Klínískt mikilvægi taugakvilltunar í fósturlátakerfi meðan á öflugum námi stendur (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Höfundur handrit; fáanleg í PMC 2014 Nov 1.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Neurosci Biobehav Rev

Fara til:

Abstract

Dópamín og glútamat gegna mikilvægu hlutverki í taugalíxleika, námi og minni og fíkn. Kenningar samtímans halda því fram að þessi tvö, dreifðu taugaboðakerfi gegni lykilhlutverki í hvatningar- og samtvinnandi upplýsingavinnslu. Samsett merkjasending þessara kerfa, sérstaklega í gegnum dópamín (DA) D1 og glútamat (Glu) N-metýl-D-aspartat viðtaka (NMDAR), hrindir af stað mikilvægum innanfrumu merkjasiglingum sem leiða til breytinga á krómatín uppbyggingu, genatjáningu, synaptic plasticity, og að lokum hegðun. Ávanabindandi lyf örva einnig langtíma taugaaðlögun á sameinda- og erfðamörkum sem valda skipulagsbreytingum sem breyta grunntengingu. Reyndar, sönnunargögn um að misnotkun lyfja noti D1- og NMDA-miðluð taugafrumu sem samnýtt er með venjulegu umbunarnámi, veitir eina mikilvægustu innsýn úr samtímarannsóknum á taugasálfræði fíknar. Slíkar aðlögunar taugafræðilegar aðlögunir stuðla líklega að óeðlilegri vinnslu upplýsinga og hegðun sem leiðir til lélegrar ákvörðunar, missi stjórnunar og áráttu sem einkennir fíkn. Slíkir eiginleikar eru einnig algengir fyrir marga aðra taugasjúkdóma. Hegðunarvandamál, túlkuð sem erfiðleikar í tengslum við nám og hegðun aðgerða, bjóða upp á sannfærandi áskoranir og einstök tækifæri til meðferðar þeirra sem krefjast frekari náms. Þessi umfjöllun undirstrikar samþætt verk Ann E. Kelley og samstarfsmanna og sýnir mikilvægu hlutverki ekki aðeins fyrir NMDAR, D1 viðtaka (D1R) og tilheyrandi merkjasiglinga þeirra, heldur einnig fyrir aðra Glu viðtaka og próteinsmyndun í skurðaðgerð í námi. cortico-striatal-limbic net. Nýleg vinna hefur útvíkkað áhrif lystisnáms til frumuþekjuferla. Betri skilningur á þessum aðferðum mun líklega hjálpa til við að uppgötva lækningaaðgerðir til að taka þátt í taugaleggjum sem tengjast plasti og stuðla að aðlögunaraðferðum hegðunar.

Rekstrarfræðsla er eitt af grunnformum aðlögunaraðferða (Rescorla, 1994). Með samskiptum við umhverfi sitt er dýri fær um að læra um afleiðingar aðgerða sinna og þar með breyta núverandi umhverfi með nýrri hegðun til að skapa hagstæðari aðstæður (Skinner, 1953). Breytingin á hegðun er dramatísk og langvarandi. Sumir fræðimenn hafa haldið því fram að nám í aðgerðum sé grundvöllur „þekkingar“ (Schnaitter, 1987), kann að liggja til grundvallar „sköpunargleði“ (Pryor o.fl., 1969), er grundvöllur ákvarðanatöku og stuðlar að óleysanlegu eðli fíkniefna. Þegar hegðun lífverunnar er breytt vegna viðbragða við útkomu við svörun, eru lífeðlisfræðileg fyrirkomulag virkjuð sem tryggja að þessar breytingar verða næstum varanlegar; þeim er „stimplað inn“ eins og Thorndike tilgáta (Thorndike, 1911). Jafnvel Skinner benti til þess að viðbrögð við útkomu breyti okkur: „Menn hegða sér til heimsins og breyta honum og eru breytt síðan með afleiðingum aðgerða þeirra. “(Skinner, 1957, bls. 1).

Í ljósi alls staðar nálægra atferlissamskipta í sálfræðilegu lífi okkar hefur taugalíffræði aðgerðarnáms (þ.e. upphafsöflun viðbragðsaðila) fengið furðu litla athygli þegar borið er saman við aðra grunnmenntunarferla eins og staðbundið nám (td Morris Water Maze) eða Pavlovian ótta skilyrðingu. Samt er talið að samskipti aðgerða séu að störfum næstum hvert augnablik í lífi okkar og við margar áberandi taugasjúkdóma: eiturlyfjanotkun, einhverfu og aðra alvarlega vandamálshegðun. Í þessari umfjöllun leggjum við áherslu á síðustu tvo áratugi rannsóknarferils Ann Kelley, þegar hún sóttist eftir meiri skilningi á taugalíffræði óperant náms með von um að sameinda-, frumu- og erfðaefnisþættir í operant námi, samstíga í dreifðu neti, myndu upplýsa um betri meðferðarúrræði.

Kostnaðarsamt atferlis-heilsufarslegt vandamál og rekstrarhegðun

Fíkniefnamisnotkun er eitt skaðlegasta, ósjálfbjarga og dýrasta atferlis- og heilsufarsvandamálið í Bandaríkjunum, og raunar í heiminum. Misnotkun á fíkniefnum hér á landi kostar eitt ár áætlað $ 484 milljarða vegna heilsufarslegra vandamála, slysa, glataðrar vinnu og tryggingaiðgjalda (Stefna, 2001). Einnig er áætlað að 540,000 fólk deyi ár hvert af völdum lyfjatengdra sjúkdóma. Þessar áætlanir fela ekki í sér ófjárhagslegan eða óbeinn sálfélagslegur kostnaður sem foreldrar greiða1, maka, systkini, vini og samfélag okkar almennt. Það er nokkuð líklegt að allir borgarar í þessari þjóð hafi orðið fyrir neikvæðum áhrifum af fíkniefnamisnotkun og fíkn á einhvern hátt (td sem fórnarlamb glæpsamlegrar hegðunar, bifreiðarslyss eða með aðgerðum fjölskyldumeðlima). Skoðað er í auknum mæli eiturlyfjafíkn með tilliti til grundvallarbreytinga á vitsmunum og hegðun, með áherslu á að tengja áráttu eðlis fíknar við meinafræðilegar breytingar á ákvörðunar- og tilfinningakóða netum (Everitt o.fl., 2001). Þannig getur betri skilningur á starfandi námskerfum aukið skilning okkar á taugaástandi fíknar.

Samkvæmt Centres for Disease Control (CDC) hefur 1 hjá 88 börnum verið bent á einhverfu (Stýring, 2012). Röskun á einhverfurófi (ASM) hefur áhrif á einstaklinga af öllum þjóðernislegum uppruna og félagslegu efnahagslegu stigi. ASD geta reynst mjög veikjandi og þurfa líklega ævilanga umönnun með miklum kostnaði fyrir samfélagið (> $ 3,000,000 á einstakling) (Ganz, 2007). Nýlega hefur beitt hegðunargreining (ABA) og ákveðnar afleiður (td Denver Start Model), sem leggja áherslu á kraftmikla og sveigjanlega fræðilega, félagslega og samskiptalega hegðun, sýnt fram á að ótrúlegur ávinningur er mögulegur með snemma, mikilli meðferð (Sallows og Graupner, 2005, Dawson o.fl., 2010, Warren o.fl., 2011). Þessar gerðir hafa gengið svo vel að mörg börn sem greinast með ASD eru seinna talin „ógreinileg“ frá jafnöldrum sínum. Sumir áætla að 40-50% barna sem greinast með einhverfu séu að fullu úrbót (McEachin o.fl., 1993). Að auki hefur yfirgnæfandi árangur ABA meðferðar við meðhöndlun á einhverfu leitt til þeirrar almennu hugmyndar að það sé samheiti við einhverfu meðferð (Dillenburger og Keenan, 2009), mikið til óánægju iðkenda, svo eitthvað sé nefnt, af stjórnunarhegðunarstjórnun (OBM), klínískri hegðunargreiningu og dýraþjálfun; starfsgreinar sem nota hegðunargreiningu sem beitt er við aðstæður ekki sem felur í sér einhverfu. Það sem vekur áhuga hér er sú staðreynd að flestar ABA-meginreglur eru byggðar á nútíma óperurkenningu og tilraunagreiningu á hegðun: meta mögulegar aðgerðir til að koma á fót, skilgreina afleiðingaraðgerðir óviðeigandi hegðunar, styrkja góða hegðun, refsa óæskilegri hegðun og meta þessi samskipti í meiri félags-og efnahagsleg samhengi (td hegðunarhagfræði). Í sálarverki sínu um ABA, Baer, ​​Wolf og Risley (1968) leggja skýrt fram samband milli aðgerðarkenninga og „hugmyndakerfis“ víddar ABA, þó að heildarendurskoðun þessarar greinar sé umfram gildissvið þessarar endurskoðunar. Vegna þess að etiologics ASDs eru að miklu leyti litið á taugar erfðafræðilega og í ljósi þess áberandi hlutverks sem atferli aðgerða gegnir í námi og meðferð gagnvart ASDs, gæti meiri skilningur á taugasérfræðinni í hegðun óperu hjálpað til við að taka tillit til okkar ASDs.

Hugtakið „alvarleg vandamálahegðun“ nær yfir ýmis mál frá einelti í skóla til mikillar sjálfsmeiðsla. Alvarlega þroskandi börn geta sýnt fram á alvarlega hegðunarvandamál en þau eru algengari hjá börnum með þroska- og / eða þroskahömlun. Alvarleg vandamálahegðun skapar verulegar félagslegar og mennta hindranir fyrir einstaklinga vegna styrkleiks þeirra og virðist ófyrirsjáanleiki. Meðferð getur falið í sér frestun í skóla, vistun í sérstöku umhverfi, þátttöku í réttarkerfinu, fangelsun eða stofnanavæðingu. Frekar en að líta á þessi mynstur sem „vanhæf“ eða „óviðeigandi“ eru sálfræðingar og kennarar nú að líta á marga af þessum hegðunum sem vandamálum. Með öðrum orðum, þegar litið er á það sem aðgerðaleg hegðun, er hægt að ákvarða, meta og breyta styrkandi viðbrögðum sem stuðla að þessum alvarlegu hegðunarvandamálum. Vegna hættulegs eðlis þessara vandamála og afskipta líklegra taugalífeðlisfræðilegra atriða, streyma margir einstaklingar hins vegar inn í erfiðar eða óbærilegar lífskjör eða aðstæður með skorti á meðferð. Nú er verið að skoða alvarlega möguleikann á því að þessi alvarlegu vandamál komi fram með samblandi af samspili erfða-umhverfis. Betri skilningur á taugalíffræði á hegðun aðgerða myndi bæta meðferðarúrræði.

Verkunarháttur taugalíxleika við langvarandi hegðunarbreytingu

Nú er vel tekið að langvarandi hegðunarbreytingar með aðgerðum viðbragða eru afleiðing verulegra breytinga á heila: styrking synaptískra tenginga, endurstillingu taugaþátta, nýmyndun nýrra próteina, uppbygging genatjáningar og epigenetic breytingar . Langtíma styrking (LTP) hefur þjónað sem eitt af þeim kerfum sem oft eru yfirheyrð og tengjast plastleiki og gögn hafa sterk áhrif á virkjun NMDAR sem lykilatburði. Það er að segja að hátíðni mynstur synaptísk örvunar virkjar NMDAR sem leiðir til innstreymis Ca2+aftur á móti að virkja marga merkjakerfi, þar af nokkrir saman á ERK (Extracellular Receptor signal signal Kinase). Talið er að ERK stýri ýmsum umritunarþáttum sem samhæfa myndun og stöðugleika langtímaminninga (Levenson o.fl., 2004). Fyrir liggja veruleg gögn sem staðfesta hlutverk NMDAR-Ca2+-ERK Cascade í langvarandi hegðunarbreytingu og minnismyndun í hræðsluaðstæðum og Morris Water Maze learning (Atkins o.fl., 1998, Blum et al., 1999, Schafe o.fl., 2000); nýlegri skýrsla hefur í för með sér þessa yfirbragð í matarlaunuðum skilyrðum, þó að hún sé í hryggleysingja líkaninu (Ribeiro o.fl., 2005). NMDAR af völdum taugalífleika, með umritunarreglum um ERK ferlið, veitir því tauga framsetning á skurðaðgerð á skurðaðgerð og glæsileg líkan til að rannsaka langvarandi hegðunarbreytingu.

Í beinni framlengingu á þessu líkani, Kelley og samstarfsmenn (Kelley et al., 1997) kannaði fyrst hlutverk NMDAR örvunar í aðgerðarnámi innan kjarna accumbens, staður sem ímyndaður var til að gegna stóru hlutverki í flókinni samþættingu skynjunar, umbóta og hreyfifræðilegra upplýsinga. Eftir að hafa verið venja í venjulegu skurðstofum fyrir skurðaðgerðir og tímaritsþjálfun, voru sprautur af NMDAR mótlyfinu (+/-) - 2-amínó-5-fosfónópentansýra (AP-5) gerðar beint í kjarna accumbens kjarna (NAc) fæðutakmarkaðs rottur strax fyrir fyrstu fjórar, 15 mínútna langar, skurðaðgerðir. Með stöng sem nú var sett í hólfið voru pressar styrktir með súkrósa kögglum2. Í fyrstu 4 æfingatímunum urðu rottur meðhöndlaðar með AP-5 mjög fáar stangarpressur, öfugt við rottur sem meðhöndlaðar voru á ökutækinu. Allar rottur voru ómeðhöndlaðar næstu 5 lotur og báðir hóparnir náðu fljótt einkennalausu stigi á stöng. Mikilvægt er að ör-inndæling AP-5 í NAc áður en 10th fundur hafði engin greinanleg áhrif. Aðskildar tilraunir fundu engin áhrif AP-5 á ósjálfráða, skilyrðislausa át og hreyfiaðferð hjá rottum sem voru meðhöndlaðir með sömu hætti (td skurðaðgerð, sviptingu osfrv.). Þess vegna, samanborið við saltvatnsinnrennsli, skerti AP-5 innrennsli / NMDAR hömlun í NAC upphafsnámi aðgerða, en hafði engin áhrif á frammistöðu í kjölfarið, né heldur hafði NMDAR hömlun áhrif á hvatningu fyrir súkrósa eða ósjálfráða hreyfihegðun. Þess vegna virðast þessi gögn vera í samræmi við almenna sátt um að örvun NMDAR skiptir sköpum fyrir nám með hlutverki sínu í taugalítilleika.

Þessar rannsóknir, sem gerðar voru á rannsóknarstofu Ann Kelley, eru þær fyrstu sem sýna fram á hlutverk NMDA viðtaka í aðgerðalegu námi innan lykilhnúts á barka-limbískum og striatal neti. Hernandez o.fl. (Hernandez et al., 2005) afrituðu þessi áhrif beint og einkum sýndu að takmarkað samhengishlutverk NMDAR örvunar í aðgerðarnámi fyrir AP-5 innrennsli eftir fund hafði engin áhrif á nám. Með öðrum orðum, NMDAR var virkjað við útsetningu fyrir hólfinu og viðbúnaðaraðgerðir til að læra átti sér stað en ekki nauðsynleg eftir fundinn. Þessi uppgötvun er í andstöðu við áhrif lyfja eftir fundinn á aðra hegðunarvanda, svo sem hræðsluaðgerðirCastellano o.fl., 1993). Kelley o.fl. (Kelley et al., 1997) sýndu einnig að innrennsli AP-5 í nucleus accumbens skelina (NAS) höfðu mjög lítil áhrif á nám aðgerðanna, sem bendir til þess að skurðaðgerð með rekstri hafi í för með sér plastbreytingar á staku neti fremur en alls staðar nálægum taugaverkun NMDAR. Nákvæmari lýsing á þessu neti gæti gagnast óteljandi taugasálfræðilegum aðstæðum sem fela í sér nám eða plasticity tengdan skort með því að hjálpa taugalæknum að bera kennsl á staka kjarna sem eru mikilvægir til að framkvæma hegðun en samtímis bera kennsl á sérstaka viðtaka miðlun á umræddri hegðun.

Til að auka á þessar niðurstöður, Baldwin o.fl. (2000) komst að því að innrennsli AP-5 í basolateral amygdala (BLA) og miðlæga forstilla heilaberki (mPFC) skertu einnig aðgerð til aðgerða, en AP-5 hafði engin áhrif á nám skurðaðgerða þegar það var gefið í dorsal (dSUB) eða ventral ( vSUB) undiráætlun. Ennfremur voru þessi áhrif aftur takmörkuð við upphafshreinsunarstigið þar sem NMDAR-hömlun hafði engin áhrif á frammistöðu rekstraraðila, ósjálfráða hreyfihegðun eða sjálfsprottna fóðrun. McKee o.fl. (McKee et al., 2010) framlengdi hlutverk NMDAR örvunar í skurðaðgerð til að nota dorsal medial striatum (DMS) og fremri cingulate heilaberki (ACC), en fann ekkert hlutverk fyrir sporbrautarhluta heilabarkar (OFC) í aðgerðarnámi. Í samanburðarrannsóknum fundust engar vísbendingar um skort eða hvata. Andrzejewski o.fl. (Andrzejewski o.fl., 2004) kannaði einnig hlutverk NMDARs í miðju kjarna amygdala (CeA) og 2 annarra striatal undirkjarna. Þó að lærdómsskortur hafi sést eftir innrennsli AP-5 í CeA og posterior lateral striatum (PLS), en ekki dorso lateral striatum (DLS), voru það einnig mikil áhrif á skyndileg hreyfi og fóðrunarhegðun með AP-5 innrennsli í CeA og PLS. Þessar niðurstöður benda til þess að nám í aðgerðum sé háð því að virkja NMDAR innan dreifðs netkerfis, sem hvert og eitt stuðlar að mismunandi skynjunar-, hvatningar-, hreyfi- og námsvinnslu. Vissulega er þörf á framtíðarrannsóknum til að meta takmörk „óvirka“ netsins.

Saman benda þessar upphafsrannsóknir til þess að NAC, BLA, mPFC, DMS og ACC séu mikilvæg svæði í barkstera-útlimum netkerfi sem stýrir námi rekstraraðila sem ekki er þörf fyrir síðari árangur. Þótt frekari vinna kunni að skýra þetta net og kannski sértækari hlutverk hvers svæðis, virðist slíkt net liggja til grundvallar fræðslu um ávanabindandi eða vanhæfða hegðun sem kann að vera stjórnað með stríði eftir að henni hefur verið komið á.

Dópamín þátttaka í umbun vinnslu og plastleiki

Styrking byggð vinnsla veltur einnig mjög á mesocorticolimbic DA kerfum, sem samanstendur af DA taugafrumum á ventral tegmental svæðinu (VTA) og spár þeirra til nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontal cortex (PFC) og öðrum framheilasvæðum, en nákvæma eðli um hlutverk DA í verðlaunavinnslu er ennþá uppspretta deilna. Ein snemma kenningin lagði til að DA-miðluðu ánægju af umbun vegna þess að mörg náttúruleg og lyfja umbun virkja mesocorticolimbic kerfi og hindrun þeirra hefur áhrif á hegðun skilvirkni flestra styrkja (Wise og Bozarth, 1985). Önnur tilgáta heldur því fram að mesocorticolimbic DA taugafrumur læri og spái í umbun fæðingar, vegna þess að þær skjóta af stað með ályktandi áreiti, en ekki skilyrðislausu áreiti (eða umbununum sjálfum) (Schultz, 1998, 2002). Þriðja, mjög áhrifamikil tilgáta, fullyrðir að mesocorticolimbic DA kerfi umriti hvataeiginleika sem rekja má til taugatilkynninga um áreiti og umbun. Reyndar miðlar DA ekki hedonic áhrifum sætra umbuna, heldur er krafist fyrir hegðun sem beinist að sömu umbun (Berridge og Robinson, 1998). Í fjórða lagi hafa sumir haldið því fram að mesocorticolimbic DA kerfin leggi undir aðgerðir tengdar aðgerðum sem hafa áhrif á styrkt hegðun vegna þess að DA-eyðing hefur lítil áhrif á aðgerðarmenn svara þegar þeir eru styrktir á „auðvelt“ áætlun (til dæmis FR-5), en hafa dramatísk áhrif á erfiðari tímaáætlun (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Engu að síður, þó að hlutverk DA í aðgerðum sé ótvírætt, þá er nákvæmlega eðli og upplýsingar um hlutverk þess líklega fall af undirbúningi sem notaður er og fræðilegri stefnumörkun tilraunaþega.

Við prófuðum hlutverk DA við óperanám með D1R virkni í mörgum af sömu uppbyggingum sem getið er hér að ofan. Baldwin o.fl. (Baldwin o.fl., 2002b) sýndi að D1R hömlun í PFC skerti nám í aðgerðum en hafði engin áhrif á frammistöðu. D1R hömlun í BLA og CeA skerti einnig nám í aðgerðum (Andrzejewski o.fl., 2005), á skammtaháðan hátt. Hins vegar hefur hlutverk D1R í öðrum mannvirkjum verið erfitt að aðgreina frá öðrum lyfjum sem hafa áhrif á D1R. Til dæmis, Hernandez o.fl. (Hernandez et al., 2005) sýndi djúpstæð áhrif á hegðun skurðaðgerða í kjölfar D1R hömlunar fyrir fundinn í NAC; samt sem áður var dregið verulega úr nefstokknum í matarbakkann (sem oft er talinn Pavlovískur með skertri lyst). Andrzejewski o.fl. (Andrzejewski o.fl., 2006) komist að því að D1R hömlun í vSUB, en ekki dSUB, skerti nám í aðgerðum, en aftur uppgötvuðu hvata. Þó svo að það virðist líklegt að virkjun DA D1R skipti sköpum fyrir að beina mýktinni í tengslum við nám óperufólks, er nákvæma hlutverkið enn nokkuð fimmti. Nýjar vísbendingar leiddu okkur hins vegar til að setja fram gagnvirkt gagnvirkt hlutverk NMDAR og D1R í námi til aðgerða.

Innra frumu samleitni NMDAR og DA D1R örvun: tilviljun skynjari

Út frá þessum gögnum fórum við að kenna að NMDAR í tengslum við DA D1R, og sérstaklega tilviljunarkennd uppgötvun komandi merkja, gegni mikilvægu hlutverki við mótun samstillingar og líklega ráðandi taugahliða, sem liggja til grundvallar námi rekstraraðila (Jay o.fl., 2004). NDMARs og DA D1Rs hafa samskipti á kraftmikla vegu. Til dæmis er NMDA háð LTP í strípum sneiðum læst af D1 en ekki D2 mótlyfjum (Weiss o.fl., 2000). In vivo vísbendingar um NMDA-D1 samspil í fyrirbæri sem tengjast plasti benda til þess að LTP fari fram í mörgum hringrásum og mannvirkjum. Til dæmis er LTP í hippocampal-prefrontal heilaberki háð samvirkni NMDA og D1 viðtaka, svo og innanfrumuvökva þar sem PKA (Jay o.fl., 2004). Í bæði striatum og forstilltu heilaberki styrkir D1 virkjun NMDA viðtakamiðluð svör (Cepeda o.fl., 1993, Seamans o.fl., 2001, Wang og O'Donnell, 2001). Aukning hippocampal-framkallaðrar toppandi virkni accumbens taugafrumna krefst samverkunar bæði D1 og NMDA viðtaka, en svipuð samvirkni sést fyrir amygdalo-accumbens leiðina (Floresco o.fl., 2001b, a). Sameindarannsóknir bæta við þessar niðurstöður og sýndu NMDA viðtaka ósjálfstæði af D1-miðluðu fosfórýleringu CREB (cAMP svörunarþátt bindandi prótein) (Das o.fl., 1997, Carlezon og Konradi, 2004), umritunarstuðull sem talinn er vera þróunarlega varðveitt mótor af minniferlum og lykilpróteini í frumuferlum sem hafa áhrif á ávanabindandi lyf (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Öflugur stuðningur við deiluna við virkjun samhliða kemur frá því að sýna langvarandi aukningu á synaptískum styrk þegar örvun barkæða og fósturlát er virkjuð tímabundið (Wickens o.fl., 1996). Önnur gögn benda til þess að glútamat- og dópamínmerki, með NMDA og D1 örvun, fari saman til að örva ERK örvun í hippocampus og striatum og þar með endurstillt net sem er þátttakandi í námi og lyfjanotkun (Valjent o.fl., 2005, Kaphzan o.fl., 2006). Með hliðsjón af kröfunum sem nauðsynlegar eru til að læra er það forvitnilegt að geta sér til um að samræmd komu dópamínvirkra og glutamatergískra merkja, og taugastærðar afleiðingar þess, þjóni sem tilviljunarskynjari sem setur af stað breytingar á afritum sem leiða til varanlegra samstillingarbreytinga. Mikilvægt er að hafa í huga að þessi mjög hylki eru þau sem lagt er til að verði breytt í ávanabindandi ferli (Hyman og Malenka, 2001).

Í beinu prófi á þessari tilgátu sagði Baldwin o.fl. (Baldwin o.fl., 2002b) fundust skammtar af AP-5 og R (+) - 7-klór-8-hýdroxý-3-metýl-1-fenýl-2,3,4,5-tetrahýdró-1H-3-bensazepín hýdróklóríð (SCH-23390) (D1R mótlyf) PFC sem hafði engin merkjanleg áhrif á nám óperunnar. Hins vegar, þegar saman og innrennsli í PFC hjá ófáum rottum, var lærdómur skurðaðgerð verulega skertur, sem benti til sterkrar samvirkni milli viðtakanna tveggja. Það er, plastleiki í tengslum við hegðun aðgerða er mögulegur með litlu magni af NMDAR eða D1R hömlun, en ekki báðum. Þó að við höfum séð nokkur skammtaháð áhrif, veltum við því fyrir okkur hvort nám í aðgerð væri „allt eða ekkert“ fyrirbæri, eins og hugtakanám (Osler og Trautman, 1961). Að reynslunni okkar virtist sem rottur okkar eyddu tíma sínum fyrst í hólfinu í að skoða, nefpóka, þefa, snyrta, ala o.s.frv., En aðeins stöku sinnum ýta á stöngina. Eftir nokkra lotu “stjórnuðu rottur” og héldu áfram að ýta mun oftar á, og aldu, könnuðu, þefuðu, snyrtu o.s.frv., Minna (td svör þar sem engar forritaðar afleiðingar voru), rétt eins og Staddon og Simmelhag sýndu fram á í sálartilraun sinni á hjátrúarlegri hegðun (Staddon og Simmelhag, 1971). Þess vegna getur grunnnám í starfrækslu stundað „áfengipunkt“ eða þröskuldalegt ferli, í mótsögn við smám saman og smám saman að breytast. Mynd 1 sýnir uppsöfnuð svör tveggja rottna með hyljum sem beinast að NAc. Önnur var gefin með ökutæki fyrir fyrstu fimm loturnar en önnur innrennsli með AP-5. Líkingin í aðgerðum er sláandi og virðist vera í samræmi við hugmynd okkar: það er mjög smám saman og hæg aukning í því að svara, umskipta, tiltölulega hratt, í hátt og stöðugt hlutfall af svörun. Athugið að AP-5-meðhöndluðu rottunni seinkar í þessum umskiptum, sem bendir til þess að þessum „áfengipunkti“ sé seinkað með NMDAR-hömlun.

Mynd 1 

Uppsafnaður lyftistöng ýtir yfir fundi. Hegðun tveggja dæmigerðra rottna, eins meðferðar meðhöndluð og einum AP-5-meðhöndluð, eftir innrennsli í kjarna accumbens kjarna (NAc) fyrir fyrstu 5, 15 mínútna langa lotuna. Innrennsli hættu eftir ...

Þótt þessi hegðunargögn og aðrar athuganir gætu borið fram sannfærandi rök varðandi þessa „áfengispunkt“ tilgátu, þá væri það mjög mikilvægt ef taugasérfræðin fylgdi þessu, því þetta myndi fela í sér „mikilvæg tímabil“ fyrir nám skurðaðgerða og benda til markmiðs um íhlutun í tímabundin tíska. Að minnsta kosti virðist sem nám skurðaðgerða er mjög samhengi gagnvart stundlegum, umhverfislegum og taugalífeðlisfræðilegum samskiptum.

Innra frumumerkjamódel fyrir aðgerðarnám

Sameindarhlutar námsins (almennt, ekki endilega starfandi nám) hafa, eins og áður sagði, fengið mikinn áhuga. Okkar eigin niðurstöður varðandi hlutverk örvunar NMDAR voru rækilegar upplýstar af þessum niðurstöðum varðandi LTP. Hins vegar eru innanfrumu merkjasiglingar sem bera ábyrgð á LTP nú skýrðar. Eru það sömu stöllur sem bera ábyrgð á að endurstilla samstillingarleiðina meðan á aðgerðum stendur? Baldwin o.fl. (Baldwin o.fl., 2002a) hamlaði virkni próteinkínasa, mikilvægir hlutar innanfrumuvökva sem eru nauðsynlegir fyrir LTP, í NAc rottna fyrir aðgerðartímar með efnasambandinu 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Í aðskildum hópi rottna var cAMP-háð prótein kínasa (PKA) virkni hindruð af lyfinu Rp-adenósín 3 ′, 5′-hringlaga monophosphotioat trietlyamine (Rp-cAMPS) strax fyrir aðgerðartímar. Í báðum tilvikum var nám skert sem benti til þess að prótein kínasa merki almennt, og PKA virkni sérstaklega, væru nauðsynleg til að læra aðgerð. Þannig hafa nokkrir lykilfrumuþættir taugalíxlismyndunarinnar sem tengdust skurðaðgerð verið greindir.

PKA, PKC og önnur próteinkínasastarfsemi renna saman innanfrumu, samkvæmt nokkrum áberandi gerðum, við ERK (Valjent o.fl., 2005, Kaphzan o.fl., 2006). Fosfórýlerað ERK (pERK) umbreytir í kjarna taugafrumna, þar sem það er mótun á virkni CREB, sem víða er haldin sem þróunarlega varðveittur miðill langvarandi taugalífleika. Okkur kemur á óvart að við höfum fundið lítið hlutverk fyrir ERK í námi til aðgerða. Í fyrsta lagi, U0126 (pERK-hemill) sem gefið var í NAc áður en aðgerðartímar fóru fram höfðu engin áberandi áhrif (Mynd 2, spjaldið A). Við notuðum sömu hugmyndafræði og efnablöndur og í fyrri skýrslum, þó miðað við skort á reynslu okkar af þessu lyfi er mögulegt að þessi neikvæðu áhrif hafi verið afleiðing af óþekktu tæknilegu vandamáli. Í öðru lagi skoðuðum við ERK fosfórýleringu eftir aðgerð í námi með því að nota staðlaða vestræna bletti og mótefni í atvinnuskyni. Tveir hópar 6 rottna voru keyrðir: 1) hefðbundin skurðþjálfun (FR-1 / VR-2) og 2) ökuðu stjórn (fengu sama fjölda styrkinga en þurftu ekki að beita pressunni til að framleiða þá). Heilum var safnað innan fimm mínútna frá 5th lotu og afgreidd af Western blot. Enginn munur var á ERK, pERK eða pERK / ERK hlutfallinu á neinu af 12 svæðum sem voru rannsökuð, þ.mt NAc (Mynd 2, pallborð B). Það voru lítil, en tölfræðilega marktæk áhrif, á PERK í vSUB og PFC, sem samanstóð af u.þ.b. 20% aukningu miðað við okta eftirlit. Þrátt fyrir að áhrifin væru tölfræðilega marktæk voru þau mjög hófleg og mögulega tegund 1 villa miðað við fjölda samanburðar sem við gerðum. Í þriðja lagi reyndum við að sjá, og vonandi, hálfmagngreina PERK um heilann eftir aðgerð í námi með því að nota staðlaðar ónæmisfræðilega aðferðir á frjálsu fljótandi heilahlutum. Þessar rottur voru meðhöndlaðar á sama hátt og Western blot tilraunirnar, en eftir heilaöflun voru heilu gáfur sneiddar og pERK mótefni voru notuð til að staðsetja pERK.

Mynd 2 

Hlutverk ERK í óperanámi. Spjaldið A sýnir að U0126 innrennsli í NAc fyrir námskeið hefur engin áhrif í samanburði við stjórntæki sem gefin voru með innrennsli. Spjald B sýnir hvorki ERK-1 né ERK-2 fosfórun er aukin hjá rottum sem læra aðgerð ...

Enn og aftur, þó að það hafi verið veruleg PERK-litun í PFC og vSUB, var mjög lítið í NAc (Mynd 2, pallborð C). Þessi gögn eru í nánu samræmi við niðurstöður vesturlandabúa og benda til takmarkaðs hlutverks ERK í námi í aðgerðum, í mótsögn við ótal rannsóknir sem sýna fram á lykilhlutverk fyrir þessa kínasa í annars konar námi (Levenson o.fl., 2004, Chwang o.fl., 2006, Kaphzan o.fl., 2006). Samt sem áður, tilviljun NMDAR / D1R örvun getur ráðið ERK-óháðar merkingarleiðir til kjarnans.

Hlutverk CREB í taugakerfi

Mótun pERK á pCREB er mikilvæg meðan á námi stendur vegna þess að CREB er umritunarþáttur sem eykur eða þaggar tjáningu ákveðinna gena. Talið er að þessi gen séu eftirlitsstofnanir með nýmyndun tiltekinna próteina sem mynda byggingarefni viðtaka, himna og annarra mannvirkja sem skipta sköpum fyrir taugaveiklun. Reyndar höfum við sýnt fram á að nýmyndun próteina í NAc skiptir sköpum meðan á aðgerð stendur (Hernandez et al., 2002). Með því að nota próteinmyndunarhemilinn, anisomycin, sýndum við að tafarlaus innrennsli eftir NA-fundinn í NAc hindraði nám aðgerðanna sem hafði áhrif á umritunarþætti og de novo próteinmyndun. Athyglisvert er að innrennsli 2 eða 4 klukkustundir eftir fundinn höfðu engin áhrif; anisomycin hafði heldur engin áhrif við frammistöðupróf eða fóðrunarpróf. Enn og aftur virðist sem við höfum afhjúpað lykilatriði í nákvæmt stjórnandi, tímabundið og samhengi, námskerfi sem felur í sér mörg mannvirki, viðtaka, merkjakerfi og nú, nýmyndun próteina.

Uppgötvun próteinsmyndunar háð í námi skurðaðgerðarmanna var eflaust ein mikilvægari á rannsóknarstofu okkar, en samt var það mikil spurning varðandi sérstöðu þessarar próteinsmyndunar. Við gerðum því nokkrar tilraunir til að bera kennsl á hvaða gen sem hægt er að búa til / uppstýrt á meðan á aðgerð stendur. Notkun staðals á staðnum kynblöndunaraðferðir með rottum sem voru meðhöndlaðar mjög eins og þær sem notaðar voru við PERK vestrænu rannsóknirnar, komumst við að því að fyrstu snemma genin (IEGs) Homer1a og egr1 (zif-268) voru stjórnaðir upp samanborið við samanburðarrottur strax eftir 3rd æfingaraðgerð á skurðaðgerð innan stakra hnúta í barkstera-útlimum. Genatjáning var hækkuð víða um heilaberki og striatum, og í sumum tilvikum hippocampus, en furðu, ekki í ventral striatum (þ.e. NAc). Öfugt við „snemma námshópinn“ upplifði annar hópur rottna 23 aðgerðarnám. Strax Homer1a og egr1 nú var dregið úr tjáningu miðað við snemma námshópinn, í næstum öllum kjarna sem rannsakaðir voru, sem bentu til þess að þessi gen væru þátttakandi í plasticitytengdum aðgerðum við snemma útsetningu, en ekki síðar útsetningu, við óákveðinn tíma. Eina undantekningin var ventrolateral striatum (VLS), sem virðist vera erfðafræðilega séð „á netinu“ jafnvel við langvarandi útsetningu fyrir aðgerðunum. Jafnvel þó að margir fræðimenn hafi kallað langa aðgerð til aðgerða sem „venjumyndun“ eru þessi viðbrögð áfram aðlögunarhæf og sveigjanleg (íhugaðu „tímabundin“ áhrif styrkinga eða minnkunina sem menn myndu sjá þegar óákveðinn greinir í ensku óákveðinn greinir í ensku útrýming eða slökkva): það er áhugavert að spekúlera að VLS getur tekið undir þessa eftirlitsaðgerð.

Aðrir glútamatviðtakar aðstoða einnig við plastleika í tengslum við nám skurðaðgerð

Homer1a er talið stjórna og umferðarhópum 1 metabótrófískum glútamatviðtökum (mGluR1 og mGluR5). mGluR5 styrkir virkni NMDAR með því að breyta gegndræpi þeirra í Ca2+ (Pisani o.fl., 2001), sem vekur áhugaverða möguleika á því að einn vélbúnaður af NMDAR-völdum plastleiki geti verið mjög háður mGluR5 virkni. Nýlega prófuðum við beinlínis hlutverk mGluR5 virkni við aðgerðarnám með því að hindra virkni þeirra með lyfinu 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). Bráðabirgðaniðurstöður okkar benda til þess að hömlun á mGluR5 virkni í DMS hafi áhrif á starfandi nám, þó að eftirfylgni tilrauna með þessa niðurstöðu sé í gangi.

Einnig hefur verið kannað virkjun AMPA viðtaka og nám í aðgerðum á rannsóknarstofu okkar. Hernandez o.fl. (2002) sýnt fram á tímatakmarkað hlutverk við að virkja AMPAR í NAc við nám í aðgerð. Áhrifin þoldu þó í margar lotur og gætu hafa verið afleiðing nokkurra reglna um niðurfellingu eða langtíma innviða glútamatsviðtaka. Þó að þessi ágreiningur þurfi viðbótarstuðning, fannst okkur það mjög á óvart að fyrirbygging AMPAR fyrir fundi myndi skila svo langtímaáhrifum miðað við lokun eftir fundi, sem olli engri breytingu á námi starfandi.

Breytingar á erfðabreytileika við nám í aðgerð

Til viðbótar við að virkja umritunarstuðla, framkallar virkni NMDAR og D1R einnig breytingar, svo sem histón asetýlering, á krómatín, próteinið sem skipuleggur og þéttir erfða DNA. Þessar breytingar veita ráðningarmerki sem taka þátt í umritun / þögnun gena og hafa áhrif á aðgengi að DNA með umritunarvélum. NMDAR örvun og tilheyrandi vökva í innanfrumu merkjasendingum, þar með talið asetýleringu af históni 3 (H3), stjórna langvarandi hegðunarbreytingu, Pavlovian hræðsluaðstöðu og instrumental Morris Water Maze nám (Atkins o.fl., 1998, Blum et al., 1999, Schafe o.fl., 2000). Við fórum nýlega að kanna hvort aðgerð í námi breytti krómatíni. Reyndar, Histone H3 asetýleringartjáning jókst í vissum mannvirkjum meðan á frammistöðu aðgerðarmanns fór fram, samanborið við súkrósafóðursstjórnun. Í þessari tilraun var rottum sem ýta á RI-30 ”áætlun fórnað 30 mínútum eftir lotu. Heilum var safnað, unnið og ræktað með and-asetýl-Históni H3 (Lysine 14) með því að nota staðlaðar samskiptareglur.

Athyglisvert er að miðað við okta samanburði sáum við upphækkaða histón H3 asetýleringu í DMS, uppbyggingu sem víða er talin vera lykill framlag til að læra aðgerðir. Þetta eru nokkur af fyrstu gögnum sem við þekkjum um að sýna histónbreytingar meðan á námi aðgerð stendur. Hins vegar gæti hækkun á alþjóðlegu stigi históni H3 asetýlering verið afleiðing af breytingum á kynningu á öðrum genum en IEG og ennfremur höfðu rotturnar sem notaðar voru í þessari tilraun mikla þjálfun. Þannig eru viðbótarupplýsingar um staðsetningu þess asetýleringar við nám í aðgerð. Engu að síður, þessi gögn, í tengslum við margar aðrar skýrslur, benda eindregið til þess að frumuæxlunarferli sé stundað við aðgerðarnám. Langvarandi breytingar, eins og histón asetýlering, geta hjálpað okkur að skilja varanlegt eðli aðferða aðgerðanna, ónæmi þess gegn breytingum og endurákvörðunar ákveðinna sjúkdóma í meðferðinni.

Epigenetic ferlum virðist einnig vera breytt við lyfjagjöf og nám. Við sjálfsstjórnun kókaíns, D1R-háð hljóðfæribreytni, eru krómatínbreytingar framkölluð á vissum svæðum í striatum hjá hvatvörum margra plöntutengdra gena, svo sem Cbp, NR2B, Psd95og GluR2. Cbp er mikilvægt fyrir örvun örvandi CREB og hefur innri virkni histón asetýltranferasa (HAT) virkni (Shaywitz og Greenberg, 1999). Erfðabreyttar mýs sem tjáðu stytt form af Cbp hafa nokkra námsgalla (Wood et al., 2005). NR2B, undireining af NMDAR fléttunni, inniheldur glútamat bindistöðina og er nauðsynleg fyrir LTP, meðan undireiningin NR2A er ekki (Foster o.fl., Foster o.fl., 2010). The NR2B undireining er fosfórýleruð með CaMKII, defosfórýluð með PP1 og miðlar NMDAR innviði (Roche et al., 2001). Psd-95 hamlar NR2Bmilligöngu innleiðingar NMDAR (Roche et al., 2001) og stjórnar samstillingu og stöðugleika NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 er undireining AMPAR og inniheldur mikilvægan fosfórýleringarstað sem einnig er mótaður með frumu prótein kínasa og virkni próteinsfosfatasa. Fosfórun á GluR2 stjórnar að hluta AMPAR gegndræpi fyrir kalsíum og öðrum katjónum. Athyglisvert er að örvun mGluR5 í rottu á rjúpu rots GluR2 fosfórun, áhrif hindruð af NMDAR mótlyfjum (Ahn og Choe, 2009).

Samsett líkan innanfrumna um nám í aðgerðum

Með hliðsjón af kraftmiklu og áhugaverðu starfi, bjuggum við til líkan af NMDAR-DA D1R samleitni sem gæti stuðlað að auknum skilningi á taugalítilleika sem felst í námi í aðgerðum. Mynd 4 sýnir þá ríkjandi tilgátu að glútamat-kóðað skyn- / upplýsingavinnslumerki virkji NMDAR og AMPAR, sem leiðir til Ca2+ innstreymi inn í klefann. DA virkjun D1Rs virkjar adenýl sýklasa (AC, tilnefnd með svörtum ör) og síðan aftur cAMP. Merkjaslóðarnir tveir hafa samskipti á nokkrum stöðum, til dæmis þar sem CaM, af völdum NMDAR-virkjunar, hefur áhrif á AC (þó að þetta sé nokkuð of einfölduð framsetning). PKA virkjar MEK, en hindrar einnig Ras / Raf (tilgreind með línulínu), sem bendir til þess að leiðin fari ekki aðeins saman, heldur geti hún einnig keppt um yfirburði merkja.

Mynd 4 

Innanfrumuvökvamerkingarlíkan af aðgerðaleysi Hagnýtar og skipulagsbreytingar sem taka þátt í taugalíxlismyndun hafa áhrif á samræmda NMDAR og DA D1R virkjun í heilaberkisnetinu. Þessi mynd dregur saman ríkjandi ...

Sýnt er fram á nokkur atriði um mögulega samleitni, einkum virkjun CREB, MEK og ERK. Einnig er sýnt fram á gagnrýnin áhrif á plasticity, eins og CREB-háð umritun IEG Bogi, Homer1a, og egr1. Homer1a Trafficks mGluR5 viðtakar (táknaðir með grári ör) sem síðan styrkja Ca2+ innstreymi með Gαq-prótein tengdum fosfólípasa C (PLC) virkni (þessi styrking er táknuð með gulri ör og létta bolta); mGluR5 virkni styrkir einnig DA D1R virkjun. Arc er fluttur í nýlega virkar samlíkingar, líklega gegnt eins konar „merkingar“ hlutverki. Nýlega benda ný gögn til mikilvægs hlutverks fyrir Arc og ERK í innsetningu AMPAR og undireininga og stjórnun á L-gerð spennu hliðar kalsíumrásir. DARPP-32, virkjaður með PKA virkni, safnast upp í kjarnann og hindrar virkni próteinsfosfatasa 1 (PP1), sem er beinlínis þátttakandi í krómatínbreytingum með eðlislægri fosfórýlunarvirkni (táknað með hálfhringa ör sem „grípur“ fosfat hóp ). Histón deactylease (HDACs) aðgerðir eru táknaðar með hvolfi með örvóttri línu sem „tekur“ asetýlhópa frá Histone 3 (H3). Þessar histónabreytingar slaka á eða samsettu chromatin og gera þannig kleift eða bæla genumritun (sértæku breytingarnar sem táknaðar eru á myndinni tákna ekki endilega raunverulegar breytingar sem krafist er í verkefnisstjóra IEG fyrir umritun) (Mynd 4 byggist á (Sweatt, 2001, Kelley og Berridge, 2002, Haberny og Carr, 2005, Ostlund og Balleine, 2005, Valjent o.fl., 2005). Þess vegna veitir taugasameindatenging upplýsinga frá barkstera- og fósturlimum NMDAR og DA D1R mögulegt hvarfefni fyrir mýkt í námi sem byggir á umbun. Sértækir heilakjarnar og taugafrumur sem táknaðir eru í þessu líkani koma nú aðeins í fókus en fela líklega í sér lykilrönd, limbic og cortical staði. Sterk grunur okkar er að miðlungs spiny taugafrumur, sérstaklega í striatum, geti hentað vel fyrir plöntunartengdar aðgerðir vegna óvenju mikils þéttleika þeirra spennuháða jónrása sem framleiða óvenjulegar ástandsbreytingar (Houk og vitrir, 1995) ásamt samleitni víðtækra, glútamat-kóðuðra barka-, limbískra og talamískra afferents, svo og einsamföllinna aðföng frá miðhjálp.

Kelley og samstarfsmenn (Kelley et al., 1997) lýsti upphaflega mikilvægu hlutverki fyrir NAc í taugaveiklu og aðgerðalærdómi. Reyndar hefur rannsóknarstofa okkar kannað hlutverk nucleus accumbens í ýmsum atferlisatriðum með því að nota þverfræðilega nálgun (td tilraunagreiningu á atferli, atferlis taugavísindi, sameinda- og frumu taugafræði osfrv.) Dr. Kelley var einn af sérfræðingunum um uppbyggingu, lífeðlisfræði, tengingu og virkni kjarna. Hins vegar virðast nokkrar af okkar eigin tilraunum stangast á við fyrstu yfirlýsingu Dr. Kelleys. Sannfærandi skortur á þátttöku MEK / ERK í NAc við skurðaðgerð og skortur á tjáningu gena þjóna sem tvær djarfar undantekningar frá þeirri fullyrðingu að plastleiki í NAc sé lykilatriði fyrir skurðlækningar. Í fyrsta lagi getur verið að MEK / ERK taki ekki þátt í aðgerðalærdómi hvar sem er í heilanum. Rannsóknir okkar á 12 öðrum stöðum skiluðu mjög litlum mun á aðgerðalausu námi og okstýringu. Kannski tekur MEK / ERK leiðin þátt í „mikilvæga tímabilinu“ eða „veltipunktinum“ þegar rottur virðast „fá það“ og rannsóknir okkar höfðu ekki tímabundna upplausn til að greina þessi áhrif, sérstaklega þar sem virkjun ERK er öflug og tiltölulega hraður atburður. Kannski voru skammtar okkar af U0126 of lágir til að hindra ERK virkjun. Hins vegar er jafn líkleg tilgáta sú að CREB miðluð umritun gena sem taka þátt í taugafléttu séu virkjuð beint með öðrum boðleiðum, svo sem PKAc eða CAM (sjá Mynd 4), framhjá MEK / ERK leiðinni. Og ef til vill höfum við ekki bent á mikilvæga gen sem tengjast plasticity eða mýgrútur hugsanlegra epigenetic breytingar á NAc taugafrumum sem gera kleift og koma fram atferli aðgerða. Við vonumst til að vekja áhuga þessara spurninga af sömu hörku og áhuga og Ann gerði.

Klínísk áhrif

Ríkjandi tilgáta þessarar endurskoðunar er sú að líkanið sem kynnt er í Mynd 4 getur upplýst meðferð um mörg klínísk vandamál. Augljós þýðing er eiturlyfjafíkn, vegna þess að vímuefnaneysla hefur mjög áhrif á marga af sömu sameindaferlum sem stundaðar eru af námi aðgerðarmanna. Undanfarin ár eru nokkrar af merkustu niðurstöðum í rannsóknum á fíkn sem sýna fram á verulega skörun á aðferðum sem miðla eiturlyfjafíkn og venjulegu launatengdu námi (Hyman og Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang og fleiri, 2009). Við erum viss um að margar umsagnirnar í þessari sérstöku útgáfu hafa glæsilega bent á samband fíkniefnaneyslu og eðlilegs verðlaunatengds náms. Að vísu hefur þetta samband reynst skipta sköpum í skilningi okkar á fíkn, þó viljum við vitna í nokkur mikilvæg ný tengsl milli vinnu Dr. Kelleys um starfandi nám með nýjum gögnum og niðurstöðum um önnur klínísk vandamál. Þessar afleiðingar falla í tvö almenn þemu: 1) klínísk vandamál með tilheyrandi námsskerðingu sem hægt er að þjóna með betri skilningi á því hvernig starfandi er að læra heldur áfram með taugakerfisbreytingum á plasti og 2) klínísk vandamál tengd áframhaldandi, þegar lært, og hugsanlega mjög ónæm, aðgerðaleg hegðun og taugafrumuhlutar þess. Þetta síðastnefnda tilfelli dregur úr fíknarvandanum, við teljum, þar sem það er réttilega skoðað sem áframhaldandi hegðun óperu með mjög skaðlegar og langvarandi aukaverkanir.

Eins og fram kom í inngangi er talið að truflanir á einhverfurófi hafi áhrif á 1 af 88 börnum. Samskiptahalli, félagsleg samskiptavandamál og staðalímyndar hegðunarmynstur einkenna einhverfu þó að samskiptahæfni geti verið dæmigerð hjá börnum með Asperger. Snemma ákafur atferlismeðferð (EIBT), byggð á meginreglum aðgerða, myndar burðarás alhliða meðferðaráætlana sem skila ótrúlegum árangri. Þessi snemmmeðferð, sem er mjög einstaklingsmiðuð og samhengisbundin, felur venjulega í sér að minnsta kosti 40 klukkustundir af mannameðferð á viku, oft í mörg ár. Gögn benda til að því fyrr sem inngrip hefjist, þeim mun betri árangur. Í mörgum af þessum tilvikum (sumar áætlanir eru á bilinu 40-50%), er alhliða samþætting í venjulegum kennslustofum möguleg með lágmarks eða engum viðbótar stuðningi (Lovaas, 1987, Sallows og Graupner, 2005, LeBlanc og Fagiolini, 2011). Þessar niðurstöður hafa nákvæma taugalíxlleika sem drifkraft í velgengni EIBT. Vísindamenn í samfélaginu um meðhöndlun einhverfu eru vangaveltur um „mikilvæg tímabil“ þroska sem fellur saman við aukna taugalítilleika (LeBlanc og Fagiolini, 2011). Þannig geta rannsóknir okkar á aðgerðarnámi haft tvennar afleiðingar: 1) það er mögulegt að einhverfur „heili“ hafi haft minni plastgetu, og aðeins með mikilli æfingu og meðferð er hægt að vinna bug á þessum fækkunum og 2) með fullkomnari skilning á námi skurðaðgerða, til að framkalla mýktartímabil svo eldri börn gætu notið góðs af meðferð.

Þó að það sé mjög íhugandi ágreiningur að nám skurðaðgerð, EIBT og taugalíxlismyndun liggi að baki ASD, eru nokkrar heimildir til að safna saman stuðningsgögnum. Til að byrja með er leiðandi arfgengi orsök ASDs Fragile X heilkenni (FXS), eitt endurtekið vandamál trinucleotide gena með FMR1 geninu. FXS er tengt við námsskerðingu, félagslega hegðunarskerðingu sem og einhverja líkamlega (aðallega andlits) frávik. FMR1 genið umbreytir Fragile X þroskahömlun prótein (FMRP), sem er nauðsynlegt fyrir eðlilega taugaþróun (Crawford et al., 2001, Antar o.fl., 2004). Að auki mótar FMRP eindregið virkni hóps 1 mGluR og skortur á virkni FMRP truflar NMDAR LTP (Antar o.fl., 2004). Nýleg vinna okkar með mGluR5 hemlinum MTEP bendir til hlutverks í námi skurðaðgerða fyrir þennan viðtaka við „venjulegar“ aðstæður. Lyfjameðferðir sem byggjast á mótun mGluR5 virkni eru nú rannsakaðar til notkunar hjá mönnum með FXS (Hagerman o.fl., 2012).

Önnur mynd af einhverfu, kölluð „afturförandi einhverfa“ vegna þess að börn með þetta form þróast venjulega um skeið og missa síðan „eðlilega“ samskipta- og félagslega færni, hefur nýlega verið tengd við minni virkni PKA og hvataeining PKA, þ.e. c-ísóformið. Þegar borið var saman við slátrun við stjórnsýslu á einhverfu sem ekki höfðu aðhvarf, sýndu framvöðvandi barksterar í framsýni minnkaða virkni og tjáningu PKA (Ji o.fl., 2011). Ekki kom fram neinn munur á öðrum barkahéruðum, né var munur á einhverfu sem ekki hefur aðhvarf og ekki einhverfa eftirlit. Þannig getur aðhvarfandi einhverfa verið tengd við PKA-miðlaða fosfórýleringu próteina og óeðlilegra merkja innanfrumna. Enn og aftur hefur starf okkar sýnt PKA lykilhlutverki í námi í aðgerðum og fellst ágætlega saman við þessa nýlegu vinnu um aðhvarfssjálfhverfu.

Rubenstein-Taybi heilkenni (RTS) er sjálfstæður ríkjandi truflun af völdum stökkbreytinga á CREB bindandi próteini (CREBBP) geninu. Stutt líkamsbygging, breið þumalfingur, áberandi andlitsatriði og í meðallagi til alvarlegir námsörðugleikar einkenna RTS (Bartsch o.fl., 2010). Mikilvægur innflutningur hér er augljós tenging á milli óperanáms, CREB aðgerðar og RTS. Kannski gætu börn með RTS haft gagn af EIBT eða einhverri lyfjafræðilegri meðferð sem gerir kleift, fæðubótarefni eða kemur í stað CREB mótunar á umritun gena. CREB fosfórýlering virðist stjórna IEG virkni og nýmyndun nýrra próteina og stjórnar líklega taugalífleika í tengslum við nám skurðaðgerð.

Að síðustu, gögnin okkar og innanfrumu líkanið fela í sér frumuæxlisferli sem bera ábyrgð á viðvarandi eðli aðgerða. Okkar sameiginlega skoðun á hegðun óperu sem „venjubundin myndun“, endurteknar vísbendingar um skyndilegan bata og að því er virðist ótakmarkaðan innköllunartímabil í tengslum við óperugerðarmenn stuðla sterklega að þessari hugmynd. Reyndar hefur margra alvarlegra hegðunar í vandræðum reynst mjög ítrekað til meðferðar og hefur því leitt til takmarkaðra félagslegra tækifæra, efnafræðilegrar aðhalds, sjúkrahúsvistar og stofnunar. Samt sem áður hefur verið þróaður breiður flokkur greiningartækja, oft nefndur „hagnýtur greining á hegðun vandamála“ eða „mat á virkni hegðunar (FBA)“ til að bera kennsl á stjórnandi tengsl þessara alvarlegu hegðunar. Almennt er litið á þessa hegðunarflokka sem starfræna, styrktar af athygli, aðgangi að æskilegum atriðum / athöfnum eða flýja / forðast óæskilegar kringumstæður (Lerman og Iwata, 1993). Með þessar upplýsingar í hendi er hægt að beina meðferðinni á þann hátt að hún veitir aðrar uppsprettur styrkingar eða aðrar viðeigandi aðgerðir sem framleiða þessar eftirsóttu aðstæður, hugsanlega jafnvel löngu eftir upphaflega aðgerðarmanninn að læra á óviðeigandi hegðun. Er hugsanlegt að meiri skilningur á námi skurðaðgerða gæti veitt lyfjameðferðarmarkmið, eins og histón asetýleringu, sem efla útrýmingu skurðaðgerð og / eða stuðla að nýrri aðgerð í námi?

Þó að margar af þessum hugmyndum séu mjög vangaveltur, þá er líklegt að verk Dr. Ann Kelley og samstarfsmanna á sviði námskerfa séu að minnsta kosti að upplýsa um eðli og framgang fíkniefna. Okkur langar líka til að víkka út kenningar okkar og niðurstöður til að hjálpa okkur við að skilja námsgallann sem tengist ASDs, FXS og RTS, svo og þeim erfiða sem tengjast styrkleika tiltekinna alvarlegra vandkvæða óperusmiðja.

​ 

Mynd 3 

Asetýleraður histón H3 þéttleiki meðan á virkni aðgerða stendur er hækkaður í DMS miðað við okta stjórnun, en ekki í NAc, PFC eða ACC. Fulltrúi teiknimyndagerðar af lituðum DMS hlutum sem sýndir eru til hægri.

Highlights

Nám rekstraraðila er grundvallaratriði í hegðunarferli

Nám í rekstri krefst samræmdrar virkjunar NMDAR og D1R viðtaka

Gervihnatta merkjasett eru áhrifamikil við nám í aðgerð

Hugsanleg meðferðarmarkmið fyrir fíkn, einhverfu og alvarlega vandamálshegðun

Neðanmálsgreinar

1Íhugaðu raunverulegan, en erfitt, að meta, kostnað við „svefnlausar nætur“ eða aukið álag á heilsu og líðan foreldra barna með vímuefnavandamál.

2Við þessa fyrstu aðferð voru notaðar tvær stangir, með VR-2 áætlun sem var forrituð á einni þeirra, sem var jöfnuð yfir rottum. Önnur, „röng“ stöngin var upphaflega til staðar til að mæla mögulega tilfærslu eða órannsakaða hegðun. Okkur fannst það vera óþarfur og flókinn, frekar en að skýra síðari túlkun. Þannig fjarlægðum við þessa seinni lyftistöng í síðari rannsóknum. Að auki breyttum við upphafsstyrkingaráætluninni í FR-1, meðan við fórum hægt yfir í VR-2 meðan 5 stóð í stað 4, fyrstu lota. Þessar smávægilegu málsmeðferðarbreytingar virðast ekki hafa áhrif á neinar niðurstöður okkar miðað við fjölda afrita.

Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.

Meðmæli

  1. Ahn SM, Choe ES. Breytingar á GluR2 AMPA viðtaka fosfórýleringu við serín 880 í kjölfar metabótrópísks glútamatsviðtakaörvunar í hópi I í rottum á rottum. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Central amygdalar og þátttöku í riddarastríði NMDA-viðtaka í hljóðfæraleik og ósjálfráða hegðun. Hegðunar taugavísindi. 2004; 118 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Tæknilegt nám, en ekki árangur, krefst virkni dópamíns D1-viðtaka í amygdala. Taugavísindi. 2005; 135: 335 – 345. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Aðgreina ventral og dorsal sérstakt dópamín D-undir-1 viðtaka Þátttaka í hljóðfæraleikni, sjálfkrafa mótorhegðun og hvatning. Hegðunar taugavísindi. 2006; 120: 542 – 553. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabótrópísk virkjun glútamats viðtaka stjórnar viðkvæmu × þroskahömlun próteini og staðsetning FMR1 mRNA á mismunandi hátt hjá dendrites og við samsöfnun. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2004; 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK hylkið er krafist til að tengja nám spendýra. Náttúrur taugavísindi. 1998; 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Skilvirk stjórntæki læra er skert með því að hindra cAMP-háð prótein kínasa innan kjarna accumbens. Taugalíffræði náms og minni. 2002a; 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Tæknilegar hljóðfærakennslur þurfa samhliða að virkja NMDA og dópamín D1 viðtaka innan miðlæga forstilltu heilabarkins. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2002b; 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Erfðir og breytileg tjáning í Rubinstein-Taybi heilkenni. Ameríska tímaritið um læknisfræðileg erfðafræði Hluti A. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Hvað er hlutverk dópamíns í verðlaunum: Heiðursleg áhrif, umbun á nám eða hvatningu? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Mítógenvirkt prótein kínasa hylki í CA1 / CA2 undirsviðinu á hippocampus á bakinu er nauðsynleg til langvarandi staðbundins minni. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 1999; 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Að skilja taugalíffræðilegar afleiðingar snemma útsetningar fyrir geðlyfjum: tengja hegðun við sameindir. Neuropharmology. 2004; 47 (1): 47 – 60. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Milliverkanir beta-endorfíns og GABAergic lyfja við stjórnun minni geymslu. Hegðunar- og taugalíffræði. 1993; 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Taugavöðvandi verkun dópamíns í nýrum er háð því að örvandi undirtegundir amínósýruviðtaka eru virkar. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK stýrir histónfosfórun hippocampus í kjölfar samhengis ótta. Lærðu Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  16. Stjórna CfD. Rafeindatruflanir einhverfu. Miðstöðvar fyrir eftirlit með sjúkdómum; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 og brothætt X heilkenni: endurskoðun faraldsfræði mannamengis hjá mönnum. Erfðafræði í læknisfræði: opinbert tímarit American College of Medical Genetics. 2001; 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA og D1 viðtakar stýra fosfórýleringu CREB og örvun c-fos í frumstæðum taugafrumum í frummenningu. Synapse. 1997; 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Randomized, stjórnaði rannsókn á íhlutun smábarna með einhverfu: Early Start Denver Model. Barnalækningar. 2010; 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Enginn eins og í ABA stendur fyrir einhverfu: eyða goðsögnum. Tímarit um vitsmunalega & þroskahömlun. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Nefslæknisfræðilegur grundvöllur ávanabindandi hegðunar. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dópamín D1 og NMDA viðtakar miðla styrkingu basolateral amygdala-framkallaðs skothríðs á taugafrumum með kjarna accumbens. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2001a; 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Aðgerð á virkni hippocampal og amygdalar framkölluðra kjarna accumbens taugafrumna með dópamíni: frumuvirkni inntaksvals. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2001b; 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Fóstur KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Greinileg hlutverk NR2A og NR2B umfrymingarhal í langvarandi styrkingu. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  25. Fóstur KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Einkennandi hlutverk NR2A og NR2B umfrymingarhalar í langtíma aukningu. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2010; 30: 2676 – 2685. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  26. Ganz ML. Líftímadreifing aukins samfélagslegs kostnaðar við einhverfu. Skjalasöfn barna og unglingalækninga. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Takmörkun matvæla eykur NMDA viðtakamiðlað kalsíumkalmodúlín kínasa II og NMDA viðtaka / utanfrumu merkisstýrðan kínasa 1 / 2-miðluð hringlaga magnefnasvörun þáttar-bindandi próteinfosfórýlering í kjarna samanstendur af D-1 dópamínviðtakaörvun hjá rottum. Taugavísindi. 2005; 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Brothætt X heilkenni og markvissar meðferðarrannsóknir. Niðurstöður og vandamál í frumudreifingu. 2012; 54: 297 – 335. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kainate, NMDA og Dopamine D1 viðtaka virka í kjarna accumbens kjarna: samhengi takmarkaðs hlutverks í kóðun og samþjöppun hljóðminni. Lærðu Mem. 2005; 12: 285 – 295. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Snemma samþjöppun hljóðfæranáms krefst próteinsmyndunar í kjarnanum. Náttúrur taugavísindi. 2002; 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Dreifðir mát arkitektúr sem tengja basli ganglia, cerebellum og heilaberki: hlutverk þeirra í skipulagningu og stjórnun aðgerða. Cereb Cortex. 1995; 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Fíkn og heili: taugafræðileg áráttu og þrautseigja. Nat séraungur. 2001; 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastleiki í hippocampal til prefrontal cortex sinapses er skert vegna tap á dópamíni og streitu: mikilvægi fyrir geðsjúkdóma. Rannsóknir á eiturverkunum á taugar. 2004; 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Sértæk minnkun á heila svæðinu í virkni og tjáningu próteinkínasa A í framhluta heilabarkar á aðdrætti einhverfu. PloS eitt. 2011; 6: e23751. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA og dópamín sameinast NMDA-viðtakanum til að framkalla ERK virkjun og synaptic þunglyndi í þroskuðum hippocampus. PloS einn. 2006; 1: e138. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Taugavísindi náttúrulegra umbóta: máli fyrir ávanabindandi lyf. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Nám til að styrkja svörun er háð N-metýl-D-aspartat viðtaka í kjarna accumbens kjarna. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 1997; 94: 12174 – 12179. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Sjálfhverfa: „mikilvægt tímabil“ röskun? Taugalíkamleiki. 2011; 2011: 921680. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Lýsandi og tilraunagreining á breytum sem viðhalda sjálfsskaðlegum hegðun. Tímarit um greinda hegðun. 1993; 26: 293 – 319. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Stjórnun á histónasetýleringu við minnismyndun í hippocampus. Tímaritið um líffræðilega efnafræði. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Þróunarlækkun á ónæmisaðgerð NMDA viðtaka í tengslum við breytingu yfir í samlíf og milliverkanir við postsynaptic þéttleika-95. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2003; 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Hegðunarmeðferð og eðlileg mennta- og vitsmunaleg störf hjá ungum einhverfum börnum. Tímarit um ráðgjöf og klínísk sálfræði. 1987; 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Langtíma niðurstaða fyrir börn með einhverfu sem fengu snemma ákaflega atferlismeðferð. Bandarísk dagbók um þroskahömlun: AJMR. 1993; 97: 359 – 372. umræða 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Aðgerðakennsla krefst virkjunar NMDA-viðtaka í fremri cingulate heilaberki og ristilsvöðvastreymi, en ekki í munnholsbarka. Hegðunar taugavísindi. 2010; 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molecular grundvöllur langvarandi plasticity undirliggjandi fíkn. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Framkvæmd hugmynda: II. Áhrif örvunar flækjustigs á hugmyndastig á tveimur stigum greindar. Tímarit um tilraunasálfræði. 1961; 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Sár á miðlægum forstilltu heilaberki trufla öflunina en ekki tjáningu markmiðsstýrðs náms. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2005; 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabótrópískur glútamatviðtaki 5 miðlar aukningu N-metýl-D-aspartat svara í miðlungs spítalískum taugafrumum. Taugavísindi. 2001; 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Stefna OoNDC. Efnahagslegur kostnaður vegna fíkniefnamisnotkunar í Bandaríkjunum. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Skapandi hásin: þjálfun í skáldsöguhegðun. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Athugasemd um þunglyndi af tæknilegum svörum eftir eina rannsókn á gengisfellingu. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Virkjun MAPK er nauðsynleg til að sameina minni til langs tíma í kjölfar matarverðlauna. Lærðu Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Sameindir ákvörðunaraðilar fyrir innbyggingu NMDA viðtaka. Náttúrur taugavísindi. 2001; 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Losun dópamíns frá Nucleus accumbens eykst við tækjabúnað til að ýta á matinn en ekki ókeypis neyslu matvæla. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun. 1994; 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens dopamine eyðing gera dýr mjög viðkvæm fyrir kröfum um fast föst hlutfall en skerða ekki styrk matarins fyrst og fremst. Taugavísindi. 2001; 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Ákafur hegðunarmeðferð hjá börnum með einhverfu: fjögurra ára niðurstaða og spár. Bandarísk dagbók um þroskahömlun: AJMR. 2005; 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Nauðsynlegt er að virkja ERK / MAP kinase í amygdala til að styrkja minningu Pavlovian hræðslu. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2000; 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Þekking sem aðgerð: Forritfræði róttækrar atferlisstefnu. Í: Modgil S, Modgil C, ritstjórar. BF Skinner: samstaða og deilur. New York: Routledge; 1987. bls. 57 – 68.
  59. Schultz W. Spá fyrir umbun fyrir dópamín taugafrumum. Tímarit um taugalífeðlisfræði. 1998; 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Fá formlega með dópamín og verðlaun. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dópamín D1 / D5 viðtaka mótun á örvandi synaptísk inntak til lags V forstilla taugafrumum í heilaberki. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2001; 98: 301 – 306. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: örvunaruppskriftarstuðull virkur með fjölbreyttum fjölda utanfrumna merkja. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB og minni. Annu séraður Neurosci. 1998; 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Vísindi og mannleg hegðun. New York: MacMillan Company; 1953.
  65. Skinner BF. Munnleg hegðun. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. „Oftrúin“ tilraunin: endurútfærsla á afleiðingum þess fyrir meginreglurnar um aðlögunarhæfa hegðun. Sálfræðileg endurskoðun. 1971; 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. MAP taugafrumum kínasi: lífefnafræðilegt merkjasamþættingarkerfi sem fellur undir synaptic plasticity og minni. J Neurochem. 2001; 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Dýravísur. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Með því að stjórna próteinfosfatasa hylki geta samsett dópamín og glútamatmerki virkjað ERK í striatum. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2005; 102: 491 – 496. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dópamínviðtakar styrkja nmda-miðlaðan örvunarhækkun á lag V fyrir framan barkstirni pýramída taugafrumum. Heilabörkur. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Langvinn kókaín-framkölluð H3 asetýlering og uppskriftarvirkjun CaMKIIalpha í Nucleus Accumbens er mikilvægt fyrir hvatningu fyrir styrkingu lyfja. Neuropsychopharmology 2009 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Kerfisbundin yfirferð yfir snemma ákafar íhlutanir vegna truflana á einhverfurófi. Barnalækningar. 2011; 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Eftirlit með hegðun kókaíns sem leitast við lyfjatengdu áreiti hjá rottum: áhrif á endurheimt slökktar óvirkra dópamíns og utanfrumu dópamínmagns í amygdala og kjarna accumbens. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2000; 97: 4321 – 4326. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dópamín kemur til baka við þunglyndi á rottum í barkæða-og fæðingu sem fylgir venjulega hátíðniörvun heilabarka in vitro. Taugavísindi. 1996; 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Heili fyrirkomulag lyfja umbun og vellíðan. Geðlæknir Med. 1985; 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgenic mýs sem tjáðu stytt form af CREB-bindandi próteini (CBP) sýna skort á hippocampal synaptic plasticity og minni geymslu. Lærðu Mem. 2005; 12: 111 – 119. [PMC ókeypis grein] [PubMed]