Aversive Stimuli Drive Drug Sækt í ríki með lágan dópamín Tón (2014)

Biol geðdeildarfræði. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstract

Bakgrunnur

Stressors hafa neikvæð áhrif á tilfinningalegt ástand og knýja eiturlyf leit, að hluta til, með því að breyta virkni mesólimbísks dópamínkerfis. Því miður einkennist skjótt eftirlit með dópamínmerkjum með andstætt áreiti sem valda fíkniefnaleit. Í röð tilrauna skoðuðum við síðari reglur um dópamínmerkja með andstæða hvati, kíníni og prófuðum getu þess til að valda kókaínleitni. Að auki skoðuðum við reglur um miðhjálp bæði við dópamínmerkja og kókaíni sem leitað var af streituviðkvæmu peptíði, CRC (corticotropin releasing factor (CRF)).

aðferðir

Með því að sameina hraðskannaða hringlaga voltamælingu og lyfjafræði í atferli skoðuðum við áhrif inngjafar kíníngjafar á kjarna accumbens dópamín merkja og hedonic tjáningu í 21 karlkyns Sprague-Dawley rottum. Við prófuðum hlutverk CRF í mótun breytinga af völdum andúð sem veldur þéttni dópamíns og kókaíns með því að gefa tvíhliða innrennsli CRF mótlyfsins, CP-376395, inn á ventral tegmental area (VTA).

Niðurstöður

Við fundum að kínín minnkaði dópamín merki hratt á tveimur mismunandi tímamótum. Við ákváðum að CRF starfaði í VTA til að miðla þessari lækkun á aðeins einum af þessum tíma mælikvarða. Ennfremur fundum við að dregið var úr lækkun dópamíns tóns og kíníns af völdum kíníns með því að hindra aðgerðir CRF í VTA meðan á upplifun á andstætt áreiti stóð.

Ályktanir

Þessar upplýsingar sýna fram á að streituvaldandi lyfjaleit getur komið fram í endanlegu umhverfi með lágum dópamín tón sem er háð CRF-völdum minnkun á dópamínvirkni í miðhjálp.

Leitarorð:

Stressaðir atburðir í lífinu eru öflugir skapstillingar og geta kallað fram margvíslega eyðileggjandi hegðun, þar með talið eiturlyfjaneyslu (1). Þó fíkn sé fjölþættur röskun hefur verið lagt til að aversive atburðir í lífinu geti stuðlað að bakslagi hjá fíklum með því að framkalla neikvæð áhrif og þrá (2, 3, 4, 5). Sömuleiðis vekja lyfjatengd áreiti fram neikvætt viðbragðs ástand hjá hjákenndum kókaínnotendum sem er spá fyrir bakslagi (2, 4, 6). Að lokum er talið að þetta áreiti stuðli að spítala af vanhæfilegri hegðun þar sem vímuefnaneytendur, sem reyna að vera stöðugir, eru hvattir til að leiðrétta neikvætt áhrifastig umhverfisins með því að taka lyfjanotkun aftur (7, 8, 9, 10, 11).

Óheillavænir atburðir og tilfinningaleg ríki þeirra fylgja líklega eiturlyfjaleit með því að hindra mesólimbískt dópamínkerfi, en hvernig þetta er gert er illa skilið. Reyndar, þó að sönnunargögnin aukist um að neikvæð áhrif séu mikilvægur ákvörðunaraðili fyrir endurupptöku lyfjatöku í kjölfar bindindis tíma, fræðiritin eru ágreiningur um grundvallarspurninguna um stefnu stefnu dópamínviðbragða við andstætt áreiti (12, 13). Rafgreiningarfræðilegar og rafefnafræðilegar rannsóknir sem mæla virkni dópamíns taugafrumna og endanleg losun dópamíns, samsvara sömu tafarlausri skynjun og skynjun á andstætt áreiti. einkenna reglulega hratt fækkun merkjamyndunar dópamíns sem svar við andstyggilegu áreiti og spá þeirra (14, 15, 16, 17, 18, 19). TAð sögn er minnkað dópamínvirka virkni hans að hluta til af völdum streituofnæmra taugamótara eins og barkstera-losandi þáttar (CRF) (20, 21). Því miður benda rafræn lífeðlisfræðilegar upptökur af dópamíni taugafrumum til þess að hvorki minnkun af völdum andhverfu á dópamíni taugafrumum né CRF reglugerð um það svör sé einsleit. (22, 23, 24, 25), sem þarfnast aðferðar þar sem skoðað er skjót lokamerki í dópamíni taugafrumvarps markmiðum.

Lítið er vitað um eðli skjótra, andúðartengdra dópamínlosamynstra á viðeigandi endasvæðum. Óljóst er hvernig slíkt áreiti gæti valdið minnkun á dópamínmerkjum og hvernig minnkað dópamín getur stuðlað að streituvaldandi vanhæfingu, eins og lyfjaleit. Í nucleus accumbens (NAc), sem er mikilvægur staður í umbunarbrautinni, eykur og lækkar styrkur dópamíns virkir valvirkt D1- og D2 viðtaka-tjáandi miðlungs spíón taugafrumur (MSN), hver um sig, sem hafa andstæð áhrif á hvata hegðun. (26, 27). Það hefur löngum verið vitað að virkjun þessara aðskildu hringrásar stýrir margvíslegu áhugasömu atferli, þ.mt viðbrögðum við misnotkun lyfja (28, 29, 30, 31, 32, 33). Þess vegna er líklegt að einkenni hvort andstætt áreiti auki eða minnki styrk NAc dópamíns sé nauðsynlegur til að ákvarða hvernig streituvaldandi atburðir í lífinu virkja ákveðin stíflalyf til að valda endurtekningu á lyfjanotkun. Áður höfum við tekið eftir því að áreynsla kókaíns getur valdið neikvæðum ástandi en dregið úr samtímis dópamínsiglingum í NAc (19). Enn á eftir að prófa hegðunaráhrif annarrar þessara athugana. Það verður að taka á gagnrýnnum spurningum um hvernig andstætt áreiti hefur neikvæð áhrif á merki dópamíns og hvort þetta fyrirkomulag sé það sem getur leitt til eiturlyfjaleitandi hegðunar hjá nagdýrum. Í þessum rannsóknum könnuðum við nákvæma tímabundna gangverki minnkunar andspyrnu af völdum dópamínmerkja, reglugerð með streituvaldandi CRF losun á ventral tegmental area (VTA) og hegðunaráhrif á hedonic vinnslu og eiturlyf leit. Á heildina litið sýna niðurstöður okkar tímabundið margbreytileika í dópamínmerkjum og getu CRF til að stjórna dópamín tón og stuðla að lyfjaleit

Aðferðir og efni

Einstaklingar

Tuttugu og einn karlkyns Sprague-Dawley rottur (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) voru sérstaklega hýstir í hitastigs- og rakastýrðum, Félagi fyrir mat og faggildingu rannsóknarstofu dýraverndar viðurkennt vivarium. Rottum var haldið við 12 / 12 klukkustundar snúningshring (ljós slökkt klukkan 7 am) og höfðu aðgang að libitum (nema annað sé tekið fram) að vatni og mat (Teklad; Harlan Laboratories). Allar tilraunakannanir voru samþykktar af stofnananefnd um dýraverndun og notkun við Marquette háskóla í samræmi við National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.

 Skurðaðgerðir

Allar skurðaðgerðir voru gerðar í ketamíni / xýlazíni (100 mg / kg / 20 mg / kg, svæfingu í kviðarhol). Ígræðsla í leggöng og inndælingar í legi voru framkvæmd eins og áður hefur verið lýst (11). Leiðbeiningarhylki fyrir örgjafar (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) voru ígrædd tvíhliða strax fyrir ofan VTA (framan-aftari: −5.6; miðju-hlið: ± 2.2 við 11º horn; ryggju-lega: −7.0). Til að undirbúa sig fyrir voltammetric upptökur voru rafskautaleiðbeiningar cannulas settir fyrir ofan NAc skelina einhliða (fremri-aftari: + 1.3; miðlungs hlið: ± 1.3), og silfur / silfur klóríð viðmiðunar rafskaut var sett í hliðstæðu við leiðarholið. Að auki var sameinuð tvíhverfa örvandi rafskauts- / örgjafarleiðslugnúða (Plastics One) sett rétt fyrir ofan ípsíhliða VTA og leiðarhylki var komið fyrir fyrir ofan hliðstæða VTA. Í öllum skurðaðgerðum voru rottur meðhöndlaðar með bólgueyðandi lyfjakambi (1% inntöku dreifu) daginn og í 2 daga eftir aðgerðina til að draga úr bólgu og verkjum eftir aðgerð. Til að viðhalda þolinmæði voru innrennslisgjafar og inndælingar í meltingarvegi skolaðir daglega með eimuðu vatni (í æð) eða aðskiljuðu saltvatni og sýklalyfinu cephazolin (í bláæð [IV]), í sömu röð.

Ör stungulyf

Ör sprautur lengdust .5 mm frá enda stýrishönnu. Gervi heila- og mænuvökvi (aCSF) (.3 µL / mín.) Eða sértækur CRF viðtakablokki CP-376395 (.3 µg / .3 µL / mín) var sprautað tvíhliða í VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 er sértækur CRF-R1 mótlyf, en milliverkanir við R2 eru líklega við þennan skammt. Ördælingar voru eftir á sínum stað í 2 mínútur eftir inndælinguna til að leyfa dreifingu. Í báðum aðgerðum var (aftur) byrjað að gefa kínín strax eftir inndælinguna.

Voltammetric upptökur

Eftir að hafa náð sér eftir skurðaðgerð voru rottur búnar í 2 klukkustundir í voltammetric upptökuumhverfi, sem samanstóð af skýru Plexiglas hólfinu (Med Associates, St. Albans, Vermont) til húsa í sérhönnuðum Faraday búri. Örvandi rafskaut VTA var virkjuð til snúnings commutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), og ein innrennslishnúla var virkjuð í vökvasnúning (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) sem gat fengið vökva úr sprautudælu (Razel , St. Albans, Vermont). Daginn eftir voru voltammetric upptökur gerðar eins og áður hefur verið lýst (16). Upplýsingar um upptökuaðferð og greiningu er lýst í Viðbót 1. Í stuttu máli var kolefnistrefja rafskaut lækkað í NAc skelina, vökvalína var fest við innrennslishnúið og atferlisstundin var hafin. Tilraunin samanstóð af 30 mínútu grunnlínu dópamíneftirlitsstigi (áfangi 1); 30 mínútna kínín afhendingartímabil (áfangi 2); tvíhliða VTA örgjafar; og 50 mínútna afhendingartímabil kíníns eftir inndælingu (áfangi 3). Í gegnum kíníngjafafasa var 6 sekúndna innrennsli af .2 ml kínín (.001 mmól / L) afhent um það bil á hverri mínútu.

Gagnagreining voltamælinga

Upplýsingar um greiningargreiningar er lýst í Viðbót 1. Gögn frá hverri rannsókn (−20 sek. Fyrir og 30 sek. Eftir innrennsli) voru dregin frá bakgrunninum með 1 sekúndna blokk við staðbundna lágmörk á 20 sekúndum fyrir upphaf innrennslis. Fyrir hverja rottu voru gögn að meðaltali yfir kínín innrennslisrannsóknirnar á 10 sekúndunum eftir upphaf kínín innrennslistímabilsins (kínín) samanborið við fyrra 10-sekúndu tímabil (prekínín) og næsta 10-sekúndu tímabil (postkinín). Núverandi núverandi breytingar með tímanum voru greindar með tilliti til dópamínbreytinga með því að nota meginregluhvarf. Fyrir allar rottur (n = 12), lækkun á náttúrulegum (ekki tímalokuðum) dópamín tón var magngreind og greind með því að bera saman fyrstu 5 rannsóknirnar (snemma) með rannsóknum 11 til 15 (miðju) og síðustu 5 rannsóknum (seint) á forkínín tímabilinu , 10 sekúndum fyrir innrennsli kíníns, með endurteknum mælikvarðagreiningum (ANOVA). Mikilvægar breytingar á þéttni dópamíns með tímanum, tímalástir við innrennsli kíníns, voru metnar með því að nota tvö endurtekin mælingar á ANOVA mismunandi stigi (upphafsgildi, kínín og kínín + lyf [aCSF eða CP-376395]) × tímabil (forkínín, kínín, postkinín). Þegar marktæk aðal- eða gagnvirk áhrif voru fundin var allur parvislegur samanburður gerður með Tukey's post hoc prófunum fyrir marga samanburð með alfa sett á .05.

Dópamínlosunaratburðir áttu sér stað óháð beitt áreiti eða stjórnandi hegðunaraðgerðum tilraunaaðila á upphafstímabilinu. Til að ákvarða hvernig andstætt áreiti hafði áhrif á líkurnar á háum þéttni dópamínlosunar, var hvert 100-msek sýnishorn í hverri rannsókn fyrir hverja rottu tímamótað ef styrkur þess var 40 nmol / L eða hærri. Þessi þröskuldur er innan sviðs sækni fyrir D1 viðtaka með mikla sækni og er áætlað meðaltal gildandi skyndilegra dópamínlosunaratburða (34, 35). Út frá þessari lýsingu voru skammvinn tíðni og amplitude magngreind og greind. Tvíhliða ANOVA var notuð til að bera kennsl á helstu áhrif tímabils (kínín á móti postkíníni) og lyfja (aCSF vs. CP-376395). Eftir hoc próf Tukey fyrir marga samanburði voru notuð til að bera kennsl á marktækan mun á tímabili og lyfjum. Í öllum tilvikum var alfa stig fyrir mikilvægi .05. Tölfræðilegur samanburður var gerður með hugbúnaði sem var í boði í atvinnuskyni (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Gagnagreining á bragðskyni

Bragðbragðbragð var greint í greiningu frá ramma fyrir ramma með því að nota stafrænt myndband sem var tekið upp á prufudeginum í rottum sem sprautaðar voru í CSF- og CP-376395 (n = 5 í hverjum hópi). Skilvirk og aversive bragðvirkni var talin á prequinine og kinin tímabilinu með því að nota tækni Grill og Norgren (36). Munnhreyfingar sem samsvaruðu lögun þríhyrningsins í lengd yfir 90 msek voru taldar andstæður. Þessar viðmiðanir útilokuðu allar hlutlausar hreyfingar í munni og inntöku, sem voru taldar sérstaklega. Dæmi þar sem tungan stóð út og fór yfir miðlínuna voru talin lystug. Sá hegðun sem eftir var var talin hlutlaus sleikja. Tölfræðilegar greiningar á öllum atferlisgögnum voru gerðar með hugbúnaði sem til var í viðskiptum (Statistica).

Sjálfsstjórn og endurupptöku

Rottur með lítilsháttar fæðu takmörkun (15–18 g / dag) voru þjálfaðir í að þrýsta á lyftistöng fyrir súkrósaköggla. Við öflun lyftistöngarþrýstings (~ 3-5 dagar) voru leggleggir í æð og í bláæð eins og lýst er hér að ofan. Eftir bata voru rottur aftur takmarkaðar matvæli og þjálfaðar í að gefa kókaín sjálf (.3 mg / .2 ml / innrennsli, IV) samkvæmt föstu hlutfalli 1 áætlun í tölvu-tengdum aðgerðarhólfum sem eru lokaðir í hljóðdeyfandi klefa (Med Félagar). Þegar kókaínþingið hófst lýsti húsljós upp á hólfið og vísbendingarljós staðsett fyrir ofan virka lyftistöngina gaf til kynna kókaínframboð. Hvert innrennsli kókaíns fylgdi því að slökkva á húsljósinu og vísbendingarljósinu og tímalengd sem stóð í 20 sek, þar sem lyftistöngin hélst framlengd og svör voru skráð en skiluðu engri styrkingu. Viðbrögð við annarri óvirkri lyftistöng voru einnig skráð. Eftir frestinn var kveikt á húsljósinu og vísbendingarljósinu og gaf það til kynna að kókaín væri í boði. Sjálfsstjórnunartímar áttu sér stað í röð fjögurra 6 daga lotu sem stjórnað var af tilraunum, sem samanstóð af 3 daga sjálfsstjórnun kókaíns og 3 daga án kókaíns í heimabúrinu. Eftir þriðju lotuna fengu allar rottur VTA-skurðaðgerð og hófu fjórðu lotuna sína eftir tveggja vikna bata. Hverri daglegri kókaínfundi lauk þegar rottur náðu fastum hámarksfjölda innrennslis kókaíns (2 innrennsli fyrstu 25 dagana fyrir aðgang áður en VTA var hætt og 9 innrennsli í síðustu þremur kókaínfundum í kjölfar VTA-neyslu). Útrýmd samanstóð af daglegum 30 tíma tíma fundum þar sem hvert lyftistöng ýtti á saltvatnsinnrennsli en engin merki um ljós eða kókaín afhendingu. Þegar útrýmingarviðmiðinu var fullnægt (<2 virk lyftistöng fyrir 15 daga meðaltal flugstöðvarinnar; Tafla S1 in Viðbót 1), hver rotta var prófuð með tilliti til enduruppsetningar kíníns. Til að koma í veg fyrir mögulegt rugl af sjálfsprottnum bata var prófun á endurupptöku gerð fyrir hvert dýr daginn eftir að skilyrði um útrýmingu voru uppfyllt. Fyrir hverja endurupptökuaðgerð fengu rottur inndælingar VCS í ör-vöðva af aCSF (n = 4) eða CP-376395 (n = 5). Endursetningarstundir hófust með 15 innrennslisgjöf af kíníni, afhent í sjálfsstjórnunarhólf kókaíns á sama hátt og í fyrri tilraun í 15 mínútur. Fimm mínútum eftir kíníngjöf voru stangirnar framlengdir og svör voru skráð í 1 klukkustund.

Setja aftur í gagnagreiningar

Breytingar á þrýstihegðun á stangir á fyrstu klukkustund hverrar lotu voru greindar með því að nota tvíhliða ANOVA sem var mismunandi milli þátttakenda lyfsins (aCSF, CP-376395) × þáttur innan einstaklinga dagsins (útrýmingu, enduruppsetning, eftirpróf) . Svörun útrýmingarhættu var skilgreind sem síðasti dagur útrýmingarfræðinnar og svörun eftir próf var lokapróf sem prófuð var við útrýmingarskilyrði án kíníngjafar. Marktækur munur á hegðun sem leitað var að lyfjum var greindur þegar við á með Tukey prófunum eftir margvíslegan samanburð á alfa sem var stillt á .05.

Histology

Eftir að tilraunaaðferðum lauk voru allir einstaklingar afnumdir með koltvísýringi. Til að sannreyna staðsetningu rafskautanna voru litlar rafskemmdir myndaðar með því að keyra straum (250 μA) um ryðfríu stáli rafskaut sem komið var fyrir á dýptinni þar sem upptakan fór fram. Gáfur voru síðan fjarlægðar og á kafi í 10% formaldehýð í 14 daga. Þeim var síðan skorið í 40-pm hluta, fest, litað með. 25% þíoníni og hyljað. Sýndar eru lýsingar á ristli og rafskautsstaðsetningar frá voltammetry og tilraunir til að setja upp aftur Tölur S1 og S2 in Viðbót 1, í sömu röð (37).

Niðurstöður

Til að kanna tímabundna virkni dópamínskerðingar sem framkölluðust af andstæðum atburðum notuðum við hratt skannað hringrás voltammetry í frjálsum hreyfingum rottna sem verða fyrir stuttum innrennslisgjöfum af ósmekklegum, biturri smekk kíníns. Þessi hönnun gerir kleift að fylgjast samtímis með áhrifasambandi dýra samhliða mati á endanlega losun dópamíns í NAc á öðrum tíma tímaramma (16, 19). Eins og búist var við, á 30 mínútu prófunartímabilinu (1 innrennsli / mín.), Vakti útsetning fyrir kiníni tjáningu andstæða bragðaviðbragðs sem var læst og minnkaði endanlega dópamínlosunaratburði (Mynd 1B; áfanga 2, prekinín samanborið við kínín / postkinín tímabil, vinstri og hægri; Mynd S3 in Viðbót 1). Forvitnilegt að dópamínlækkun sýndi tvær stakar stundarundirskriftir: strax augljós, tímabundin lækkun við hverja útsetningu fyrir kíníni, sem og langvarandi minnkun á náttúrulegum dópamín tón sem kom aðeins fram eftir endurtekna útsetningu fyrir kíníni. Síðarnefndu áhrifin voru töluð sem marktæk lækkun á miðju (rannsóknum 11 – 15) og seint (rannsóknum 26 – 30), samanborið við fyrstu (fyrstu 5) rannsóknirnar á prequinine tímabilinu 10 sekúndum fyrir kínín innrennsli (Mynd 1B, rétt). Þessar upplýsingar staðfesta getu andstigs áreiti til að lækka þéttni dópamíns og sýna tímabundið margbreytileika við þessu svari.

Smámyndir í mynd 1. Opnar stóra mynd    

Mynd 1

Styrking á losun á barksterum vegna dópamíns vegna losunar á barksterum meðan á reynslu af óhjákvæmilegu hvata hvati stendur. (A) Fulltrúar sveiflur í náttúrulegum þéttni dópamíns í skel kjarnans sem samanstendur af í hegðunarstjórnun (vinstri) og tilrauna (hægri) rottu í grunnlínunni (áfangi 1). (B) Breytt dópamín merki til að bregðast við gjöf kíníns í æð (áfangi 2). Hægt er að sjá fækkun bæði bráðum sem svörun við kíníni (x ás) og einnig í stórum dráttum yfir rannsóknir (y-ás, pre-kinín [pre Q] tímabil). (B) (lengst til hægri) Skammtur af kíníni í bláæð minnkaði styrk tonic dópamíns mældur í rannsóknum á prequinine tímabilinu í 2 áfanga (greining á megináhrifum dreifni: rannsóknir F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, veruleg fækkun í miðri og síðri rannsókn samanborið við snemma rannsóknir). (C) Kínín afleiðing minnkun á dópamínmerkjunum var dregin úr með inndælingu í miðlæga teikningasvæði á barkstera-losunarstorkuhemlinum, CP-376395 (áfangi 3). aCSF, gervi heila- og mænuvökvi; DA, dópamín; Post Q, postquinine.

Við spurðum næst hvort þessi fælni af völdum lækkunar á endanlegu dópamíni hafi áhrif á CRF merki í VTA (21). Í fasa 3 fengu dýr inndælingu VTA í ört inndælingu CRF mótlyfsins CP-376395 (.3 μg / .3 μL / mín.) Eða CSF (.3 μL / mín.) Meðan inntöku kíníngjafa og hratt skannað hringrás voltametry var haldið áfram (Mynd 1C, rétt; Mynd S1 in Viðbót 1). CRF mótlyf í VTA hafði engin áhrif á getu kiníns til að valda skjótum, tímabundna lækkun á þéttni dópamíns á innrennslistímabilinu kíníns (Mynd 1C). Aftur á móti afnámi CRF mótlyf í VTA hindrandi áhrif kíníns á dópamín tón sem ekki var læstur á tímum prequinins og postquinine (Mynd 1C). Með því að meðaltali yfir rannsóknir er hægt að sjá tíma að meðaltali í styrk dópamíns (Mynd 2A, B), ásamt bráðri minnkun sem stafar af innrennsli kíníns. Hægt er að sjá þéttingu þessa svörunar í kjölfar CRF-mótþróa (Mynd 2D) og magnbundið í kjölfar lyfjagreiningar (Mynd 3A, B).

Smámyndir í mynd 2. Opnar stóra mynd    

Mynd 2

Breyting á þéttni dópamíns að meðaltali meðan á innrennsli kíníns stóð og í kjölfar blokkunar á storkuviðtaka við losun barkstera. Tvívíð litaframsetning á hringlaga voltametrískum gögnum sem safnað var í 50 sekúndur kringum kínín innrennsli, að meðaltali yfir prófanir fyrir hvern áfanga tilraunarinnar. Helgin er beitt spenna (Eapp) og abscissa er tími (sekúndur [s]). Breytingar á straumi við koltrefja rafskautið eru sýndar í lit. Í 2 áfanga minnkaði innrennsli kíníns tíma að meðaltali styrkur dópamíns við stjórnun (A) og tilrauna (B) dýr. (C) Þessi fækkun hélst hjá rottum sem fengu gervi heila- og mænuvökva (aCSF) innrennsli tvíhliða inn á ventral tegmental svæði. (D) Tvíhliða innrennsli á corticotropin-losandi þátta mótlyfinu CP-376395 minnkaði þessa lækkun. Lóðréttar strikaðar línur gefa til kynna tímapunkta þar sem hringrás voltammograms er teiknuð til að sýna fram á tilvist dópamíns (vinstra megin), lækkun þess með kíníni (miðju) og pH breytingu í kjölfar innrennslis í æð (til hægri).

Smámyndir í mynd 3. Opnar stóra mynd    

Mynd 3

Innrennslisgjöf andlegrar bragðs, kíníns, minnkaði dópamínstyrk á kortikótrópínlosandi þáttarháðan hátt. Breytingar á styrk dópamíns (DA), ákvörðuð með greiningum á meginþáttum, eru samsærðar í (A) og (B). (A) Kínín minnkaði styrk dópamíns verulega frá upphafsgildi (stig 1) í gervi heila- og mænuvökva (aCSF) sem sprautað var rottum (greining á dreifitímabili × milliverkun lyfja; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Dínpamínlækkun dópamíns af völdum kíníns var dregin úr í rottum sem sprautaðar voru með CP-376395 (greining á dreifitímabili × samspil lyfja; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, marktæk lækkun á CP-376395 meðhöndluðum dýrum aðeins á kínín tímabili). Dópamín lækkuninni var snúið við með inndælingum í tegmental svæði í miðju CP-376395 en aðeins í prequinine (Pre-Q) og postquinine (Post-Q) tímabilum þar sem kínín var ekki til staðar. Gögn eru sett fram sem meðaltal + SEM.

Breytingar á endanlegri þéttni dópamíns í hegðandi dýrum gætu verið knúnar af breytingum á tíðni eða amplitude losunaratburða dópamíns (38). Hér sáum við að kínín minnkaði dópamín tón með því að velja valfrjáls losunartíðni og þessum áhrifum var snúið við með því að hindra CRF viðtaka í VTA (Mynd 4A). Samanlagt benda þessi gögn til þess að við andstæða örvun bæli CRF merki í VTA dópamín tón í NAc með því að breyta tíðni losunaratburða dópamíns.

Smámyndir í mynd 4. Opnar stóra mynd    

Mynd 4

Kínín minnkaði tíðni losunaratburða dópamíns. (A) Hið andstæða kínínörvun dró úr skammtímabundinni tíðni dópamíns á tímabilinu eftir innrennsli í æð, og þessum áhrifum var snúið við með barksterum sem losa um barkstera [gervi heila- og mænuvökva (aCSF)) samanborið við aCSF eftirkínín (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Kínín innrennslið hafði engin áhrif á amplitude losunar á þessu sama tímabili (F1,10 = .75, p > .05). Gögn eru sett fram sem meðaltal + SEM.

Aversive áreynsla stýrir ekki aðeins ástandsástand, heldur einnig slæmri hegðun fíkniefnaleitar (3, 9, 39, 40), sem er náið bundið við dópamín merkjasendingar (41, 42) og stjórnað af CRF (43, 44, 45, 46). Við prófuðum því hvort útsetning fyrir kiníni og tilheyrandi fækkun þess í NAc dópamíni nægi til að knýja fram lyfjaleit í endurstillingaraðferðarfræði. Rottur voru þjálfaðir í að ýta á stöng til innrennslis kókaín í bláæð. Eftir tímabil með stöðugri sjálfstjórnun var slökkt á hegðunarbúnaðinum með því að stöðva framboð kókaíns. Eftir útrýmingu fengu rottur ómissanlegt innrennsli kínín innrennsli (1 innrennsli / mín. Í 15 mínútur) og síðan tækifæri til að ýta á stöngina sem áður gaf kókaín. Kíníngjöf jók stöngina aðeins með því að ýta á virka stöngina (Mynd 5A; Mynd S4 in Viðbót 1), sem sýnir fram á að andstætt áreiti sem bælir dópamín tón getur einnig endurvakið hegðun leitandi lyfja. Ennfremur var að fullu komið í veg fyrir endurupptökuhegðun með því að hindra CRF viðtaka í VTA (Mynd 5A; Mynd S2 in Viðbót 1). Athyglisvert, þó að CRF mótlyf hafi hindrað endurupptökuhegðun, þyrmdi það áleitnum andstæðum eiginleikum kíníns, eins og gefið er til kynna með viðvarandi tjáningu á andstæða bragðvirkni (Mynd 5B). Samanlagt sýna þessi gögn að andstætt áreiti sem bælir dópamín tón getur einnig komið aftur á framfæri við leit að lyfjum og bæði þessi svör er hægt að koma í veg fyrir með því að hindra CRF viðtaka í VTA.

Smámyndir í mynd 5. Opnar stóra mynd    

Mynd 5

Hvatningarferli, en ekki hedonic tjáning, var stjórnað af stuðningsþátt sem bindi til barkstera. (A) Eftir útrýmingu (Ext) olli innrennsli innrennsli kínín kókaínsleit í enduruppsetningarprófinu (Rein) í gervi heila- og mænuvökva (aCSF) meðhöndluðum rottum, áhrifum sem var snúið við með inndælingu á miðlæga svæði í CP-376395 (greining á dreifilyfinu) × dags samspil; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Innrennslisgjöf andlegrar bragðs, kíníns, olli tjáningu andstæður bragðviðbragðs í rottum sem voru meðhöndlaðar með CSF. Þessum áhrifum var ekki breytt með inndælingu í miðlæga tegmental svæði CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Gögn eru sett fram sem meðaltal + SEM. Post, postquinine.

Discussion

Skýrsla þessi varpar ljósi á fyrirkomulag sem hvetjandi áreiti getur haft áhrif á hvatningarrásina til að framkalla eiturlyfjaleitandi hegðun. Innrennsli innrennsli aversive smekkbragðsins, kíníns, olli bæði fasískri og tonic minnkun á endanlegri dópamín merkjasendingum (þ.e. minnkun á sekúndum og á nokkrum mínútum). Fyrri skýrslur hafa lýst hröðum, fasískum, andúðartilvikum af völdum dópamíns (16). Hins vegar, í fjarveru beinnar andstæða örvunar, er hægt að meðaltíma tímabundna losunaratburði sem samanstanda af tónmerki yfir nokkrar mínútur (47). Með því að nota þessa aðferð komumst við að því að áreynsla kókaíns getur valdið neikvæðum áhrifum og dregið samtímis úr fasískum og tonic dópamín merkjum í NAc (19). Athyglisvert er að við tókum eftir að tonic, en ekki fasísk, minnkun var snúið við með því að hindra CRF viðtaka í VTA. Þó að þessi meðferð hafi ekki haft áhrif á skynjanlega tálmandi eiginleika kíníns, þá snéri það kókaínsækni af völdum kíníns, sem sýndi fram á að andstætt áreiti getur valdið því að eiturlyf leitast í lágu dópamín tón. Viðbótarrannsóknir verða nauðsynlegar til að einkenna bæði fyrirkomulag og hugsanlegan hegðunarvægi fasískrar lækkunar á dópamíni sem svörun við andstæða áreiti.

Þessar niðurstöður undirstrika þörfina á að skoða þann greinilega flókna hátt sem hvetjandi áreiti virkar á umbunarkerfi til að hvetja til hegðunar, hækka merki dópamíns í sumum tilvikum og minnka dópamínsiglingu í öðrum. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að andstæða rafmagns fótabú hefur aukið virkni CRF í VTA (45, 46), sem aftur getur aukið virkni dópamíns taugafrumna (25, 44, 45, 48) Theog setja aftur eiturlyf leit (43, 45, 46). Þótt þessar niðurstöður virðast vera á skjön við núverandi skýrslu, eru þær í samræmi við lokamælingar á dópamínmerkjum með örskiljun sem venjulega tilkynna hækkun á dópamínstyrk í nokkrar mínútur meðan og eftir andstæða örvun sem stuðlar að grafinni leit (49, 50, 51, 52). Tnúverandi gögn eru ögrandi vegna þess að þau sýna fram á að andstætt áreiti sem dregur úr dópamínsiglingum getur einnig haft áhrif á leit að lyfjum og að bæði fyrirbæri eru undir stjórn CRF.

Ein möguleg skýring á því hvernig aukning og lækkun á dópamínmerkjum gæti bæði leitt til lyfjaleitar er að finna í frumuskiptum dópamínmarkaðssvæða.

Phenotypically aðgreindur taugafrumum stofnar eru stilltir til að vera á annan hátt viðkvæmir fyrir annað hvort eykur eða lækkar styrk dópamíns.

  • Í riddarastiginu eru D1-viðtaka MSN-tjáir með lágt sækni virkjaðir með beinni mótorútgangsleið með hækkun á dópamíni sem stuðlar að frjálsum hreyfingum.
  • Samsvarandi er D2-tjáandi MSN-efni með mikla sækni, sem samanstendur af óbeinni mótorútgangsleið, hindrað með háum dópamín tón en eru viðkvæmir fyrir og virkjaðir af fasískum hléum á dópamíni sem bæla hegðun [til skoðunar, sjá (26)].

Thér eru vaxandi sannanir fyrir því að þessi stofnun sé samhliða verulegu leyti í ventral striatum. Í NAc virkar fasísk aukning í dópamínmerkjum lág-sækni dópamínviðtaka sem tjá sig MSN sem stuðla að umbunarnámi.

Aftur á móti, lækkun á dópamínmerkjum virkjar dópamínviðtaka með háa sækni og tjá MSN og stuðlar að andúð (27, 30, 53).

Í núverandi rannsóknum tók kínín líklega þátt í síðarnefnda hringrásinni og þjónaði sem andstæður umhverfisálagi sem minnkaði merki dópamíns á CRF háðan hátt og stuðlaði að lyfjaleit. Önnur siðfræðilega viðeigandi umhverfisáreiti getur aukið merki dópamíns í NAC og gæti leitt til sömu hegðunarárangurs með því að nota mismunandi rafrásir.

NAc dópamín merki hefur verið mikið beitt í þeim aðferðum sem stuðla að fíkn. NAc dópamín er mikilvægt fyrir námskeið sem tengjast laununum (54) og rétt viðbrögð við hvatvísum (55), sem styður þá hugmynd að dópamínmerkja veiti hvata eða frímerki í hvatningargildi styrkja áreiti (42) og stuðlar verulega að áráttu lyfjaleitar (41, 56).

Að samþykkja þetta, það getur verið leiðandi að ímynda sér dópamínörvandi áreiti sem veldur eiturlyfjaleit en síður en svo að ímynda sér hvernig andstætt áreiti sem minnka merki um dópamín ná þessu fram.

Sumar af fyrstu kenningum um misnotkun fíkniefna bentu til þess að afturköllun lyfja færi fram með neikvæðum styrkingaraðferðum til að stuðla að baki hjá fíkniefnaneytendum sem reyndu að vera áfram hjágreind (57, 58, 59). Þrátt fyrir að síðari prófanir á þessum kenningum voru spurðar um hvort bráð fráhvarf gæti stuðlað að röskun sem einkennist af langvarandi bakslagi eftir langan tíma hjá fíkniefni (60, 61, 62, 63), neikvæð styrkingarkerfi gegnir greinilega hlutverki.

Gestgjafi taugaaðlögunar sem fylgir langvarandi lyfjanotkun og stuðlar að ónæmni og þoli umbunar (7, 56, 64, 65, 66) gæti gert næmi fyrir streituvaldandi umhverfi enn mikilvægari þáttur í því að stuðla að bakslagi hjá íbúum sem eru hjá eiturlyfjum.

Istaðreynd, jafnvel augnablik til augnablik sjálfsstjórnun á kókaíni virðist fela í sér neikvæða styrkingu í námi sem miðlað er af striatal dópamín merkjum. Þegar styrkur dópamíns lækkar, hefst sjálfstjórnun á áreiðanlegan hátt og dýr títra kókaínneyslu til að viðhalda æskilegum styrk dópamíns í heila (67, 68). Við sjálfstjórnun gætu dýr lært að bregðast við til að forðast ástand lækkaðs dópamíns og afurð þessarar neikvæðu styrkingarnáms gæti síðan verið beitt með andstætt áreiti sem lækkar dópamín tóninn. Í þessari skýrslu er bent á hugsanlegt dópamínvirkt fyrirkomulag þessarar andstæða hvata sem felur í sér CRF, sem er stressvirkjaður taugafræðingur.

Andstætt áreiti dregur úr merkjum dópamíns og virkar þennan gang og tilfinningaleg ástand hans (td neikvæð áhrif eða þrá) ef lyfið er ekki tiltækt. Reyndar benda núverandi niðurstöður til þess að fíkniefnaneytendur læri að leiðrétta lækkun á streituvaldandi áhrifum á dópamínmerkjum á skilvirkasta hátt með því að gefa sjálfan sig á kókaíni.

Viðurkenningar og uppljóstranir

Þessi vinna var styrkt af bandarísku þjóðháskólunum (R01-DA015758, JRM og R00-DA025679, RAW).

Við þökkum M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans og E. Hebron fyrir framlög til handritsins.

Höfundarnir lýsa yfir engum lífeðlisfræðilegum fjárhagslegum hagsmunum eða hugsanlegum hagsmunaárekstrum.

Viðauki A. Viðbótarefni

Meðmæli

  1. American Psychiatric Association. Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir. 5. útgáfa. American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, og Sinha, R. Þrá spáir tíma til að kókaín komi aftur: Frekari staðfesting á Now og Stutt útgáfunum af spurningalistanum um kókaínþrá. Fíkniefna áfengi háð. 2008; 93: 252 – 259
  3. Skoða í grein
  4. | Abstract
  5. | Full Text
  6. | Fullur texti PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Skoða í grein
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Skoða í grein
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Skoða í grein
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Skoða í grein
  22. | Abstract
  23. | Full Text
  24. | Fullur texti PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Skoða í grein
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Skoða í grein
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Skoða í grein
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Skoða í grein
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Skoða í grein
  44. | Abstract
  45. | Full Text
  46. | Fullur texti PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Skoða í grein
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Skoða í grein
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Skoða í grein
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Skoða í grein
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Skoða í grein
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Skoða í grein
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Skoða í grein
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Skoða í grein
  78. | Abstract
  79. | Full Text
  80. | Fullur texti PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Skoða í grein
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Skoða í grein
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Skoða í grein
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Skoða í grein
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Skoða í grein
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Skoða í grein
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Skoða í grein
  108. | Abstract
  109. | Full Text
  110. | Fullur texti PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Skoða í grein
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Skoða í grein
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Skoða í grein
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Skoða í grein
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Skoða í grein
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Skoða í grein
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Skoða í grein
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Skoða í grein
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Skoða í grein
  145. | Abstract
  146. | Full Text
  147. | Fullur texti PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Skoða í grein
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Skoða í grein
  155. Skoða í grein
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Skoða í grein
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Skoða í grein
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Skoða í grein
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Skoða í grein
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Skoða í grein
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Skoða í grein
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Skoða í grein
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Skoða í grein
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Skoða í grein
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Skoða í grein
  195. | Abstract
  196. | Full Text
  197. | Fullur texti PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Skoða í grein
  201. | PubMed
  202. Skoða í grein
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Skoða í grein
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Skoða í grein
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Skoða í grein
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Skoða í grein
  217. | PubMed
  218. Skoða í grein
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Skoða í grein
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Skoða í grein
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Skoða í grein
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Skoða í grein
  234. | PubMed
  235. Skoða í grein
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Skoða í grein
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Skoða í grein
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Skoða í grein
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Skoða í grein
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Skoða í grein
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Skoða í grein
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Skoða í grein
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Skoða í grein
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., og O'Malley, S. Þreyta af völdum streitu og streituviðbrögð hjá einstaklingum sem eru háð kókaíni. Psychopharmaology (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, og O'Malley, SS Sálfræðilegt streita, lyfjatengdar vísbendingar og kókaínþrá. Psychopharmaology (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, og Kreek, MJ Undirstúku-heiladinguls-nýrnahettubak og svörun við samhliða-nýrnahettum við áreynslu af völdum kókaínþráðar vegna streituvaldandi lyfja og lyfja. Psychopharmaology (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW og O'Brien, CP Hugarástand og nýleg notkun kókaíns eru ekki tengd magni hvarfvirkni kókaínbendinga. Fíkniefna áfengi háð. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF og Le Moal, M. Fíkn og andvarnarkerfið í heila. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, og Blacktop, JM Taugalífeðlisfræðilegir aðferðir sem stuðla að streitu tengdum notkun kókaíns. Neuropharmology. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, og Fiore, MC Fíkn hvatning endurformuð: Áhrifamikill vinnslulíkan af neikvæðum styrkingu Psychol séra 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., og Sinha, R. Aukin næmi fyrir streitu og eiturlyf / áfengisþrá hjá dyggir einstaklingum sem eru háðir kókaíni samanborið við félagslega drykkjufólk. Taugasjúkdómalækningar. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, og Carelli, RM Hegðunar- og rafeðlisfræðilegar vísbendingar um neikvæð áhrif spá fyrir um sjálfa gjöf kókaíns. Neuron. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. og Puglisi-Allegra, S. Mesoaccumbens dópamín við að takast á við streitu. Neurosci Biobehav séra 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL og Roitman, MF Kóðun á andúð dópamíns og kjarna accumbens. Neurosci að framan. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. og Schultz, W. Æskileg virkjun dópamín taugafrumna í miðhjálp með matarlyst frekar en andstætt áreiti. Náttúran. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ, og Bolam, JP Samræmt hömlun á dópamíni taugafrumum á ventral tegmental svæði með andstæða áreiti. Vísindi. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM og Carelli, RM Efnafræðileg viðbrögð í rauntíma í kjarnanum samanstendur af gefandi og andstyggilegu áreiti. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, og Cheer, JF Undanfarin dópamínlosun í nucleus accumbens spáir skilyrðum refsingum og árangursríkri forðast hennar. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., og Aragona, BJ Aversive áreiti mótast á mismunandi hátt í rauntíma dópamín flutningsvirkni í kjarna og skel kjarna. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. o.fl. Kókaín vísbendingar keyra andstæðar samhengisbundnar vaktir í umbun vinnslu og tilfinningalegu ástandi. Líffræðileg geðlækningar. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, þingmaður, Phillips, PE, Mark, GP, og Williams, JT CRF auka GIRK rásarmiðlaða sendingu í dópamín taugafrumum. Taugasjúkdómalækningar. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A. og Phillips, PE CRF virkar í miðhjálp til að draga úr losun dópamíns hjá accumbens til umbunar en ekki spá þeirra. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, og Ungless, MA Phasic örvun á dópamíni taugafrumum í ventral VTA með skaðlegum áreiti. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. og Hikosaka, O. Tvær gerðir af dópamíni taugafrumum flytja áberandi jákvæð og neikvæð hvatningarmerki. Náttúran. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA, og Budygin, EA Aukin fasísk dópamín merki í mesólimbískum ferli við félagslegt ósigur hjá rottum. Taugavísindi. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE, og Bonci, A Barkstigslosandi þáttur eykur dópamín taugafrumum úr músum á miðlæga svæði í músum í gegnum prótein kínasa C-háð aukningu Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., og Hikosaka, O. Dópamín í hvatningarstýringu: Verðlaun, andúð og viðvörun. Neuron. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. og Nakanishi, S. Óheiðarleg hegðun, sem framkölluð er af völdum optogenetic óvirkjunar á dópamíni taugafrumum í vöðvaspeglunarsvæði, er miðluð af dópamíni D2 viðtökum í kjarnanum. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, og Wang, Z. Nucleus accumbens dópamín miðlar á mismunandi hátt myndun og viðhald monogamous para skuldabréfa. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. o.fl. Tímabundin taugahömlun sýnir andstæð hlutverk óbeinna og beinna ferla við næmingu. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. o.fl. Sértækt tap frumna á BDNF merkjum líkir eftir myndunarvaldi á kókaínlaun. Vísindi. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK og Nestler, EJ Jafnvægisaðgerðir á fæðingu í eiturlyfjafíkn: Greinileg hlutverk beinna og óbeinna miðlungs spiny taugafrumna. Framan Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Sjálf, DW og Stein, L. Undirviðgerðir viðtaka í ópíóíð og örvandi umbun. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ, og Aragona, BJ Þróun hegðunarvalkosta fyrir ákjósanlegt val í kjölfar óvænts umboðsleysis er miðlað af lækkun D2-eins viðtakatóns í kjarna accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, og Young, AB Samanburður á líffærafræði og skyldleika er milli Dópamín D1 og D2 viðtaka í miðtaugakerfi rottunnar. Taugavísindi. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM og Carelli, RM Útilokun á sjálfsstjórnun kókaíns leiðir í ljós að aðgerð og tímabundið greinileg dópamínvirk merki í kjarnanum. Neuron. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ og Norgren, R. Prófið á hvarfgirni. I. Eftirbreytni við svörun við meltingarfærum hjá taugafræðilega eðlilegum rottum. Brain Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Heilakort. 3. útgáfa. Elsevier Academic Press, Oxford, Bretlandi; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM og Wightman, RM Helst aukning á dópamínsendingu innan kjarna accumbens skeljarinnar með kókaíni má rekja til beinnar aukningar á fasískum dópamínlosunaratburðum. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF og Le Moal, M. Fíkniefnamisnotkun: Heilsublandandi stöðubundin röskun. Vísindi. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., og Stewart, J. Enduruppsetningarlíkanið við bakslag lyfja: Saga, aðferðafræði og helstu niðurstöður. Psychopharmaology (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM og Carelli, RM Undanfarin dópamínlosun stuðlar að leit að kókaíni. Náttúran. 2003; 422: 614 – 618
  310. Vitur, RA Dópamín, nám og hvatning. Nat séraungur. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, og Mantsch, JR Aukið kókaín sem leitast við svörun við álagi eða CRF sem er skilað inn á ventral tegmental svæði eftir langan aðgang að sjálfsstjórninni er miðlað af CRF viðtaka gerð 1 en ekki CRF viðtaki tegund 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, og Bonci, A. Langvarandi kókaín eykur styrk háðs örvandi örvunar á barkstera í dópamíni taugafrumum á vital tegmental svæði. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA og You, ZB Reynsla af kókaíni staðfestir stjórn á glútamati og dópamíni í miðhjálp með kortikótrópín losandi þætti: Hlutverk í áreynslu af völdum streitu vegna eiturlyfjaleitar. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., Þú, ZB, Rice, KC og Wise, RA Bakslag af völdum streitu vegna kókaínsóknar: Hlutverk fyrir CRF (2) viðtakann og CRF-bindandi prótein á ventral tegmental svæði rottunnar. Psychopharmaology (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL o.fl. Heimildir sem stuðla að meðalfrumuþéttni dópamíns í kjarnanum. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., og Bonci, A Corticotropin-losandi þáttur krefst CRF bindandi próteins til að styrkja NMDA viðtaka í gegnum CRF viðtakann 2 í dópamín taugafrumum. Neuron. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW og Duffy, P. Tímabraut fyrir utanfrumu dópamín og hegðun næmni fyrir kókaíni. I. Dópamín axon skautanna. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., og Glowinski, J. Sérhæfð virkjun mesocortical DA kerfis með streitu. Náttúran. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, og Zigmond, MJ Mismunandi áhrif streitu á losun dópamíns in vivo í striatum, nucleus accumbens og miðlæga framan heilaberki. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC og Kalivas, PW Limbic og mótor rafrásir undirliggjandi footshock-völdum endurstaðningu kókaín-leitandi hegðun. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., og Nakanishi, S. Leiðsértæk mótun á kjarnahleðslum í umbun og andstyggilegri hegðun með sértækum viðtaka sendenda. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL og Kelley, AE Samhliða virkjun NMDA og dópamín D1 viðtaka innan kjarna accumbens er nauðsynleg til að læra hljóðfæri. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC og Robinson, TE Hvert er hlutverk dópamíns í umbun: Hedonic áhrif, umbunarmenntun eða hvatningarleikni? Brain Res Brain Res séra 1998; 28: 309 – 369
  324. Vitur, RA og Koob, GF Þróun og viðhald eiturlyfjafíknar. Neuropsychopharmology. 2014; 39: 254 – 262
  325. Solomon, RL og Corbit, JD Andstæðingur-ferli kenningar um hvatningu. II. Sígarettufíkn. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Solomon, RL og Corbit, JD Andstæðingur-ferli kenningar um hvatningu. I. Tímabundin gangverki áhrifa. Psychol séra 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Nýlegar framfarir í rannsóknum á taugalífeðlisfræðilegum grunni morfínfíknar. Am J geðlækningar. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE og Berridge, KC Taugagrundvöllur lyfjaþrá: Hvatningarnæmiskenning um fíkn. Brain Res Brain Res séra 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Skilyrt og óskilyrt lyfjaáhrif við bakslag ópíata og örvandi sjálfsstjórnunar lyfja. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H. og Eikelboom, R. Hlutverk óhefðbundinna og skilyrtra lyfjaáhrifa við sjálfa gjöf ópíata og örvandi lyfja. Psychol séra 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. og Wise, RA Endurupptöku á sjálfsstjórnunarvenjum heróíns: Morfínmiður og naltrexón draga úr endurnýjuðum svörun eftir útrýmingu. Psychopharmaology (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. og Koob, GF Skilyrt afturköllun knýr heroínneyslu og dregur úr næmni verðlauna. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA og Phillips, PE Óhófleg kókaínnotkun stafar af minnkuðum fasískum dópamínmerkjum í striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Neikvæð styrking í eiturlyfjafíkn: Myrkrið innan. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL og Norman, AB Mettaþröskuldur: Tölulegt líkan af viðhaldinni sjálfsstjórnun kókaíns. Brain Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., og Justice, JB Jr. Sveiflur í þéttni dópamíns í kjarna samanberðu sjálfan gjöf kókaíns í bláæð hjá rottum. Psychopharmaology (Berl). 1995; 120: 10 – 20