Dopamine Agonists Txaus Siab Tawm Qhov Cim Rau ntawm Orbitofrontal Cortex: Ib Yam Ntsig Txog Kev Tiv Thaiv Kabmob Qog hauv Parkinson's Disease? (2009)

Neuropsychopharmacology. Tus sau phau ntawv sau; muaj nyob hauv PMC 2010 Dec 1.

Luam tawm rau hauv daim ntawv kho tiav kawg nkaus li:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Cov Neeg Phom Sij, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 thiab Antonio P Strafella1,2,3, *

Tus tshaj tawm daim kawg hloov cov ntsiab lus ntawm tsab xov xwm no muaj pub dawb ntawm Neuropsychopharmacology
Saib lwm cov xwm hauv PMC tias pabcuam luam tawm tsab xov xwm.
 

Abstract

Lub neurobehavioral underpinnings ntawm kev twv txiaj pathological tsis to taub zoo. Kev pom yuav tau txais txiaj ntsig los ntawm kev nkag siab txog pharmacological cuam tshuam rau cov nqi zog system hauv cov neeg mob Parkinson tus kab mob (PD). Kev kho nrog dopamine agonists (DAs) tau cuam tshuam nrog cov kev twv txiaj pathological hauv PD cov neeg mob. Txawm li cas los xij, yuav ua li cas DAs tau koom nrog hauv kev txhim kho hauv daim ntawv ntawm kev quav no. Peb tau sim lub tswv yim hais tias tonic stimulation ntawm dopamine receptors tshwj xeeb desensitizes dopaminergic nqi zog system los ntawm kev tiv thaiv txo qis hauv dopaminergic kis uas tshwm sim nrog cov lus tsis zoo. Kev siv cov khoom sib nqus tau zoo, peb tau kawm PD cov neeg mob lub sijhawm peb ntu ntawm txoj haujlwm muaj txiaj ntsig ntawm qhov khoom plig hauv kev txiav txim siab: tshem tawm cov tshuaj, tom qab levodopa (LD) kev kho mob, thiab tom qab sib npaug ntawm DA (pramipexole). Rau txhua qhov kev sim, cov nqi twv ua ntej tshaj tawm yuam kev tau suav nrog siv qhov tshwm sim, feem rau, thiab qhov muaj tseeb. Pramipexole tshwj xeeb hloov pauv kev ua haujlwm ntawm orbitofrontal cortex (OFC) nyob rau hauv ob txoj kev uas ob leeg cuam tshuam nrog kev pheej hmoo ntau ntxiv hauv kev ua haujlwm tawm ntawm cov hlau nplaum. Cov txiaj ntsig tshwm sim tau feem ntau ntau dua nrog pramipexole piv nrog LD lossis tshem tawm cov tshuaj. Ntxiv rau, tsuas yog pramipexole zoo li ploj zuj zus mus sib hais kev sib hais nrog cov nqi zog twv ua ntej yuam kev. Cov kev txheeb xyuas txuas ntxiv tau txiav txim siab tias qhov no tau tshwm sim los ntawm qhov tsis muaj peev xwm kho tsis tau hauv kev sim uas muaj qhov tsis zoo nyob hauv kev twv ua ntej. Peb tshaj tawm hais tias DAs tiv thaiv tsis nres nyob rau hauv dopamine xa mus thiab yog li cuam tshuam qhov cuam tshuam lub zog tsis zoo los ntawm kev poob. Peb qhov kev tshawb pom tau tsa cov lus nug txog seb puas muaj kev twv txiaj txog kev twv txiaj yuav yog ib feem los ntawm qhov tsis muaj peev xwm ntawm OFC los coj tus cwj pwm thaum ntsib teeb meem tsis zoo.

keywords: fMRI, impulse tswj kev cuam tshuam, dopamine agonist, nqi zog, quav, ntxiv rau

TAW qHIA

Kev twvtxiaj - tsis muaj kev lom zem rau cov neeg feem coob - tuaj yeem dhau los ua ib tus cwjpwm tsis zoo rau hauv kev twv txiaj (PG). Zoo ib yam li kev quav yeeb tshuaj, PG muaj cov yam ntxwv ntawm kev ua siab ntev, tshem tawm, lossis kev txhawj xeeb () thiab feem ntau yog hu ua 'kev coj tus cwjpwm' ()). Txawm hais tias PG, zoo ib yam li cov tshuaj muaj yees, tau cuam tshuam rau cov kev hloov pauv hauv cov txheej txheem dopaminergic nqi zog, cov sawv cev muaj txiaj ntsig, thiab kev tawm tswv yim (), cov neurobehavioral underpinnings ntawm PG tseem tsis nkag siab zoo. Ntawm cov txheej txheem rau kev nkag siab PG, kev pom zoo dua li cov tshuaj muaj txiaj ntsig rau cov txiaj ntsig ntawm cov khoom plig hauv cov neeg mob Parkinson tus kab mob (PD) yuav yog qhov tseem ceeb. Kev poob rau cov kab mob dopaminergic hauv PD muaj feem nrog kev coj ua hauv qab txoj kev pheej hmoo tsawg kawg ()). Txawm li cas los xij, kev pib siv cov tshuaj dopamine hloov kho tau cuam tshuam nrog kev txhim kho PG ()). Txawm hais tias, kom deb li deb, cov ntaub ntawv tsis txaus ntev ntev yog muaj los tawm tswv yim rau kev kho tshwj xeeb (rau kev tshuaj xyuas kom pom ), cov kev tshawb fawb tsis ntev los no qhia tias qhov kev pheej hmoo los tsim PG yog nce ntxiv thaum kho nrog dopamine agonists (DAs) piv nrog kev kho mob tsis muaj DAs ()). Paradoxically, koob tshuaj nyhuv tsis pom nyob thoob plaws tus neeg mob, qhov uas tus neeg mob tus neeg mob PG, qhov pib koob tshuaj tuaj yeem pom tseeb (;)). Txawm hais tias qhov ua rau ua txhaum tseem tsis tau txiav txim siab, peb xav tias, los tsim PG, qhov muaj txiaj ntsig zoo ntawm chaw muag tshuaj sib cuam tshuam nrog kev paub ntawm tus neeg mob. Txoj kev tshawb fawb no tsom mus rau lub peev xwm los ntawm txoj kev ua lag luam zoo los ntawm kev kawm DA-ua kom muaj qhov txawv txav hauv kev ua cov khoom plig hauv PD cov neeg mob.

Hauv kev suav cov qauv ntawm kev ua tiav cov txiaj ntsig, qhov khoom plig ntawm qhov twv ua ntej yuam kev (RPE) sawv cev qhov sib txawv ntawm qhov kev cia siab thiab qhov tseeb tau txais cov khoom plig ()). Dopamine kev tso tawm ntawm mesolimbic neurons qhia RPE qhov tseem ceeb zoo heev. Cov kev ua yuam kev hauv qhov twv ua ntej nqi (piv txwv li 'zoo-tshaj li qhov yuav tsum tau') raug xa los ntawm kev sib tsoo phasic ntawm dopamine neuron firing ()). Hloov pauv, qhov tsis raug nyob rau hauv kev twv ua ntej khoom plig (piv txwv li 'zuj zus-tshaj-xav tau') ua rau phasic pauses nyob rau hauv dopamine neuron firing ()). Raws li DAs, hauv kev sib piv rau levodopa (LD), tonically txhawb dopamine receptors, peb hais tias DAs tuaj yeem tiv thaiv tsis pub nres hauv dopamine thiab thiaj li cuam tshuam qhov tsis zoo los txhawb qhov poob. Txawm hais tias qhov no neurobehavioral siv tau zoo yuav ua rau muaj kev pheej hmoo ntawm kev tsim PG, cov pov thawj ncaj qha rau kev sib raug zoo no tsis muaj.

Ntawm no, peb kawm PD cov neeg mob tsis muaj kev hloov kho dopamine (OFF), tom qab LD, thiab tom qab DA kho mob thaum lawv ua 'roulette' kev ua si thaum ua haujlwm muaj peev xwm rub tawm cov duab (fMRI). Siv cov haujlwm zoo sib xws, cov kev tshawb fawb ua ntej fMRI ua tiav cov qauv hauv cov txheej txheem dopaminergic muab txiaj ntsig los ntawm kev siv RPE qhov tseem ceeb ua tus coj ua ()). Peb tau txaus siab rau (i) txhais tau tias cov haujlwm hloov tom qab cov lus qhia rov qab, thiab (ii) kev sim-ntawm-sim kev sib txheeb nrog RPE qhov tseem ceeb - ua qhov ntsuas ntawm cov nqi khoom hauv ib cheeb tsam. Zam kev tsis meej pem txoj kev coj xeeb ceem thaum fMRI, peb tau soj ntsuam kev pheej hmoo-ua tus cwj pwm offline.

Raws li qhov kev xav uas DAs tiv thaiv kev txo qis dopaminergic kis nrog qhov tsis zoo RPE qhov tseem ceeb, peb tau kwv yees tias qhov tsis sib xws rau OFF thiab LD, DAs yuav nce siab txhais tau cov lus tawm tswv yim ua kom muaj zog thiab desensitize nqi zog system mus rau RPE. Peb ntxiv kev ntsuas tus kheej tias khoom plig desensitization yuav cuam tshuam nrog nce kev pheej hmoo-coj tus cwj pwm hauv kev ua haujlwm offline.

COV NTAUB NTAWV THIAB KEV HLOOV

Cov neeg koom

Yim tus txiv neej muaj cai mob (hnub nyoog, txhais tau tias ± SD: 56 ± 9 xyoo) nrog rau theem thaum ntxov PD (mob sij hawm, txhais tau tias yog ± SD: 4 ± 3 xyoo) tau rau npe rau hauv txoj kev tshawb no. Lawv cov tshuaj tiv thaiv Parkinsonian suav nrog kev sib xyaw ntawm LD (koob tshuaj txhua hnub, txhais tau tias ± SD: 594 ± 290 mg) thiab pramipexole (koob tshuaj txhua hnub, txhais tau tias yog ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Peb xaiv cov neeg mob tsis muaj keeb kwm ntawm cov neeg mob neuropsychiatric (suav nrog kev nyuaj siab, dementia, lossis lwm yam tswj tsis tau tus kheej). Daim Ntawv Tso Kev Cia Siab Kev Nyuaj Siab II (txhais tau tias ± SD: 7 ± 5), Montreal Qhov Kev Ntsuas Kev Ntsuam Xyuas (txhais tau tias: SD: 27 ± 2), thiab Barratt Impulsivity Scale-11 (txhais tau tias ± SD: 71 ± 10) tau siv los ntsuas kev npog kev nyuaj siab, kev txawj xav, thiab tus neeg lub zog kev ua tsis tiav. Txhua yam kev kawm tau muab sau ntawv sau qhia pom zoo los koom tes. Cov kev tshawb fawb tau pom zoo los ntawm Pawg Neeg Saib Xyuas Kev Ncaj Ncees rau University Health Network, Toronto.

Cov neeg mob tau kawm nyob rau hauv peb qho kev qhia ntawm yav tsaus ntuj sib txawv (1 – 3 lub lim tiam sib nrug). Dopamine hloov txoj kev kho yog nrog-tuav tsawg kawg 12 h ua ntej txhua ntu. Hauv kev txiav txim siab tsis ncaj ncees, cov neeg mob tau kawm tawm kev siv tshuaj (OFF), tom qab kev tswj hwm qhov ncauj ntawm LD (100mg LD + 25mg benserazide), lossis koob tshuaj DA (1mg pramipexole) ()Daim duab 1a)). Cov neeg mob tau ntsib txoj haujlwm pheej hmoo 37 ± 7 min tom qab kev tswj hwm tshuaj, 21 ± 5 min tom qab, qhov chaw tsav tsheb ntawm Unified PD Rating Scale tau soj ntsuam los ntawm tus kws kho mob neurologist tshwj xeeb hauv kev txav mus los thiab 13 ± 2 min tom qab, qhov txiaj ntsig ntawm nyiaj txiag muaj txiaj ntsig kev ua haujlwm tau ua thaum fMRI-hais txog xwm txheej.

Daim duab 1 

Txoj kev tshawb no tsim. (a) Tom qab tshem tawm hmo ntuj ntawm kev siv tshuaj los tiv thaiv Parkinsonian, cov neeg mob Parkinson tus kab mob (PD) tau kawm txog kev txiav txim siab: tshem tawm cov tshuaj (OFF), tom qab levodopa (LD) kev kho mob, thiab tom qab sib npaug ntawm pramipexole ...

Kev Pheej Hmoo Ua Txoj Haujlwm

Balloon Analogue Risk-Kev Ua Haujlwm yog lub tswv yim kev ntsuas ntawm tus cwj pwm pheej hmoo ntawm cov tib neeg kev pheej hmoo uas cov neeg tuaj koom tuaj yeem yeej lossis poob nyiaj ()). Cov neeg koom nrog tso lub tshuab zais pa coj los tso rau ntawm qhov screen uas yog nyem rau ntawm lub pob nas. Rau txhua lub twj tso kua mis, lub txee rau ntawm qhov screen nce los ntawm 5 xees. Tom qab tus naj npawb tsis paub meej ntawm cov twj tso kua mis, lub zais pa tuaj yeem tawg, uas ua rau cov nyiaj tau poob hauv lub txee. Cov neeg koom nrog emitted ntau lub twj tso kua mis (nruab nrab kho twj tso kua mis) tau suav hais tias yog ntau dua rau qhov kev pheej hmoo ()). Peb tau sim rau qhov tshwm sim ntawm kev siv tshuaj hauv kev soj ntsuam ntawm kev txawv txav (ANOVA) siv STATISTICA rau Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Qhov Teeb Meem Txiaj Ntsig Ua Haujlwm

Lub koos pij tawj ua haujlwm no zoo ib yam li kev sib tw ua si (Daim duab 1b)). Tom qab khiav ncig ntawm ncig ntawm ncig ntawm lub voj voos cov sib tw, ib lub pob tawm qeeb thiab nres nyob rau hauv 1 ntawm 16 cov xim pob tshab (4 ntawm txhua: daj, liab, xiav, ntsuab). Tus neeg koom nrog yuav tsum twv cov xim ntawm lub hnab tshos lub pob yuav nres rau hauv kev xaiv ib ntawm plaub qhov kev xaiv: Hauv ib nrab ntawm kev sim, nws yuav tsum xaiv ntawm plaub qhov xim sib tw (yeej qhov muaj tseeb, 0.25); nyob rau hauv ib nrab ntxiv, nws yuav tsum tau xaiv ntawm plaub feem peb ntawm cov xim muaj yeej (yeej kev muaj tseeb, 0.75). Cov ceg txheem ntseeg hauv qhov kev sim mus sib hais yog 1 lossis 5 Canadian las. Lub koos pij tawj ua cov pseudo-randomized sib lawv liag ntawm cov kev sim no (peb qhov sib txawv preprogramed tau raug siv nyob rau hauv kev txiav txim siab). Tsuas yog kev txiav txim siab los ntawm kev sim ntawm tus neeg koom nrog kev xaiv yog qhov kev xaiv. Yog tias lub pob nres hauv lub hnab tshos pleev xim rau hauv ib qho ntawm cov xim uas muaj yeej, cov ceg txheem ntseeg yeej. Txwv tsis pub, nws tau poob. Txhawm rau txiav tawm qhov sib txawv vim tias muaj lub caij nyoog, qhov sib lawv liag ntawm kev yeej thiab kev poob yog tseem tau npaj tseg thiab suav nrog hauv tsab ntawv rau qhov kev sib kho ntawd (cov khoos kas ua rau lub pob nres hauv ib lub hnab tshos tshwj xeeb). Qhov nyiaj tshuav thaum pib yog $ 20. Thawj ntu ntawm kev sim tau nthuav tawm cov ceg txheem ntseeg (txawm yog $ 1 npib lossis $ 5 tus nqi) thiab cov kev xaiv rau 2 s (Daim duab 1b, sab saum toj). Qhov kev txiav txim siab yuav tsum tau ua nyob rau hauv 3 s hauv qab no (qhia los ntawm suav tau suav). Yog tias tsis muaj lub pob nyem nyob rau lub sijhawm ntawd, qhov kev zov me nyuam xaiv tau ib qho kev xaiv. Qhov haujlwm cuam tshuam yog tias qhov ntawd tshwm sim peb zaug uake. Lub thav duab thib ob ntawm kev sim siab nthuav tawm lub roulette log (Daim duab 1b, 2nd los ntawm sab saum toj). Thaum lub pob tau txav mus los (8 s), ceg txheem ntseeg tau pom nyob hauv nruab nrab ntawm lub log; cov kev xaiv tau thiab cov sib npaug tau tso tawm hauv qab lub log, thiab 0.5 s tom qab lub pob nres, cov txiaj ntsig tau tshwm sim (3 s) nyob rau hauv nruab nrab ntawm lub log (kos npe algebraic thiab ntau npaum li cas; ntsuab number case rau yeej; number case liab rau poob) thiab qhov seem hloov pauv raws li (Daim duab 1b, 3rd los ntawm sab saum toj). Qhov kawg seem tau them tawm hauv cov nyiaj ntsuab.

Cov neeg mob tau ua si (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) thaum lub sijhawm fMRI hnav cov duab goggles thiab qhia txog kev txiav txim siab los ntawm nias cov nyees khawm ntawm cov kem teb tso rau hauv txhua tes (thawv thiab cov iav, Resonance Technology, Los Angeles,) CA, USA). Nrog rau qhov npaj ua ntej ntawm 280 cov kev sim, qhov nyiaj seem $ tsis dhau qis dua 0 thiab qhov kawg tshuav yog $ 8, $ 10, lossis $ 12 (counterbalanced dhau ntu). Txhawm rau kom tsis txhob qaug zog, peb faib qhov kev ua si hauv cuaj khiav, txhua tus ntev 9 min. Kev ceeb toom tau raug soj ntsuam los ntawm sau cov sij hawm teb thiab cov lus teb tsis ua haujlwm.

RPE Qauv

Hauv kev tshawb fawb ntawm fMRI ntawm kev ua cov txiaj ntsig, RPE qhov tseem ceeb tau siv rau qauv fMRI cov ntaub ntawv (), kwv yees txoj kab sib txheeb ntawm RPE qhov tseem ceeb thiab cov ntshav – oxygen qib theem-nyob ntawm (BOLD) cov phiaj xwm hauv cov khoom plig hauv cheeb tsam ntawm lub hlwb. Siv txoj haujlwm nrog kev ruaj khov, kev paub tseeb tseeb thiab ceg txheem ntseeg, peb tuaj yeem hais tawm qhov khoom plig kwv yees tus nqi raws li kev ua lej khoom ntawm ceg txheem ntseeg thiab qhov tshwm sim ntawm kev yeej. Tus nqi RPE piv txog qhov sib txawv ntawm qhov txiaj ntsig cov txiaj ntsig thiab tus nqi twv kwv yees tus nqi (qhov txiaj ntsig tus nqi − tus nqi twv kwv yees tus nqi = cov txiaj ntsig tus nqi (cov txiaj ntsig × qhov tshwm sim ntawm kev yeej)) (Daim duab 1c).

fMRI Kev Ntsuam Xyuas thiab Kev Kuaj Xyuas Ntaub Ntawv

Siv 3 T GE MRI scanner, ncha txoj kev npaj T2 * -nyob rau hauv cov duab nrog BOLD qhov sib txawv tau los ntawm txhua 2.23 s hauv cuaj khiav nrog 245 tagnrho. Daim teb-pom-tsim tau tsim los npog lub hlwb xub ntiag, mob pob tw, thiab tawm tsam nruab nrab. Cov ntawv ntim muaj 30 oblique slices (3 hli, tsis muaj qhov sib txawv), hauv dav hlau voxel qhov ntev yog 2mm × 2 hli. Cov duab tau ua tiav thiab txheeb xyuas siv SPM5 software (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)). Thawj ob qhov kev sib tw ntawm txhua qhov khiav tau muab pov tseg kom pom zoo rau lub xeev-khov kho. Cov duab nyob tom qab tau tsim los rau thawj tus duab thiab nthuav dav rau tus qauv (MNI 305). Cov duab ib txwm ib txwm tau sib nrug nrog qhov Gaussian ntsiav ntawm 8mm ntawm qhov dav dav ib nrab-qhov siab tshaj plaws los txo cov kev sib tshuam sib txawv hauv lub cev thiab ua kom muaj kev siv ntawm Gaussian random teb kev tshawb xav.

Cov kev tshuaj ntsuam thawj ib qib tau ua nyias rau txhua yam kev kawm thiab txhua lub xeev cov tshuaj raws tus qauv tawm dav dav ()). Kev hloov pauv hauv ib cheeb tsam hauv BOLD-teeb liab tau ua qauv siv los siv cais regressors rau cov pa onsets (txiav txim siab nrog hemodynamic teb muaj nuj nqi) ntawm txhua cov xwm txheej nram qab no: kev nthuav qhia cov ceg txheem ntseeg thiab cov kev xaiv; khawm; pib lub pob; lub sij hawm. Raws li ib kem ntxiv hauv cov qauv tsim, txhais tau tias qhov raug kho RPE qhov tseem ceeb tau qhia raws li kev cais tawm los piav qhia BOLD-cov teeb meem hloov thaum lub sijhawm ua haujlwm. Cov duab tsis sib thooj (rau ib qho kev kawm, noj tshuaj lub xeev, thiab ntu) rau cov kab sib txawv ntawm qhov cuam tshuam txog qhov tshwm sim yooj yim ua rau BOLD hloov pauv (ib qho ntawm qhov tshwm sim regressor) thiab kev sib txheeb ntawm qhov kev hloov no nrog RPE tus nqi (ib qho ntawm RPE regressor) nkag mus rov ua dua-ntsuas ANOVAs nrog cov yam 'raug' (qib 8) thiab 'tshuaj' (qib 3; OFF, LD, DA) los ua voxel-paub zoo sib piv ntawm lub zos BOLD-cov cim pauv hloov. Peb txiav txim siab tus xov xwm ntsuas pib ntawmp<0.05 (tom qab kuaj pom tsis tseeb tus nqi kho) yog qhov tseem ceeb ().

Ntxiv mus, peb tshawb txog ib qho peev xwm ntawm kev coj tus cwj pwm cuam tshuam ntawm cov teebmeem pom hauv cov txheej txheem hais saum toj no. Hauv kev tshwj xeeb, peb xav pom seb qhov kev ua kom zoo tso rau DA cuam tshuam nrog cov kev muaj zog tawm ntawm cov hlau nplaum pheej hmoo coj tus cwj pwm hauv Kev Sib Tw Zais Pa analogue qhov kev pheej hmoo ua haujlwm. Txog qhov kawg no, peb tau qhia cov qhab nia ntawm tus kheej hauv qhov tawm ntawm cov hlau nplaum pheej hmoo ua haujlwm (nruab nrab kho cov twj tso kua mis) yog covarariate ntawm kev ua kom muaj zog hauv ob qho tib si ANOVAs (ib covariate ib txoj kev tsom xam, kev cuam tshuam nrog qhov 'tshuaj').

KEV SIV

Lub cev muaj zog cov qhab nia thiab tus cwj pwm

Raws li kev cia siab, cov qhab nia ntawm cov qhab nia ntawm Unified PD Rating Scale txhim kho ob qho tib si nrog LD (19.6 ± 7.9) thiab DA (21.5 ± 9.2) piv nrog OFF (27.5 ± 9.9) (paired t-Tus xeem: DA vsCov. TAWM p<0.01; LD vsCov. TAWM p<0.01; DA vsCov. LD p= 0.16). Cov tshuaj tsis cuam tshuam kev ntsuas ntawm kev ua kom muaj lub luag haujlwm ntawm FMRI txoj haujlwm. Lub sijhawm teb (txhais tau tias ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) thiab cov lus teb tsis ua (txhais tau tias ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms) ) tsis sib txawv ntawm cov xwm txheej (cov sij hawm teb: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; teb cov lus tsis suav: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Cov tshuaj noj kuj tseem tsis cuam tshuam txog kev pheej hmoo pheej hmoo pheej hmoo nyob hauv Zais Pa kev sib piv ntawm kev ua kom muaj kev phom sij F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; txhais tau tias qhov nruab nrab kho cov twj ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Kev tawm tswv yim-Qhia Tawm Kev Ua Kom Raug

Qhov kev nthuav qhia ntawm cov txiaj ntsig per se elicited hloov pauv hauv BOLD teeb liab hauv ntau lub network. Cov kev nce tau pom nyob rau hauv ob tog visuo-motor network (pom lub cortex: x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 hli; cerebellum: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 hli; me me: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 hli; cingulate cheeb tsam lub cev muaj zog: peaks: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 hli; ventral premotor cortex: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 hli). Kev txo qis tau pom nyob hauv anterior cingulate cortex ntawm qhov tseeb ntawm lub corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 hli) thiab cov phaib uas saib xyuas ua ntej (x= 0, y= 57, z= 0 hli).

Thaum saib qhov tshwm sim ntawm kev siv tshuaj, qhov cuam tshuam tseem ceeb ntawm kev tawm tswv yim-ntxias BOLD-cov teeb meem hloov tau tsuas pom pom nyob hauv sab laug tom qab orbitofrontal cortex (OFC) (rooj 1). T-xav qhia tau tias nruab nrab BOLD teeb liab tom qab cov txiaj ntsig tau nyob hauv DA siab dua li ntawm LD lossis OFF mob (rooj 1)). Hauv kev soj ntsuam covariance, cov xwm txheej DA ua rau muaj kev cuam tshuam zoo ntawm qhov nruab nrab ntawm cov lej nruab nrab ntawm cov twj tso kua mis hloov thiab qhov tshwm sim tawm los ntawm BOLD-cov teeb meem hloov pauv nyob sab laug tom qab OFC (rooj 1).

rooj 1 

Ntxim ntawm Pramipexole (DA) ntawm Kev Tawm Tsam-Qhia Tawm Kev Ua kom Rov Qab

Ntshaw Kev Ua Zoo

Cov kev sib raug zoo muaj txiaj ntsig nrog kev sim-ntawm-sim RPE qhov tseem ceeb tau pom nyob rau thaj chaw ntawm thaj chaw tseem ceeb ntawm mesolimbic dopaminergic system (Daim duab 2a thiab brooj 2)). Hauv kev tso tawm ntawm cov leeg phais, ob qho tshuaj dopaminergic (LD / DA) qhov kev txiav txim siab sib npaug hauv zos ua piv rau OFF (Daim duab 3a thiab brooj 2)). Hauv OFC, txawm li cas los xij, tsuas yog DAs ua rau cov txiaj ntsig hauv zej zog ploj zuj zus (Daim duab 3c thiab drooj 2)). Cov kev soj ntsuam covariance nrog offline cov kev pheej hmoo-tau qhab nia tau qhia tias DA tus mob cuam tshuam ntau qhov kev tsis sib raug zoo ntawm cov neeg nruab nrab ntawm cov twj hloov kho thiab cov khoom plig hauv ib cheeb tsam hauv kev tawm sab laug sab laug OFC (rooj 2).

Daim duab 2 

Muab khoom plig rau yam tsis muaj tshuaj (OFF). (a) Cov piv txwv ntawm kev sib raug zoo ntawm txhais tau tias BOLD teb thaum lub sijhawm ua haujlwm thiab qhov khoom plig twv ua ntej yuam kev (RPE) qhov tseem ceeb hauv ventral striatum ntawm ib qho kev kawm. (b) Kev tsom xam pawg: muaj zog sib txheeb zoo ...
Daim duab 3 

Cov nyhuv ntawm dopaminergic tshuaj rau kev ua nqi zog. (a) Kev kwv yees sib piv thiab 90% kev ntseeg siab lub sij hawm ntawm kev rov zwm nrog kev sim los ntawm kev sim cov nqi zog (RPE) nyob rau hauv ventral striatum (x= -9,y= 21, z= −6 hli). OFF, yam tsis muaj tshuaj dopaminergic ...
rooj 2 

Qhov Cuam Tshuam ntawm Kev Siv Tshuaj Dopaminergic ntawm Kev Ua Pheej Yaum

Noj ob qho tshawb nrhiav OFC ua ke - txhawb ntxiv txhais tau cov lus teb tom qab cov lus tawm tswv yim thiab tshem tawm txoj kev txheeb ze nrog RPE qhov tseem ceeb - ib qho yuav suav tias qhov ntau ntawm DA-cuam tshuam txog kev nce qib ntawm OFC kev ua kom nce raws RPE tus nqi. Hauv kev sim siab nrog qhov tsis zoo RPE qhov tseem ceeb, DAs yuav tau nce OFC kev ua haujlwm rau ntau dua li hauv kev sim nrog RPE qhov zoo. Txhawm rau kom paub meej cov kev xav no, peb tshawb nrhiav ntxiv qhov txhais tau tias cov txiaj ntsig tshwm sim hauv kev sib raug zoo rau RPE qhov tseem ceeb hauv hom kev zam. Txawm li cas los xij, raws li kev sib koom tes ntawm qhov sib txawv loj tshaj plaws hauv ob qho kev sib piv tsis tau tag nrho cov txiaj ntsig (qhov tshwm sim los ntawm kev siv lub zog: z= −18; khoom plig ua: z= −3), peb tau muab rho tawm qhov tseem ceeb los ntawm 10mm kheej kheej, koom hauv nruab nrab ntawm ob qhov maxima (x= -24, y= 42, z= −10). Txheeb ze rau OFF, DA tshwj xeeb nce orbitofrontal ua kom muaj hauv kev sim nrog RPE qhov tsis zoo (Daim duab 4).

Daim duab 4 

Txhais BOLD-cov cim qhia kev hloov pauv hauv sab lauj yav tom ntej orbitofrontal cortex (10mm kheej kheej nyob ntawm x= -24,y= 42, z= −10) ntsig txog khoom plig kwv yees tus nqi tsis muaj tshuaj kho mob (OFF) thiab tom qab pramipexole (DA). Tus Txheeb Ze rau OFF, DA tshwj xeeb ...

SIB THAM

Kev tshawb nrhiav tseem ceeb ntawm peb txoj kev tshawb fawb yog tias tonic dopaminergic stimulation nrog DAs hauv PD cov neeg mob tshwj xeeb tshaj tawm cov nqi zog ua tiav nyob rau sab tom ntej OFC los ntawm cov kev ua si ntau ntxiv thaum lub sij hawm tsis raug ntawm cov nqi twv ua ntej. Txog peb txoj kev paub, qhov no sawv cev thawj qhov kev pov thawj tseeb uas DAs yuav tso tseg tsis zoo los txhawb cov kev kawm paub los ntawm kev tiv thaiv phasic kev txo qis hauv kev ua si uas tshwm sim nrog qhov tsis raug ntawm qhov kwv yees kwv yees. Qhov tseem ceeb, qhov kev tshawb pom no yog kev siv yeeb tshuaj tshwj xeeb, vim nws tsis pom tom qab LD tswj hwm - uas ntseeg tau tias yuav txhim kho kev hnov ​​mob dopaminergic receptors. Cov lus qhia no ua ke nrog qhov kev pheej hmoo siab tshwj xeeb los txhim kho PG hauv DA-kho PD cov neeg mob ().

Peb qhov kev soj ntsuam tau nyob rau hauv txoj hauv kev nrog cov qauv theoretical tam sim no thiab cov ntaub ntawv hais txog dopamine-txhawb nqa kev kawm ()). Cov neeg mob tsis muaj npe ntawm PD pom tias tsis muaj kev cuam tshuam cov lus qhia raws li kev kawm hauv ntau yam haujlwm ()). Txawm hais tias qee qhov kev tshawb pom pom tau hais tias cov neeg mob tsis muaj mob tej zaum yuav tsis muaj peev xwm kawm tau los ntawm cov lus pom zoo (), qhov ua pov thawj qhov tseeb rau qhov cuam tshuam rau kev hloov kho cov tshuaj dopamine hauv kev tawm tswv yim tsis zoo zoo li muaj kev cuam tshuam ntau ntxiv ()). Raws li cov qauv sib piv uas tau thov los ntawm Frank thiab cov npoj yaig, cov phasic tawg ntawm dopamine tom qab cov khoom plig npaj txhij txog qhov ua tau zoo txhawb cov txiaj ntsig los ntawm kev txhawb nqa D1 receptors ()). Hloov pauv, cov kev rau txim uas tsis tau npaj siab lossis tsis nco qab qhov txiaj ntsig yuav ua rau muaj qhov tsis zoo los ntawm kev ua kom tsawg zuj zus hauv D2 kev taw qhia. Ua lub zog tonic stimulation ntawm dopamine receptors - ib yam li DA noj tshuaj-yog li yuav txhim kho D1-mediated cov teebmeem (piv txwv li qhov zoo txhawb ntxiv). Ntawm qhov tod tes, nws tuaj yeem tiv thaiv kev nyob rau hauv D2 kev taw qhia thiab yog li cuam tshuam qhov kev xav tsis zoo rau kev kawm. Peb cov txiaj ntsig tau taw tes rau qhov kev cuam tshuam ntau dua ntawm qhov tom kawg, uas zoo yuav piav qhia los ntawm D2 / D3 xaiv ntawm pramipexole ()). Qhov tseeb, qhov tshwm sim tawm hauv kev ua haujlwm hauv OFC tau siab dua nrog DA thiab qhov ua kom zoo dua rau cov kev cia siab poob dua rau cov txiaj ntsig tsis tau paub dua, yog li ploj zuj zus kev cuam tshuam nrog RPE qhov tseem ceeb. Txawm li cas los xij, qhov tseeb hais tias peb tus qauv paradigm txawv ntawm qhov uas siv hauv kev tshawb fawb ntawm Frank thiab tus neeg ua haujlwm nruab nrab sawv cev rau ib qho tseem ceeb caveat ()). Ntxiv mus, lwm txoj kev theoretical xav tau yog tias tonic stimulation ntawm presynaptic autoreceptors tuaj yeem txo qhov sib txheeb sib luag nrog RPE qhov tseem ceeb los ntawm kev tua hluav taws ntawm midbrain dopaminergic neurons.

Peb cov txiaj ntsig tau taw rau qhov kev txheeb ze ntawm kev saib xyuas khoom plig hauv cov neeg mob PD, uas tsis muaj cov txheej txheem LD thiab DA tau txo qis cov nqi zog ua haujlwm hauv kev ua haujlwm ntawm ventral striatum thiab OFC. Qhov no corroborates kev pom tias nrog dopamine hloov kev kho, kho kom rov qab ntawm dopamine qib nyob rau hauv lub cev muaj zog ntawm striatum (dorsal putamen) kuj tseem tuaj nrog qhov kev cuam tshuam ntau tshaj ntawm kev xav ntau dua (dorso-medial caudate) thiab limbic (ventral striatum, nucleus accumbens) qhov chaw ().

Ua cov neuronal ua ntej cov txiaj ntsig tau cuam tshuam neuronal ua cov RPE qhov tseem ceeb hauv cov xeev cov tshuaj noj sib txawv? Hauv cov tub ntxhais hluas noj qab nyob zoo, ib qho yuav cia siab tias yuav muaj kev sib raug zoo ntawm qhov kev ua ub no thaum lub sij hawm xav thiab tus nqi twv ua ntej. Nws yuav tsum raug sau tseg, txawm li cas los xij, hais tias cov txiaj ntsig no muaj ntau yam tsis tseem ceeb tshaj qhov kev sib raug zoo nrog RPE ()). Hauv kev ntsuas ua ntej ntawm peb cov ntaub ntawv, peb tsis tuaj yeem pom qhov kev sib raug zoo no hauv ib qho ntawm cov xwm txheej pharmacological (OFF, LD, DA). Qhov tseeb, ib tus yuav tsis xav tias qhov kev sib raug zoo no tau raug tswj hwm hauv PD. Kev tshawb nrhiav neuroimaging tsis ntev los no hauv PD cov neeg mob tom qab tshem tawm cov tshuaj, cov laus thiab cov hluas noj qab haus huv tswj pom tias txawm tias RPE ua rau zoo li muaj kev tiv thaiv zoo, PD cov neeg mob thiab cov neeg laus tswj tau pom tias tsis muaj nqi zog twv ua ntej ntawm lub cim ()). Muab qhov kev hloov maj mam sib raug zoo hauv cov neeg koom nrog cov hluas, qhov txheeb ze poob ntawm qhov kev sib raug zoo hauv cov neeg laus thiab PD cov neeg mob, thiab qhov tsis muaj kev sib raug zoo hauv peb txoj kev tshawb nrhiav, peb xav tias kev tsim lub zog tsis tuaj yeem tsuas yog tsis muaj nuj nqis.

Txoj kev kawm no tseem yuav cuam tshuam tseem ceeb rau cov twv txiaj pathological tsis muaj PD. pom tias qhov sib txawv hauv ventral striatal kev ua kom zoo tom qab muaj qhov zoo vscov tswv yim tsis zoo nyiaj txiag tau raug ploj zuj zus hauv cov twv txiaj kev twv txiaj ntsig txog kev tswj hwm kev noj qab haus huv. Raws li cov sau phau ntawv qhia tawm, nws tseem yuav tsum tau elucidated, ntau npaum li cas qhov kev tshawb pom no los ntawm cov lus teb tsis meej rau qhov nce, lossis los ntawm cov lus teb augmented rau kev poob. Peb qhov kev tshawb pom tau nthuav tawm cov lus nug txog seb PG puas yuav cuam tshuam nrog lub cev tsis muaj peev xwm ntawm OFC los coj tus cwj pwm thaum ntsib teeb meem tsis zoo.

Raws li tau hais hauv cov lus qhia, muaj ob qho laj thawj tseem ceeb los piv peb cov kev tshawb pom nrog cov nyob hauv kev quav yeeb tshuaj. Ua ntej, kev soj ntsuam tam sim no ntawm PG thiab kev quav tshuaj muaj yees sib tshooj ()). Thib ob, ntau txoj kev tshawb fawb txog kev siv tshuaj yeeb dej caw rau lub cev muaj yees ua lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm mesolimbic dopaminergic pathways ()). Hauv kev quav yeeb quav tshuaj, tus nqi uas tau raug ntaus nqi qee yam txheej xwm lossis kev nkag siab zoo li tau hloov ()). Muaj pov thawj ntau heev uas daim OFC daws tau qhov muaj nuj nqi thiab yog qhov tseem ceeb ntawm kev txiav txim siab yoog (;)). Tseeb, ib txoj kev tshawb fawb tsis ntev los no nyob rau hauv cov neeg siv yeeb dawb paub tseeb tias kev koom tes ntawm daim ntawv tom ntej ntawm OFC hauv kev cuam tshuam tsis zoo ntawm cov txiaj ntsig tawm tswv yim ()). Kev tswj cov ncauj lus muaj nuj nqis siab ntau dua yeej ntau dua li cov yeej tsawg, hos ntau tshaj ib nrab ntawm cov raug yeeb-kawm muaj txiaj ntsig txhua tus yeej sib npaug. Qhov kev tshawb pom no tau cuam tshuam nrog kev nce siab, cov kev hloov kho uas tau hloov kho rau nyiaj hauv lub siab daim OFC. Peb cov txiaj ntsig pom tau hais tias DAs hauv PD cov neeg mob hloov txoj kev rau sab tom ntej ntawm OFC mus rau qhov siab, cov kev hloov kho tsis tau zoo tom qab kev tawm tswv yim nyiaj txiag-kev tshawb pom uas zoo li cov uas tau ua rau hauv cov neeg quav yeeb.

Txawm hais tias DA-kho kom haum xeeb rau kev ua haujlwm ntawm lateC OFC muaj feem cuam tshuam nrog kev hloov pauv ntawm kev pheej hmoo noj hauv kev ua haujlwm offline, pramipexole kev tswj hwm tsis muaj kev cuam tshuam ncaj qha rau kev coj tus cwj pwm, rov ua dua qhov kev tshawb pom thaum ntxov rau cov tub ntxhais hluas ua haujlwm pab dawb ()). Hauv lwm lo lus, cov neuronal los ntawm DAs yuav tsis muaj zog txaus los ua kev hloov pauv tus cwj pwm hauv txhua tus neeg. Tab sis dab tsi tshwm sim, yog tias qhov teeb meem pharmacological no cuam tshuam nrog tus kheej qhov tsis haum? Txo cov muaj striatal D2 receptors yog tus cwj pwm uas tau cuam tshuam nrog kev quav tshuaj ()). Qhov zoo siab, peb tsis ntev los no pom tias txo qis cov muaj txiaj ntsig ntawm striatal D2 receptors kuj pom qhov txawv PD cov neeg mob PG los ntawm PD cov neeg mob tsis muaj PG ()). Ib tug yuav xav tias nyob rau hauv cov tib neeg nrog txo D2 receptor ntom, qhov cuam tshuam ntawm DAs nrog D2-mediated cov lus tsis zoo lub tswv yim tuaj yeem nthuav dav. Txawm li cas los xij, ib qho tsis tuaj yeem txiav txim siab tias tus neeg tsis nyiam los txhim kho kev coj tus cwj pwm kuj tshwm sim los ntawm cov txheej txheem neurobehavioral uas tsis cuam tshuam txog mesolimbic dopamine. Thaum tsis muaj kev ua haujlwm sab nrauv (piv txwv li kev ywj pheej hloov lub hlwb kev ua si), PD cov neeg mob tau ntsib PG hnyav tshwm sim thaum lub sijhawm kawm pom tias muaj lub hlwb ntau ntxiv nyob hauv dopaminergic mesolimbic lug, tab sis kuj muaj nyob rau hauv insula, hippocampus, thiab amygdala ()). Cov kev kawm ntxiv yog xav tau nyob rau hauv cheeb tsam no kom paub qhov txawv cov yam ntxwv uas twv tau qhov tsis txaus ntseeg los ntawm cov qauv neurobehavioral uas yuav hloov kho ib zaug thaum PG tso ua ke coj tus cwj pwm.

Hauv kev xaus, peb muab qee cov pov thawj tias tonic stimulation ntawm frontal dopamine receptors yuav cuam tshuam physiologic (tshwj xeeb tsis zoo) txhawb cov khoom muaj nqis los ntawm kev tiv thaiv txo qis ntawm cortical synaptic uas tshwm sim nrog cov lus tsis zoo. Peb qhov kev tshawb pom tau tsa cov lus nug, seb PG puas tuaj yeem yog ib feem los ntawm qhov tsis muaj peev xwm ntawm OFC los coj cov cwj pwm thaum ntsib teeb meem tsis zoo.

Txawm li cas los xij, nws muaj qee qhov kev txwv ntawm peb txoj kev kawm uas yuav cuam tshuam peb txoj kev xaus. Ua ntej, muab hais tias qhov kev tshawb pom hauv peb qhov kev tshawb fawb sawv cev rau cov kev kho mob tsis tseem ceeb, nws yuav tsis yog qhov teeb meem rau PG hauv cov neeg mob uas tsis muaj zog nrog PD. Thib ob, nrog fMRI, peb ntsuas kev hloov pauv hauv cov ntshav oxygenation. Txawm hais tias qhov no yuav ua qhov ntsuas ntawm kev ua si synaptic, qhov kev tshawb fawb no tsis tshawb txog pem hauv ntej dopamine receptors ncaj qha (piv txwv li los ntawm kev siv radioligands tsom hom phiaj dopamine) thiab yog li ntawd, peb tsis tuaj yeem kos ib qho kev txiav txim siab ntawm cov neurotransmitters koom nrog. Thib peb, Peb tshawb xyuas qhov ua tau zoo-ywj pheej cov lus coj los saib xyuas dua. Txawm hais tias peb muaj peev xwm ncaj qha txuas cov kev tshawb pom nrog cov qhab nia muaj kev pheej hmoo, peb tsis tau sau cov pov thawj ncaj qha ntxiv ntawm kev coj tus cwj pwm tseem ceeb ntawm DA-hob ib sab ntawm OFC kawg. Cov kev txwv ntxiv yog qhov ntsuas me me piv txwv thiab qhov kev pheej hmoo ntawm kev sib raug zoo nrog cov kev ntsuas uas tsis tsim nyog ()). Cov kev tshawb fawb yav tom ntej tuaj yeem ua rau ncaj qha rau lub luag haujlwm ntawm kev xa cov kab mob dopaminergic hauv cov tswv yim tsis zoo thiab ntsuam xyuas kev cuam tshuam ntawm pharmacological nrog DAs lossis kev cuam tshuam tshwj xeeb hauv cov kev twv txiaj pathological.

ACKNOWLEDGMENTS

Peb ua tsaug rau cov neeg ua haujlwm ntawm lub chaw saib xyuas kev kho mob (tshwj xeeb Adrian Crawley) thiab Kev Tshawb Fawb Txog Kev Tshawb Fawb (tshwj xeeb yog Rosalind Chuang, MD thiab Thomas Steeves, MD) ntawm Toronto Western Tsev Kho Mob rau lawv cov kev pab hauv kev ua qhov kev tshawb fawb. Qhov kev ua haujlwm no tau txais qee feem los ntawm kev pab nyiaj los ntawm Lub Tsev Haujlwm Kev Tshawb Fawb ntawm Canadian (MOP-64423 rau APS) thiab Safra Foundation. APS tau txais kev txhawb nqa los ntawm Canadian Institutes of Health Research Tshiab Tus Neeg Soj Ntsuam Kev Tshawb Fawb.

Tshooj ntawv

 

NRHIAV TAU:

Cov sau phau ntawv tshaj tawm tsis muaj teebmeem dabtsi.

 

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