cerchi aperti). Innota chì u percentuale diminuite in u ligame specificu di [¹¹C] raclopride (B_aigle′ /K_d′) Riflettenu aumenti di DA relative, è cusì a regressione trasmette una correlazione negativa: u più bassu di u metabolismu, più u DA aumenta.

E correlazioni cù e misure metaboliche nurmale (regione / metabolisimu di tuttu u cervellu) era significativu solu per i cambiamenti trà B_aigle′ /K_d′ In VS è OFC (r = 0.62; p <0.006) in cuntrolli ma micca in alcoolichi (Fig. 3). Questa correlazione difiere significativamente trà i gruppi (z = 2.1; p <0.05).

I correlazioni cù baseline B_aigle′ /K_d′ (D₂ a dispunibilità di i receptori) è u metabolismu regiunale eranu significativi per l'alcoolichi ma micca cuntrolli in CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; MESSA: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) è DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; MESSA: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Correlazione trà i cambiamenti indutati da u MP B_aigle′ /K_d′ È i so effetti cumportamentali è a storia di bevande è fumo

Cambiamenti in B_aigle′ /K_d′ In VS correlatu cù alta (r = 0.40; p <0.01), bona droga (r = 0.33; p <0.05), felice (r = 0.33; p <0.05), inquietudine (r = 0.38; p <0.02), è stimulatu (r = 0.45; p <0.005); in PUT cù alta (r = 0.32; p <0.05), bona droga (r = 0.34; p <0.05), è stimulatu (r = 0.46; p <0.005); è in CDT cun stimulatu (r = 0.32; p <0.05).

 

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Figura 3. 

Regressioni inclinati trà cambiamenti percentuale in B_aigle′ /K_d′ (Variable dipendente) in VS è attività metabolica nurmale in OFC (cervellu sanu) in cuntrolli (cerchi ritirati) è in alcolu (cerchi aperti).

Né l'alcool nè i storii di fumà ùn sò correlati cù i cambiamenti in B_aigle′ /K_d′ Quandu tutti l'alcoolichi sò stati inclusi. Tuttavia, quandu solu l'alcoholichi chì anu fumatu sò stati analizzati, ci hè stata una correlazione significativa trà i cambiamenti in B_aigle′ /K_d′ È anni di fumà (PUT: r = 0.73, p <0.002) è età à l'iniziu di fumà (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Regulazione prefrontale di cambiamenti DA indotti da i MP in i cuntrolli ma micca in l'alcoholichi

In i cuntrolli, mostremu una associazione negativa trà l'attività metabolica assoluta in e regioni prefrontalali (OFC, CG, DLPFC) è i cambiamenti indutati da MP in B_aigle′ /K_d′ (Stima di i cambiamenti di DA) in VS è PUT. Inoltre, sta correlazione resta in l'OFC dopu a normalizazione per l'attività metabolica di u cervellu sanu chì indica chì, almenu in OFC, hè specificu regiunale. Questa ricerca hè cunforme à i studii preclinichi chì documentanu a regulazione prefrontal di e cellule DA in VTA è di a liberazione di DA in NAc (Gariano è Groves, 1988; Murase et al., 1993).

In cuntrastu à l'alcoholichi, u metabolismu in e regioni prefrontalali ùn hè statu correlatu cù i cambiamenti DA (cume valutati da i cambiamenti in B_aigle′ /K_d′). Ciò suggerisce chì in l'alcoolichi, a regulazione di l'attività di cellule DA da eferenti prefrontalali hè interromputa è chì a so attività di cellule DA diminuita pò rappresentà una perdita di regulazione prefrontal di i camini mesolimbici DA. Una di l'ingressi principali à e cellule DA in VTA hè l'effetti glutamatergici da a cortezza prefrontal (Carr è Sesack, 2000), è ci hè una crescente evidenza chì ghjucanu un rolu impurtante in l'addiction (Kalivas è Volkow, 2005). Studi preclinici anu dimustratu ancu chì l'influenza di a cortezza prefrontal nantu à a regulazione di u cumpurtamentu diminuisce cù l'amministrazione di droghe cronica chì cuntribuiscenu à a perdita di cuntrollu in l'addiction (Homayoun è Moghaddam, 2006). In più, a disrupzione di OFC (regione implicata cù l'attribuzione di salenza, a disrupzione di questu hè assuciata cù cumpurtamenti compulsivi) è di CG (regione implicata cù u cuntrollu inibitore, a disrupzione chì hè assuciata cù l'impulsività) hè cunsiderata centrale in u prucessu di addiction (Volkow et al., 2003).

L'analisi esploratorie hà revelatu chì in i cuntrolli, i cambiamenti DA in VS eranu ancu correlati cù u metabolismu in l'insula. L'insula hè una di e regioni corticale cù a più densa innervazione DAGaspar et al., 1989), è un studiu recenti chì hà dettu chì i danni à l'insula ghjusta hè stata cunnessa cù a cessazione brusca di fumà evidenzia a so impurtanza in l'addiction (Naqvi et al., 2007).

Diminuzione di liberazione DA in soggetti alcolichi

In l'alcoholichi, u MP induva aumenti di DA assai più chjucchi in VS è PUT chì in i cuntrolli. MP hè un blocker DAT, è per un livellu determinatu di bloccu DAT, i cambiamenti DA riflettenu a quantità di DA spontanea liberata (Volkow et al., 1999). Perchè a cuncentrazione di MP in plasma, chì ùn era micca diffirenti trà i gruppi, predice i livelli di bloccu DAT (Volkow et al., 1998, 1999), a risposta blunted à MP suggerisce chì l'alcoolichi anu una liberazione di DA più bassa di i cuntrolli. I decreti eranu più accentuati in VS (70% più bassa di i cuntrolli), chì corrobora i risultati precedenti di aumenti di DA ridotti in VS dopu l'amfetamina in alcolu (50% più bassa di i cuntrolli) (Martinez et al., 2005). Queste scuperte sò ancu d'accordu cù studii preclinichi chì mostranu riducioni prufonde in u spinghju di e cellule DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) in VTA è diminuitu DA in NAc (Weiss et al., 1996) dopu a retirazzione da l'alcohol cronicu. Diminuzione di a reattività di a strada DA VTA-accumbens in alcoli pò mette in risicu di cunsumà quantità grandi d'alcohol per cumpensà stu déficit. In effetti, l'amministrazione acuta di l'alcool restaura l'attività di e cellule VTA DA in animali trattati cronicamente cun alcolu (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

L'alkohuli anu dimustratu ancu aumenti di DA indotti da MP induvati in PUT (47% più bassi di quelli di cuntrolli). Questu probabbilmente riflette l'implicazione di e cellule DA in substantia nigra, chì prughjettanu à PUT è sò implicati in u cumpurtamentu di u mutore. I deficit di DA in PUT puderianu spiegà a vulnerabilità più grande per i sintomi motori extrapiramidali in alcolu (Shen, 1984).

Studi previ in ​​abusanti di cocaïna anu documentatu ancu riduzioni significative in aumenti di DA indotti da MP (50% più bassa di i cuntrolli) (Volkow et al., 1997), chì suggerisce chì l'attività di cellule DA diminuita pò riflettì una anormalità cumuna in l'addiction.

Rispunsioni di rinfurzà ridutta à i MP intravenuosi in alcolu

E risposte ricumpensative à MP in alcolu sò state più bassi di in i cuntrolli. U fattu chì questi effetti soggettivi di MP sò stati assuciati cù l'aumentu di DA in VS suggerisce chì e risposte di rinfurzà sfondate à u MP riflettenu attività diminuita di cellule DA VTA. À u mumentu chì e cellule VTA DA, in parte per via di a so projezzione à NAc, sò implicati in a modulazione di e risposte di rinfurzà à rinforzanti nrugruganti L'attività di cellule DA diminuita puderia sottumettà a sensibilità ridutta à i benefizi di nonalcohol in alcolichi (Wrase et al., 2007).

Comorbilità di l'alcool / nicotina

In i sughjetti alcolichi chì eranu fumatori, i cambiamenti DA indutati da MP sò stati correlati cù a so storia di fumà. Questa associazione puderia riflettre risposte cumunu di l'adattazione à l'alcohol è u tabacco perchè a nicotina cronica diminuisce ancu l'attività spontanea di e cellule VTA DA (Liu è Jin, 2004). Tuttavia, siccomu i cambiamenti DA ùn differianu micca trà i fumatori alcolichi è i non fumatori nè trà i fumatori di cuntrollu è i non fumatori, hè improbabile chì e riduzioni di DA fussinu attribuite solu à fumare ma pudessinu riflette vulnerabilità cumuni (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Baseline DA D₂/D₃ misure di recettore

Baseline DA D₂/D₃ A dispunibilità di u receptore era più bassa in alcoli chì in i cuntrolli in VS, chì corrobo l'imagine precedente (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) è postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) studii.

Baseline D₂/D₃ a dispunibilità di i receptori in l'alcoholichi (ma micca in i cuntrolli) era assuciata cù u metabolismu in CG è DLPFC. Questu hè cuncordante à i risultati precedenti in cocaine è in abusanti di metamfetamia è in soggetti cun risicu geneticu altu per l'alcoholismu in quale avemu ancu rappurtatu una associazione trà a striatale basale D₂/D₃ dispunibilità di u receptore è u metabolismu prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Tuttavia, cuntrasta cù e correlazioni trà u metabolismu prefrontal è i cambiamenti DA indotti da i MP, chì eranu impurtanti per i cuntrolli ma micca per l'alcoholichi. Probabilmente riflette u fattu chì currispondenu à e diverse misure di neurotransmissione DA; cambiamenti in B_aigle′ /K_d'Riflettenu a liberazione di DA da i neuroni DA, chì hè una funzione di u tiring cellulare DA è hè modulata da attività prefrontaliera, mentri D₂/D₃ A dispunibilità di u receptore riflette soprattuttu i livelli di i receptori chì presumibbilmente sò modulati da fattori genetici è epigenetici, ma, à a nostra cunniscenza, micca da attività prefrontal. Cusì, l'associazione trà a basa D₂/D₃ i receptori sò probabili riflettenu a modulazione dopaminergica di regioni corticali prefrontali (Oades è Halliday, 1987). In effetti, in alcolu, e riduzioni di a dispunibilità di D2R in VS sò dimostrate chì sò assuciate à a severità di a voglia di l'alcohol è à una attivazione più grande indotta da u cue di a cortezza prefrontal mediale è CG anteriore valutata cù imaging di risonanza magnetica funzionale (Heinz et al., 2004).

Baseline metabolisimu di u glucose in regione cerebrale

In stu studiu, ùn avemu micca mostratu di differenze in u metabolismu di glucose di cerebro (cumprese a cortezza frontale) trà i cuntrolli è l'alcoolichi. Questu difiere di studi previ, chì anu dimostratu riduzioni in u metabolismu frontale in l'alcoholichi (per rivisione, vede Wang et al., 1998). Tuttavia, perchè e riduzioni in u metabolismu di u cervellu si recuperanu significativamente in 2 – 4 settimane di disintossicazione (in particulare in cortezza frontale) (Volkow et al., 1994b), fallimentu di vedà riduzioni in i nostri sughjetti puderia riflette u fattu chì si sò stati ritirati di l'alcohol almenu 30 d prima di u studiu.

Limitazioni

Prima, perchè [¹⁸F] FDG, hà una metà vita di 120 min, ùn hè statu pussibule di fà u [¹¹C] misure di raclopride in u stessu ghjornu (10 h sò necessarii trà iniezioni). Tuttavia, perchè e misure metaboliche di u cervelulu basale regiunale è e misure di cambiamenti DA induvuti da MP sò stabili quandu i sughjetti sò testati in ghjorni separati (Wang et al., 1999a,b), e correlazioni sò probabbilmente esse stati simili sianu stati pussibuli di pruvà à u listessu ghjornu.

Secunnu, e correlazioni cù CG, DLPFC è insula ùn eranu significative quandu l'attività era normalizata à u metabolismu di u cervellu sanu, dunque in queste rigioni, l'associazioni anu da esse cunsiderate cum'è preliminare. Inoltri, e correlazioni ùn implicanu necessariamente associazioni causali nè trasmettenu direzionalità è dunque ùn pudemu escludere chì l'associazione piuttostu chì riflette a regulazione prefrontal di a liberazione DA riflette a modulazione DA di e regioni prefrontalali.

U terzu, D baseline ridutta D₂/D₃ dispunibilità di u receptore quandu misuratu cù [¹¹C] u raclopride puderia riflettre u nivellu di receptore bassu o una liberazione di DA aumentataGjedde et al. 2005). Tuttavia, u fattu chì l'alcoolichi, quandu datu MP, mostranu una liberazione di DA ridutta indica chì e misure basse di D di basu₂/D₃ A dispunibilità di u receptore in l'alcoholichi riflette, cumu dichjaratu prima da studii postmortem (Tupala et al., 2003), livelli bassi di D₂ receptors.

Finalmente u fumu hè un cunfusu, ma perchè ∼90% di l'alcoholichi fenu (Batel et al., 1995), i nostri risultati sò clinicamente rilevanti per a maiurità di alcoli.

cunchiusioni

Questi risultati sò cunzistenti à l'ipotesi di una perdita di a modulazione prefrontal di l'attività di cellula DA in alcolichi è di una profonda diminuzione di l'attività di DA in questi soggetti. A relazione trà l'aumento contundente di DA in VS è e risposte riducenti di ricumandenza à MP suggerisce chì anomalie DA ponu sottolineà l'anhedonia sperimentata da l'alcoolichi è ponu cuntribuisce à u risicu di abusu d'alcoholme cum'è un mecanismu per compensà stu deficit. Questi risultati suggeriscenu chì l'intervenzioni per restituisce a regulazione prefrontaliera è u déficit di DA puderà esse benefiziu terapaticamenti in alcoli.