Virkni hlutverkar í N-Terminal Domain ΔFosB í svörun við streitu og fíkniefni (2014)

Neuroscience. 2014 Okt 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Abstract

Fyrri vinna hefur haft í för með sér umritunarstuðulinn osFosB, sem starfar í kjarnanum, við að miðla fyrirbunandi áhrifum misnotkunarlyfja eins og kókaíns og með því að miðla seiglu við langvarandi félagslegu álagi. Erfðafræðilega og veiru genaflutningslíkönin sem notuð voru til að koma þessum ΔFosB svipgerðum tákna, auk ΔFosB, óhefðbundin þýðingarafurð ΔFosB mRNA, kallað Δ2ΔFosB, sem skortir N-terminal 78 aa sem er til staðar í osFosB. Til að kanna mögulegt framlag Δ2ΔFosB til þessara lyfja- og streitu svipgerða, útbjuggum við veiruvektor sem ofreynir punkt stökkbreytt form af osFosB mRNA sem getur ekki gengist undir aðra þýðingu sem og vektor sem ofprýfir Δ2ΔFosB einn. Niðurstöður okkar sýna að stökkbreytt form ΔFosB, þegar of tjáð í kjarna accumbens, endurskapar aukningu á umbun og seiglu sem sést við fyrri gerðir okkar, án áhrifa séð fyrir Δ2ΔFosB. Ofþróun FosB í fullri lengd, önnur aðalafurð FosB gensins, hefur heldur engin áhrif. Þessar niðurstöður staðfesta einstakt hlutverk ΔFosB í kjarnanum sem samanstendur af því að stjórna svörum við misnotkun lyfja og streitu.

INNGANGUR

ΔFosB er kóðað af FosB gen og deilir homology með öðrum umritunarþáttum Fos fjölskyldunnar, sem fela í sér c-Fos, FosB, Fra1 og Fra2. Öll Fos fjölskylduprótein eru framkölluð hratt og tímabundið á sérstökum heilasvæðum eftir bráða gjöf margra misnotkunarlyfja [sjá ]. Þessi svör sjást mest áberandi í nucleus accumbens (NAc) og ryggisstratum, sem eru mikilvægir miðlar á gefandi og hreyfingaraðgerðum lyfjanna. Öll þessi Fos fjölskylduprótein eru hins vegar mjög óstöðug og fara aftur í basalgildi innan nokkurra klukkustunda frá lyfjagjöf. Aftur á móti, osFosB, vegna óvenjulegrar stöðugleika in vitro og in vivo (; Carle o.fl., 2006; ), safnast saman á sama hátt innan sömu heila svæða eftir endurtekna váhrifa lyfja (; ; ). Nýlegri rannsóknir hafa sýnt fram á að langvarandi útsetning fyrir ákveðnu formi streitu hvetur einnig uppsöfnun ΔFosB í NAc, og að slík örvun á sér stað helst hjá dýrum sem eru tiltölulega ónæm fyrir skaðlegum áhrifum streitu (þ.e. seigur dýra) (; , ).

Við höfum sýnt fram á að ofþjöppun ΔFosB í NAc, annað hvort í örvandi bitransgenískum músum eða með staðbundnum veirumiðluðum genaflutningi, eykur næmi dýra fyrir gefandi og hreyfingarvirkandi áhrif kókaíns og annarra misnotkunarlyfja (; ; ; ; Robison o.fl., 2013). Slík örvun eykur einnig neyslu og hvatningu fyrir náttúruleg umbun (; ; ; ; ; Könnur o.fl., 2009; ), eykur umbun heilaörvunar í sjálfsörvunaraðstæður innan kranans () og gerir dýr þolari gagnvart nokkrum tegundum langvarandi streitu (, ). Sömuleiðis sýna músar sem stjórnarskrána skortir tjáningu FosB í fullri lengd en sýna aukna tjáningu ΔFosB, skert næmi fyrir streitu (). Saman styðja þessar niðurstöður þá skoðun að osFosB, sem starfar í NAC, efli stöðu dýrs umbun, skap og hvatningu.

Hins vegar er aðal varnaratriði þessara rannsókna að önnur vara í FosB gen, kallað Δ2ΔFosB, er einnig gefið upp í öllum þessum erfðabreyttu stökkbreyttum músum og veiruferjukerfum, þannig að mögulegt framlag Δ2ΔFosB er opið til hegðunar svipbrigða sem fram hafa komið. Δ2ΔFosB er þýtt úr öðrum byrjunarkóða sem staðsettur er innan ΔFosB mRNA afrit (). Þessi val þýðing leiðir til myndunar Δ2ΔFosB, sem skortir 78 N-flugstöðina aa af ΔFosB. Í þessari rannsókn skoðuðum við hlutverk Δ2ΔFosB í vímuefnaneyslu og streitu líkön með því að ofreyna það, eða ΔFosB eða FosB, með AAV (adeno-tengdum veiru) vektorum; við notuðum stökkbreytt form ΔFosB mRNA sem getur ekki gengist undir þennan valkost fyrir þýðingar. Niðurstöður okkar staðfesta að fyrirframbóta- og seigluaðgerðirnar sem sjást í fyrri rannsóknum eru örugglega miðaðar með ΔFosB en ekki af tveimur öðrum varnarafurðum FosB gen, FosB í fullri lengd eða Δ2ΔFosB.

aÐFERÐIR

Dýr

Fyrir tilraunir voru 9- til 11 vikna gamlar C57BL / 6J karlmýs (Jackson rannsóknarstofan, Bar Harbor, ME, Bandaríkjunum) hópaðar til fimm í hverju búri í nýlenduherbergi sett við stöðugt hitastig (23 ° C) á 12 klst. ljós / dökk hringrás (ljós logandi klukkan 7 AM) með aðgengi að mat og vatni. Í sumum tilraunum var notast við bitransgena mús þar sem ofþjöppun ΔFosB er undir stjórn tetrasýklín genakerfisins, eins og lýst er (). Mýs voru notaðar á doxycycline (til að viðhalda genatjáningu) eða off doxycycline sem gerir kleift ΔFosB tjáningu. Allar samskiptareglur voru samþykktar af stofnananefnd um dýravernd og notkun (IACUC) við Sinai-fjall.

AAV vektorar

Við notuðum AAV2 serótýpu til að pakka AAV-vektorum sem tjáðu FosB, ΔFosB, eða Δ2ΔFosB undir mönnum strax snemma frumufjölgunarveiru (CMV) kynningarefni með blómstrandi próteini í kóðanum eftir að IRES2 var gripið inn í (innri ríbósóm endurupptökustaður 2). AAV-ΔFosB smíðin tjáði stökkbreytt form ΔFosB mRNA, þar sem merkjamálið sem táknar Met79 var stökkbreytt til Leu til að eyða þeim upphafssíðu sem þýðir að Δ2ΔFosB.

Veirumiðlað genaflutning

Mýs voru staðsettar í litlum dýrum stereótaxískum tækjum undir ketamíni (100 mg / kg) og xýlazíni (10 mg / kg) svæfingu og kranaflatar þeirra voru afhjúpaðir. Þrjátíu og þrjár gauge sprautunálar voru lækkaðar tvíhliða í NAc til að gefa 0.5 μl af AAV vektor í 10 ° horni (fremri / aftari + 1.6; miðlungs / hliðar + 1.5; rass / legi - 4.4 mm). Innrennsli komu fram á 0.1 μl / mín. Dýr sem fengu AAV sprautur fengu að jafna sig í að minnsta kosti 24 klst. Eftir aðgerð. Til staðfestingar á tjáningu voru mýs svæfðar og perfused í hjarta með 4% paraformaldehýði / PBS (fosfatjafnalausu saltvatni). Gáfur voru krotverndaðar með 30% súkrósa og síðan frystar og geymdar við −80 ° C þar til notkun. Kransæðahlutar (40 μm) voru skornir á kryostat og unnir til skönnunar með ruglulegri smásjá.

Hegðunarpróf

Mýs voru rannsakaðar með nokkrum stöðluðum atferlisgreiningum samkvæmt útgefnum samskiptareglum sem hér segir:

Langvinn (10 dagar) félagslegt ósigur streitu var framkvæmt nákvæmlega eins og lýst er (; ). Í stuttu máli var ein tilraunamús og ein CD1 árásaraðili sett saman í 5 mínútur í búr CD1 músarinnar. Þeir voru síðan aðskildir með plastskilju sem var gataður til að gera ráð fyrir snertingu við skynjunar dagsins. Á hverjum morgni í 10 daga var tilraunamúsin flutt í búr mismunandi árásarmúsar. Ósigur stjórnarmús gengust undir svipaða útsetningu en hjá öðrum C57BL / 6J músum. Próf fyrir félagsleg samskipti voru gerðar eins og áður hefur verið lýst (; ). Í stuttu máli var prófamúsin sett á nýjan vettvang sem samanstóð af litlu búri á annarri hliðinni. Hægt var að fylgjast með hreyfingum (td fjarlægð, eytt tíma í nágrenni þessa litla búrs) upphaflega í 150 sekúndur þegar litla búrið var tómt og síðan 150 sek til viðbótar með CD1 mús í því búri. Upplýsingar um hreyfingu voru fengnar með EthoVision 5.0 hugbúnaði (Noldus).

Við notuðum venjulegt, óhlutdrægt skilyrt stað val (CPP) aðferð (; Robison o.fl., 2013). Í stuttu máli var dýrum prófað í 20 mín. Í myndgeislaskjá með þriggja hólfa kassa með ókeypis aðgangi að umhverfisgreindum hliðarhólfum. Músunum var síðan skipt í samanburðar- og tilraunahópa með jafngilda forprófunarskor. Eftir tilraunameðferð fóru mýs í fjórar 30 mín. Æfingar (til skiptis kókaín og saltpöruð). Á prufudeginum höfðu mýs 20 mín. Af óheftum aðgangi að öllum hólfum og CPP-stig var reiknað með því að draga tíma sem var í kókaínpöruðu hólfinu að frádregnum tíma í saltpöruðu hólfinu. Kókaínvöðvastælandi hreyfing var mæld með ljóshraða brotum í CPP kassanum í 30 mín. Eftir hverja prófunarsprautun.

Hækkað plús völundarhús próf voru framkvæmd með því að nota svartan Plexiglas með hvítum botnfleti til að veita andstæða (). Mýs voru settar í miðju plús völundarhússins og leyfðu að kanna völundarhús frjálslega í 5 mín við rauð ljós. Fylgst var með staðsetningu hverrar músar með tímanum í opnum og lokuðum handleggjum með myndbandsbúnaði (Ethovision) og með myndavél í lofti.

Almennt sjúkrahús flutningavirkni meðan á nóttu stóð var metið í búrum í heimahúsum með ljósritunarbúnað (Med Associates Inc., St. Albans, VT, Bandaríkjunum) sem taldi fjölda sjúkraflutningaljósmyndabrauta á 12 klst. tímabili ().

Western blotting

NAc sýni voru gerð vestræna blotting eins og lýst er (, ). Frosnar NAc-köflanir voru einsleitar í 100 μl af jafnalausn sem innihélt fosfatasahemil kokteila I og II (Sigma, St. Louis, MO, USA) og próteasahemlar (Roche, Basel, Sviss) með því að nota ultrasonic örgjörva (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , BANDARÍKIN). Próteinstyrkur var ákvarðaður með því að nota DC próteingreiningu (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), og 10 – 30 μg af próteini var hlaðið á 12.5% eða 4% –15% stigi Tris-HCl plyakrylamíð gela til rafskautarbrots (Bio -Röð). Eftir að prótein voru flutt yfir í nitrocellulose síur voru síurnar ræktaðar með and-FosB mótefni sem þekkir allt FosB genafurðir, síðan með aukamótefni, og að lokum magngreind með Odyssey kerfinu (Li-Cor) samkvæmt samskiptareglum framleiðanda.

Tölfræði

ANOVA og t-próf ​​nemenda voru notuð, leiðrétt fyrir margfeldi samanburð, með marktækni stillt á p <0.05.

NIÐURSTÖÐUR

Eins og sýnt er í Mynd 1Aer FosB gen kóðar mRNA fyrir FosB í fullri lengd og fyrir osFosB. ΔFosB mRNA er myndað úr annarri deilingu atburðar innan Exon 4 af FosB aðalrit; þetta hefur í för með sér að mynda ótímabært stöðvunarkóða og að styttu ΔFosB próteinið, sem skortir C-terminal 101 aa sem er til staðar í FosB. FosB og ΔFosB mRNA deilir sama ATG byrjunarkóði, staðsett í átt að 3 ′ lok Exon 1. Það hefur verið þekkt frá upphaflegri klónun FosB vörur sem mRNA-tækin tvö deila einnig um aðrar upphafssíður fyrir þýðingar innan Exon 2, kallaðar Δ1, Δ2 og Δ3 ATG. Fyrri vinna sýndi að minniháttar prótein vara er búin til úr ΔFosB mRNA, en ekki FosB mRNA, í gegnum Δ2 ATG; þetta prótein er kallað Δ2ΔFosB og skortir 78 aa N-endasvæði ΔFosB (). Aftur á móti virðast Δ1 og Δ3 ATG þegja, þar sem engar sannanir eru fyrir notkun þeirra við þýðingu á FosB eða ΔFosB afrit.

Mynd 1 

Tjáningarstig FosB genafurðir

Mynd 1B sýnir framkalla FosB genafurðir í NAc eftir endurtekna gjöf kókaíns, þar sem dýr voru skoðuð 2 klst. eftir síðasta skammt af kókaíni. Á þessum tímapunkti sýna bæði osFosB og FosB prótein marktæk örvun með kókaíni, án stöðugrar örvunar Δ2ΔFosB. Athugið að örvun bæði ΔFosB og FosB er frábrugðin mynstrinu sem sést á 24 klst. Eða meira eftir síðasta lyfjaskammtinn, þegar aðeins ΔFosB er örvað vegna einstaks stöðugleika ΔFosB próteinsins (; ; ). Hins vegar, í mótsögn við skort á örvun Δ2ΔFosB með endurtekinni gjöf kókaíns, bitransgeníska músakerfið sem við höfum notað til að ofreyna ΔFosB og til þess að kanna hegðunarafleiðingar þess (; ; ) leiðir til verulegs, að vísu lægri stigs, ofþrýstings á Δ2ΔFosB til viðbótar við ΔFosB (Mynd 1C). Svipað stig örvunar á N2ΔFosB sést með veiru vektorunum okkar sem ofreyna villigerð ΔFosB (sjá t.d. Mynd 2). Þessar athuganir vekja möguleika á því að sumar af þeim aðgerðum sem gerðar hafa verið af ΔFosB sem áður hefur verið greint frá gætu átt milligöngu að hluta í gegnum Δ2ΔFosB.

Mynd 2

Sértæk tjáning á FosB genafurðir með AAV vektorum í Neuro2A frumum

Til að greina mismunandi hlutverk ΔFosB á móti Δ2ΔFosB, bjuggum við til AAV-vektor sem ofreynir Δ2ΔFosB einn, sem og nýjan vektor sem ofprýfir stökkbreytt form ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) sem getur ekki verið háð annarri þýðingu til að búa til Δ2ΔFosB. Báðir vektorarnir tjá einnig Venus sem merki um tjáningu. Við bárum saman áhrif þessara tveggja vigra við aðra, sem tjá FosB plús Venus eða Venus einn sem stjórn. Gerð er grein fyrir getu þessara nýju AAV-vigra til að yfirtjá sig um dulritaða transgena þeirra Mynd 2.

Næst, til að prófa áhrif hvers og eins FosB genafurð, sem starfar í NAc. við flókna hegðun, sprautuðum við hverju af þessum AAV í þetta heila svæði tvíhliða af aðskildum hópum músa og 3 vikum síðar þegar tjáningu transgena er hámarks (Mynd 3A), framkvæmdi rafhlöðu af prófunum. Við metum fyrst getu hæfileikans FosB genafurðir til að hafa áhrif á framþróun svipgerð sem áður hefur verið greint frá fyrir ΔFosB í samfélagslegu ósigur hugmyndafræði (, ), Eins og sést á Mynd 3A, stjórna músum sem tjáðu Venus ein og sér sýndu væntanlega minnkun í hegðun félagslegra samskipta, vel staðfest hegðunarmerki næmi (; ). Yfirtjáning mΔFosB snéri þessari fenótgerð fullkomlega til baka, öfugt við Δ2ΔFosB og FosB sem höfðu engin áhrif.

Mynd 3 

Áhrif FosB genafurðir í NAc um hegðunarviðbrögð við kókaíni eða félagslegu álagi

Til að prófa hlutfallslegt framlag hvers og eins FosB genafurð með gefandi áhrifum kókaíns, ofreyndum við Δ2ΔFosB sjálft, mΔFosB eða FosB tvíhliða í NAc og rannsökuðum dýrin í skilyrtu staðsetningunni. Eins og sést á Mynd 3B, tvíhliða yfirtjáning á mΔFosB í NAc eykur staðhitunaráhrif á þröskuldskammt af kókaíni, sem framleiddi ekki marktækan staðval hjá Venus-tjáandi samanburðardýrum. Aftur á móti hafði ofvöxtur Δ2ΔFosB eða FosB engin áhrif á ástand kókaíns. Þar sem við notuðum þröskuldskammt af kókaíni, sem framleiddi ekki marktækan staðgengil hjá samanburðardýrum, getum við ekki útilokað að FosB eða Δ2ΔFosB gætu dregið úr gefandi áhrifum kókaíns.

Að lokum, til að meta grunnhegðun, skoðuðum við hreyfingu í heimabúr dýranna og kvíðalík hegðun í upphækkuðu plús völundarhúsinu. FosB, mΔFosB, né Δ2ΔFosB ofþrýstingur í NAc hafði áhrif á hreyfingu, þrátt fyrir að FosB og Δ2ΔFosB — en ekki mΔFosB — hafi framkallað litla en verulega minnkun á kvíða svipaðri hegðun í upphækkuðu plús völundarhúsinu (Mynd 3D, E). Þessi gögn benda til þess FosB genatjáning breytir ekki verulega hegðun við venjulegar aðstæður.

Umræða

Niðurstöður þessarar rannsóknar staðfesta að svipgerð sem áður var greint frá fyrir ΔFosB er örugglega miðluð með ΔFosB en ekki af Δ2ΔFosB, sem er þýdd afurð af ΔFosB mRNA sem skortir N-terminus FosB. Þó að verkfæri okkar sem áður voru notuð til að ofreyna ΔFosB leiða einnig til þess að lág gildi Δ2ΔFosB myndast, þá sýnum við hér að of tjáning í NAc af stökkbreyttu formi af ΔFosB mRNA, sem getur ekki framkallað Δ2ΔFosB vegna stökkbreytinga á valkosti sem byrjað var í byrjun, endurfluttir aukninguna bæði í kókaínlaun og viðnámsþrýstingi vegna félagslegs ósigur sem áður hefur verið greint frá fyrir ΔFosB (; ). Þar að auki hefur ofákveðni Δ2ΔFosB engin áhrif á hvorki kókaín né streituviðbrögð. Við sýnum einnig í fyrsta skipti að of mikil tjáning FosB í fullri lengd í NAc hefur sömuleiðis engin áhrif á hegðunarviðbrögð við kókaíni eða streitu.

Þótt þessar niðurstöður útiloki ekki að Δ2ΔFosB, sem minniháttar próteinafurð FosB gen, gæti haft virkniáhrif á öðrum heilasvæðum eða í útlægum vefjum, staðfesta niðurstöður okkar engu að síður einstakt framlag ΔFosB, sem starfar í NAc umbunarbrautinni, til að stuðla að kókaínlaun og streituþol.

Highlights

  • ΔFosB mRNA gefur tilefni til ΔFosB og minniháttar þýddir Δ2ΔFosB.
  • Ofþjáning á osFosB einni staðfestir fyrirbun og fyrirfram seiglu svipgerð.
  • Aftur á móti hefur Δ2ΔFosB engin áhrif á kókaín umbun eða varnarleysi vegna streitu.
  • FosB í fullri lengd, kóðað af FosB mRNA, hefur heldur ekki áhrif á umbun eða seiglu.

Acknowledgments

Þessi vinna var studd af styrkjum frá National Institute of Mental Health og National Institute for Drug Misnotkun, og af Ishibashi stofnuninni og Japan Society for the Promotion of Science (JSPS KAKENHI tölur: 24591735).

Neðanmálsgreinar

Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.

Meðmæli

  1. Been LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD tjáning í kjarna accumbens kemur í veg fyrir kynferðisleg umbun hjá kvenkyns sýrlenskum hamstrum. Gen Brain Behav. 2013; 12: 666 – 672. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Nauðsynlegt hlutverk BDNF í mesólimbískum dópamínleiðum í félagslegu ósigri streitu. Vísindi. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Skortur á varðveittu C-terminal degron léni stuðlar að einstökum stöðugleika ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 – 3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Langvinn Fos tengd mótefnavaka: stöðugt afbrigði af deltaFosB af völdum í heila með langvinnum meðferðum. J Neurosci. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. Δ FosB mótar mismunandi aðgerðir kjarna accumbens beina og óbeina ferli. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923 – 1927. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Over FosB ofþrýstingur í kjarnaaðlögunum eykur kynferðisleg umbun hjá kvenkyns sýrlenskum hamstrum. Gen Brain Behav. 2009; 8: 442 – 449. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB stökkbreyttar mýs: Tap á langvinnri kókaínleiðslu af Fos-tengdum próteinum og aukið næmi fyrir geðlyfjum kókaíns og gefandi áhrif. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397 – 10402. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-líkum próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Tjáning umritunarstuðilsins ΔFB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF skilyrt rothögg sýna mismun á kyni í hegðun sem tengist þunglyndi. Líffræðileg geðlækningar. 2007; 61: 187 – 197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB eykur gefandi áhrif kókaíns en dregur úr þunglyndisáhrifum kappa-ópíóíðörva U50488. Líffræðileg geðlækningar. 2012; 71: 44 – 50. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Er nauðsynleg til að auka álagsþol og mótvægir hreyfingu næmi fyrir FosB. Líffræðileg geðlækningar. 2011; 70: 487 – 495. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Innleiðsla ΔFosB í umbunartengdum heila svæðum eftir langvarandi streitu. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Greinilegt mynstur ΔFosB örvunar í heila með misnotkun lyfja. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Os FosB í nucleus accumbens er mikilvægt fyrir að styrkja áhrif kynferðislegra umbuna. Gen Brain Behav. 2010; 9: 831 – 840. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  18. Könnur KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Kynferðisleg reynsla eykur umbreytingu amfetamíns og snúning myndunar kjarna accumbens með dópamíni D1 viðtakavirkni og örvun deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434 – 3442. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania-eins hegðun af völdum truflunar á klukku. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Minnkun á fæðuáhrifum veldur aukinni tilfinningalegni og hættu á mataræði. Biol geðdeildarfræði. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglugerð um ΔFosB stöðugleika með fosfórýleringu. J Neurosci. 2006; 26: 5131 – 5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosfórun á ofFosB miðlar stöðugleika þess in vivo. Taugavísindi. 2009; 158: 369 – 372. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. Δ FosB í umbunarbrautum heila miðlar seiglu við streitu og svörun þunglyndislyfja. Náttúra taugaveiklun. 2010a; 13: 745 – 752. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Sermisviðbragðsstuðull stuðlar að seiglu við langvarandi félagslegu álagi með örvun ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585 – 14592. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Áhrif ΔFosB í kjarnanum samanstendur af náttúrulegri umbunartengdri hegðun. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB stjórnar hjólaförum. J Neurosci. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy þingmaður, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Nauðsynlegt hlutverk fyrir os FosB í kjarnanum sem samanstendur af í morfínvirkni. Náttúra taugaveiklun. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]