Fíkniefnaneysla sem sjúkdómsvaldandi stigs taugakvilla (2007)

1. ¹Deildir Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, Bandaríkjunum
2. ²Deild geðlækninga, Philadelphia VA Medical Center, Háskólinn í Pennsylvania, Philadelphia, PA, Bandaríkjunum

Samsvar: Dr P Kalivas, Neuroscience Department, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Tölvupóstur: [netvarið]

Abstract

NEUROPLASTICITY OG SKOÐUR ADDICTION

Til þessarar endurskoðunar verður taugafræðilegur þáttur fluttur í tvo flokka: Fyrst, tiltölulega tímabundnar breytingar á taugafrumum sem halda áfram í nokkrar klukkustundir í allt að viku af lyfjameðferð, og í öðru lagi eru tiltölulega stöðugar breytingar sem halda frá vikum til að vera tiltölulega varanlegar breytingar. Skammvinn taugaþroska samsvarar nauðsynlegum breytingum sem eru fyrirhuguð að þróa nýjan hegðun, en stöðugt taugaþroska samsvarar stöðugum upplýsingum sem er sótt til að leiðbeina framkvæmd lærdóms hegðunar. Vegna fíknunar eru þessi stig almennt lýst sem þróunarfíkn (þ.e. að læra að verða háður) og hlutfallslegt stöðugt ástand sem er mjög varnarleysi til að endurheimta eftir að hætta hefur verið á lyfjameðferð. Þróun fíkniefna er venjulega náð með endurtekinni félagslegri notkun lyfsins og felur í sér margar tiltölulega skammvinnar breytingar á efnafræði í heila og lífeðlisfræði sem byggist að mestu á sameinda lyfjafræði lyfsins sjálft (Nestler, 2005). í Mynd 1a, þetta stig er nefnt félagsleg notkun. Annað stig er unnin af endurteknum eiturhrifum og byggist á varanlegri breytingu á synaptic lífeðlisfræði heilans hringrás sem stjórnar vitsmunalegum og tilfinningalegum viðbrögðum við mikilvæg umhverfisáreiti. Þetta er sýndur í Mynd 1a sem tveir stigum afturfalli. Fyrsti áfangi afturfall er skilgreindur sem reglulegur afturfall, seinni sem áráttufall. Skipulögð afturfall vísar til tiltölulega lýsandi ákvarðanatökuferli þar sem fíkillinn ákveður meðvitað að falla aftur. Til dæmis getur einstaklingur valið á milli að hjálpa barninu við heimavinnuna eða drekka glas af víni. Á þessu stigi gerir fíkillinn oft félagslega viðeigandi val. Í þvingunaráfalli er fíkillinn ekki að gera meðvitaða val. Til dæmis, þótt að hjálpa börnum sínum með heimavinnuna gæti verið dagskrá atriði fyrir kvöldið, hefur áhrif á ýmis umhverfissjónarmið eða álagspróf sem einstaklingur hefur tengst endurteknum lyfjaleifum virkjað eiturlyf-leit og meðvitað ákvörðun er aldrei tekin, fer sjálfkrafa aftur.

Augljóslega er þunglyndisfallið alvarlegra áfanga sem, eins og við munum sjá, inniheldur hugsanlega taugafræðilega markmið til að þróa lyfjameðferð. Eins og sýnt er í Mynd 1, munum við leggja til loka þessa endurskoðunar, sem byggist á taugakvilla túlkunarfalls, sem er form af stöðugum taugaþroska, aðalhlutverk geðlyfafræðinnar við að meðhöndla fíkn er að þróa lyf sem stuðla að reglulegu millibili við þvingunarfall. Með öðrum orðum, meðal verðmætasta lyfjameðferðin verða þau sem auðvelda virkan ákvarðanatöku og leyfa fíkillinn að velja að taka ekki lyfið. Hins vegar er best að meðhöndla umskipti frá reglulegu millibili til félagslegrar notkunar eða fráhvarfs með samsettum lyfjafræðilegum og hegðunaraðgerðum sem styrkja og styðja réttar ákvarðanir (Centonze et al, 2005). Til dæmis geta hegðunaraðgerðir verið frá klassískum aðferðum eins og útrýmingarþjálfun og vitsmunalegri hegðunarmeðferð, til að finna stöðugt starf eða sameinast með ástvinum.

Stig af fíkn og stigum venjulegs fræðsluþjálfunar

Mynd 1b tilraunir til að kortleggja núverandi skilning okkar á líffræðilegum launamunum og námsferlum á stigum fíknunar (Kelley, 2004; LaLumiere og Kalivas, 2006). Þannig er kaup á minningum og að þróa aðlögunarhæfni viðbrögð við mikilvægum áreitum vísað til sem kaup og samsvarar félagslegri notkun lyfja. The hliðstæða við reglubundið afturfall er sótt af declarative minningar, það er minningar sem eru munnleg og notuð í meðvitaðri ákvarðanatöku. Að lokum er hægt að telja að þvingunarfall sé jafngilt að vana eða málsmeðferð. Upptaka málsmeðferðar minnar er ekki munnleg og leiðbeinir meðvitundarlausri framkvæmd aðlögunarhæfrar hreyfingarhreyfingar. Þessi hegðun er velunnin og haldið áfram á skilvirkan hátt án áframhaldandi ákvarðanatöku (td reiðhjól eða opnun kæli dyrnar þegar það er svangur).

Það hefur verið mikið framfarir á síðasta áratuginni í skilningi okkar á undirliggjandi heila rafrásir og taugaboðefnum sem gegna lykilhlutverkum í því hvernig hvatningarmynstur eru aflað og lærdómshegðunin sem framkvæmd er. Athyglisvert er að mikið af þessari þekkingu hefur komið í gegnum endurteknar uppgötvunarferli milli vísindamanna að læra aðferðir við eðlilegt hvatað nám og þeir sem læra eiturlyfjafíkn sem sjúkdómsfræði í eðlilegu námi. Mynd 1b sýnir hvernig lykilbreiðslur og samsvarandi taugaboðefni kortleggja á stig fíkniefna. Þannig að læra að verða háður í gegnum félagslegan fíkniefnaneyslu felur í sér gagnrýni á dópamínfrumur í sjónhimnuhúsi (VTA) sem losna dopamín í frumkvartalinn (PFC), amygdala og kjarna accumbens (NA)Berridge og Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Vitur, 2004; Jones og Bonci, 2005). Ein eðlileg röð sem dýraheilbrigði styður er að þegar lyfjaleitandi reynist vel lært kemur fram að hegðun á glutamatergic vörpun frá PFC til NA kemur fram (Pierce og Kalivas, 1997; Cardinal og Everitt, 2004; Úlfur et al, 2004). Þannig fer eftirlitsskyldur bakslag mjög eftir því að sótt er um lyfjatengdar minningar og samþættingu þessara declarative minningar með glutamatergic vörpun frá PFC til NA. Þó glútamat heldur áfram að gegna ríkjandi hlutverki í þvingunaráfalli í þessu líkani, breytir glútamatergíski hringrásin frá fleiri declarative, framkvæmdarprófum á rafrásum til venja rafrásir sem fela í sér klassíska cortico-striato-thalamic mótor mynstur kynslóðir og málsmeðferð minningar sem keyra meðvitundarlaus þátttöku vel lærðar hegðun (Barnes et al, 2005; Everitt og Robbins, 2005).

Það sem eftir er af þessari endurskoðun felur í sér dýpri sundrungu taugaþráðarinnar sem liggur undir stig fíkninnar og samþættingu þessara taugaveikilyfja í möguleika á nýju lyfjaþróuninni til að breyta fíklum frá áráttu til eftirlitsskyldrar endurkomu.

UPPLÝSINGAR BREYTINGAR ÞAR AÐ GERÐ AÐ TAKA LYFJAFRÆÐING

Eins og fram kemur í Mynd 1, endurtekin lyfjameðferð (félagsleg fíkniefnaneysla) felur í sér endurtekna losun dópamíns úr frumum í VTA í PFC, striatal flókið (þar á meðal NA) og amygdala. Þessi hringrás er sýndur í Mynd 2a. Hryðjuverk með áhugasömum líffræðilegum ávöxtum, auka öll ávanabindandi lyf dópamín losun innan þessa hringrásar, þó með mismunandi sameindaraðgerðum (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Þessi tengsl milli aukinnar dópamínfærslu og námshegðunar til að fá verðlaun hefur leitt til þess að skilningur á því að dópamín losun er lykilatriði til að auðvelda nám. Þannig sýna margar rannsóknir að hindrun dópamín flutnings dregur úr hvatningu og námi, en örvandi dópamín stuðlar venjulega að kaupum á lærdómi hegðun. Losun dópamíns hefur verið ætlað að vekja athygli við salience og skapa innri vit í því að þetta er tiltölulega mikilvægur atburður sem krefst þróunar á hegðunarviðbrögðum (Berridge og Robinson, 1998). Mikilvægar munur er á milli dópamíns út frá ávanabindandi lyfjum vs áhugasamlega viðeigandi umhverfisörvun og þessi ágreiningur er talinn vera mikilvægur fyrir þróun reglulegra og þvingunarlyfja.

Mynd 2b sýnir tvær helstu greinarmun á losun dópamíns í kjölfar hvatandi líffræðilegra árefna vs eftir að hafa verið ávanabindandi lyf. Í fyrsta lagi er losun dópamíns með ávanabindandi lyf meiri magnitude og lengd en hægt er að ná með lífeðlisfræðilegum aðferðum. Einfaldlega sett, lyfjafræðileg lyfjafræði dregur dópamín losun út fyrir lífeðlisfræðileg mörk með því að sigrast á eðlilegum heimavarnarbúnaði til að stjórna dópamín losun. Til dæmis hindrar amfetamín líkindarskynjunarlyf brotthvarf dópamíns frá synapses og í sumum tilvikum stuðla að forstilltri dópamín losun (Seiden et al, 1993), en önnur lyf, svo sem nikótín eða ópíóíð, bregðast við að breyta viðmiðunarreglum dópamínfrumna, sem veldur aukinni virkni dópamínfrumna. Þannig stuðlar nikótín til glitamatsflæðis í VTA, en ópíóíð draga úr hemlandi GABA losun á dópamín taugafrumum (Nader og van der Kooy, 1997; Laviolette og van der Kooy, 2004; Pierce og Kumaresan, 2006). Seinni meiriháttar munurinn sem sýndur er í Mynd 2b milli lyfjaeinkaðs dópamíns losunar og sem framleidd er með líffræðilegum áreitum, er að umburðarlyndi þróast við losun dópamíns með líffræðilegum áreitum, en ávanabindandi lyf losna dopamín í hvert skipti sem lyfið er tekið. Hjá langvinnum notendum er þörf á auknum skömmtum vegna umburðarlyndis, en með fullnægjandi skammti á sér stað aukning dópamíns á áreiðanlegan hátt. Undantekning frá þessu felur í sér binges með amfetamínlíkum geðdeyfandi lyfjum, sem getur valdið skemmdum á stuttum tíma dopamíns og langvarandi örvandi notenda sem hafa greint frá mikilli ónæmi eða umburðarlyndi á virkjandi áhrifum lyfsins með enn óþekktum aðferðum (Martinez et al, 2007). Þannig hefur líffræðileg verðlaun, þegar einstaklingur hefur lært skilvirkasta hegðunina til að fá verðlaun, losun dópamíns til að auðvelda frekari námi og er ekki nauðsynlegt (ekki til staðar)Deutch og Roth, 1990; Schultz, 2004). Hins vegar er mikilvægt að hafa í huga að dópamín heldur áfram að merkja komu verðlauna með skilyrtum áreiti (Schultz, 1998). Til dæmis, þar sem afhendingu matvælaverðs til að bregðast við skilyrtri kúgun getur ekki lengur virkjað dópamínflutning í þjálfaðri dýri, mun útlit hvítvíns sem áður hefur verið tengt við fæðubótarefni aukið dópamínfelli hleypingu, líklega að undirbúa dýrið til að hefja aðlögunarfæðuna - leit viðbrögð. Þannig, í lífeðlisfræðilegum breytum, býður dópamín tvær aðgerðir, (1) til að auðvelda upphaflegu námi á aðlögunarhæfni viðbrögð við mikilvægum áreitum og (2) til að vísa til sóttar upplýsinga sem þarf til að framkvæma aðlögunarhæfni hegðunarviðbrögð þegar umhverfisaðstæður segja að matvæli séu yfirvofandi. Hins vegar er hver gjöf ávanabindandi lyfjameðferðar í tengslum við stóran losun dópamíns sem hægt er að búast við að stuðla að nýju námi (þ.e. nýjum samtökum milli lyfsins og umhverfisins) eða efla forvitni, auk þess að hvetja fíkillinn til að framkvæma eiturlyf-leitandi hegðun (þ.e. afturfall). Í dýraformum geta vísbendingar einnig aukið svörun við örvandi efni og þannig myndað næmandi svörun við tilteknum skammti örvunarinnar. Á þennan hátt stuðlar endurtekin notkun ávanabindandi lyfja á aukin samtök milli lyfja og lífsviðburða, en líffræðilega mikilvægar áreiti gera það ekki. Þetta getur tekið tillit til hvers vegna endurtekin notkun lyfsins veldur eiturhrifum aðferðum til að koma í veg fyrir alla hliðar daglegs lífs sem manneskjan verður háður.

Eins og fram kemur hér að framan, losna mismunandi lyf við misnotkun dópamíns í gegnum mismunandi sameindaaðferðir. Eitt af aðgerðum etanóls er virkjun innræðuðu ópíóíðkerfisins þannig að ef ópíumviðtaka blokkast af mótlyfjum eins og naltrexóni, veldur ekki aukning á völdum dopamins áfengis áfengis og launin eru læst (Gonzales og Weiss, 1998). Þannig geta hegðunarbreytingar á plastleiki í fíkniefnum verið mismunandi eftir lyfinu. Í viðbragðsfrumum heróíns, til dæmis, endurtekið lyfjameðferð merkir umburðarlyndi með skilyrðum vísbendingum sem framleiða eiturlyf-andstæða eða fráhvarfsmikil viðbrögð (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drug cues í kókaíni fíklar framleiða kókaín þrá og limbic virkjun (Childress et al, 1999) með tengdum skilyrt dópamín losun (Volkow et al, 2006). Samanburður á mönnum, þolmörk, er taugabreytingin sem oftast sést, jafnvel hjá kókaínifíklum (O'Brien et al, 2006). Þetta leiðir til aukinnar skammta af sjálfstætt gefnum lyfjum til að ná fram lyfjafræðilegum áhrifum sem upphaflega fæst.

Dopamín-dregið úr taugakerfi Underlying Development Regulated and Compulsive Relapse

D1 og Delta-FosB merkjaskipta

Losun dópamíns af mikilvægum örvum eða ávanabindandi lyfi leiðir til breytinga á því hvernig taugafrumur samþættir segulmagnaðir og hindrandi taugaboð. Áhrif virkni dópamínsviðtaka eru flóknar og greinarmunur er á milli virkjunar D1-eins vs D2-eins og viðtökur, eftir því hvort fyrirfram og postsynaptic staðsetningar eru innan staðbundinna rafrásir tiltekins kjarna. Það eru nokkrar framúrskarandi dóma sem lýsa núverandi þekkingarstigi varðandi dópamínmerki þar sem það varðar fíkn og hvatað nám (Berke og Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El Ghundi, 2007). Í okkar tilgangi, Mynd 3 sýnir nokkrar lykilatburðir sem eru felldar niður beint með D1 viðtaka virkjun sem talin eru mikilvægir forspár til að þróa viðvarandi breytingar á taugafrumum sem grundvallast á aðlögunarhæf hegðun við hvetjandi viðburði, sem og aðferðum við aðhvarfsvandamál. Mikilvægt er að þessi merkjaskipta felur í sér breytingar á erfðabreyttri erfðabreyttu og litabreytingu, sem talin er að liggja að baki breytingunni frá félagslegri notkun til stjórnsýslulags og þvingunar. Þannig eykur örvun D1 viðtaka í striatum og heilablóðfalli cAMP, cAMP-háð próteinkínasa (PKA) og cAMP-viðbrögð-bindandi prótein (CREB) sem stuðlar að umritun margra gena sem eru af völdum fíkn, eins og cfos, deltaFosB, Homer og preprodynorphin (Hurd og Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003; Benavides og Bibb, 2004). Mikilvægast er að hækkun á CREB í NA og, í minna mæli, VTA hefur verið tengd við lækkun á lyfjaeinkennumCarlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Þrátt fyrir að ekki eru öll ávanabindandi lyf aukin CREB í accumbens (Pandey et al, 2004), overexpression á CREB í accumbens hamlar ábata áhrif geðdeyfandi lyfja, mu ópíóíða og líffræðilegra verðlauna, en yfirþrýstingur á ríkjandi neikvæð CREB stökkbrigði stuðlar að eiturlyfjumBarrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung og Nestler, 2003). Athyglisvert er að sumar rannsóknir sýna að CREB er nauðsynlegt fyrir gefandi áhrif ávanabindandi lyfja og líffræðilegrar styrkingar (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), sem gefur til kynna að það sé krafist að bráðabirgðareglur CREB séu nauðsynlegar fyrir áhugasamlegar hegðun, en endurtekin uppreglan á CREB veldur umburðarlyndi á styrkandi áhrifum af gefandi áreiti. Ákveðnar CREB-eftirlitsskyldar genir, svo sem preprodynorphin, NAC-1 og Homer, stuðla án efa til þess að bæta áhrifin sem auka CREB til að draga úr verðmæti lyfjameðferðar. Til dæmis hamlar aukin dynorphin virkni dópamínfrumna og presynaptísk dópamín losun (Carlezon et al, 1998; Yfirmaður et al, 2000; Hyman et al, 2006) og veiruþrýstingur á NAC-1 eða Homer1c í accumbens hamlar þróun næmra hreyfingar hegðunar með endurteknum kókaíni (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Mikilvægt er að tvö af þessum próteinum, preprodynorphin og NAC-1 sýna viðvarandi uppreglu í fráhvarf, sem gefur til kynna langvarandi samdráttarhæfingu á lyfjameðferð (Hurd og Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Því miður, eins og fjallað er um í smáatriðum hér að neðan, getur gengislækkun lyfjaverðs einnig náð til líffræðilegra verðlauna.

Af CREB-reglulegum genum hefur aukningin í transcriptional regulator, deltaFosB, reynst sérstaklega áhugaverð (Nestler et al, 2001). Aukningin í mörgum transcriptional eftirlitsstofnunum og strax snemma gena með ávanabindandi lyfjum eða líffræðilegum hvatfrumum, svo sem cfos, Arc, Homer1a og narp, minnkar eftir endurtekna útsetningu. Hins vegar safnast deltaFosB í dópamín-enda sviðum í heilaberki og striatumi (Nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003). Þessi uppsöfnun kemur fram til að bregðast við langvarandi gjöf allra lyfja sem hafa verið prófaðar hingað til, sem og til að bregðast við endurteknum líffræðilegum hvati. Þannig er uppsöfnun deltaFosB líklega mikilvægt fyrir að læra og þróa hvataða hegðun almennt. Ef um ávanabindandi lyf er að ræða, hamlar lyfjafræðileg eða erfðafræðileg truflun á þessu cascade þróun á ákveðnum gerðum af fíkniefni sem tengist hegðunar plasticity, svo sem næmd mótorháttur (Nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003). Ættar til gena sem hafa verið stjórnað af CREB, geta sumir genanna, sem eru beint stjórnað af deltaFosB, aðlagast og þjóna til að takmarka eiturlyf styrking og kannski eiturlyf-leitandi (Nestler, 2005). Þannig örvar Cdk5 örvun á dópamínregluðu fosfatasa DARPP-32 og kemur þannig í veg fyrir fosfórun og virkjun þess með PKA (PKA)Benavides og Bibb, 2004). Hins vegar stuðlar framköllun annarra gena af deltaFosB líklega á lyfjameðferð og meirihluti rannsókna bendir til þess að ofþungun deltaFosB eykur eiturlyfjakostnað (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Dæmi um deltaFosB gena reglugerð sem myndi efla eiturlyf verðlaun fela í sér framköllun GluR2 í skelinni á accumbens (Todtenkopf et al, 2006) og bælingu á dapurfín tjáningu (Zachariou et al, 2006). Mikilvægt virðist virkni deltaFosB og genafurðanna sem það hefur eftirlit virðist vera tiltölulega tímabundið og eðlilegt við fráhvarfseinkenni. Þess vegna, þótt mikilvægt fyrir kaup á lyfjaleitandi hegðun, er DeltaFosB sjálft ekki dæmi um stöðugt eiturverkunarvaldandi taugakvilla sem miðar beint á framkvæmd eftirlitsskyldrar eða áráttuþrots. Reyndar er það tímabundið eðli deltaFosB tjáning sem gerir það tilvalið frambjóðandi fyrir prótein sem miðlar umskipti frá félagslegri notkun til að endurheimta eiturlyf notkun (Nestler et al, 2001). Þar að auki, þar sem deltaFosB stjórnað genþrýstingi sjálft er tímabundið, getur taugafrumleiki sem hefur verið stjórnað af þessum genum verið mjög stöðugt við fráhvarf. Til dæmis hefur verið greint frá varanlegri aukningu á dígritískum hryggþéttni í uppsöfnuðum frumum frumum meðan á langvarandi fráhvarfstöku stendur frá langvinnri geðhvarfafræðilegri gjöf (Robinson og Kolb, 2004) og þessi aukning er að hluta til miðluð af deltaFosB örvun Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Í stuttu máli er virkjun D1, CREB og deltaFosB merkjaskipan greinilega nauðsynleg til að aka taugakerfi sem liggur fyrir bæði bæði líffræðilega hvatað nám og þróunarferli sem hefur áhrif á lyfjahvörf (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Hins vegar eru hlutverk lyfjaaðgerða aðlögunar í þessum kaskad í framkvæmd eiturlyf-leit eða í varnarleysi að bakfall flókið. Til dæmis er skammtíma- og varanleg taugakvilla sem veldur virkjun CREB oftast sýnt fram á að það stuðli að bættri virkni til að draga úr dópamín- eða glútamatflutningi í accumbens, en aukið deltaFosB stjórnar genþéttingu á þann hátt sem er bæði jöfnunarhækkun (aukin Cdk5 ) og stuðningur við lyfjameðferð (aukin GluR2, lækkuð dynorphin). Þessar aðlögunarliðir almennt myndu draga úr hlutfallslegu gildi hvatandi líffræðilegra áreita, og þetta gæti óbeint stuðlað að viðvarandi varnarleysi til að endurheimta eiturlyf-leit. Þannig að með því að virka jafnt og þétt til að meta öll verðlaun, eru þrávirk sameindafræðileg afleiðing af tímabundinni styrkingu D1-CREB merkjaskipta (td aukin dynorphin, NAC1 og Homer1c) að stuðla að eiturverkandi leit til að fá líffræðilegan ávinning.

Brain-afleidd taugaþroska þáttur reglugerð Synaptic plasticity í fíkn

Önnur breyting á dópamínháðum breytingum á próteinmyndun sem virðist sérstaklega mikilvægt við stofnun lífeðlisfræðilegrar og eiturverkunarvaldandi taugakvilla er aukning á taugakvillaþáttur (brain-derived neurotrophic factor) (BDNF). BDNF er í flokki geðlyfja sem hafa áhrif á strax snemma gena, þar á meðal Arc, c-fos og zif / 268 (Dunais og McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Hins vegar virðast BDNF og Arc einstakt vegna þess að mRNA þeirra er mjög framkallað og flutt í dendrites með frumuvirkni (Steward og Worley, 2001). Af sérstöku áhugi, og greinilega frábrugðin genum sem eru stjórnað af deltaFosB, auk annarra virkniháðra gena sem eru reglulega gefin af geðdeyfandi lyfjum safnast langvarandi breytingar á BDNF með auknum tímabundnum fráhvarfseinkennum (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Einnig örva BDNF viðtaka í amygdala, NA eða VTA stuðlar (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), en örsprautun BDNF í PFC hindrar eiturlyf-leitandi (Berglind et al, 2007), sem bendir til þess að í tengslum við virkjun deltaFosB, BDNF þjónar almennt lífeðlisfræðilegu hlutverki við að styðja taugaþroska sem er notað af ávanabindandi lyfjum til að lokum koma á reglulegu og áráttuáfalli.

BDNF er vel þekkt til að stuðla að því að mynda ónæmiskerfi sem eru samhliða ónæmiskerfi, svo sem langvarandi styrkur í upphafi og seinni fasa og stuðla einnig að því að mynda myndun dendritic hryggsBramham og Messaoudi, 2005). Aðferðirnar sem liggja að baki því sem almennt er aukning í sveiflujöfnun, eru fjölbreytt og fela í sér aukna synaptic vesicle docking, auka losun glutamats og stuðla að postsynaptic NMDA merki. Í ljósi þessara frumuaðferða er ekki á óvart að BDNF hafi verið fólgin í taugaveiklunni sem liggur undir eðlilegu námi og minniferli. Að því er varðar fíkniefni, miðlar BDNF viðvarandi aukningu á sveiflujöfnun á dópamínfrumum í VTA sem framkallað er með endurtekinni kókaín gjöf (Pu et al, 2006) og með orexín losun (Borgland et al, 2006) gæti stuðlað að spennandi röð athugana á aukinni LTP í vta dópamínfrumum eftir eingöngu gjöf ávanabindandi lyfja (til endurskoðunar á þessum niðurstöðum og hvernig þau geta stuðlað að því að framkalla langvarandi taugakerfisþroska sem liggja undir bakslagi, sjá Jones og Bonci, 2005). Mikilvægast er að magn BDNF í VTA, sem og NA og amygdala, eykst smám saman við fráhvarfseinkenni (Grimm et al, 2003). Þessi framsækna aukning hefur verið talin til grundvallar framsækinni aukningu á lyfjaleit sem á sér stað meðan á meðferð með kókaíni stendur, sem getur komið fram að hluta til með því að auka dopamín D3 viðtaka tjáningu (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Sú staðreynd að BDNF er hækkun vegna bráðrar lyfjagjafar og einnig er aukin á ákveðnum heila svæðum eftir langvarandi fráhvarf, markar þetta prótein sem stöðugan taugaþolskröfu sem getur stuðlað að bæði kaupum á lyfjaleit og framkvæmd lyfjaeftirlits eftir langvarandi frádráttarfresti.

Transitory Neuroplasticity Associated við Molecular Site of Drug Action

Önnur tiltölulega tímabundin umbreytingartækni taugakvilla sem framkallað er með fíkniefnum hefur einnig verið lýst. Hins vegar, í mótsögn við D1-CREB-deltaFosB skilunarleiðina, eru þessi merkingarviðburður sértækari fyrir einstök lyf. Til dæmis eru breytingar á dópamínviðskiptum tengdir amfetamínlíkum geðdeyfandi lyfjum (Daws et al, 2002), GABA-A viðtakabreytingar hafa komið fram eftir langvarandi áfengi (Charlton et al, 1997) og nikótín desensitizes nikótínviðtaka (Mansvelder og McGehee, 2000). Þessar lyfjaeinkennilegar breytingar stuðla að mikilvægum blæbrigðum af fíkn á hverju lyfi, einkum fráhvarfssjúkdómar innihalda einkenni sem eru einstök fyrir hverja lyfjaflokk. Einnig hafa lyfjaeinkennilegar breytingar áhrif á hringrásina sem er mikilvægt fyrir eðlilegt verðlaun og eiturlyf. Almennt eru lyfjaeinkennin áhrif utan umfangs endurskoðunarinnar, sem er lögð áhersla á það sem virðist vera algengt einkenni plastflokks heilans sem er hluti af flestum eða öllum fíkniefnum og almennt meginreglunni, er einnig deilt með hvatandi líffræðilegum áreiti.

Samantekt á taugakvilla sem liggur að baki kaupum á fíkniefnaneyslu og umskipti frá félagslegri fíkniefnaneyslu til reglulegs og þvingunar

Mynd 4 sýnir mismunandi tímabundnar tegundir taugakvilla sem tengjast endurtekinni notkun ávanabindandi lyfja og síðari fráhvarfseinkenni. Mikilvægt er að hafa í huga að tilraunir sem gerðar eru með endurteknum geðhvarfasjúkdómi, og í minna mæli ópíóíða, veita meirihluta upplýsinganna sem liggja að baki mynstri sem sýndar eru í Mynd 4a. Þrjár almennar flokkar eru lagðar fram. Fyrsti flokkurinn felur í sér örvun virkniháðra gena með bráðri gjöf og þróun þols á þessari framköllun eftir endurtekna notkun. Prótein í þessum flokki eru c-fos, Arc, Homer1a, narp og zif / 268. Mikilvægt er að þolmörkin taki eftir umburðarlyndi og að þessi prótein geti aftur verið framkölluð með bráðum geðsjúkdómsmeðferð, oft á stigum eða með tjáningsmynstri sem er ólíkt því sem fram hefur komið vegna fyrstu útsetningar lyfsins. Þessar prótein eru talin nauðsynleg til að hefja taugaþroska sem nauðsynlegt er til að öðlast nýja hegðun, auk endurskoðunar á lærdómsaðferðum, þar með talið eiturlyf.

Seinni flokkurinn einkennist af próteinum sem tjá sig smám saman eða minnkar með endurtekinni lyfjameðferð og endist í ýmsum tímabundnum frávikum. Tveir undirflokkar eru sýndar í Mynd 4b. Í þeirri fyrstu eru próteinbreytingar sem þola klukkustundir til daga í bindindi og samsvara venjulega breytingum sem eru nátengdar sameindasvæði lyfsins. Hinn undirflokkurinn er einkenntur af uppsöfnun deltaFosB, þar sem hækkað stig geta þolað í marga daga eða vikur. Talið er að þessi síðastnefndi undirflokkur stuðli að öflun áhugasamrar náms, en það sem skiptir máli er að til að bregðast við endurtekinni lyfjanotkun hefur deltaFosB verið sett fram tilgáta um að miðla umskiptum fyrir félagslega vímuefnaneyslu til endurkomuNestler, 2005).

Þriðja flokkurinn inniheldur prótein sem hækka eða minnka eftir langvarandi fráhvarfseinkenni. Tveir undirflokkar eru taldar inn í Mynd 4c. Fyrsti er auðkenndur af BDNF sem safnast upp á ákveðnum svæðum heila eftir endurtekna gjöf geðhvarfasjúkdóms og þessi uppsöfnun þróast með aukinni lengd fráhvarfs (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Annað undirflokkur verður fjallað nánar hér að neðan og inniheldur prótein sem breytast ekki verulega meðan á lyfjagjöf stendur, en eru hækkaðir eða minnkaðar meðan á bindindi stendur. Það er gert ráð fyrir að þessi flokkur inniheldur taugakvilla sem líklega eru ábyrg fyrir ástandi varnarleysi við bakslag. Flest þessara varanlegra breytinga hafa ekki verið sýndar til að bregðast við endurteknum váhrifum á hvatandi líffræðilegum áreitum og geta verið lífmerki fyrir taugakvilla fíkniefna.

HEFUR NEUROPLASTICITY sem getur stuðlað að því að draga úr hættu

Eins og lýst er hér að framan breytist hlutverk dópamíns frá einum til að kynna nýtt nám við einn sem gerir kleift að nota lærdóma upplýsingar til að framkvæma duglegur hegðunarvandamálSchultz, 2004). Hins vegar kemur glútamat flutningur frá heilaberki og allocortex (td amygdala og hippocampus) inn í strokka mótorhjólið (þar á meðal NA) sem mikilvægt fyrir framkvæmd lærdóms hegðunar (Kalivas og Volkow, 2005). Enn fremur er talið að hlutverk corticofugal glútamats sem framkallar frá PFC og amygdala inn í NA er eins og hegðun er endurtekið, en það skiptir ekki máli fyrir glutamat sem dregur úr barksterum í skynhreyfingum til dorsal striatums (dorsal striatum)Everitt og Robbins, 2005). Þannig þróast hegðun frá því að vera lýsandi ferli sem felur í sér prefrontal framkvæmdarstarfsemi í venjulega hegðun með því að nota vinnsluminni rafrásir (Barnes et al, 2005). Lífeðlisfræðilega er þessi breyting frá declarative til sjálfvirkrar hegðunar aðlögunarhæf með því að leyfa vel lærdóma hegðun að halda áfram á árangursríkan hátt án meðvitaðrar þátttöku og ef hvetjandi mikilvægt hvati eða samhengi breytist, beinast framkvæmdaraðgerðir að trufla vanefnið sem hluti af því að þróa nýja aðlögunarhæfni hegðun viðeigandi að umhverfisbreytingunni. Þegar um er að ræða eiturlyf-leit, þýðir þetta umskipti frá prefrontal rafrásir til vana mótor hringrás tap stjórn og áráttu afturfall. Mikilvægt fyrir sjúkdóminn á fíkn, getu forfrontal, declarative rafrásir til að koma í veg fyrir og raska lyfjaleitandi venja er skert, sem gerir það erfiðara fyrir framkvæmdastjórnin að ákvarða innrás í eiturlyfjumEveritt og Robbins, 2005; Kalivas og Volkow, 2005). Skilningur á taugasjúkdómafræðinni sem styrkar þessa maladaptive umskipti úr reglulegu millibili til eitrunartilrauna, og skerðingin við enduruppbyggingu á framhaldsskoðun á lyfjaleit, krefst þess að skilningur á viðvarandi frumuæxlisvaldandi áhrifum sem framkvæmdar eru með endurtekinni notkun lyfja. Þetta felur einkum í sér að skilgreina breytingar á glútamat flutningi og tilkomu dáleiðslunnar sem leyfir eiturlyf-leit að halda áfram án meðvitaða inngripa (Jentsch og Taylor, 1999; Goldstein og Volkow, 2002).

Langvarandi taugakvilla í kortískum glútamatskringlum: Neuroimaging í mönnum

Mikið af taugaþroska í barkstera hefur verið sýnt beint í fíkniefnum með því að nota ýmsar taugafræðilegar aðferðir. Þannig er almenn almenn lækkun á frumudrepandi cortical ráðstafanir um frumu umbrot og blóðflæði hjá einstaklingum sem eru háðir ýmsum lyfjum, allt frá kókaíni til ópíóíða til áfengisGoldstein og Volkow, 2002). Þetta felur í sér svæða eins og fremri cingulate og ventral sporbraut heilaberki. Í ljósi sambandsins milli virkjunar fremri cingulate og þátttöku líffræðilega viðeigandi hvetja hegðun (Rilling et al, 2002), og milli virkjunar á kviðhlaupabarkinu og getu til að skipta vel lærdómi hegðun á nýja aðlögunarhæfni hegðun (Kolb et al, 2004), hefur þessi einkenni verið einkennin sem sterk vísbending um minni getu til að stjórna lyfjaleit. Einnig hefur verið greint frá minnkun á framköllun taugafrumum í framan við lyfjalausan kókaínfíkla (Franklin et al, 2002), en það er ekki vitað hvort þessi virkni og líffærafræðilegar vísbendingar um blóðfrumnafæð voru varnarþættir sem eru fyrir notkun kókaíns eða áhrif langvarandi örvunarlyfja. Athyglisvert er að þegar sýnt er á cue sem áður hefur verið tengd við lyfjameðferð sem felur í sér löngunina á lyfi, er merkjanlegur örvun í PFC, þar með talið framkirtla og vöðvakvilla corticesGoldstein og Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas og Volkow, 2005). Í mörgum rannsóknum hefur aukin virkni í PFC verið jákvæð í tengslum við styrkleiki hvata sem valdið er af lyfinu. Þannig er munurinn á frumkomna virkni milli grunnlínu og stigs sem örvast af eiturlyfjavísum stærri en það sem gerist í eftirlitsgrein til að bregðast við vísbendingum sem tengjast líffræðilegum umbun, svo sem kynferðislega sýnileg sjónræn áreiti. Þar að auki, í samræmi við fíkn einkennast einkum af minni svörun á líffræðilegum ávinningi, þegar kókaínmissikar voru kynntar með kynferðislegum áreynslu var fyrirframvirkjun verulega skert miðað við eftirlit (Garavan et al, 2000). Tilraunir til að standast þrá til að bregðast við kókaínsreglum hafa einnig verið tilkynnt um að auka virkni á framhliðinni (Childress et al, 2007), sem bendir til þess að skert framanvirkni geti átt við í vanhæfni til að standast bakslag.

Annað sláandi niðurstaða frá rannsóknum á taugakerfi sem gefur til kynna minni svörun við líffræðilegum ávinningi hjá fíklum er að draga úr virkni dópamínsviðtaka sem svar við litlum skömmtum geðdeyfandi lyfja (Volkow et al, 2004, 2005). Þannig er methylphenidat-framkallað dópamín losun í striatumið skert hjá kókaínifíklum miðað við einstaklinga sem hafa stjórn á. Einnig, óháð því hvort ríkjandi lyfið er misnotað, sýna fíklar minnkað magn D2 viðtaka í striatuminu (Volkow et al, 2004). Í eins miklu og minni D2 viðtökum bendir til þess að dópamínflutningur sé fluttur, er það ekki á óvart að fíklar tilkynna um skerðingu á háum eða ánægju sem svarar til metýlfenidats miðað við einstaklinga sem hafa stjórn á. Hins vegar, þar sem metýlfenidatið veldur sterkum þráum í fíknunum, er engin þrá í samanburðargreinum. Hins vegar eru mismunandi lyf sem ekki nota lyfið mismunandi eftir Dental NXX D2 viðtakaþéttni þeirra. Þeir sem eru með lágt D2 þéttni tilkynna jákvæð, ánægjuleg áhrif frá metýlfenidati, en þeir sem eru með hærri D2 þéttleika líkar ekki áhrif örvunarinnar (Volkow et al, 2002). Þessi niðurstaða í eðlilegum einstaklingum er samsíða sambærilegum niðurstöðum í manneskjum sem ekki eru manneskjur (Nader og Czoty, 2005).

Samanlagt bendir þessar taugakerfisrannsóknir á viðvarandi breytingar á mesocorticolimbic rafrásum. Þannig í fíkniefninu er fíkillinn tiltölulega lágvaxandi við líffræðilegan hvatningu, eins og sést af tveimur taugabreytingum, (1) minnkaðri virkni í PFC og (2) minnkað striatalmagn dópamín D2 viðtaka. Kannski jafnvel meira gagnrýninn á sjúkdómnum fíkn, er hæfileiki fyrir líffræðilega viðeigandi áreiti til að virkja PFC skert. Á sama hátt er lyfjafræðilega örvuð losun dópamíns í striatuminu og samsvarandi huglæg tilfinning um hár eða ánægju skert. Hins vegar tengja lyfjaeinkenni örva virkan PFC við fíkniefni á þann hátt sem er í tengslum við eiturlyfstraust. Samanlagt veita þessar taugakerfisgögn taugakerfissniðmát fyrir meginatriði fíkniefna; óhófleg, ómeðhöndluð svar við lyfjum og lélegt eða óviðeigandi svar við líffræðilega mikilvægum áreitum.

Langvarandi taugakvilla í krabbameinsglútamatatriðum: Dýralíkönum

Til að skilja frumugrunninn fyrir því hvernig þessar breytingar á corticolimbic rafrásum eiga sér stað og vonandi skilgreina leiðir til að snúa við eða bregðast við breytingum, er nauðsynlegt að nota dýra módel, sem gerir kleift að gera meiri greiningargreiningu. Mikilvægt er að dýrin hafi sjálfstætt lyf sem eru ávanabindandi hjá mönnum og umskipti frá dopamínháðum kaupum á lyfjahvörfum til glútamatháðrar framkvæmdar eiturlyf-leit er augljós í dýrarannsóknum.

Mestur starfandi líkan af bakslagi felur í sér þjálfunarrottur til að gefa lyfinu sjálfu, gefa dýrinu í aflgjafarhjálp, annaðhvort með eða án útrýmingarþjálfunar, og aftur útfæra dýrin í lyfjasamhengi, vísbendingar sem eru sérstaklega paraðar við lyfjagjöf, streitu eða lyfið sjálft (Epstein et al, 2006). Til að bregðast við þessum örvum mun lyfjafræðilega dýr taka þátt í lyfjaleitum, jafnvel þótt ekki fái eiturlyf.

Snemma rannsóknir á afturfalli hjá dýrum fól í sér notkun ópíata háðra rottna sem fengu meðferð með naloxóni eða naltrexóni. Ópíumávöxtun var læst og eftir upphaf aukinnar svörunar komu hröðum niðurstöðum (Davis og Smith, 1974). Nýlega fannst áfengi sjálfs gjöf að virkja innrauða ópíóíðkerfið sem framleiðir dópamín losun í NA og áfengi sem leitar í dýrum (Gonzales og Weiss, 1998). Rottur sem eru þjálfaðir til að gefa áfengi á eigin spýtur og gefa síðan naltrexón mun sýna að hækkun dópamíns í NA og stöðvun á sjálfstætt gjöf áfengis sé hætt. Þessi einfalda útrýmingaraðferð er spegill í áfengisneyslumönnum sem tilkynna um minnkað eða fjarverandi áfengislaun þegar þeir eru meðhöndlaðar með naltrexoni (Volpicelli et al, 1995).

Meira að undanförnu hefur verið að kortleggja heila kjarnann sem nauðsynleg er til að framkvæma eiturlyf-leit, óvirkjun á ýmsum heila kjarnum með GABA örvum eða efnasamböndum sem hamla virkni.McFarland og Kalivas, 2001; Sjá, 2002; McFarland et al, 2004). Niðurstöður þessara rannsókna sem gerðar hafa verið á síðasta áratug eru ótrúlega samhliða þeim fyrrnefndu rannsóknum á mönnum. Dorsolateral striatum er heila svæðið sem hefur verið sýnt fram á að vera skylt, óháð því hvernig það er til að örva eiturlyf-leit eða tilvist eða fjarveru útrýmingarþjálfunar. Þetta gefur til kynna þátttöku á vettvangsmótorrásum í velþjálfaðri hegðun eins og eiturlyf-leit. Furðu, nema dýr gangi í útrýmingarþjálfun, hefur eiturlyf-leitin, sem er framkölluð með því að setja dýrin aftur í lyfja samhengið, ekki áhrif með því að hindra aðra heilauppbyggingu sem er klassískt tengd við áhugasamlegt nám eða kúgunartengdan þrá í rannsóknum á eiturverkunum á fósturvísa (td svæði af PFC, amygdala eða NA) (refur et al, 2006). Hins vegar, ef dýrið gangast undir útrýmingarþjálfun, veldur eiturlyf-leit sem stafar af vísbendingum, streitu eða eiturlyfinu sjálft miklu meira auðgaðri hringrás, sem inniheldur hringrásina sem er skilgreindur í mannsmyndum fíkniefna. Til dæmis, ef tilraunir hindra staðbundið kjarna í röðrásinni sem inniheldur dópamín vörpun frá VTA til dorsal PFC, er glútamat vörpunin frá PFC til NA eða GABA / peptíð vörpunin frá accumbens til ventral pallidum (VP), eiturlyf-leit í slökkt dýr er lokað. Þannig tekur útrýmingarþjálfun þátt í heilaþáttum sem taka þátt í fleiri declarative og tilfinningalegum vinnslu í lyfjaleitandi hegðun (McFarland og Kalivas, 2001; Sjá, 2002; McFarland et al, 2004), sem felur í sér fullyrðingu framkvæmdastjórnarhreyfingarinnar. Samsvarandi við útrýmingarþjálfun sem leiðir til hegðunarstýringar, er magn lyfjaleitandi (td lyftingartruflanir) sem framkallað er af lyfjahvarfinu í afskekktum dýrum hærra en eiturlyf sem leitað er til í slökktum dýrum (refur et al, 2006). Saman gefur rafrásir og hegðunargögn til kynna að meiri auðgað hringrás í tengslum við lyfjaleit í slökktum einstaklingum þjónar til að stjórna lyfjaleit. Stuðningur við þennan möguleika veldur útrýmingarþjálfun GluR1 og GluR2 glútamat viðtaka undireininga í NA af kókaínþjálfuðu rottum (Sutton et al, 2003). Á sama hátt felur útrýmingarþjálfun í ótta-skildu dýrum í sér virkjun á infralimbic heilaberki sem verkefni til NASierra-Mercado et al, 2006). Þannig, eins og sálfélagsleg inngrip í fíkniefnum mönnum leitast við að endurheimta framkvæmdarráðstafanir á lyfjaleitarsviði, gerir útrýmingarþjálfun í dýrum áherslu á auðgaðri frammistöðu sem leiðir til þess að lyfjatækið leitast við að bregðast við vísbendingum, streitu eða lyfinu sjálft.

Líkt er í svipuðum hringrásum milli lyfjaþjálfaðra dýra og mannafíkla sem endurspeglast frekar af miklum hækkun á glutamatflæði meðan slökkt er á eiturlyfinu. Þannig sýna rottur sem eru þjálfaðir í sjálfstætt gjöf kókaíns eða heróíns greinilega aukningu á synaptic glútamat losun í NA sem svar við lyfja- eða streituvaldandi lyfjaleitandi (McFarland et al, 2003, 2004). Þar að auki er þessi hækkun afnumin af hömlun á dorsal PFC og kemur ekki fram í annaðhvort hræddri saltlausn eða hreint kókaín eða heróínstjórnunarhópa. Með öðrum orðum, án tillits til endurtekinnar lyfjagjafar, ef dýrum ekki taka þátt í lyfjaleitandi hegðun er ekki óreglulegt losun synaptísks glútamats. Samkvæmt því er bráð eiturlyfjameðferð eitt sér ekki nægjanlegt til að virkja forngreindar glútamatleiðina, heldur er þessi leið beitt af dýrum sem læra lyfjaleitandi verkefni. Mikilvægt kom ekki fram aukning á glútamati við matarleit hjá dýrum sem eru þjálfaðir til að gefa mat á sjálfum sér, sem gefur til kynna að þessi taugaþol sé ekki framkölluð með því að læra að leita líffræðilegra verðlauna (McFarland et al, 2003). Stuðningur við mikilvægi dysregulsins við losun glutamats við akstur á lyfjaleitandi hegðun kemur í veg fyrir gjöf glutamat mótlyfja í veg fyrir að lyfjaleit sé að finna, eins og óvirkjun á PFCCornish og Kalivas, 2000; Di Ciano og Everitt, 2001). Nýlega hefur verið rannsakað nokkrar af sameinda-taugaveiklun sem miðla dysregulation prefrontal glutamate vörpun til NA. Að auki hefur verið rannsakað nokkur viðvarandi afleiðingar endurtekinna losunar glutamats meðan á lyfjaleitum stendur.

Taugakvilla sem stuðlar að óreglulegri glútamat sendingu

Þar sem aukin losun glutamats er viðvarandi er samsvarandi sameindaplastík einnig viðvarandi. Lykill meðal þessara sameinda aðlögunar er downregulation cystine-glutamate skipti (xc-) (Baker et al, 2003). xc- er takmörkunarþrepið þar sem frumur eignast cystín til að gera innanfrumu andoxunarefni glútaþíonið og kemur fram með því að skipta upptöku einum cystíns í skiptum fyrir losun einrar sameindar innanfrumuklútamats í utanfrumurýmið (McBean, 2002). Venjulega leiðir þessi ósýnilegur glútamatlosun til magns í utanfrumu rýminu sem er nægjanlegt til að örva hindrandi presynaptic metabotropic glutamate autoreceptors (mGluR) og þar með draga úr synaptic glutamate losun (Moran et al, 2005). Hins vegar minnkað xc- í NA eftir langvarandi kókaíni fjarlægir þetta tónskemmda hömlun, aukin líkur á synaptic glutamate losun. Þessi minnkun á tónn er ásamt minni merkingu í gegnum presynaptic mGluRs, sem talið er afleiðing af aukinni viðtaka fosfórýleringu (Xi et al, 2002) og örvun próteins sem kallast virkjari G-próteinmerkis 3 (AGS3), sem þjónar til að takmarka viðvörunarmerki í gegnum Giα G-próteinflokkur (Blumer og Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Þetta samband er sýnt í Mynd 5.

Endurtekin, óreglulegur losun synaptísks glútamats meðan á endurteknum lyfjatengdum þáttum stendur, er talin stuðla að fjölda varanlegra breytinga eftir skurðaðgerðir. Helstu meðal þessara er vel þekkt breyting á dendritic hryggþéttni sem sést í NA og prefrontal cortical svæðum eftir endurtekna notkun ávanabindandi lyfja (Robinson og Kolb, 2004). Það er vel þekkt að beita glútamati við taugafrumum í menningu breytir hryggþéttni, annaðhvort vaxandi eða minnkandi eftir því hversu mikið af glutamatviðtaka örvuninni og ef til vill örvast undir tegundirnar (Lippman og Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Þannig er það kannski ekki á óvart að eftir því hvaða lyf er gefið tímabundið er aukning (geðdeyfandi efni) eða minnkun (ópíóíð) í þéttleiki í hryggRobinson og Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Undirliggjandi frumukerfi taugafræðilegrar stjórnsýsluhryggjafræðinnar eru vaxandi svæði af ákaflega mikilli rannsóknarstarfsemi. Hins vegar er reglugerðin um actín frumuþáttinn sem getur bæði komið á stöðugleika eða breytingu á hryggjafræðilegu formi frumkvöðull fyrir ferli sem getur leitt til breytinga á þéttleiki í hrygg (Rao og Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied og Ehlers, 2004; Matus, 2005). Samkvæmt því er langvarandi aukning á aktín-hjólreiðum eftir að meðferð er hætt við langvinnri geðhvarfafræðilegri gjöf (Allt et al, 2006). Aukning á aktín hjólreiðum er að minnsta kosti að hluta til vegna minnkunar á Lim kínasa sem kröftuglega stjórnar F-actin depolymerization, svo og hryggþroskaMeng et al, 2002; Einsairajah et al, 2005). Auk breytinga á hryggjafræðilegri myndun gæti annar áhrif af aukinni actínhjóla verið breytingar á mansal próteina í postsynaptic himnu (Kasai et al, 2003). Þótt það sé ekki endilega afleiðing af aukinni actín hjólreiðum er hugsanlega mikilvæg breyting á eftirlitsmótaviðtaki viðvarandi aukning á himnuinnsetning AMPA glútamatviðtaka (Mangiavacchi og Wolf, 2004; Sun et al, 2005; Boudreau og Wolf, 2005). Furðu, þó er aukningin á AMPA viðtökum tengd við vanhæfni til að örva langvarandi þunglyndi (sem er almennt í tengslum við minnkað AMPA viðtaka) (Martin et al, 2006). Þrátt fyrir að þessi niðurstaða hafi nýlega verið rannsökuð í rannsókn sem sýnir að eftir að meðferð er hætt með kókaíni er marktæk aukning á AMPA straumi í uppsöfnuðum frumur frumna (Kourrich et al, 2007). Almennt er rafeindafræðileg fylgni fíkninnar í ósviknum örkum frumum nú svæði sem er rugl í bókmenntum (Kalivas og Hu, 2006).

Athyglisvert er að örva BDNF viðtaka stuðlar að aktín hjólreiðum og stuðlar að þéttleika í hrygg (Bramham og Messaoudi, 2005), sem gefur til kynna að framangreind framsækin hækkun á BDNF meðan á afturköllun stendur getur stuðlað beint að viðvarandi aðlögunartilvikum í örvandi flutningi. Í augljós mótsögn við þessa tilgátu, örva BDNF viðtaka í accumbens stuðlar að kókaín-leitandi (Graham et al, 2007), áhrif sem einnig er framkallað með því að hindra actínhjóla í NAAllt et al, 2006). Hins vegar hefur nýleg rannsókn leitt í ljós að losun BDNF í accumbens eftir gjöf í PFC kom í veg fyrir bæði kókaínvaldandi eiturhrif og losun glutamats í tengslum við kókaín-leitandi (Berglind et al, 2007). Það var í huga að BDNF gefið í PFC var anterogradely flutt og sleppt í NA til að framleiða þessa hegðunaráhrif (Altarið et al, 1997). Þannig getur innræna losun BDNF frá forpróteinafleiðum í NA komið fram á mismunandi áhrifum en lyfjafræðilega magni sem örva örvun.

Þó að viðvarandi taugakvilla í NA og striatum geti endurspeglað daufkyrningafæð sem sést í taugabreytingarfíklum, er gert ráð fyrir að varanleg taugakvilla komi einnig fram beint í PFC. Reyndar eykur endurtekin geðveikafræðileg gjöf dendritic hryggþéttni á frammótandi pýramídafrumum (Robinson og Kolb, 2004). Öfugt við spiny frumur í accumbens þar sem aukin hryggþéttleiki tengist minni eðlilegri himnaþrýstingshæfni (Zhang et al, 1998), virðist frammistöðu pýramíddarfrumur auðveldara örva (Dong et al, 2005). Þetta er í réttu hlutfalli við stóra aukningu á gaptamat sem losnar í synaptically losun í NA sem er framleitt við lyfjaleit og getur að hluta til verið tengt frumnaugabreytingum eins og minnkað merki með Gi-tengdum viðtökum vegna hækkaðs AGS3 (Kalivas et al, 2005). Samkvæmt því, þegar D2 viðtalsmenguð breyting á fyrirframfrumumyndun virðist vera óskemmd eftir að meðferð með langvarandi kókaíni er hætt, eru áhrif virkja Gs-tengda D1 viðtaka aukin (Nogueira et al, 2006). Þetta getur stuðlað að aukinni spennu og tap á himnubjúgleika sem greint var frá í frumudrepandi taugafrumum eftir langvarandi kókaín (Trantham et al, 2002), þar sem D1 viðtaka örvun stuðlar að innleiðingu AMPA viðtaka í himnuna (Sun et al, 2005). Sú staðreynd að D1 viðtaka örvun í PFC er nauðsynleg til að endurheimta eiturlyf-leit er í samræmi við þessa möguleika (Capriles et al, 2003; Sun og Rebec, 2005).

Samantekt á taugaverkun sem liggur undir framkvæmd reglulegs og þvingunarhvarfs

Eins og sýnt er í Mynd 4c, taugafrumugerð sem þola þolgæði, veita taugafræðilegum hvarfefni undirliggjandi varnarleysi við bakslagi í fíkn. Fjölbreyttar rannsóknir styðja aukin fyrirframglutamat losun í NA sem gagnrýninn miðill af lyfjaleit. Á sama hátt stuðla markaðar breytingar á eftirlitsgreiningu glutamats, þar með talin formfræðileg breyting á taugafrumum, sem líklega stuðla að breytingum. Líffærakerfið sem liggur undir bæði ofnæmisviðbrögðum sem sjást meðan á grunnlínu stendur og sterka svörun PFC og framleiðsla við NA meðan á lyfjaleitandi eða eiturlyfskvilli stendur er að lokum lýst og eru, eins og lýst er hér að neðan, nýjar hugsanlegar aðgerðir til að þróa lyfjameðferð til meðferðar fíkn.

FRAMLEIÐSLUR OG KLÍNÍSKAR GILDIR

Þegar við auknum skilning okkar á rafrásum og frumuaðferðum þar sem endurtekin lyfjameðferð eykur varnarleysi við afturfalli, verða nýjar hugsanlegar eiturverkunarstuðlar augljósar. Hvernig þessi breyting á varnarleysi milli reglubundins og skylduhvarfsins leiðir til skynsemi fyrir þróun nýrra lyfja, auk aukinnar skilnings á því hvernig lyf geta bætt niðurstöður sálfélagslegs meðferðar.

Umbreyti áráttu við reglulegan hrun

Notkun lyfjameðferðar til að auðvelda getu fíknanna til að taka þátt í fleiri declarative, ákvarðanatökuferli í bakfalli er mikilvægt að minnka þvingunarfall. Eins og lýst er hér að framan er umskipti að bakfalli að verða venja byggð á meðvitundarlausum vinnsluminni hringrás felur í sér tap á fyrirframreglum. Með sumum eiturlyfjum af völdum misnotkunar er þetta framkallað af vitsmunalegum skorti í störfum sem tengjast athygli, hvatvísi og getu til að breyta hegðun byggð á nýjum upplýsingum. Á grundvelli þessara niðurstaðna virðist lyfjafræðilega eðlileg eða þola taugakvilla sem er framleidd í PFC til að stjórna streitukerfi hringrásarinnar virðast dýrmætur nálgun. Eins og lýst er hér að framan felur sameindarbreytingin í sér greinilega niðurfærslu á líffræðilegum umbótum með því að draga úr dópamínflutningi og auka fyrirfram til að koma í veg fyrir glutamatengingu til að halda áfram eiturverkandi leit. Þannig eru lyf sem breyta dópamínleiðslu, glútamatflutning eða GABA sendingu hugsanlega frambjóðendur. Þar að auki er GABA vörpunin frá NA samsöfnuð með ýmsum neuropeptíðum (McGinty, 2007), og þessir peptíð, sem og aðrir í corticolimibic, eru einnig frambjóðendur til að þróa lyf.

Dópamínvirk efni

Dópamínflutningur gengur undir breytingum á breytingum eftir því hvort viðtakaeiningin er notuð. Þannig er minnkun á D2 viðtökusendingar (Volkow et al, 2004), hugsanleg aukning á D1 merkingu (Kalivas et al, 2005) og merkt hækkun á D3 viðtökum vegna varanlegrar aukningar á BDNF (Neisewander et al, 2004). Þetta gerir það erfitt að spá fyrir um hvernig best er að miða við dópamínflutning. Hins vegar eru framúrskarandi forklínískar upplýsingar sem styðja notkun D3 blokka til að hindra eiturlyf-leitandi (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Byggt á taugaveikluninni sem lýst er hér að framan virðist blokkun losunar á samsetta glútamati í tengslum við lyfjaleitandi virðast vera frábær aðferð til að draga úr hvatningu til endurkomu. Hins vegar er ekki hægt að nota fulla mótmæla af jónótrópískum glútamat viðtaka vegna óviðunandi aukaverkana. Samkvæmt því koma margvísleg lyfjafræðileg kerfi til móts við frekar en að hindra glutamatengingu. Sum þessara efnasambanda hafa þegar farið í klínískar rannsóknir og sýnt hóflega virkni. Til dæmis hafa acamprosat og topiramat veikar aðgerðir sem AMPA viðtakablokkar (Myrick og Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramat hefur verið greint frá því að draga úr endurkomu hjá kókaínifíklum (Kampman et al, 2004). Einnig, modafinil og N-asetýlsýsteín sem hefur áhrif á aukningu á utanfrumu glútamati og þar með örvandi mGluR-völdum hömlun á losun synaptísks glútamats, hefur sýnt fram á verkun við kókaínáfall eða hvatvísiDackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Þrír sjálfstæðir rannsóknarstofur hafa tilkynnt (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) að módafíníl dregur úr kókaíni hátt, hugsanlega með því að auka utanfrumu glútamat og virkja hindrandi mGluR eins og lýst er hér að ofan. Þar að auki hefur verið sýnt fram á að mGluR2 / 3 örvandi lyf hamla lyfjahvörfum (preklinical models)Baptista et al, 2004; Peters og Kalivas, 2006).

GABAergics

Forklínísk líkön af kókaíni og heróíni sýna að minnkað GABA losun í VP af NA afferents tengist lyfja-leitandi (Caille og Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Stuðningur við mikilvægi þessarar aðlögunar, lyfja sem stuðla að GABA flutningi hafa sýnt loforð í forklínískum og klínískum rannsóknum, vigabatríni (hemill GABA transferasa), gabapentín (óljós vélbúnaður) og baclofen (GABAb örva). Lesandinn er vísað til nýlegrar yfirsýn yfir notkun GABAergics við meðferð fíkniefna (fíkniefni)O'Brien, 2005; Vocci og Ling, 2005).

Peptidergics

Margar neuropeptíð eru colocalized með GABA í sýninu frá NA, þar á meðal neurotensin, efni P, dynorphin og CART (CARTMcGinty, 2007). Þó að þekking okkar á því hvernig þessi peptíð stuðla að eða ekki að stjórna lyfjaleit sem miðlað er af accumbens til pallidum vörpun er tiltölulega léleg hefur verið sýnt fram á að blokkun á enkefalínviðtökum í VP hindrar kókaín-leit í dýraformum (Tang et al, 2005), áhrif sem gætu stuðlað að gagnsemi naltrexóns í fíkniefnaneyslu (Vocci og Ling, 2005).

Ályktanir

Þrátt fyrir að mikilvægt hafi verið í skilningi okkar á taugaveiklunni sem liggur undir þróun fíkn og varanlegrar varnarleysi við endurfall, erum við á mjög nascent stigi að geta nýtt þessa nýju þekkingu til að meðhöndla fíkla. Þó að við höfum nokkrar staðfestar lyfjafræðilegar frambjóðendur til að stjórna taugaboðefnum milli taugafrumna í rafrásinni sem reynist mikilvægt, er erfitt að meðhöndla taugaþroska sem er framleiddur í innanfrumu merki, sem er svo mikilvægt að fíkn. Notkun þessara nýju upplýsinga bíður þróun efnasambanda sem eru sértæk fyrir markaðar prótein í merkjunarleiðunum og mikilvægara er að bera efnasamböndin. Samt sem áður eru þau taugagreiningu sem bent er á til að benda á leiðina til framtíðarmeðferða sem verða lausar þegar sendingartækni þróast.

Skýringar

UPPLÝSINGAR

Dr O'Brien hefur starfað sem ráðgjafi undanfarin þrjú ár í Alkermes, Cephalon, Forest og McNeil rannsóknarstofunum. Dr Kalivas hefur ekkert að gefa upp.

Meðmæli

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterograde flutningur á heilaafleiddum taugakvillaþætti og hlutverk hans í heilanum. Náttúra 389: 856–860. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Greining og tölfræðileg handbók um geðraskanir. Þriðja útgáfa, endurskoðuð (DSM III-R). Í: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Taugaaðlögun í skiptum á cystine – glutamate liggur að baki kókaín bakfalli. Nat Neurosci 6: 743–749. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Forvarnaráhrif af metabotropic glutamat 2 / 3 viðtakaörvunarlyfinu LY379268 á skilyrtri endurstillingu vs aðalstyrking: samanburður á kókaíni og öflugum hefðbundnum styrkingartæki. J Neurosci 24: 4723–4727. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Virkni taugafrumna í fæðingu endurspeglar kraftmikla kóðun og endurritun á málsmeðferðarminningum. Náttúra 437: 1158–1161. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB virkni í skel kjarnans accumbens stýrir hlið hegðunarviðbragða við tilfinningalegum áreitum. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Grein | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Hlutverk Cdk5 í misnotkun vímuefna og plastleika. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Sjá R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). BDNF innrennsli í miðgildi framhliðsins bælir kókín-leitandi hegðun. Eur J Neurosci 26: 757-766. Sýning þessi transynaptic losun BDNF getur bætt lyfja-leit. | Grein | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Fíkn, dópamín og sameindakerfi minni. Taugaveiki 25: 515–532. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Hvert er hlutverk dópamíns við umbun: hedonic áhrif, umbunarnám eða hvatning? Brain Res Rev 28: 309–369. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomy dendritic spines: nýjar meginreglur um synaptic meinafræði í geð- og taugasjúkdómum. Biol geðlækningar 55: 1121–1127. | Grein | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Aðstoðarprótein fyrir G próteinmerkjakerfi: virkjendur G próteinsmerkja og annarra próteina sem ekki eru viðtaka sem hafa áhrif á virkjunarástand G próteina. Viðtakendur Rásir 9: 195–204. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A í VTA er mikilvægt fyrir framköllun á synaptic plasticity og hegðunarnæmi fyrir kókaíni. Taugafruma 49: 589–601. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Hegðunarnæmi fyrir kókaíni tengist aukinni tjáningu á yfirborði AMPA viðtaka í kjarnanum. J Neurosci 25: 9144–9151. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Virkjandi G-próteins merkis 3: hliðvörður kókaín næmingar og fíkniefnaleitar. Taugaveiki 42: 269–281. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF virka í synaptic plasticity hjá fullorðnum: synaptic solidation hypothesis. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Innrennsli sjálfs gjöf heróíns lækkar GABA útflæði í þvagrásarmyndun: an in vivo rannsókn á örskilun hjá rottum. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Grein | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Hlutverk fyrir heilaberki við streitu og kókaín framkallað endurupptöku kókaíns í rottum. Sálheilsufræði (Berl) 168: 66–74. | Grein | PubMed | ChemPort |
19. Cardinal RN, Everitt BJ (2004). Tauga- og sálfræðileg aðferðir sem liggja til grundvallar matarlyst: tengsl við eiturlyfjafíkn. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Reglugerð um kókaín umbun af CREB. Vísindi 282: 2272–2274. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Fjarlægja sjúkdómsvaldandi minningar: taugalíffræði sálfræðimeðferðar. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mrna rottuheila, er aukið í kjarna accumbens þremur vikum eftir langvarandi sjálfsgjöf kókaíns. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Langvarandi etanól gjöf stjórnar tjáningu GABA_A viðtaka ₁ og ₅ undireiningar á ventral tegmental svæði og hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Virkjun Kappa-ópíóíðviðtaka kemur í veg fyrir breytingar á taugasendingu dýpamíns í heilaberkjum sem eiga sér stað við bindindi frá kókaíni. Taugavísindi 101: 619–627. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbic virkjun meðan cue-framkallað kókaín þrá. Am J geðlækningar 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Hjarta undirlag fyrir cue-framkallað kókaín þrá (GO!) Og það hömlun (STOP) eins og ljós með vél classifier nám. Háskóli um vandamál vegna lyfjaávanna Annual Meeting, Quebec City (abstract).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Andisense framkölluð fækkun á kjarna accumbens hringlaga AMP svörunar frumubindandi prótein dregur úr styrkingu kókaíns. Taugavísindi 137: 373–383. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal frumutegundarsértæk yfirtjáning DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Taugavísindi 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Smit af glútamati í kjarna accumbens miðlar bakslagi í kókaínfíkn. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat vegna kókaín ósjálfstæði. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Grein | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Nýlegar framfarir í lyfjameðferð kókaín ósjálfstæði. Curr geðlækningar Rep 6: 323–331. | Grein | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Tvíblind, lyfleysustýrð rannsókn á módafíníli vegna kókaín ósjálfstæði. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Notkun naloxóns til að útrýma hegðun ópíata: þörf fyrir útrýmingu skilyrts styrktar. Biol geðlækningar 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kókaín eykur upptöku dópamíns og tjáningu frumuyfirborðs dópamín flutningsaðila. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Áhrifaþættir örvunar virkjunar dafamínkerfis fyrir barka. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Aðgreind áhrif mótvægis við NMDA og AMPA / KA viðtaka í kjarna og skel á hegðun kókaíns. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kókaín framkallað plastleiki eiginleika himnu í pýramída taugafrumum fyrir framan heilabörk: aðlögun í kalíumstraumum. J Neurosci 25: 936–940. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Bráð og langvarandi gjöf kókaíns breytir mismunadauða ópíóíðum og kjarna umritunarþáttum mRNA. Synapse 18: 35–45. | Grein | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Innsýn í hlutverk dópamíns í námi og minni. Séra Neurosci (í prentun).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Í átt að líkani af lyfjaendurfalli: mat á gildi endurreisnaraðgerðarinnar. Sálheilsufræði (Berl) 189: 1–16. | Grein | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Taugakerfi styrking fyrir fíkniefni: frá aðgerðum til venja til þvingunar. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Fyrst skýrar greiningar á umskiptum frá prefrontal glútamati til cortico-striatal glútamat sem fíkniefnum umbreytingar frá reglulegu millibili. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Breytingar á BDNF og trkB mRNA í kjölfar bráðra eða næmra kókaínmeðferða og fráhvarfs. Brain Res 1071: 218-225. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Minnkað þéttni gráefnis í einangraðum, svigrúm, geislavirkum og tímabundnum barkum kókaínsjúklinga. Biol geðlækningar 51: 134–142. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Sjá RE (2006). Mismunandi tauga hvarfefni miðla kókaíni leita eftir fráhvarf vs útrýmingarþjálfun: mikilvægt hlutverk fyrir dorsolateral caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Critical sýning að útrýmingarþjálfun felur í sér meiri auðgað hringrás í afturfalli við eiturlyf-leit. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-framkölluð kókaínþrá: taugakerfissértækni fyrir fíkniefnaneytendur og eiturlyfjaáreiti. Am J geðlækningar 157: 1789–1798. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Lyfjafíkn og undirliggjandi taugalíffræðilegur grundvöllur hennar: taugamyndunargögn fyrir þátttöku í framabörkur. Am J geðlækningar 159: 1642–1652. | Grein | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Bæling á etanólstyrktri hegðun með naltrexóni með deyfingu á etanól-völdum hækkunar díalísats dópamíngildis í kjarna accumbens. J Taugavísindi 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Öflug BDNF virkni í kjarna með kókaín notkun eykur sjálfsgjöf og bakslag. Neuroscience 10: 1029–1037. | Grein | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tímabundin hækkun á heilaafleiddum taugakvillaþáttum próteins í mesolimbic dópamínkerfinu eftir fráhvarf frá kókaíni: afleiðingar fyrir ræktun kókaínþrá. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF stjórnar tjáningu dópamíns D3 viðtaka og kallar fram næmni í atferli. Náttúra 411: 86–89. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Reyktur kókain sjálfstjórn er minnkuð af Modafinil. Neuropsychopharmacology (fyrirfram á netinu, 13 júní 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Aukning hreyfivirkni og skilyrt umbun til kókaíns með taugakvillaþáttum sem heyra til. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Sameindabreytingar í nýrum af kókaínfíklum manna. Synapse 13: 357–369. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Taugakerfi fíknar: hlutverk umbunartengds náms og minni. Annu séra Neurosci 29: 565–598. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dópamín: hugsanlegt undirlag fyrir synaptic plasticity og minni aðferðir. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamín framkallað skipulagsmýkt í dorsal striatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Grein | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Hvatvísi sem stafar af truflun á fæðingu utan fíkniefna við misnotkun vímuefna: afleiðingar fyrir stjórnun hegðunar með umbunartengdu áreiti. Psychopharmacol 146: 373–390. | Grein | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Hringlaga AMP svörunar frumubindandi prótein er krafist fyrir eðlilega ræktunarhegðun móður. Taugavísindi 133: 647–655. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptic plasticity og fíkniefni. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Í þessari umfjöllun er stuttlega yfirlit yfir hlutverk VTA í umskipti milli skamms og langvarandi taugakvilla. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Spennandi hömlun í fíkn með örvandi áhrifum. Stefna Neurosci 29: 610–616. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Óviðráðanleg hvatning í fíkn: meinafræði í glútamat smiti fyrir framhlið. Taugafruma 45: 647–650. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Taugalegur grundvöllur fíknar: meinafræði hvatningar og val. Am J geðlækningar 162: 1403–1413. | Grein | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Tilrauna tilraun með topiramat til meðferðar á kókaín ósjálfstæði. Fíkniefnaneysla er háð 75: 233–240. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Samband uppbyggingar og stöðugleika-virka dendritískra hryggja. Stefna Neurosci 26: 360–368. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Minni og fíkn: Samnýtt tauga rafrásir og sameinda kerfi. Neuron 44: 161-179. Mjög skýr yfirlýsing um skörun á milli venjulegs hvataðs náms og þróun fíknunar. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Tjáning umritunarþáttar deltaFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Náttúra 401: 272–276. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Mjúkleiki og aðgerðir svigrúms framhliðabörkur. Heilabrot 55: 104–115. | Grein | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Reynsla af kókaíni stýrir tvíátta synaptic plasticity í nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Verðlaun og eiturlyf misnotkun. Í: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiology minni og náms, 2nd EDN. Academic Press: New York. bls. 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kókain löngun minnkar um N-asetýlsýstein. Am J geðlækningar 164: 1115–1117. | Grein | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Taugalíffræði nikótínfíknar: brúa bilið frá sameindum í hegðun. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Ein útsetning fyrir kókaíni eykur tjáningu BDNF og D3 viðtaka: afleiðingar fyrir lyfjameðferð. Taugahöfn 16: 175–178. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritísk hryggmyndun og plastleiki. J Neurobiol 64: 47–57. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Aðgerðir Actins í vexti LTP vegna synaps. Taugaveiki 38: 361–362. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Eitt innrennsli af heilaafleiddum taugakvillaþætti í leggmyndarsvæðið veldur langvarandi styrkingu kókaíns sem leita eftir fráhvarf. J Neurosci 24: 1604–1611. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Ræktun kókaínþráða eftir afturköllun: endurskoðun á forklínískum gögnum. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226. Gott yfirlit um mikilvægi taugaþroskunar sem framfarir við afbrot og hegðunarvandamál afleiðingar framsækinna plasticity. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Sameindir taugaaðlögunaraðgerðir á legum og leggmyndarsvæði fyrstu 90 daga þvingaðrar bindindis frá sjálfsstjórnun kókaíns hjá rottum. J Neurochem 85: 1604–1613. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 er heila POZ / BTB prótein sem getur komið í veg fyrir næmingu af völdum kókaíns hjá rottum. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Milliverkanir við Modafinil og kókaín. Am J Fíkniefnaneysla 32: 577–587. | Grein | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Örvun D1 dópamínviðtaka eykur hraða AMPA viðtaka innsetningar á yfirborð ræktaðra kjarna við taugafrumur um leið sem er háð próteinkínasa A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langtíma styrking á örvandi aðföngum til heila umbunarsvæða með nikótíni. Taugaveiki 27: 349–357. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Sjálfsstjórnun kókaíns afléttir sértækt LTD í kjarna kjarna. Nat Neurosci 9: 868–869. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Losun dópamíns af völdum amfetamíns er verulega barefluð vegna kókaínháðs og spá fyrir um valið að gefa kókaín sjálf. Am J geðlækningar 164: 622–629. | Grein | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Vöxtur dendritískra hryggja: áframhaldandi saga. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Upptaka blaðra í heila: saga tveggja flutningsaðila. Þróun Pharmacol Sci 23: 299–302. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglugerð um tjáningu gena og kókaín umbun af CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbic og mótor hringrás undirliggjandi fótskot framkallað endurupptöku kókaín-hegðun. J Neurosci 24: 1551–1560. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Rásirnar sem hafa milligöngu um kókaín framkallaða endurupptöku á fíkniefnaleit. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Losun glútamats fyrir framan í kjarna kjarna accumbens hefur milligöngu um kókaín framkallaða endurupptöku á fíkniefnaleit. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Samlokalisering GABA með öðrum taugavirkandi efnum í grunngangi. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Óeðlileg formgerð á hrygg og aukin LTP í LIMK-1 knockout músum. Taugavefur 35: 121–133. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystine / glutamate skipti stjórnar metabotropic glutamate viðtaka presynaptic hömlun á örvandi smiti og viðkvæmni fyrir kókaínleit. J Neurosci 25: 6389–6393. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Breytingar á netstigi í tjáningu framkallanlegs fos-jun próteina í striatum við langvarandi kókaínmeðferð og fráhvarf. Neuron 17: 147–156. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Nýlegar framfarir í lyfjameðferð áfengissýki. Curr geðlækningar Rep 6: 332–338. | Grein | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Sviptingarástand breytir taugalíffræðilegum hvarfefnum sem miðla ópíat umbun á tegunda svæði í leggöngum. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET hugsanlegur dópamín D2 viðtökur í apa líkön af kókaín misnotkun: erfðafræðilega tilhneigingu vs umhverfismótun. Am J geðlækningar 162: 1473–1482. | Grein | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Hækkun á dópamín D3 viðtaka bindingu hjá rottum sem fá kókaín áskorun á ýmsum tímapunktum eftir gjöf kókaíns sjálfs: afleiðingar fyrir hegðun kókaíns. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Sameinda grundvöllur langtímafléttu sem liggur til grundvallar fíkn. Náttúra Op 2: 119–128. | Grein | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Er sameiginlegt sameindaferli fyrir fíkn? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Frábært yfirlit um sameinda plasticity framleitt með ávanabindandi lyfjum, með áherslu á að greina plastleiki sem generalizes milli lyfja. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: viðvarandi sameindarofi vegna fíknar. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Grein | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dópamínvirk mótun á spennu í taugafrumum í striatum og nucleus accumbens. Annu séra Neurosci 23: 185–215. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Langtíma taugaaðlögun framleidd með því að draga sig úr endurtekinni kókaínmeðferð: hlutverk dópamínvirkra viðtaka við mótun örvunar á berkjum. J Neurosci 26: 12308–12313. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Útbreiðsla dendritískra hryggja í kókaíni vegna kjarna accumbens er háð virkni sýklínháðs kínasa-5. Taugavísindi 116: 19–22. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Tilraunagreining á skilyrðisþáttum í fíkniefnaneyslu manna. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Rannsóknir þróast í skilningi og meðferð fíknar. Am J fíkill 12 (viðbót 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Lyf gegn ristum til að koma í veg fyrir bakslag: hugsanlegur nýr flokkur geðlyfja. Am J geðlækningar 162: 1423–1431. | Grein | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Seigluð fíkniefnaúttekt hjá júmanum. Vísindi 195: 1000–1002. | Grein | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Hvað er í orði? Fíkn vs ósjálfstæði í DSM-V. Am J geðlækningar 163: 764–765. | Grein | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Að hluta til að eyða cAMP svörunar frumubindandi próteingeni stuðlar að áfengisdrykkjuhegðun. J Neurosci 24: 5022–5030. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Hópur II metabotropic glútamatviðtakaörva, LY379268, hamlar bæði kókaín- og fæðuleitandi hegðun hjá rottum. Sálheilsufræði (Berl) 186: 143–149. | Grein | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Hringrásarlíkan af tjáningu á hegðunarnæmi fyrir amfetamínlíkum geðdeyfandi lyfjum. Brain ResRev 25: 192–216. | Grein | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mesolimbic dópamín kerfið: loka sameiginlega leiðin til að styrkja áhrif misnotkunarlyfja? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF háð synaptic næmni í dópamín taugafrumum í miðheila eftir fráhvarf kókaíns. Nat Neurosci 9: 605–607. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Merki milli frumukerfis aktíns og postsynaptic þéttleika dendritískra hryggja. Hippocampus 10: 527–541. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat framkallar skjóta myndun höfuðhryggs í hrygg. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Grein | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Taugagrundvöllur fyrir félagslegu samstarfi. Taugavefur 35: 395–405. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfín breytir uppbyggingu taugafrumna í kjarna accumbens og neocortex hjá rottum. Synapse 33: 160–162. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Structural plasticity í tengslum við útsetningu fyrir fíkniefnum. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46. Óákveðinn greinir í ensku framúrskarandi yfirlit yfir breytingar á hryggþéttni í tengslum við langvarandi notkun ávanabindandi lyfja. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Spádómlegt umbunarmerki dópamín taugafrumna. Er J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Taugakóðun grundvallar umbunarskilmála kennslu dýra, leikjafræði, örhagfræði og atferlisvistfræði. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Sjá RE (2002). Taug hvarfefni með skilyrtu afturhvarfi til fíkniefnaleitar. Pharmacol Biochem hegðun 71: 517–529. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamín: áhrif á catecholamine kerfi og hegðun. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Óvirkjun á utanverða heilaberki dregur úr tjáningu á skilyrtum ótta og skerðir eftirminningu útrýmingar. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Grein | PubMed | ISI |
124. Einsairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Samspil milli þátta í skáldsögu LIM kínasa-slingshot fosfatasafléttu stjórnar cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Frumubúnaður til að miða nýmyndað mRNA við synaptic staði á dendríti. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Grein | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Hlutverk D1-eins og D2-viðtaka við framanverðan heilabörk í hegðun kókaíns hjá rottum. Sálheilsufræði (Berl) 177: 315–323. | Grein | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Örvun dópamínviðtaka virkar AMPA viðtaka synaptic innsetningu í heilaberki taugafrumum. J Neurosci 25: 7342–7351. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Útrýmingar uppörvun í AMPA viðtökum dregur úr kókaín-leitandi hegðun. Náttúran 421: 70-75. Byltingarspurning sem sýnir að útrýmingu er virk kennsluferli sem framleiðir breytingar á frammistöðu við accumbens glutamatergic flutning. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, Hann DY et al (2006). Hómer ísóformar stjórna mismunandi kókaín taugaplasticity. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Enduruppsetning kókaíns af völdum krefst innrænnar örvunar mú-ópíóíðviðtaka í ventral pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kókín eykur actín hjólreiðar: áhrif í endurgerð líkan af lyfjaleit. J Neurosci 26: 1579-1587. Pappír sem lýsir hlutverki aukinnar actín hjólreiðar við að stjórna sveigjanlegum flutningi í fíkn. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Heilabunun stjórnað af AMPA viðtakaeiningum í skel kjarna. J Neurosci 26: 11665–11669. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Endurtekin gjöf kókaíns breytir rafeðlisfræðilegum eiginleikum taugafrumna í barki fyrir framan. Taugavísindi 113: 749. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Lyfjameðferð: árangur og áskoranir. Pharmacol Ther 108: 94-108. Framúrskarandi yfirlit yfir núverandi stöðu margra hugsanlegrar meðferðar við fíkn. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dópamín í misnotkun og fíkniefni: Niðurstöður úr myndvinnslu og meðferðaráhrifum. Mol geðlækningar 9: 557-569. Þessi grein lýsir merkilegri lækkun á dópamínflæði í striatum sem fylgir fíkn á ýmsum fíkniefnum. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2 viðtakar spá fyrir um styrkjandi áhrif örvandi lyfja hjá mönnum: rannsókn á eftirmyndun. Synapse 46: 79–82. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Virkjun svigrúms og miðlungs heilaberki með metýlfenidat hjá kókaínfíknum einstaklingum en ekki í samanburði: þýðingu fyrir fíkn. J Neurosci 25: 3932–3939. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kókaín vísbendingar og dópamín í dorsal striatum: vélbúnaður fyrir löngun í kókaínfíkn. J Taugavísindi 26: 6583–6588. | Grein | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Áhrif naltrexóns á áfengi „hátt“ hjá alkóhólistum. Am J geðlækningar 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mú-ópíóíðviðtaka og CREB virkjun er krafist fyrir nikótín verðlaun. Taugaveiki 46: 933–943. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Viðbrögð fyrir andsvör við lyfjaábendingum: taugavitnagreining. Nat Neurosci 7: 211–214. | Grein | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dópamín, nám og hvatning. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Grein | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Örvandi geðhreyfils og taugafrumuvandamál. Taugalyfjafræði 47 (Suppl 1): 61–79. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Skáldsagan dópamín D3 viðtakablokkarinn NGB 2904 hindrar gefandi áhrif kókaíns og kókaín framkallað endurupptöku lyfjaleitar hjá rottum. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulation hópur II metabotropic glútamatviðtaka merki með langvarandi kókaíni. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Virkjandi G próteins merkis 3 stjórnar ópíat virkjun próteinkínasa A merki og bakslag á hegðun sem leitar til heróíns. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Grein | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Nauðsynlegt hlutverk DeltaFosB í kjarnanum í morfínverkun. Taugavísindi Nat 9: 205–211. | Grein | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Heilsfrumufléttleiki við fráhvarf kókaíns: minni natríumstraumar í taugafrumum í kjarna. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |