ડેલ્ટાફોસબી: વ્યસન માટે સતત મોલેક્યુલર સ્વીચ (2001)

ટિપ્પણીઓ: જેમ કે પછીના અધ્યયનોમાં જણાશે કે ડેલ્ટાફોસબી એ ડ્રગ અને વર્તણૂકીય વ્યસનો બંને માટે સામાન્ય પરમાણુ સ્વીચ છે. તે એક ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ છે જેનો અર્થ તે થાય છે કે જીન શું ચાલુ અથવા બંધ થાય છે તેની અસર કરે છે. અન્યત્ર જણાવ્યું છે તેમ, વ્યસનકારક દવાઓ માત્ર સામાન્ય પદ્ધતિઓને હાઇજેક કરે છે. તેથી જ વર્તણૂંક વ્યસનો અસ્તિત્વમાં ન હોઈ શકે તેવું સૂચન કરવા માટે મૂર્ખતા છે.

સંપૂર્ણ અભ્યાસ

પ્રો નેટ નેટ એકેડ સાયન્સ યુએસ એ. 2001 સપ્ટેમ્બર 25; 98 (20): 11042-11046.

ડોઇ: 10.1073 / pnas.191352698.

એરિક જે. નેસ્લેર *, મિશેલ બેરોટ અને ડેવિડ ડબલ્યુ. સ્વ

સાયકિયાટ્રી એન્ડ ડિપાર્ટમેન્ટ ફોર બેસિક ન્યુરોસાયન્સ, ટેક્સાસ યુનિવર્સિટી સાઉથવેસ્ટર્ન મેડિકલ સેન્ટર, એક્સએનટીએક્સ હેરી હેઇન્સ બુલવર્ડ, ડલ્લાસ, ટેક્સાસ 5323-75390

અમૂર્ત

વ્યસનની વ્યસનની લાક્ષણિકતા ધરાવતી વર્તણૂકીય અસામાન્યતાઓની દીર્ધાયુષ્ય સૂચવે છે કે ન્યુરલ જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન પ્રક્રિયામાં સામેલ થઈ શકે છે જેના દ્વારા દુરુપયોગની દવાઓ વ્યસનની સ્થિતિનું કારણ બને છે. હુંએકીકૃત પુરાવા સૂચવે છે કે ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ ΔFOSB એક પદ્ધતિ રજૂ કરે છે જેના દ્વારા દુરુપયોગની દવાઓ મગજમાં પ્રમાણમાં સ્થિર ફેરફારો કરે છે જે વ્યસન ફેનોટાઇપમાં યોગદાન આપે છે. ΔFOSB, ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળોના ફોસ કુટુંબના સભ્ય, દુરુપયોગની ઘણી પ્રકારની દવાઓના વારંવાર વહીવટ પછી ન્યૂક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ (વ્યસન માટે મહત્વપૂર્ણ મગજના પ્રદેશો) ના ચેતાકોષના સબસેટમાં સંચિત થાય છે. ΔFOSB નું સમાન સંચય ફરજિયાત ચાલતા પછી થાય છે, જે સૂચવે છે કે osFOSB ઘણા પ્રકારની ફરજિયાત વર્તણૂકના પ્રતિભાવમાં સંચયિત થઈ શકે છે.. અગત્યનું, ΔFOSB તેના અસાધારણ સ્થાયીતાને કારણે પ્રમાણમાં લાંબા સમયગાળા માટે ચેતાકોષમાં ચાલુ રહે છે. તેથી, ΔFOSB એ પરમાણુ મિકેનિઝમનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે જે જનીન અભિવ્યક્તિમાં બદલાવ લાવી શકે છે અને પછી તે જાળવી શકે છે જે ડ્રગના સંપર્કને સમાપ્ત કર્યા પછી લાંબા સમય સુધી ચાલુ રહે છે. અસુરક્ષિત ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરમાં અભ્યાસો જે vereFOSB અથવા પ્રોટીનનું પ્રભાવી નકારાત્મક અવરોધક સીધી પુરાવા આપે છે કે osFOSB એ દુરુપયોગની દવાઓની વર્તણૂકીય અસરોને સંવેદનશીલતામાં વધારો કરે છે અને સંભવતઃ, ડ્રગ શોધવાની વર્તણૂકમાં વધારો કરે છે. આ કાર્ય દૃશ્યને સમર્થન આપે છે કે ΔFOSB એ સતત "પરમાણુ સ્વિચ" પ્રકાર તરીકે કાર્ય કરે છે જે ધીમે ધીમે તીવ્ર ડ્રગ પ્રતિભાવોને પ્રમાણમાં સ્થિર અનુકૂલનમાં રૂપાંતરિત કરે છે જે લાંબા ગાળાના ન્યુરલ અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીમાં ફાળો આપે છે જે વ્યસનને ઓછી કરે છે.

વ્યસન સંશોધન એ વ્યકિતગત રીતે સમજવા પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે જેમાં દુરૂપયોગની દવાઓ મગજને વર્તન કરે છે, જે વ્યસનની લાક્ષણિકતામાં વર્તણૂકની અસાધારણતાને કારણ બનાવે છે. ક્ષેત્રની નિર્ણાયક પડકારોમાંની એક એ છે કે મગજમાં પ્રમાણમાં સ્થિર ડ્રગ-પ્રેરિત ફેરફારોને ખાસ કરીને લાંબુ જીવન ધરાવતી વર્તણૂકીય અસામાન્યતા માટે જવાબદાર છે. ઉદાહરણ તરીકે, વ્યભિચારના વર્ષો પછી પણ માનવીના વ્યસનીને રીલેપ્સ માટે જોખમ વધી શકે છે.

આ વર્તણૂકલક્ષી અસામાન્યતાઓની સ્થિરતા સૂચવે છે કે તેઓ જીન અભિવ્યક્તિ (1-3) માં ફેરફારો દ્વારા ઓછામાં ઓછા ભાગમાં મધ્યસ્થી થઈ શકે છે. આ દૃષ્ટિકોણ મુજબ, દુરુપયોગની દવાને વારંવાર સંપર્કમાં લેવાથી મગજમાં સંવેદનશીલ હોય તેવા મગજના વિશ્લેષણ પર વારંવાર પ્રસારણ થાય છે. આ પ્રકારના ગૂંચવણો અંતમાં ઇન્ટ્રાસેસ્યુલર મેસેન્જર કેસ્કેડ્સ દ્વારા ન્યુક્લિયસ તરફ સંકેત આપે છે, જ્યાં તેઓ પ્રથમ વિશિષ્ટ જીન્સની અભિવ્યક્તિમાં ફેરફાર કરે છે અને પછી જાળવણી કરે છે. પ્રાથમિક પદ્ધતિ કે જેના દ્વારા સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન માર્ગો જીન અભિવ્યક્તિને પ્રભાવિત કરે છે તે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો, પ્રોટીનનું નિયમન છે જે જીન્સના નિયમનકારી ક્ષેત્રો સાથે જોડાય છે અને તેમના ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનને સંશોધિત કરે છે.

વ્યસન સંશોધનના એક ધ્યેય, તેથી, દુરુપયોગની દવાઓની જૂની વ્યવસ્થા પછી વ્યસનમાં ફેલાયેલી મગજના પ્રદેશોમાં પરિવર્તિત થયેલા ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોને ઓળખવા માટે કરવામાં આવી છે. પાછલા દાયકા (1-6) માં આવા કેટલાક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો ઓળખાયા છે. આ સમીક્ષાનું કેન્દ્ર ΔFosB નામના એક વિશિષ્ટ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ પર છે.

દમનની દવાઓ દ્વારા ΔFOSB ની રજૂઆત

ફોસબી જીન દ્વારા એનકોડ કરાયેલ ફોસબી, ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળોના ફોસ કુટુંબના સભ્ય છે, જેમાં સી-ફોસ, ફોસબી, ફ્રેક્સ્યુએક્સ અને ફ્રેક્સ્યુએક્સ (1) પણ શામેલ છે. આ ફૉસ ફેમિલી પ્રોટીન એએન-એક્સ્યુએનએક્સ સાઇટ્સ (સર્વસંમતિ ક્રમ: ટીજીએસી / જીટીસીએ) માં જોડાયેલા સક્રિય એપી-એક્સ્યુએનએક્સ (એક્ટિએટર પ્રોટીન-એક્સ્યુએનએક્સએક્સ) ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો બનાવવા માટે જૂન કૌટુંબિક પ્રોટીન (સી-જૂન, જૂનબ, અથવા જુનડ) સાથે હેટરોડિમેરિઝાઇઝ કરે છે. કેટલાક જીન્સના પ્રમોટર્સ તેમના ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનને નિયમન કરવા માટે.

આ ફૉસ કૌટુંબિક પ્રોટીન દુરુપયોગની ઘણી દવાઓ (ફિગ. 1) (8-11) નું તીવ્ર સંચાલન પછી ચોક્કસ મગજના પ્રદેશોમાં ઝડપથી અને સ્થાયી રીતે પ્રેરિત થાય છે. પ્રખ્યાત પ્રદેશો ન્યુક્લિયસ ઍક્મ્બમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ છે, જે ડ્રગ્સ પ્રત્યેના વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિસાદોના મહત્વના મધ્યસ્થી છે, ખાસ કરીને, તેમના પુરસ્કાર અને લોમોમોટર-એક્ટિવિંગ ઇફેક્ટ્સ (12, 13). આ પ્રોટીન ડ્રગ વહીવટના કલાકોમાં બેઝલ સ્તર પર પાછા ફરે છે.

આકૃતિ 1

દુરુપયોગની દવાની પ્રતિક્રિયામાં અન્ય ફોસ કુટુંબ પ્રોટીનની ઝડપી અને ક્ષણિક ઇન્ડક્શન વિરુદ્ધ ΔFOSB ના ધીરે ધીરે સંચય દર્શાવે છે. (એ) ઑટોરાડિયોગ્રામ ક્રોનિક ઉત્તેજના વિરુદ્ધ તીવ્ર ઉત્તેજના (એક ડ્રગ એક્સપોઝર પછી 1-2 કલાક) દ્વારા આ વિવિધ પ્રોટીનના તફાવતને રજૂ કરે છે. (ડ્રગ એક્સપોઝર પછી 1 દિવસ). (બી) ફોસ જેવા પ્રોટીનની કેટલીક તરંગો (સી-ફોસ (52-થી 58-KDa આઇસોફોર્મ્સ), ફોસબી (46- થી 50-KDa આઇસોફોર્મ્સ), ΔFOSB (33-KDa આઇસોફોર્મ), અને ફ્રેક્સમએક્સ અથવા ફ્રેક્સ્યુએક્સ (F-XXX) 1 કેડીએ)] દુરુપયોગની દવાના તીવ્ર વહીવટ દ્વારા ન્યુક્લિયસ ઍક્મ્બમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટલ ન્યુરોન્સમાં પ્રેરિત છે. Δફોસબી (2-40 કેડીએ) ના બાયોકેમિકલી સુધારેલ આઇસોફર્મ્સ પણ પ્રેરિત છે; તેઓ પણ તીવ્ર ડ્રગ વહીવટ પછી પ્રેરિત (નીચા સ્તરે) હોવા છતાં, પરંતુ તેમની સ્થિરતાને કારણે લાંબા ગાળા માટે મગજમાં ચાલુ રહે છે. (સી) વારંવાર (દા.ત., દૈનિક બે વખત) ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન સાથે, પ્રત્યેક તીવ્ર ઉત્તેજના સ્થિર ΔFosB isoforms ના નીચા સ્તરને પ્રેરિત કરે છે, જે ઓવરલેપિંગ લાઇન્સના નીચેના સેટ દ્વારા સૂચવવામાં આવે છે જે acFOSB પ્રત્યેક તીવ્ર ઉત્તેજના દ્વારા પ્રેરિત કરે છે. પરિણામ ક્રોનિક સારવાર દરમિયાન વારંવાર ઉત્તેજના સાથે વારંવાર ΔFosB ના સ્તરમાં ધીમે ધીમે વધારો થાય છે, જે ગ્રાફમાં વધતી પગલાવાળી લાઇન દ્વારા સૂચવવામાં આવે છે.

દુરુપયોગની દવાઓ (ફિગ. 1) ના ક્રોનિક વહીવટ પછી ખૂબ જુદા જુદા પ્રતિભાવો જોવાય છે.. ΔFOSB (આમાણુ સમૂહ 35-37 કેડીએ) નું બાયૉકેમિકલી સુધારેલ આઇસોફોર્મ્સ, તે જ મગજના પ્રદેશોમાં વારંવાર ડ્રગના સંપર્કમાં આવે છે, જ્યારે અન્ય તમામ ફૉસ પરિવારો સહિષ્ણુતા દર્શાવે છે (એટલે પ્રારંભિક ડ્રગ એક્સ્પોઝરથી સરખામણીમાં ઘટાડો). કોસૈન, મોર્ફાઇન, એમ્ફેટેમાઇન, આલ્કોહોલ, નિકોટિન અને ફેનસાયક્લીડિન માટે ΔFOSB નું આ સંચય જોવા મળ્યું છે.ઇ (11, 14-18). કેટલાક પુરાવા છે કે આ ઇન્દ્રિયો ડાયનાફોર્ફિન / પદાર્થ P- આ મગજ વિસ્તારો (15, 17) માં સ્થિત મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષના પેટા-સમાવિષ્ટ પેટાકંપની માટે પસંદગીયુક્ત છે, જોકે નિશ્ચિતતા સાથે આને સ્થાપિત કરવા માટે વધુ કાર્યની જરૂર છે. ΔFOSB ના 35-થી 37-KDa આઇસોફોર્મ્સ મુખ્યત્વે જૂનડાની સાથે આ મગજ પ્રદેશો (1, 19) ની અંદર સક્રિય અને લાંબા સમયથી ચાલતા એપી-એક્સએનએક્સએક્સ જટિલ બનાવશે. આ ΔFOSB આઇસોફર્મ્સ તેમના લાંબા સમયથી લાંબી અડધી જીંદગી (20) હોવાને લીધે ક્રોનિક ડ્રગના સંપર્કમાં પરિણમે છે અને તેથી ડ્રગ વહીવટને સમાપ્ત કર્યા પછી ઓછામાં ઓછા કેટલાક અઠવાડિયા સુધી ન્યુરોન્સમાં રહે છે. તે નોંધવું રસપ્રદ છે કે આ ΔFOSB isoforms તાત્કાલિક પ્રારંભિક જનીન (FOSB) નું અત્યંત સ્થિર ઉત્પાદનો છે. ΔFOSB આઇસોફર્મ્સની સ્થિરતા નવલકથા પરમાણુ મિકેનિઝમ પ્રદાન કરે છે જેના દ્વારા જનીન અભિવ્યક્તિમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો ડ્રગ ઉપાડના પ્રમાણમાં લાંબા સમય સુધી ચાલુ રહે છે.

દુરુપયોગની દવાઓની અસરકારક અસરોમાં ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે, તેમ છતાં તે સામાન્ય રીતે રિઇનફોર્સર્સ, જેમ કે ખોરાક, પીણા, સેક્સ અને સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ (12, 13) પરના પ્રતિસાદોને નિયમન દ્વારા કાર્ય કરવાનું માનવામાં આવે છે. પરિણામે, અન્ય મૈથુન વર્તણૂંક (દા.ત., રોગવિજ્ઞાન સંબંધી અતિશયોક્તિ, જુગાર, કસરત, વગેરે) માં આ મગજના ક્ષેત્રની સંભવિત ભૂમિકામાં નોંધપાત્ર રસ છે. આ કારણોસર, અમે તપાસ કરી છે કે ΔFOSB બાહ્ય ચલાવવાના પ્રાણી મોડેલમાં નિયંત્રિત છે કે નહીં. ખરેખર, સ્થિર 35- થી 37-KDa આઇસોફર્મ્સ ΔFOSB ની પસંદગી ઉંદરોમાં ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સની અંદર પસંદ કરે છે જે ફરજિયાત ચાલતી વર્તણૂક બતાવે છે.

સ્થાવર Δ ફોસબી ઇસોફોર્મ્સની બાયોકેમિકલ ઓળખ

ઉપર જણાવ્યા પ્રમાણે, ΔFosB આઇસોફર્મ્સ જે દુરુપયોગની દવાના લાંબા સમયથી સંચાલન પછી અથવા સંમિશ્રણ ચલાવવાથી સંચિત થાય છે તે 35-37 કેડીએના પરમાણુ સમૂહ દર્શાવે છે. તેમને ΔFosB ના 33-KDa આઇસોફોર્મથી અલગ કરી શકાય છે જે એક ડ્રગના સંપર્ક (ફિગ. 1) (14, 19, 22) પછી ઝડપથી વિકસિત થાય છે પરંતુ સંક્રમિત થાય છે. વર્તમાન પુરાવા સૂચવે છે કે 33-kDa isoform એ પ્રોટીનનું મૂળ સ્વરૂપ છે, જે 35- 37-KDa ઉત્પાદનો (19, 21) જેટલું વધુ સ્થિર બને છે. જો કે, બાયોકેમિકલ ફેરફારની પ્રકૃતિ કે જે અસ્થિર 33-kDa આઇસોમર્મને સ્થિર 35- થી 37-KDa આઇસોફોર્મ્સમાં રૂપાંતરિત કરે છે તે અસ્પષ્ટ રહી છે. એવું અનુમાન કરવામાં આવ્યું છે કે ફોસ્ફોરેલેશન જવાબદાર હોઈ શકે છે (11). દાખલા તરીકે, ΔFOSB નું ઇન્ડ્યુએશન એ ડીએઆરપીપી-એક્સ્યુએનએક્સ (32, 23), એક સ્ટ્રેઅલ-સમૃદ્ધ પ્રોટીન, જેનો અભાવ હોય છે તે ઉંદરમાં વહન કરવામાં આવે છે. કારણ કે DARPP-24 પ્રોટીન ફોસ્ફેટઝ-એક્સ્યુએનએક્સ અને પ્રોટીન કિનેઝ એ (32, 1) ની ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિને નિયંત્રિત કરે છે, સ્થિર પ્રોસેસના સામાન્ય સંચય માટે આ પ્રોટીનની જરૂરિયાત ΔFosB isoforms આ સ્થિર ઉત્પાદનોની બનાવટમાં ફોસ્ફોરિલેશન માટે સંભવિત ભૂમિકા સૂચવે છે.

બિહેવિયરલ પ્લાસ્ટિસિટીમાં અપમાનના ડ્રગોમાં ΔFOSB ની ભૂમિકા

ડ્રગની વ્યસનમાં ΔFOSB ની ભૂમિકામાં અંતઃદૃષ્ટિ મોટાભાગે ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરના અભ્યાસમાંથી આવે છે જેમાં os FOSB ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ અને પુખ્ત પ્રાણીઓ (27, 28) ના અન્ય પ્રાણઘાતક ક્ષેત્રોમાં પસંદ કરી શકાય છે. મહત્વનું, આ ઉંદર ઓવેરેક્સપ્રેસ Δ ફોસબી ડાયોફોર્ફિન / પદાર્થ પી-સમાવી મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષમાં પસંદગીયુક્ત છે, જ્યાં દવાઓ પ્રોટીનને પ્રેરિત કરવા માનવામાં આવે છે. ΔFOSB-overexpressing ઉંદરનો વર્તણૂકલક્ષી ફાયનોટાઇપ, જે લાંબા ગાળાના માદક દ્રવ્યોના સંપર્ક પછી પ્રાણીઓ જેવા લાગે છે, તે કોષ્ટક 1 માં સારાંશ આપે છે. ઉંદર તીવ્ર અને ક્રોનિક વહીવટ (28) પછી કોકેનને લોકમોટર પ્રત્યુત્તરોમાં વધારો દર્શાવે છે. તેઓ કોકેન અને મોર્ફાઇનના પુરસ્કર્તા પ્રભાવોને સ્થળ-કન્ડીશનીંગ એસેસ (11, 28) માં પણ વધારે સંવેદનશીલતા બતાવે છે અને િટફોમેટ કરતા વધારે કોકેઈનની સ્વતઃ-સંચાલિત કરશે જે ΔFOSB ઓવેરવેર નથી કરતા. ‡ તેનાથી વિપરીત, આ પ્રાણીઓ સામાન્ય સ્થિતિવાળા લોમોમોટર મોરિસ વૉટર મેઝ (28) માં કોકેનની સંવેદીકરણ અને સામાન્ય અવકાશી શિક્ષણ. ટીહી ડેટા સૂચવે છે કે osફોસબી પ્રાણીની સંવેદનશીલતામાં વધારો કરે છે કોકેઈન અને કદાચ દુરૂપયોગની અન્ય દવાઓ અને દવાઓ માટે પ્રમાણમાં લાંબા સમય સુધી સંવેદના માટેનું એક પ્રણાલીનું પ્રતિનિધિત્વ કરી શકે છે..

કોષ્ટક 1

વર્તણૂકલક્ષી પ્લાસ્ટિસિટી, ucle FosB દ્વારા ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ-ડોર્સલમાં મધ્યસ્થી કરે છેસ્ટ્રેટટમ

તીવ્ર અને પુનરાવર્તિત કોકેઈન વહીવટના પ્રતિભાવમાં વધેલા લોકમોટા સક્રિયકરણ.

સ્થળ-કન્ડીશનીંગ assays માં કોકેન અને મોર્ફાઇન માટે લાભદાયી પ્રતિભાવો વધારો.

કોકેનની ઓછી માત્રામાં આત્મ-વહીવટ વધારો

કોકેઈન માટે પ્રગતિશીલ ગુણોત્તર assays માં વધારો પ્રેરણા.

આલ્કોહોલમાં વધેલી anxiolytic પ્રતિસાદ.

વધેલી ફરજિયાત ચાલી વર્તન.

રેફ્સમાં ડેટાના આધારે. 28 અને 29.^{† ‡ §}

વર્તણૂકલક્ષી પ્લાસ્ટિસિટી n FosB દ્વારા ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ-ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ દ્વારા મધ્યસ્થી કરે છે

In વધુમાં, પ્રાથમિક પુરાવા છે કે ΔFOSB ની અસરો વ્યસન પ્રક્રિયા સંબંધિત વધુ જટિલ વર્તણૂંકો પ્રત્યે પ્રતિદિન ડ્રગ સંવેદનશીલતાના નિયમનથી વધુ સારી રીતે વિસ્તૃત થઈ શકે છે. IceFOSB વ્યક્ત કરતી ઉંદર પ્રગતિશીલ ગુણોત્તર સ્વ-વહીવટ આકારણીઓમાં, સ્વયં સંચાલિત કોકેન માટે સખત કામ કરે છે, suggesting કે Δ FosB પ્રાણીઓને કોકેઈનની પ્રેરણા પ્રેરક ગુણધર્મો માટે સંવેદના કરી શકે છે અને તેથી ડ્રગ ઉપાડ પછી ફરીથી થવાની સંભાવના તરફ દોરી જાય છે.એલ. ‡ Δ FosB - એક્સપ્રેસિંગ ઉંદર દારૂના ઉન્નત ગંઠાઇ જવાની અસરો પણ દર્શાવે છે, § એક મનુષ્યમાં દારૂના સેવનમાં વધારો સાથે સંકળાયેલું ફેનોટાઇપ. એકસાથે, આ પ્રારંભિક તારણો સૂચવે છે કે ΔFOSB, દુરુપયોગની દવાઓ પ્રત્યે સંવેદનશીલતા વધારવા ઉપરાંત, ડ્રગ-શોધવાની વર્તણૂકને પ્રોત્સાહન આપતી વર્તણૂંકમાં ગુણાત્મક ફેરફારો પેદા કરે છે. આમ, ΔFOSB સતત "પરમાણુ સ્વિચ" તરીકે કાર્ય કરી શકે છે જે વ્યસનયુક્ત રાજ્યના નિર્ણાયક પાસાંઓને શરૂ કરવામાં અને પછી જાળવવામાં સહાય કરે છે. વર્તમાન તપાસ હેઠળનો એક મહત્વપૂર્ણ પ્રશ્ન એ છે કે drugFOSB સ્તર સામાન્ય કર્યા પછી પણ, ડ્રગ એક્સપોઝર દરમિયાન os FosB સંચય, વિસ્તૃત ઉપાડ અવધિ પછી ડ્રગ-શોધવાની વર્તણૂકને પ્રોત્સાહન આપે છે કે નહીં (નીચે જુઓ).

પુખ્ત ઓવરએક્સપ્રેસ m FOSB એ ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમની અંદર પસંદગીયુક્ત કંટ્રોલિવિટીસની સરખામણીમાં વધુ કંટાળાજનક ચાલ દર્શાવે છે. † આ અવલોકનો રસપ્રદ સંભાવના ઉભી કરે છે કે these આ ચેતાકોષો અંદર ફોસબી સંચય આદત યાદોને બનાવવાની અને જાળવણીમાં વધુ સામાન્ય ભૂમિકા આપે છે. વર્તણૂકો, કદાચ ન્યુરલ સર્કિટ્સની અસરકારકતાને મજબૂત કરીને તે ન્યુરોન્સ કાર્ય કરે છે.

Δ FOSB કોકેઈનના ક્રોનિક સંપર્ક પછી ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમની બહારના કેટલાક મગજ વિસ્તારોમાં સંચયિત થાય છે. આમાં પ્રખ્યાત એમીગડાલા અને મધ્યવર્તી પ્રીફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સ છે (15). વર્તમાન સંશોધનનો મુખ્ય ધ્યેય એ આ પ્રદેશોમાં વ્યસન ફેનોટાઇપમાં ΔFosB ઇન્ડક્શનના યોગદાનને સમજવું છે.

એફઓએસબી નોકઆઉટ ઉંદર પરના અગાઉના કામથી બહાર આવ્યું છે કે આ પ્રાણીઓ કોકેનની લોકમોટર અસરો પ્રત્યે સંવેદનશીલતા વિકસાવવામાં નિષ્ફળ જાય છે, જે ઉપર જણાવેલા Δ ફોસ્બી-ઓવરરેક્સપ્રેસિંગ ઉંદરના તારણો સાથે સુસંગત છે (22) જો કે, ફોસબી મ્યુટન્ટ્સે કોકેનની તીવ્ર અસરો પ્રત્યે વધેલી સંવેદનશીલતા દર્શાવી હતી, જે આ અન્ય તારણોથી અસંગત છે. FOSB મ્યુટન્ટ્સ સાથેના તારણોનું અર્થઘટન, તેમ છતાં, આ હકીકત દ્વારા જટિલ છે કે આ પ્રાણીઓમાં માત્ર ફોસબી જ નહીં, પણ પૂર્ણ-લંબાઈની ફોસબી પણ છે. તદુપરાંત, મ્યુટન્ટ્સમાં સમગ્ર મગજમાં અને વિકાસના પ્રારંભિક તબક્કાથી બંને પ્રોટીનનો અભાવ છે. ખરેખર, વધુ તાજેતરનું કાર્ય Δ ફોસબી ઓવરએરેક્સપ્રેસિંગ ઉંદરના નિષ્કર્ષને સમર્થન આપે છે: સી-જૂનના કાપેલા મ્યુટન્ટનું ઇનડુસિબલ ઓવરએક્સપ્રેસન, જે nuc ફોસબીના પ્રભાવશાળી નકારાત્મક વિરોધી તરીકે કાર્ય કરે છે, પસંદગીના રૂપે ન્યુક્લિયસ accમ્બમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં કોકેઇનની લાભદાયી અસરોની સંવેદનશીલતા ઘટાડે છે. .¶ આ તારણો સાવચેતી પર ભાર મૂકે છે જેનો ઉપયોગ ઉંદરના રચનાત્મક પરિવર્તનવાળા પરિણામોના અર્થઘટનમાં થવો જોઈએ અને પુખ્ત મગજમાં પ્લાસ્ટિસિટીના અધ્યયનમાં ઉંદરો અને સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ પરિવર્તનવાળા ઉંદરોનું મહત્વ સમજાવે છે.

ΔFOSB માટે લક્ષ્યાંક જીન્સ

કારણ કે ΔFOSB એક ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ છે, સંભવતઃ પ્રોટીન અન્ય જીનની અભિવ્યક્તિમાં ફેરફાર દ્વારા વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીનું કારણ બને છે. ΔFOSB એ FOSB જનીનના વૈકલ્પિક વિભાજન દ્વારા પેદા થાય છે અને સંપૂર્ણ-લંબાઈ FOSB માં હાજર સી-ટર્મિનલ ટ્રાન્સએક્ટિવિવેશન ડોમેનનો ભાગ નથી. પરિણામે, મૂળરૂપે એવું સૂચન કરવામાં આવ્યું હતું કે ΔFOSB ટ્રાન્ઝિશનલ દમન કરનાર (29) તરીકે કાર્ય કરે છે. જો કે, સેલ સંસ્કૃતિમાં કામ સ્પષ્ટ રીતે દર્શાવે છે કે ΔFOSB ક્યાં તો પ્રેરણા અથવા દબાણ કરી શકો છો એપી-એક્સ્યુએનએક્સ-મધ્યસ્થ ટ્રાન્સક્રિપ્શન એ ચોક્કસ એપી-એક્સ્યુએનએક્સ સાઇટ (1, 1-21) પર આધારીત છે. પૂર્ણ-લંબાઈ FOSB ચોક્કસ પ્રમોટર્સ ટુકડાઓ પર ΔFosB જેવી જ અસરો પ્રસ્તુત કરે છે, પરંતુ અન્ય પર વિવિધ અસરો. ΔFOSB અને FOSB ની આ વિવિધ ક્રિયાઓના અંતર્ગતની પદ્ધતિને સમજવા માટે વધુ કાર્યની જરૂર છે.

અમારા જૂથે Δફોસબી માટે લક્ષ્ય જનીનોને ઓળખવા માટે બે અભિગમોનો ઉપયોગ કર્યો છે. એક ઉમેદવાર જનીન અભિગમ છે. અમે શરૂઆતમાં le-એમિનો -3-હાઇડ્રોક્સિ-5-મિથાઈલ-4-આઇસોક્સાઝોલપ્રોપિયોનિક એસિડ (એએમપીએ) ગ્લુટામેટ રીસેપ્ટર્સને પુટિવેટ લક્ષ્યો તરીકે ગણાવી, ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સમાં ગ્લુટામેટર્જિક ટ્રાન્સમિશનની મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા આપવામાં આવે છે. આજની કામગીરીએ સંકેત આપ્યો છે કે એક ખાસ એએમપીએ ગ્લુટામેટ રીસેપ્ટર સબ્યુનિટ, ગ્લુઆર 2, osફોસબી (ફિગ. 2) માટેનો ઉત્સાહપૂર્ણ લક્ષ્ય હોઈ શકે છે. ગ્લુઆર 2 અભિવ્યક્તિ, પરંતુ અન્ય એએમપીએ રીસેપ્ટર સબ્યુનિટ્સની અભિવ્યક્તિ નહીં, nucફોસબી (28) ના અતિશય અભિવ્યક્તિ પર ન્યુક્લિયસ એક્મ્બેન્સ (પરંતુ ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ નહીં) માં વધારો થયો છે, અને પ્રબળ નેગેટિવ મ્યુટન્ટની અભિવ્યક્તિ પ્રોટીનને પ્રેરિત કરવાની કોટેનની ક્ષમતાને ઘટાડે છે. આ ઉપરાંત, ગ્લુઆર 2 જનીનનાં પ્રમોટરમાં સર્વસંમત એપી -1 સાઇટ શામેલ છે જે os ફોસબી (28) ને બાંધી છે. ન્યુક્લિયસના ગ્લુઆર 2 નું વધુ પડતું પ્રભાવ, વાયરલ-મધ્યસ્થી જીન ટ્રાન્સફરના ઉપયોગ દ્વારા, પ્રાણીની સંવેદનશીલતાને કોકેનની અસરકારક અસરોમાં વધારો કરે છે, ત્યાં os ફોસબી-એક્સપ્રેસિંગ ઉંદર (28) માં જોવા મળતા ફિનોટાઇપના ભાગની નકલ કરવામાં આવે છે. ગ્લુઆર 2 ના ઇન્ડક્શન એ ક્રોનિક કોકેન એડમિનિસ્ટ્રેશન પછી એએમપીએ રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સમાં ન્યુક્લિયસ એક્ટમ્બન્સ ન્યુરોન્સની ઘટાડેલી ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજિકલ સંવેદનશીલતા માટેનો હિસ્સો હોઈ શકે છે (32), કારણ કે ગ્લુઆર 2 ધરાવતા એએમપીએ રીસેપ્ટર્સ એકંદર વાહકતા ઘટાડે છે અને સીએ 2 + અભેદ્યતામાં ઘટાડો કરે છે. ઉત્તેજનાપૂર્ણ ઇનપુટ્સ પ્રત્યે આ ન્યુરોન્સની પ્રતિભાવમાં ઘટાડો, પછી દુરૂપયોગની દવા પ્રત્યેના જવાબોમાં વધારો કરી શકે છે. જો કે, ન્યુક્લિયસ umbમ્બેબન્સમાં ડોપામિનેર્જિક અને ગ્લુટામેટર્જિક સંકેતો વ્યસન વર્તનને નિયંત્રિત કરે છે તે રીતો અજ્ unknownાત રહે છે; આને સમજવા માટેના ન્યુરલ સર્કિટ સ્તરની જરૂર પડશે, જે હજી સુધી ઉપલબ્ધ નથી.

આકૃતિ 2

એએમપીએ ગ્લુટામેટ રીસેપ્ટર સબ્યુનીટ, ગ્લુઆર 2, Δફોસબી માટે એક મૂકેલો લક્ષ્ય છે. બતાવવામાં આવ્યું છે કે કેવી રીતે GluR2 નું FOSB- મધ્યસ્થી ઇન્ડક્શન ન્યુક્લિયસ એક્યુમ્બેન્સ ન્યુરોન્સની શારીરિક પ્રતિભાવને બદલી શકે છે અને દુરુપયોગની દવાઓ પ્રત્યે સંવેદી પ્રતિસાદ તરફ દોરી શકે છે. આ યોજના અનુસાર, દુરૂપયોગની દવાઓ ન્યુક્લિયસ એક્યુમ્બેન્સ ન્યુરોન્સના અવરોધ દ્વારા તેમના તીવ્ર પ્રબલિત અસરો ઉત્પન્ન કરે છે. વારંવાર સંપર્કમાં હોવા સાથે, દવાઓ એએફઓએસબીને પ્રેરિત કરે છે, જે GluR2 સહિત અસંખ્ય લક્ષ્ય જનીનોને નિયંત્રિત કરે છે. આ ન્યુક્લિયસ એક્યુમ્બેન્સ ન્યુરોન્સમાં એએમપીએ રીસેપ્ટર્સ (એએમપીએ-આર) નું પ્રમાણ વધે છે જેમાં ગ્લુઆર 2 સબ્યુનિટ હોય છે, જે એકંદરે એએમપીએ વર્તમાન ઘટાડે છે અને સીએ 2 + વર્તમાન ઘટાડે છે. આ ઘટાડેલી ઉત્તેજના ન્યુરોન્સને દવાઓની તીવ્ર અવરોધક અસરો પ્રત્યે વધુ સંવેદનશીલ બનાવે છે અને તેનાથી દવાઓની અસરકારક અસરોમાં અસર થાય છે..

ΔFOSB માટેનું બીજું મૂર્ત લક્ષ્ય એ જિન એન્કોડિંગ ડાયનોર્ફિન છે. અગાઉ જણાવ્યું હતું કે, ડાયોનોફિન ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષના સબસેટમાં વ્યક્ત થાય છે જે ΔFosB ની રજૂઆત બતાવે છે.. ડાયનોર્ફિન ઇન્ટરસેસ્યુલર પ્રતિક્રિયા લૂપમાં કાર્ય કરતું હોવાનું જણાય છે: તેની પ્રકાશન ડોપામિનેર્જિક ચેતાકોષોને અટકાવે છે જે મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોનને અવરોધિત કરે છે, κ ઑપિઓડ રિસેપ્ટર દ્વારા ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં ડોપામિનેર્જિક નર્વ ટર્મિનલ્સ પર હાજર હોય છે અને વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ એરિયામાં કોશિકાઓ અને ડેંડ્રાઇટ્સ પર પણ (ફિગ. 3) (33-35). આ વિચાર κ રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટની ક્ષમતા સાથે સુસંગત છે, આ બંને મગજના પ્રદેશોમાં વહીવટ પર, ડ્રગ રીવર ઘટાડવા માટેડી (35).

Rઉત્સાહી કાર્ય સૂચવે છે કે osFOSB ડાયોનોફિનની અભિવ્યક્તિને ઘટાડે છે, ‖ જે FosB ઇન્ડક્શન સાથે જોવા મળતી ઇનામ મિકેનિઝમ્સના વધારામાં યોગદાન આપી શકે છે. રસપ્રદ વાત એ છે કે, બીજો ડ્રગ-રેગ્યુલેટેડ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ, સીઆરબી (સીએએમપી રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ બાઇન્ડિંગ પ્રોટીન) (2, 3), વિપરીત અસર કરે છે: તે ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં ડાયનોર્ફિન અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે અને કોકેઈન અને મોર્ફાઇનના ફાયદાકારક ગુણધર્મો ઘટાડે છે. (4). **

Bસીઆરબીની ડ્રગ પ્રેરિત સક્રિયકરણ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન પછી ઝડપથી ડિસપાયટ થાય છે, ક્રેબ અને ΔFosB દ્વારા ડાયનોર્ફિનના આ પ્રકારના પારદર્શક નિયમનને પારસ્પરિક વર્તણૂંક ફેરફારો કે જે ઉપાડના પ્રારંભિક અને અંતમાં તબક્કા દરમિયાન થાય છે, તે નકારાત્મક ભાવનાત્મક લક્ષણો અને પ્રારંભિક તબક્કાઓમાં ઉપચારની દવા સંવેદનશીલતા ઘટાડે છે તે સમજાવી શકે છે. ઉપાડ, અને પાછળથી સમયે પોઇન્ટ પર દવાઓના લાભદાયી અને પ્રોત્સાહક પ્રેરણાત્મક અસરોને સંવેદનશીલતા.

આકૃતિ 3

ડીફોર્ફિન ΔFOSB માટે એક નિભાવ લક્ષ્ય છે. બતાવેલ વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ એરિયા (વીટીએ) ડોપામાઇન (ડીએ) ન્યૂરોન ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સ (એનએસી) ના વર્ગમાં પરિભ્રમણ કરતું ગેબાઅર્જિક પ્રોજેક્શન ન્યુરોન છે જે ડાયનોફોફિન (DYN) દર્શાવે છે. ડાયનોર્ફિન આ સર્કિટમાં પ્રતિક્રિયા મિકેનિઝમ આપે છે: એનએનસી ન્યુરોન્સના ટર્મિનલ્સમાંથી બહાર પાડવામાં આવેલા ડાયનોર્ફિન, નર્વ ટર્મિનલ્સ પર સ્થિત κ ઓપ્ઑડિડ રિસેપ્ટર્સ અને ડીએન ન્યુરોન્સના કોશિકાઓ પર કાર્ય કરે છે જે તેમના કાર્યને અટકાવે છે. ΔFOSB, ડાયનોર્ફિન અભિવ્યક્તિને અવરોધિત કરીને, આ પ્રતિસાદ લૂપને ડાઉન-રેગ્યુલેશન કરી શકે છે અને દુરુપયોગની ડ્રગ્સના ફાયદાકારક ગુણધર્મોને વધારે છે. બતાવ્યું નથી કે આ સિસ્ટમ પર સીઆરબીનું પારસ્પરિક અસર છે: CREB ડાયોનોફિન અભિવ્યક્તિને વધારે છે અને તેથી દુરૂપયોગની દવાઓની લાભદાયી સંપત્તિને વેગ આપે છે. (4). ગેબા, γ-aminobutyric એસિડ; ડીઆર, ડોપામાઇન રીસેપ્ટર; અથવા, ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર.

Osફોસબી માટેના લક્ષ્ય જનીનોને ઓળખવા માટેનો બીજો અભિગમ ડીએનએ માઇક્રોઅરે વિશ્લેષણનો સમાવેશ કરે છે. Os ફોસબીનું ઇન્ડ્યુસિબલ ઓવરએક્સપ્રેસન ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સ (36) માં અસંખ્ય જનીનોની અભિવ્યક્તિ વધે છે અથવા ઘટાડે છે. જોકે હવે આ દરેક જનીનોને Δફોસબીના શારીરિક લક્ષ્યો તરીકે માન્ય કરવા અને વ્યસન ફેનોટાઇપમાં તેમના યોગદાનને સમજવા માટે નોંધપાત્ર કાર્યની જરૂર છે, તેમ છતાં, એક મહત્વપૂર્ણ લક્ષ્ય સીડીકે 5 (સાયક્લિન આધારિત આર્થિક કિનાઝ -5) દેખાય છે. આમ, સીડીકે 5 ને શરૂઆતમાં માઇક્રોઅરેઝના ઉપયોગ દ્વારા osફોસબી-નિયમન તરીકે ઓળખવામાં આવતું હતું, અને પછીથી ક્રોનિક કોકેન વહીવટ પછી ન્યુક્લિયસ accમ્બેન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં પ્રેરિત હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું (37)) Osફોસબી જીનનાં પ્રમોટર (5) ની અંદર હાજર એપી -1 સાઇટ દ્વારા સીડીકે 36 જનીનને સક્રિય કરે છે. એકસાથે, આ ડેટા એક યોજનાને ટેકો આપે છે જેમાં કોકેન આ મગજના પ્રદેશોમાં Δફોસબી દ્વારા સીડીકે 5 અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે. સીડીકે 5 નો સમાવેશ ડોપામિનર્જિક સિગ્નલને ઓછામાં ઓછા ભાગમાં ડીએઆરપીપી -32 (37) ના ફોસ્ફોરીલેશન દ્વારા બદલાતો દેખાય છે, જે સીડીકે 1 (5) દ્વારા ફોસ્ફોરીલેશન પર પ્રોટીન કિનાઝ એના અવરોધકમાં પ્રોટીન કિનાઝ એના અવરોધકમાં ફેરવાય છે.

દુર્વ્યવહારના ડ્રગ્સ માટે "કાયમી" પ્લાસ્ટિકિટીમાં મધ્યસ્થી કરવામાં ΔFOSB ની ભૂમિકા

જોકે ΔFOSB સિગ્નલ પ્રમાણમાં લાંબા સમય સુધી જીવંત છે, તે કાયમી નથી. ΔFOSB ધીરે ધીરે ધીરે ધીરે ધીરે છે અને ડ્રગ ઉપાડના 1-2 મહિના પછી મગજમાં હવે શોધી શકાશે નહીં, તેમ છતાં કેટલીક વર્તણૂકીય અસામાન્યતાઓ લાંબા સમય સુધી ચાલુ રહે છે. તેથી, ΔFOSB પ્રતિ સી આ સેમિમેનમેનન્ટ વર્તણૂકીય અસાધારણતાઓમાં મધ્યસ્થી કરવામાં સક્ષમ દેખાશે નહીં. વ્યસન સાથે સંકળાયેલા અત્યંત સ્થિર વર્તણૂકલક્ષી ફેરફારોને આધારે આણ્વિક અનુકૂલન શોધવામાં મુશ્કેલી એ શીખવાની અને મેમરી ક્ષેત્રમાં પડતા પડકારો સમાન છે. તેમ છતાં, શીખવાની અને યાદશક્તિના ભવ્ય સેલ્યુલર અને પરમાણુ મોડેલ્સ હોવા છતાં, તે અસ્થિર અને સેલ્યુલર અનુકૂલનને ઓળખવા માટે શક્ય બન્યું નથી જે અત્યંત સ્થાયી વર્તણૂકીય યાદો માટે જવાબદાર હોય છે. ખરેખર, osફોસબી એ પુખ્ત વયના મગજમાં થાય છે, જે દુરુપયોગની દવાઓના પ્રતિભાવમાં જ નહીં, પણ અન્ય કોઈપણ હસ્તધૂનન (જેમાં જખમ શામેલ નથી) માટે પણ જાણીતું સૌથી લાંબું જીવંત અનુકૂલન છે. આ વિસંગતતાને ધ્યાનમાં લેવા માટે વ્યસન અને શિક્ષણ અને મેમરી ક્ષેત્રમાં બંનેની દરખાસ્ત વિકસિત થઈ છે.

એક શક્યતા એ છે કે જીન અભિવ્યક્તિમાં વધુ ક્ષણિક ફેરફારો, જેમ કે ΔFOSB અથવા અન્ય ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો (દા.ત., CREB) દ્વારા મધ્યસ્થી કરેલા લોકો, ન્યુરોનલ મોર્ફોલોજી અને સિનેપ્ટિક માળખામાં વધુ લાંબા સમય સુધી ચાલતા ફેરફારોમાં મધ્યસ્થી કરી શકે છે. દાખ્લા તરીકે, ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સ (ખાસ કરીને બે માથાવાળા સ્પાઇન્સમાં વધારો) ની ઘનતામાં વધારો થાય છે ગ્લુટામાટેરિક સમન્વયની અસરકારકતામાં વધારો લાંબા ગાળાની ક્ષમતાની (38-40) દરમિયાન હિપ્પોકેમ્પલ પિરામિડ ચેતાકોષમાં, અને ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ (41) ના મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષના સ્તરે મધ્યસ્થી થતા કોકેનની વધેલી વર્તણૂંક સંવેદનશીલતા. તે જાણીતું નથી કે આવા માળખાગત ફેરફારો વર્તણૂંકમાં અત્યંત સ્થિર ફેરફારો માટે ખાતામાં લાંબા સમય સુધી જીવંત છે, જોકે બાદમાં ઓછામાં ઓછા 1 મહિના ડ્રગ ઉપાડ માટે ચાલુ રહે છે. તાજેતરના પુરાવા શક્યતા છે કે ΔFOSB, અને સીડીકેક્સ્યુએક્સએક્સનો સમાવેશ, ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ (ફિગ. 5) માં સિનેપ્ટિક માળખામાં ડ્રગ પ્રેરિત પરિવર્તનનો મધ્યસ્થી છે. આમ, ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં સીડીકેક્સ્યુએક્સએક્સ ઇન્હિબિટરનું પ્રેરણા એ અટકાવે છે. આ પ્રદેશમાં ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન ડેન્સિટી વધારવા માટે વારંવાર કોકેઈનનો સંપર્ક કરવાની ક્ષમતા. આ દ્રષ્ટિકોણથી સુસંગત છે કે સીડીકેક્સ્યુએનએક્સ, જે મગજમાં સમૃદ્ધ છે, ન્યૂરલ માળખું અને વૃદ્ધિને નિયંત્રિત કરે છે (જુઓ. 4 અને 5). તે શક્ય છે, જો કે, કોઈ પણ રીતે સાબિત થયું નથી કે ન્યુરોનલ મોર્ફોલોજીમાં આવા ફેરફારો ΔFOSB સિગ્નલને બહાર કાઢી શકે છે.

આકૃતિ 4

દુરૂપયોગની દવાઓ દ્વારા ડેંડ્રિટિક રચનાનું નિયમન. દુરુપયોગની દવાના ક્રોનિક સંપર્ક પછી ન્યુરોનના ડેંડ્રિટિક ઝાડનું વિસ્તરણ બતાવવામાં આવ્યું છે, જેમ કે ન્યુક્લિયસ umbમ્બેબન્સ અને પ્રેફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સ ()૧) માં કોકેઇન સાથે અવલોકન કરવામાં આવ્યું છે. વિશિષ્ટતાના ક્ષેત્રોમાં ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સમાં વધારો દર્શાવે છે, જે સક્રિય ચેતા ટર્મિનલ્સ સાથે જોડાણમાં થવાનું અનુમાન છે. ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન ડેન્સિટીમાં આ વધારો Δફોસબી અને સીડીકે 41 ના પરિણામે ઇન્ડક્શન (ટેક્સ્ટ જુઓ) દ્વારા મધ્યસ્થી થઈ શકે છે. ડેંડ્રિટિક સ્ટ્રક્ચરમાં આવા ફેરફારો, જે કેટલાક શિક્ષણ મોડેલો (દા.ત., લાંબા ગાળાની સંભવિતતા) માં જોવા મળેલા જેવો જ છે, દુરુપયોગ અથવા પર્યાવરણીય સંકેતોની દવાઓ માટે લાંબા સમય સુધી સંવેદનાત્મક પ્રતિસાદમાં મધ્યસ્થી કરી શકે છે. [રેફ દ્વારા પરવાનગી સાથે પુન Repઉત્પાદન. 5 (ક 3પિરાઇટ 2001, મmકમિલીઅન મેગેઝિન લિ.)].

બીજી શક્યતા એ છે કે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળની ક્ષણિક રજૂઆત (દા.ત. ΔFOSB, CREB) ક્રોમીટીના ફેરફાર દ્વારા જીન અભિવ્યક્તિમાં વધુ કાયમી ફેરફારો તરફ દોરી જાય છેએન. આ અને અન્ય ઘણા ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો માનવામાં આવે છે કે જીન (42) ની આસપાસના હિસ્ટોન્સની અનુક્રમે એસેટીલેશન અથવા ડિસેટીલેશનને પ્રોત્સાહન આપીને લક્ષ્ય જનીનના ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનને સક્રિય અથવા દબાવી દેવામાં આવે છે. જો કે હિસ્ટોન્સની આવા એસિટિલેશન અને ડિસેસીટીલેશન દેખીતી રીતે ખૂબ ઝડપથી થઈ શકે છે, તે શક્ય છે કે ΔFOSB અથવા CREB એ એન્ઝાઇમેટિક મશીનરીમાં લાંબા સમય સુધી ચાલતા અનુકૂલન ઉત્પન્ન કરી શકે છે જે હિસ્ટોન એસિટિલેશનને નિયંત્રિત કરે છે. Δ ફોસબી અથવા સીઆરબી ક્રોટોમેટિન (દા.ત., ડીએનએ અથવા હિસ્ટોન મેથિલિએશન) ના અન્ય ફેરફારોને નિયમન દ્વારા જીન અભિવ્યક્તિમાં લાંબી અવધિમાં પરિવર્તન લાવી શકે છે જે વિકાસ દરમિયાન થતા જીન ટ્રાન્સક્રિપ્શનમાં કાયમી ફેરફારોમાં ફસાયેલા છે (જુઓ 42 અને 43) . જો કે આ શક્યતાઓ સટ્ટાબાજીની રહી હોવા છતાં, તે એવી પદ્ધતિ પ્રદાન કરી શકે છે કે જેના દ્વારા દુરૂપયોગની દવા (અથવા કેટલાક અન્ય ખલેલ) માટે ક્ષણિક અનુકૂલન આવશ્યક રૂપે જીવનભર વર્તણૂકીય પરિણામો તરફ દોરી જાય.

સંદર્ભ

↵
1. નેસ્લેર ઇજે,
2. આશા છે બીટી,
3. Widnell કેએલ

(1993) ન્યુરોન 11: 995-1006.