Abstract
Bakgrunnur
Stressors hafa neikvæð áhrif á tilfinningalegt ástand og knýja eiturlyf leit, að hluta til, með því að breyta virkni mesólimbísks dópamínkerfis. Því miður einkennist skjótt eftirlit með dópamínmerkjum með andstætt áreiti sem valda fíkniefnaleit. Í röð tilrauna skoðuðum við síðari reglur um dópamínmerkja með andstæða hvati, kíníni og prófuðum getu þess til að valda kókaínleitni. Að auki skoðuðum við reglur um miðhjálp bæði við dópamínmerkja og kókaíni sem leitað var af streituviðkvæmu peptíði, CRC (corticotropin releasing factor (CRF)).
aðferðir
Með því að sameina hraðskannaða hringlaga voltamælingu og lyfjafræði í atferli skoðuðum við áhrif inngjafar kíníngjafar á kjarna accumbens dópamín merkja og hedonic tjáningu í 21 karlkyns Sprague-Dawley rottum. Við prófuðum hlutverk CRF í mótun breytinga af völdum andúð sem veldur þéttni dópamíns og kókaíns með því að gefa tvíhliða innrennsli CRF mótlyfsins, CP-376395, inn á ventral tegmental area (VTA).
Niðurstöður
Við fundum að kínín minnkaði dópamín merki hratt á tveimur mismunandi tímamótum. Við ákváðum að CRF starfaði í VTA til að miðla þessari lækkun á aðeins einum af þessum tíma mælikvarða. Ennfremur fundum við að dregið var úr lækkun dópamíns tóns og kíníns af völdum kíníns með því að hindra aðgerðir CRF í VTA meðan á upplifun á andstætt áreiti stóð.
Ályktanir
Þessar upplýsingar sýna fram á að streituvaldandi lyfjaleit getur komið fram í endanlegu umhverfi með lágum dópamín tón sem er háð CRF-völdum minnkun á dópamínvirkni í miðhjálp.
Leitarorð:
Stressaðir atburðir í lífinu eru öflugir skapstillingar og geta kallað fram margvíslega eyðileggjandi hegðun, þar með talið eiturlyfjaneyslu (1). Þó fíkn sé fjölþættur röskun hefur verið lagt til að aversive atburðir í lífinu geti stuðlað að bakslagi hjá fíklum með því að framkalla neikvæð áhrif og þrá (2, 3, 4, 5). Sömuleiðis vekja lyfjatengd áreiti fram neikvætt viðbragðs ástand hjá hjákenndum kókaínnotendum sem er spá fyrir bakslagi (2, 4, 6). Að lokum er talið að þetta áreiti stuðli að spítala af vanhæfilegri hegðun þar sem vímuefnaneytendur, sem reyna að vera stöðugir, eru hvattir til að leiðrétta neikvætt áhrifastig umhverfisins með því að taka lyfjanotkun aftur (7, 8, 9, 10, 11).
Óheillavænir atburðir og tilfinningaleg ríki þeirra fylgja líklega eiturlyfjaleit með því að hindra mesólimbískt dópamínkerfi, en hvernig þetta er gert er illa skilið. Reyndar, þó að sönnunargögnin aukist um að neikvæð áhrif séu mikilvægur ákvörðunaraðili fyrir endurupptöku lyfjatöku í kjölfar bindindis tíma, fræðiritin eru ágreiningur um grundvallarspurninguna um stefnu stefnu dópamínviðbragða við andstætt áreiti (12, 13). Rafgreiningarfræðilegar og rafefnafræðilegar rannsóknir sem mæla virkni dópamíns taugafrumna og endanleg losun dópamíns, samsvara sömu tafarlausri skynjun og skynjun á andstætt áreiti. einkenna reglulega hratt fækkun merkjamyndunar dópamíns sem svar við andstyggilegu áreiti og spá þeirra (14, 15, 16, 17, 18, 19). TAð sögn er minnkað dópamínvirka virkni hans að hluta til af völdum streituofnæmra taugamótara eins og barkstera-losandi þáttar (CRF) (20, 21). Því miður benda rafræn lífeðlisfræðilegar upptökur af dópamíni taugafrumum til þess að hvorki minnkun af völdum andhverfu á dópamíni taugafrumum né CRF reglugerð um það svör sé einsleit. (22, 23, 24, 25), sem þarfnast aðferðar þar sem skoðað er skjót lokamerki í dópamíni taugafrumvarps markmiðum.
Lítið er vitað um eðli skjótra, andúðartengdra dópamínlosamynstra á viðeigandi endasvæðum. Óljóst er hvernig slíkt áreiti gæti valdið minnkun á dópamínmerkjum og hvernig minnkað dópamín getur stuðlað að streituvaldandi vanhæfingu, eins og lyfjaleit. Í nucleus accumbens (NAc), sem er mikilvægur staður í umbunarbrautinni, eykur og lækkar styrkur dópamíns virkir valvirkt D1- og D2 viðtaka-tjáandi miðlungs spíón taugafrumur (MSN), hver um sig, sem hafa andstæð áhrif á hvata hegðun. (26, 27). Það hefur löngum verið vitað að virkjun þessara aðskildu hringrásar stýrir margvíslegu áhugasömu atferli, þ.mt viðbrögðum við misnotkun lyfja (28, 29, 30, 31, 32, 33). Þess vegna er líklegt að einkenni hvort andstætt áreiti auki eða minnki styrk NAc dópamíns sé nauðsynlegur til að ákvarða hvernig streituvaldandi atburðir í lífinu virkja ákveðin stíflalyf til að valda endurtekningu á lyfjanotkun. Áður höfum við tekið eftir því að áreynsla kókaíns getur valdið neikvæðum ástandi en dregið úr samtímis dópamínsiglingum í NAc (19). Enn á eftir að prófa hegðunaráhrif annarrar þessara athugana. Það verður að taka á gagnrýnnum spurningum um hvernig andstætt áreiti hefur neikvæð áhrif á merki dópamíns og hvort þetta fyrirkomulag sé það sem getur leitt til eiturlyfjaleitandi hegðunar hjá nagdýrum. Í þessum rannsóknum könnuðum við nákvæma tímabundna gangverki minnkunar andspyrnu af völdum dópamínmerkja, reglugerð með streituvaldandi CRF losun á ventral tegmental area (VTA) og hegðunaráhrif á hedonic vinnslu og eiturlyf leit. Á heildina litið sýna niðurstöður okkar tímabundið margbreytileika í dópamínmerkjum og getu CRF til að stjórna dópamín tón og stuðla að lyfjaleit
Aðferðir og efni
Einstaklingar
Tuttugu og einn karlkyns Sprague-Dawley rottur (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) voru sérstaklega hýstir í hitastigs- og rakastýrðum, Félagi fyrir mat og faggildingu rannsóknarstofu dýraverndar viðurkennt vivarium. Rottum var haldið við 12 / 12 klukkustundar snúningshring (ljós slökkt klukkan 7 am) og höfðu aðgang að libitum (nema annað sé tekið fram) að vatni og mat (Teklad; Harlan Laboratories). Allar tilraunakannanir voru samþykktar af stofnananefnd um dýraverndun og notkun við Marquette háskóla í samræmi við National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.
Skurðaðgerðir
Allar skurðaðgerðir voru gerðar í ketamíni / xýlazíni (100 mg / kg / 20 mg / kg, svæfingu í kviðarhol). Ígræðsla í leggöng og inndælingar í legi voru framkvæmd eins og áður hefur verið lýst (11). Leiðbeiningarhylki fyrir örgjafar (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) voru ígrædd tvíhliða strax fyrir ofan VTA (framan-aftari: −5.6; miðju-hlið: ± 2.2 við 11º horn; ryggju-lega: −7.0). Til að undirbúa sig fyrir voltammetric upptökur voru rafskautaleiðbeiningar cannulas settir fyrir ofan NAc skelina einhliða (fremri-aftari: + 1.3; miðlungs hlið: ± 1.3), og silfur / silfur klóríð viðmiðunar rafskaut var sett í hliðstæðu við leiðarholið. Að auki var sameinuð tvíhverfa örvandi rafskauts- / örgjafarleiðslugnúða (Plastics One) sett rétt fyrir ofan ípsíhliða VTA og leiðarhylki var komið fyrir fyrir ofan hliðstæða VTA. Í öllum skurðaðgerðum voru rottur meðhöndlaðar með bólgueyðandi lyfjakambi (1% inntöku dreifu) daginn og í 2 daga eftir aðgerðina til að draga úr bólgu og verkjum eftir aðgerð. Til að viðhalda þolinmæði voru innrennslisgjafar og inndælingar í meltingarvegi skolaðir daglega með eimuðu vatni (í æð) eða aðskiljuðu saltvatni og sýklalyfinu cephazolin (í bláæð [IV]), í sömu röð.
Ör stungulyf
Ör sprautur lengdust .5 mm frá enda stýrishönnu. Gervi heila- og mænuvökvi (aCSF) (.3 µL / mín.) Eða sértækur CRF viðtakablokki CP-376395 (.3 µg / .3 µL / mín) var sprautað tvíhliða í VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 er sértækur CRF-R1 mótlyf, en milliverkanir við R2 eru líklega við þennan skammt. Ördælingar voru eftir á sínum stað í 2 mínútur eftir inndælinguna til að leyfa dreifingu. Í báðum aðgerðum var (aftur) byrjað að gefa kínín strax eftir inndælinguna.
Voltammetric upptökur
Eftir að hafa náð sér eftir skurðaðgerð voru rottur búnar í 2 klukkustundir í voltammetric upptökuumhverfi, sem samanstóð af skýru Plexiglas hólfinu (Med Associates, St. Albans, Vermont) til húsa í sérhönnuðum Faraday búri. Örvandi rafskaut VTA var virkjuð til snúnings commutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), og ein innrennslishnúla var virkjuð í vökvasnúning (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) sem gat fengið vökva úr sprautudælu (Razel , St. Albans, Vermont). Daginn eftir voru voltammetric upptökur gerðar eins og áður hefur verið lýst (16). Upplýsingar um upptökuaðferð og greiningu er lýst í Viðbót 1. Í stuttu máli var kolefnistrefja rafskaut lækkað í NAc skelina, vökvalína var fest við innrennslishnúið og atferlisstundin var hafin. Tilraunin samanstóð af 30 mínútu grunnlínu dópamíneftirlitsstigi (áfangi 1); 30 mínútna kínín afhendingartímabil (áfangi 2); tvíhliða VTA örgjafar; og 50 mínútna afhendingartímabil kíníns eftir inndælingu (áfangi 3). Í gegnum kíníngjafafasa var 6 sekúndna innrennsli af .2 ml kínín (.001 mmól / L) afhent um það bil á hverri mínútu.
Gagnagreining voltamælinga
Upplýsingar um greiningargreiningar er lýst í Viðbót 1. Gögn frá hverri rannsókn (−20 sek. Fyrir og 30 sek. Eftir innrennsli) voru dregin frá bakgrunninum með 1 sekúndna blokk við staðbundna lágmörk á 20 sekúndum fyrir upphaf innrennslis. Fyrir hverja rottu voru gögn að meðaltali yfir kínín innrennslisrannsóknirnar á 10 sekúndunum eftir upphaf kínín innrennslistímabilsins (kínín) samanborið við fyrra 10-sekúndu tímabil (prekínín) og næsta 10-sekúndu tímabil (postkinín). Núverandi núverandi breytingar með tímanum voru greindar með tilliti til dópamínbreytinga með því að nota meginregluhvarf. Fyrir allar rottur (n = 12), lækkun á náttúrulegum (ekki tímalokuðum) dópamín tón var magngreind og greind með því að bera saman fyrstu 5 rannsóknirnar (snemma) með rannsóknum 11 til 15 (miðju) og síðustu 5 rannsóknum (seint) á forkínín tímabilinu , 10 sekúndum fyrir innrennsli kíníns, með endurteknum mælikvarðagreiningum (ANOVA). Mikilvægar breytingar á þéttni dópamíns með tímanum, tímalástir við innrennsli kíníns, voru metnar með því að nota tvö endurtekin mælingar á ANOVA mismunandi stigi (upphafsgildi, kínín og kínín + lyf [aCSF eða CP-376395]) × tímabil (forkínín, kínín, postkinín). Þegar marktæk aðal- eða gagnvirk áhrif voru fundin var allur parvislegur samanburður gerður með Tukey's post hoc prófunum fyrir marga samanburð með alfa sett á .05.
Dópamínlosunaratburðir áttu sér stað óháð beitt áreiti eða stjórnandi hegðunaraðgerðum tilraunaaðila á upphafstímabilinu. Til að ákvarða hvernig andstætt áreiti hafði áhrif á líkurnar á háum þéttni dópamínlosunar, var hvert 100-msek sýnishorn í hverri rannsókn fyrir hverja rottu tímamótað ef styrkur þess var 40 nmol / L eða hærri. Þessi þröskuldur er innan sviðs sækni fyrir D1 viðtaka með mikla sækni og er áætlað meðaltal gildandi skyndilegra dópamínlosunaratburða (34, 35). Út frá þessari lýsingu voru skammvinn tíðni og amplitude magngreind og greind. Tvíhliða ANOVA var notuð til að bera kennsl á helstu áhrif tímabils (kínín á móti postkíníni) og lyfja (aCSF vs. CP-376395). Eftir hoc próf Tukey fyrir marga samanburði voru notuð til að bera kennsl á marktækan mun á tímabili og lyfjum. Í öllum tilvikum var alfa stig fyrir mikilvægi .05. Tölfræðilegur samanburður var gerður með hugbúnaði sem var í boði í atvinnuskyni (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).
Gagnagreining á bragðskyni
Bragðbragðbragð var greint í greiningu frá ramma fyrir ramma með því að nota stafrænt myndband sem var tekið upp á prufudeginum í rottum sem sprautaðar voru í CSF- og CP-376395 (n = 5 í hverjum hópi). Skilvirk og aversive bragðvirkni var talin á prequinine og kinin tímabilinu með því að nota tækni Grill og Norgren (36). Munnhreyfingar sem samsvaruðu lögun þríhyrningsins í lengd yfir 90 msek voru taldar andstæður. Þessar viðmiðanir útilokuðu allar hlutlausar hreyfingar í munni og inntöku, sem voru taldar sérstaklega. Dæmi þar sem tungan stóð út og fór yfir miðlínuna voru talin lystug. Sá hegðun sem eftir var var talin hlutlaus sleikja. Tölfræðilegar greiningar á öllum atferlisgögnum voru gerðar með hugbúnaði sem til var í viðskiptum (Statistica).
Sjálfsstjórn og endurupptöku
Rottur með lítilsháttar fæðu takmörkun (15–18 g / dag) voru þjálfaðir í að þrýsta á lyftistöng fyrir súkrósaköggla. Við öflun lyftistöngarþrýstings (~ 3-5 dagar) voru leggleggir í æð og í bláæð eins og lýst er hér að ofan. Eftir bata voru rottur aftur takmarkaðar matvæli og þjálfaðar í að gefa kókaín sjálf (.3 mg / .2 ml / innrennsli, IV) samkvæmt föstu hlutfalli 1 áætlun í tölvu-tengdum aðgerðarhólfum sem eru lokaðir í hljóðdeyfandi klefa (Med Félagar). Þegar kókaínþingið hófst lýsti húsljós upp á hólfið og vísbendingarljós staðsett fyrir ofan virka lyftistöngina gaf til kynna kókaínframboð. Hvert innrennsli kókaíns fylgdi því að slökkva á húsljósinu og vísbendingarljósinu og tímalengd sem stóð í 20 sek, þar sem lyftistöngin hélst framlengd og svör voru skráð en skiluðu engri styrkingu. Viðbrögð við annarri óvirkri lyftistöng voru einnig skráð. Eftir frestinn var kveikt á húsljósinu og vísbendingarljósinu og gaf það til kynna að kókaín væri í boði. Sjálfsstjórnunartímar áttu sér stað í röð fjögurra 6 daga lotu sem stjórnað var af tilraunum, sem samanstóð af 3 daga sjálfsstjórnun kókaíns og 3 daga án kókaíns í heimabúrinu. Eftir þriðju lotuna fengu allar rottur VTA-skurðaðgerð og hófu fjórðu lotuna sína eftir tveggja vikna bata. Hverri daglegri kókaínfundi lauk þegar rottur náðu fastum hámarksfjölda innrennslis kókaíns (2 innrennsli fyrstu 25 dagana fyrir aðgang áður en VTA var hætt og 9 innrennsli í síðustu þremur kókaínfundum í kjölfar VTA-neyslu). Útrýmd samanstóð af daglegum 30 tíma tíma fundum þar sem hvert lyftistöng ýtti á saltvatnsinnrennsli en engin merki um ljós eða kókaín afhendingu. Þegar útrýmingarviðmiðinu var fullnægt (<2 virk lyftistöng fyrir 15 daga meðaltal flugstöðvarinnar; Tafla S1 in Viðbót 1), hver rotta var prófuð með tilliti til enduruppsetningar kíníns. Til að koma í veg fyrir mögulegt rugl af sjálfsprottnum bata var prófun á endurupptöku gerð fyrir hvert dýr daginn eftir að skilyrði um útrýmingu voru uppfyllt. Fyrir hverja endurupptökuaðgerð fengu rottur inndælingar VCS í ör-vöðva af aCSF (n = 4) eða CP-376395 (n = 5). Endursetningarstundir hófust með 15 innrennslisgjöf af kíníni, afhent í sjálfsstjórnunarhólf kókaíns á sama hátt og í fyrri tilraun í 15 mínútur. Fimm mínútum eftir kíníngjöf voru stangirnar framlengdir og svör voru skráð í 1 klukkustund.
Setja aftur í gagnagreiningar
Breytingar á þrýstihegðun á stangir á fyrstu klukkustund hverrar lotu voru greindar með því að nota tvíhliða ANOVA sem var mismunandi milli þátttakenda lyfsins (aCSF, CP-376395) × þáttur innan einstaklinga dagsins (útrýmingu, enduruppsetning, eftirpróf) . Svörun útrýmingarhættu var skilgreind sem síðasti dagur útrýmingarfræðinnar og svörun eftir próf var lokapróf sem prófuð var við útrýmingarskilyrði án kíníngjafar. Marktækur munur á hegðun sem leitað var að lyfjum var greindur þegar við á með Tukey prófunum eftir margvíslegan samanburð á alfa sem var stillt á .05.
Histology
Eftir að tilraunaaðferðum lauk voru allir einstaklingar afnumdir með koltvísýringi. Til að sannreyna staðsetningu rafskautanna voru litlar rafskemmdir myndaðar með því að keyra straum (250 μA) um ryðfríu stáli rafskaut sem komið var fyrir á dýptinni þar sem upptakan fór fram. Gáfur voru síðan fjarlægðar og á kafi í 10% formaldehýð í 14 daga. Þeim var síðan skorið í 40-pm hluta, fest, litað með. 25% þíoníni og hyljað. Sýndar eru lýsingar á ristli og rafskautsstaðsetningar frá voltammetry og tilraunir til að setja upp aftur Tölur S1 og S2 in Viðbót 1, í sömu röð (37).
Niðurstöður
Til að kanna tímabundna virkni dópamínskerðingar sem framkölluðust af andstæðum atburðum notuðum við hratt skannað hringrás voltammetry í frjálsum hreyfingum rottna sem verða fyrir stuttum innrennslisgjöfum af ósmekklegum, biturri smekk kíníns. Þessi hönnun gerir kleift að fylgjast samtímis með áhrifasambandi dýra samhliða mati á endanlega losun dópamíns í NAc á öðrum tíma tímaramma (16, 19). Eins og búist var við, á 30 mínútu prófunartímabilinu (1 innrennsli / mín.), Vakti útsetning fyrir kiníni tjáningu andstæða bragðaviðbragðs sem var læst og minnkaði endanlega dópamínlosunaratburði (Mynd 1B; áfanga 2, prekinín samanborið við kínín / postkinín tímabil, vinstri og hægri; Mynd S3 in Viðbót 1). Forvitnilegt að dópamínlækkun sýndi tvær stakar stundarundirskriftir: strax augljós, tímabundin lækkun við hverja útsetningu fyrir kíníni, sem og langvarandi minnkun á náttúrulegum dópamín tón sem kom aðeins fram eftir endurtekna útsetningu fyrir kíníni. Síðarnefndu áhrifin voru töluð sem marktæk lækkun á miðju (rannsóknum 11 – 15) og seint (rannsóknum 26 – 30), samanborið við fyrstu (fyrstu 5) rannsóknirnar á prequinine tímabilinu 10 sekúndum fyrir kínín innrennsli (Mynd 1B, rétt). Þessar upplýsingar staðfesta getu andstigs áreiti til að lækka þéttni dópamíns og sýna tímabundið margbreytileika við þessu svari.
Mynd 1
Styrking á losun á barksterum vegna dópamíns vegna losunar á barksterum meðan á reynslu af óhjákvæmilegu hvata hvati stendur. (A) Fulltrúar sveiflur í náttúrulegum þéttni dópamíns í skel kjarnans sem samanstendur af í hegðunarstjórnun (vinstri) og tilrauna (hægri) rottu í grunnlínunni (áfangi 1). (B) Breytt dópamín merki til að bregðast við gjöf kíníns í æð (áfangi 2). Hægt er að sjá fækkun bæði bráðum sem svörun við kíníni (x ás) og einnig í stórum dráttum yfir rannsóknir (y-ás, pre-kinín [pre Q] tímabil). (B) (lengst til hægri) Skammtur af kíníni í bláæð minnkaði styrk tonic dópamíns mældur í rannsóknum á prequinine tímabilinu í 2 áfanga (greining á megináhrifum dreifni: rannsóknir F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, veruleg fækkun í miðri og síðri rannsókn samanborið við snemma rannsóknir). (C) Kínín afleiðing minnkun á dópamínmerkjunum var dregin úr með inndælingu í miðlæga teikningasvæði á barkstera-losunarstorkuhemlinum, CP-376395 (áfangi 3). aCSF, gervi heila- og mænuvökvi; DA, dópamín; Post Q, postquinine.
Við spurðum næst hvort þessi fælni af völdum lækkunar á endanlegu dópamíni hafi áhrif á CRF merki í VTA (21). Í fasa 3 fengu dýr inndælingu VTA í ört inndælingu CRF mótlyfsins CP-376395 (.3 μg / .3 μL / mín.) Eða CSF (.3 μL / mín.) Meðan inntöku kíníngjafa og hratt skannað hringrás voltametry var haldið áfram (Mynd 1C, rétt; Mynd S1 in Viðbót 1). CRF mótlyf í VTA hafði engin áhrif á getu kiníns til að valda skjótum, tímabundna lækkun á þéttni dópamíns á innrennslistímabilinu kíníns (Mynd 1C). Aftur á móti afnámi CRF mótlyf í VTA hindrandi áhrif kíníns á dópamín tón sem ekki var læstur á tímum prequinins og postquinine (Mynd 1C). Með því að meðaltali yfir rannsóknir er hægt að sjá tíma að meðaltali í styrk dópamíns (Mynd 2A, B), ásamt bráðri minnkun sem stafar af innrennsli kíníns. Hægt er að sjá þéttingu þessa svörunar í kjölfar CRF-mótþróa (Mynd 2D) og magnbundið í kjölfar lyfjagreiningar (Mynd 3A, B).
Mynd 2
Breyting á þéttni dópamíns að meðaltali meðan á innrennsli kíníns stóð og í kjölfar blokkunar á storkuviðtaka við losun barkstera. Tvívíð litaframsetning á hringlaga voltametrískum gögnum sem safnað var í 50 sekúndur kringum kínín innrennsli, að meðaltali yfir prófanir fyrir hvern áfanga tilraunarinnar. Helgin er beitt spenna (Eapp) og abscissa er tími (sekúndur [s]). Breytingar á straumi við koltrefja rafskautið eru sýndar í lit. Í 2 áfanga minnkaði innrennsli kíníns tíma að meðaltali styrkur dópamíns við stjórnun (A) og tilrauna (B) dýr. (C) Þessi fækkun hélst hjá rottum sem fengu gervi heila- og mænuvökva (aCSF) innrennsli tvíhliða inn á ventral tegmental svæði. (D) Tvíhliða innrennsli á corticotropin-losandi þátta mótlyfinu CP-376395 minnkaði þessa lækkun. Lóðréttar strikaðar línur gefa til kynna tímapunkta þar sem hringrás voltammograms er teiknuð til að sýna fram á tilvist dópamíns (vinstra megin), lækkun þess með kíníni (miðju) og pH breytingu í kjölfar innrennslis í æð (til hægri).
Mynd 3
Innrennslisgjöf andlegrar bragðs, kíníns, minnkaði dópamínstyrk á kortikótrópínlosandi þáttarháðan hátt. Breytingar á styrk dópamíns (DA), ákvörðuð með greiningum á meginþáttum, eru samsærðar í (A) og (B). (A) Kínín minnkaði styrk dópamíns verulega frá upphafsgildi (stig 1) í gervi heila- og mænuvökva (aCSF) sem sprautað var rottum (greining á dreifitímabili × milliverkun lyfja; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Dínpamínlækkun dópamíns af völdum kíníns var dregin úr í rottum sem sprautaðar voru með CP-376395 (greining á dreifitímabili × samspil lyfja; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, marktæk lækkun á CP-376395 meðhöndluðum dýrum aðeins á kínín tímabili). Dópamín lækkuninni var snúið við með inndælingum í tegmental svæði í miðju CP-376395 en aðeins í prequinine (Pre-Q) og postquinine (Post-Q) tímabilum þar sem kínín var ekki til staðar. Gögn eru sett fram sem meðaltal + SEM.
Breytingar á endanlegri þéttni dópamíns í hegðandi dýrum gætu verið knúnar af breytingum á tíðni eða amplitude losunaratburða dópamíns (38). Hér sáum við að kínín minnkaði dópamín tón með því að velja valfrjáls losunartíðni og þessum áhrifum var snúið við með því að hindra CRF viðtaka í VTA (Mynd 4A). Samanlagt benda þessi gögn til þess að við andstæða örvun bæli CRF merki í VTA dópamín tón í NAc með því að breyta tíðni losunaratburða dópamíns.
Mynd 4
Kínín minnkaði tíðni losunaratburða dópamíns. (A) Hið andstæða kínínörvun dró úr skammtímabundinni tíðni dópamíns á tímabilinu eftir innrennsli í æð, og þessum áhrifum var snúið við með barksterum sem losa um barkstera [gervi heila- og mænuvökva (aCSF)) samanborið við aCSF eftirkínín (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Kínín innrennslið hafði engin áhrif á amplitude losunar á þessu sama tímabili (F1,10 = .75, p > .05). Gögn eru sett fram sem meðaltal + SEM.
Aversive áreynsla stýrir ekki aðeins ástandsástand, heldur einnig slæmri hegðun fíkniefnaleitar (3, 9, 39, 40), sem er náið bundið við dópamín merkjasendingar (41, 42) og stjórnað af CRF (43, 44, 45, 46). Við prófuðum því hvort útsetning fyrir kiníni og tilheyrandi fækkun þess í NAc dópamíni nægi til að knýja fram lyfjaleit í endurstillingaraðferðarfræði. Rottur voru þjálfaðir í að ýta á stöng til innrennslis kókaín í bláæð. Eftir tímabil með stöðugri sjálfstjórnun var slökkt á hegðunarbúnaðinum með því að stöðva framboð kókaíns. Eftir útrýmingu fengu rottur ómissanlegt innrennsli kínín innrennsli (1 innrennsli / mín. Í 15 mínútur) og síðan tækifæri til að ýta á stöngina sem áður gaf kókaín. Kíníngjöf jók stöngina aðeins með því að ýta á virka stöngina (Mynd 5A; Mynd S4 in Viðbót 1), sem sýnir fram á að andstætt áreiti sem bælir dópamín tón getur einnig endurvakið hegðun leitandi lyfja. Ennfremur var að fullu komið í veg fyrir endurupptökuhegðun með því að hindra CRF viðtaka í VTA (Mynd 5A; Mynd S2 in Viðbót 1). Athyglisvert, þó að CRF mótlyf hafi hindrað endurupptökuhegðun, þyrmdi það áleitnum andstæðum eiginleikum kíníns, eins og gefið er til kynna með viðvarandi tjáningu á andstæða bragðvirkni (Mynd 5B). Samanlagt sýna þessi gögn að andstætt áreiti sem bælir dópamín tón getur einnig komið aftur á framfæri við leit að lyfjum og bæði þessi svör er hægt að koma í veg fyrir með því að hindra CRF viðtaka í VTA.
Mynd 5
Hvatningarferli, en ekki hedonic tjáning, var stjórnað af stuðningsþátt sem bindi til barkstera. (A) Eftir útrýmingu (Ext) olli innrennsli innrennsli kínín kókaínsleit í enduruppsetningarprófinu (Rein) í gervi heila- og mænuvökva (aCSF) meðhöndluðum rottum, áhrifum sem var snúið við með inndælingu á miðlæga svæði í CP-376395 (greining á dreifilyfinu) × dags samspil; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Innrennslisgjöf andlegrar bragðs, kíníns, olli tjáningu andstæður bragðviðbragðs í rottum sem voru meðhöndlaðar með CSF. Þessum áhrifum var ekki breytt með inndælingu í miðlæga tegmental svæði CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Gögn eru sett fram sem meðaltal + SEM. Post, postquinine.
Discussion
Skýrsla þessi varpar ljósi á fyrirkomulag sem hvetjandi áreiti getur haft áhrif á hvatningarrásina til að framkalla eiturlyfjaleitandi hegðun. Innrennsli innrennsli aversive smekkbragðsins, kíníns, olli bæði fasískri og tonic minnkun á endanlegri dópamín merkjasendingum (þ.e. minnkun á sekúndum og á nokkrum mínútum). Fyrri skýrslur hafa lýst hröðum, fasískum, andúðartilvikum af völdum dópamíns (16). Hins vegar, í fjarveru beinnar andstæða örvunar, er hægt að meðaltíma tímabundna losunaratburði sem samanstanda af tónmerki yfir nokkrar mínútur (47). Með því að nota þessa aðferð komumst við að því að áreynsla kókaíns getur valdið neikvæðum áhrifum og dregið samtímis úr fasískum og tonic dópamín merkjum í NAc (19). Athyglisvert er að við tókum eftir að tonic, en ekki fasísk, minnkun var snúið við með því að hindra CRF viðtaka í VTA. Þó að þessi meðferð hafi ekki haft áhrif á skynjanlega tálmandi eiginleika kíníns, þá snéri það kókaínsækni af völdum kíníns, sem sýndi fram á að andstætt áreiti getur valdið því að eiturlyf leitast í lágu dópamín tón. Viðbótarrannsóknir verða nauðsynlegar til að einkenna bæði fyrirkomulag og hugsanlegan hegðunarvægi fasískrar lækkunar á dópamíni sem svörun við andstæða áreiti.
Þessar niðurstöður undirstrika þörfina á að skoða þann greinilega flókna hátt sem hvetjandi áreiti virkar á umbunarkerfi til að hvetja til hegðunar, hækka merki dópamíns í sumum tilvikum og minnka dópamínsiglingu í öðrum. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að andstæða rafmagns fótabú hefur aukið virkni CRF í VTA (45, 46), sem aftur getur aukið virkni dópamíns taugafrumna (25, 44, 45, 48) Theog setja aftur eiturlyf leit (43, 45, 46). Þótt þessar niðurstöður virðast vera á skjön við núverandi skýrslu, eru þær í samræmi við lokamælingar á dópamínmerkjum með örskiljun sem venjulega tilkynna hækkun á dópamínstyrk í nokkrar mínútur meðan og eftir andstæða örvun sem stuðlar að grafinni leit (49, 50, 51, 52). Tnúverandi gögn eru ögrandi vegna þess að þau sýna fram á að andstætt áreiti sem dregur úr dópamínsiglingum getur einnig haft áhrif á leit að lyfjum og að bæði fyrirbæri eru undir stjórn CRF.
Ein möguleg skýring á því hvernig aukning og lækkun á dópamínmerkjum gæti bæði leitt til lyfjaleitar er að finna í frumuskiptum dópamínmarkaðssvæða.
Phenotypically aðgreindur taugafrumum stofnar eru stilltir til að vera á annan hátt viðkvæmir fyrir annað hvort eykur eða lækkar styrk dópamíns.
- Í riddarastiginu eru D1-viðtaka MSN-tjáir með lágt sækni virkjaðir með beinni mótorútgangsleið með hækkun á dópamíni sem stuðlar að frjálsum hreyfingum.
- Samsvarandi er D2-tjáandi MSN-efni með mikla sækni, sem samanstendur af óbeinni mótorútgangsleið, hindrað með háum dópamín tón en eru viðkvæmir fyrir og virkjaðir af fasískum hléum á dópamíni sem bæla hegðun [til skoðunar, sjá (26)].
Thér eru vaxandi sannanir fyrir því að þessi stofnun sé samhliða verulegu leyti í ventral striatum. Í NAc virkar fasísk aukning í dópamínmerkjum lág-sækni dópamínviðtaka sem tjá sig MSN sem stuðla að umbunarnámi.
Aftur á móti, lækkun á dópamínmerkjum virkjar dópamínviðtaka með háa sækni og tjá MSN og stuðlar að andúð (27, 30, 53).
Í núverandi rannsóknum tók kínín líklega þátt í síðarnefnda hringrásinni og þjónaði sem andstæður umhverfisálagi sem minnkaði merki dópamíns á CRF háðan hátt og stuðlaði að lyfjaleit. Önnur siðfræðilega viðeigandi umhverfisáreiti getur aukið merki dópamíns í NAC og gæti leitt til sömu hegðunarárangurs með því að nota mismunandi rafrásir.
NAc dópamín merki hefur verið mikið beitt í þeim aðferðum sem stuðla að fíkn. NAc dópamín er mikilvægt fyrir námskeið sem tengjast laununum (54) og rétt viðbrögð við hvatvísum (55), sem styður þá hugmynd að dópamínmerkja veiti hvata eða frímerki í hvatningargildi styrkja áreiti (42) og stuðlar verulega að áráttu lyfjaleitar (41, 56).
Að samþykkja þetta, það getur verið leiðandi að ímynda sér dópamínörvandi áreiti sem veldur eiturlyfjaleit en síður en svo að ímynda sér hvernig andstætt áreiti sem minnka merki um dópamín ná þessu fram.
Sumar af fyrstu kenningum um misnotkun fíkniefna bentu til þess að afturköllun lyfja færi fram með neikvæðum styrkingaraðferðum til að stuðla að baki hjá fíkniefnaneytendum sem reyndu að vera áfram hjágreind (57, 58, 59). Þrátt fyrir að síðari prófanir á þessum kenningum voru spurðar um hvort bráð fráhvarf gæti stuðlað að röskun sem einkennist af langvarandi bakslagi eftir langan tíma hjá fíkniefni (60, 61, 62, 63), neikvæð styrkingarkerfi gegnir greinilega hlutverki.
Gestgjafi taugaaðlögunar sem fylgir langvarandi lyfjanotkun og stuðlar að ónæmni og þoli umbunar (7, 56, 64, 65, 66) gæti gert næmi fyrir streituvaldandi umhverfi enn mikilvægari þáttur í því að stuðla að bakslagi hjá íbúum sem eru hjá eiturlyfjum.
Istaðreynd, jafnvel augnablik til augnablik sjálfsstjórnun á kókaíni virðist fela í sér neikvæða styrkingu í námi sem miðlað er af striatal dópamín merkjum. Þegar styrkur dópamíns lækkar, hefst sjálfstjórnun á áreiðanlegan hátt og dýr títra kókaínneyslu til að viðhalda æskilegum styrk dópamíns í heila (67, 68). Við sjálfstjórnun gætu dýr lært að bregðast við til að forðast ástand lækkaðs dópamíns og afurð þessarar neikvæðu styrkingarnáms gæti síðan verið beitt með andstætt áreiti sem lækkar dópamín tóninn. Í þessari skýrslu er bent á hugsanlegt dópamínvirkt fyrirkomulag þessarar andstæða hvata sem felur í sér CRF, sem er stressvirkjaður taugafræðingur.
Andstætt áreiti dregur úr merkjum dópamíns og virkar þennan gang og tilfinningaleg ástand hans (td neikvæð áhrif eða þrá) ef lyfið er ekki tiltækt. Reyndar benda núverandi niðurstöður til þess að fíkniefnaneytendur læri að leiðrétta lækkun á streituvaldandi áhrifum á dópamínmerkjum á skilvirkasta hátt með því að gefa sjálfan sig á kókaíni.
Viðurkenningar og uppljóstranir
Þessi vinna var styrkt af bandarísku þjóðháskólunum (R01-DA015758, JRM og R00-DA025679, RAW).
Við þökkum M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans og E. Hebron fyrir framlög til handritsins.
Höfundarnir lýsa yfir engum lífeðlisfræðilegum fjárhagslegum hagsmunum eða hugsanlegum hagsmunaárekstrum.
Viðauki A. Viðbótarefni
Meðmæli
- American Psychiatric Association. Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir. 5. útgáfa. American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
- Paliwal, P., Hyman, SM, og Sinha, R. Þrá spáir tíma til að kókaín komi aftur: Frekari staðfesting á Now og Stutt útgáfunum af spurningalistanum um kókaínþrá. Fíkniefna áfengi háð. 2008; 93: 252 – 259
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (56)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (240)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (247)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (176)
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (29)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (389)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (521)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (62)
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (50)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (452)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (344)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (116)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (26)
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (35)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (23)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (9)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (215)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (331)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (92)
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (341)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (146)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (99)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (188)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (41)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (187)
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (522)
- Skoða í grein
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1293)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (777)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (497)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (25)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (32)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (172)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (93)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (42)
- Skoða í grein
- | Abstract
- | Full Text
- | Fullur texti PDF
- | PubMed
- | Scopus (150)
- Skoða í grein
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (280)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (12)
- Skoða í grein
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1727)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (5)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (605)
- Skoða í grein
- | PubMed
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3491)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (78)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (665)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (90)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (120)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (7)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (10)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (77)
- Skoða í grein
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (262)
- Sinha, R., Catapano, D., og O'Malley, S. Þreyta af völdum streitu og streituviðbrögð hjá einstaklingum sem eru háð kókaíni. Psychopharmaology (Berl). 1999; 142: 343 – 351
- Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, og O'Malley, SS Sálfræðilegt streita, lyfjatengdar vísbendingar og kókaínþrá. Psychopharmaology (Berl). 2000; 152: 140 – 148
- Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, og Kreek, MJ Undirstúku-heiladinguls-nýrnahettubak og svörun við samhliða-nýrnahettum við áreynslu af völdum kókaínþráðar vegna streituvaldandi lyfja og lyfja. Psychopharmaology (Berl). 2003; 170: 62 – 72
- Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW og O'Brien, CP Hugarástand og nýleg notkun kókaíns eru ekki tengd magni hvarfvirkni kókaínbendinga. Fíkniefna áfengi háð. 2000; 59: 33 – 42
- Koob, GF og Le Moal, M. Fíkn og andvarnarkerfið í heila. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
- Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, og Blacktop, JM Taugalífeðlisfræðilegir aðferðir sem stuðla að streitu tengdum notkun kókaíns. Neuropharmology. 2014; 76: 383 – 394
- Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, og Fiore, MC Fíkn hvatning endurformuð: Áhrifamikill vinnslulíkan af neikvæðum styrkingu Psychol séra 2004; 111: 33 – 51
- Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., og Sinha, R. Aukin næmi fyrir streitu og eiturlyf / áfengisþrá hjá dyggir einstaklingum sem eru háðir kókaíni samanborið við félagslega drykkjufólk. Taugasjúkdómalækningar. 2008; 33: 796 – 805
- Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, og Carelli, RM Hegðunar- og rafeðlisfræðilegar vísbendingar um neikvæð áhrif spá fyrir um sjálfa gjöf kókaíns. Neuron. 2008; 57: 774 – 785
- Cabib, S. og Puglisi-Allegra, S. Mesoaccumbens dópamín við að takast á við streitu. Neurosci Biobehav séra 2012; 36: 79 – 89
- McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL og Roitman, MF Kóðun á andúð dópamíns og kjarna accumbens. Neurosci að framan. 2012; 6: 137
- Mirenowicz, J. og Schultz, W. Æskileg virkjun dópamín taugafrumna í miðhjálp með matarlyst frekar en andstætt áreiti. Náttúran. 1996; 379: 449 – 451
- Ungless, MA, Magill, PJ, og Bolam, JP Samræmt hömlun á dópamíni taugafrumum á ventral tegmental svæði með andstæða áreiti. Vísindi. 2004; 303: 2040 – 2042
- Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM og Carelli, RM Efnafræðileg viðbrögð í rauntíma í kjarnanum samanstendur af gefandi og andstyggilegu áreiti. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
- Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, og Cheer, JF Undanfarin dópamínlosun í nucleus accumbens spáir skilyrðum refsingum og árangursríkri forðast hennar. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
- Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., og Aragona, BJ Aversive áreiti mótast á mismunandi hátt í rauntíma dópamín flutningsvirkni í kjarna og skel kjarna. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
- Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. o.fl. Kókaín vísbendingar keyra andstæðar samhengisbundnar vaktir í umbun vinnslu og tilfinningalegu ástandi. Líffræðileg geðlækningar. 2011; 69: 1067 – 1074
- Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, þingmaður, Phillips, PE, Mark, GP, og Williams, JT CRF auka GIRK rásarmiðlaða sendingu í dópamín taugafrumum. Taugasjúkdómalækningar. 2009; 34: 1926 – 1935
- Wanat, MJ, Bonci, A. og Phillips, PE CRF virkar í miðhjálp til að draga úr losun dópamíns hjá accumbens til umbunar en ekki spá þeirra. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
- Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, og Ungless, MA Phasic örvun á dópamíni taugafrumum í ventral VTA með skaðlegum áreiti. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899
- Matsumoto, M. og Hikosaka, O. Tvær gerðir af dópamíni taugafrumum flytja áberandi jákvæð og neikvæð hvatningarmerki. Náttúran. 2009; 459: 837 – 841
- Anstrom, KK, Miczek, KA, og Budygin, EA Aukin fasísk dópamín merki í mesólimbískum ferli við félagslegt ósigur hjá rottum. Taugavísindi. 2009; 161: 3 – 12
- Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE, og Bonci, A Barkstigslosandi þáttur eykur dópamín taugafrumum úr músum á miðlæga svæði í músum í gegnum prótein kínasa C-háð aukningu Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
- Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., og Hikosaka, O. Dópamín í hvatningarstýringu: Verðlaun, andúð og viðvörun. Neuron. 2010; 68: 815 – 834
- Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. og Nakanishi, S. Óheiðarleg hegðun, sem framkölluð er af völdum optogenetic óvirkjunar á dópamíni taugafrumum í vöðvaspeglunarsvæði, er miðluð af dópamíni D2 viðtökum í kjarnanum. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455 – 6460
- Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, og Wang, Z. Nucleus accumbens dópamín miðlar á mismunandi hátt myndun og viðhald monogamous para skuldabréfa. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
- Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. o.fl. Tímabundin taugahömlun sýnir andstæð hlutverk óbeinna og beinna ferla við næmingu. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
- Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. o.fl. Sértækt tap frumna á BDNF merkjum líkir eftir myndunarvaldi á kókaínlaun. Vísindi. 2010; 330: 385 – 390
- Lobo, MK og Nestler, EJ Jafnvægisaðgerðir á fæðingu í eiturlyfjafíkn: Greinileg hlutverk beinna og óbeinna miðlungs spiny taugafrumna. Framan Neuroanat. 2011; 5: 41
- Sjálf, DW og Stein, L. Undirviðgerðir viðtaka í ópíóíð og örvandi umbun. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
- Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ, og Aragona, BJ Þróun hegðunarvalkosta fyrir ákjósanlegt val í kjölfar óvænts umboðsleysis er miðlað af lækkun D2-eins viðtakatóns í kjarna accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
- Richfield, EK, Penney, JB, og Young, AB Samanburður á líffærafræði og skyldleika er milli Dópamín D1 og D2 viðtaka í miðtaugakerfi rottunnar. Taugavísindi. 1989; 30: 767 – 777
- Stuber, GD, Wightman, RM og Carelli, RM Útilokun á sjálfsstjórnun kókaíns leiðir í ljós að aðgerð og tímabundið greinileg dópamínvirk merki í kjarnanum. Neuron. 2005; 46: 661 – 669
- Grill, HJ og Norgren, R. Prófið á hvarfgirni. I. Eftirbreytni við svörun við meltingarfærum hjá taugafræðilega eðlilegum rottum. Brain Res. 1978; 143: 263 – 279
- Swanson, LW Heilakort. 3. útgáfa. Elsevier Academic Press, Oxford, Bretlandi; 2004
- Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM og Wightman, RM Helst aukning á dópamínsendingu innan kjarna accumbens skeljarinnar með kókaíni má rekja til beinnar aukningar á fasískum dópamínlosunaratburðum. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
- Koob, GF og Le Moal, M. Fíkniefnamisnotkun: Heilsublandandi stöðubundin röskun. Vísindi. 1997; 278: 52 – 58
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., og Stewart, J. Enduruppsetningarlíkanið við bakslag lyfja: Saga, aðferðafræði og helstu niðurstöður. Psychopharmaology (Berl). 2003; 168: 3 – 20
- Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM og Carelli, RM Undanfarin dópamínlosun stuðlar að leit að kókaíni. Náttúran. 2003; 422: 614 – 618
- Vitur, RA Dópamín, nám og hvatning. Nat séraungur. 2004; 5: 483 – 494
- Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, og Mantsch, JR Aukið kókaín sem leitast við svörun við álagi eða CRF sem er skilað inn á ventral tegmental svæði eftir langan aðgang að sjálfsstjórninni er miðlað af CRF viðtaka gerð 1 en ekki CRF viðtaki tegund 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
- Hahn, J., Hopf, FW, og Bonci, A. Langvarandi kókaín eykur styrk háðs örvandi örvunar á barkstera í dópamíni taugafrumum á vital tegmental svæði. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
- Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA og You, ZB Reynsla af kókaíni staðfestir stjórn á glútamati og dópamíni í miðhjálp með kortikótrópín losandi þætti: Hlutverk í áreynslu af völdum streitu vegna eiturlyfjaleitar. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
- Wang, B., Þú, ZB, Rice, KC og Wise, RA Bakslag af völdum streitu vegna kókaínsóknar: Hlutverk fyrir CRF (2) viðtakann og CRF-bindandi prótein á ventral tegmental svæði rottunnar. Psychopharmaology (Berl). 2007; 193: 283 – 294
- Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL o.fl. Heimildir sem stuðla að meðalfrumuþéttni dópamíns í kjarnanum. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
- Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., og Bonci, A Corticotropin-losandi þáttur krefst CRF bindandi próteins til að styrkja NMDA viðtaka í gegnum CRF viðtakann 2 í dópamín taugafrumum. Neuron. 2003; 39: 401 – 407
- Kalivas, PW og Duffy, P. Tímabraut fyrir utanfrumu dópamín og hegðun næmni fyrir kókaíni. I. Dópamín axon skautanna. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
- Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., og Glowinski, J. Sérhæfð virkjun mesocortical DA kerfis með streitu. Náttúran. 1976; 263: 242 – 244
- Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, og Zigmond, MJ Mismunandi áhrif streitu á losun dópamíns in vivo í striatum, nucleus accumbens og miðlæga framan heilaberki. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
- McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC og Kalivas, PW Limbic og mótor rafrásir undirliggjandi footshock-völdum endurstaðningu kókaín-leitandi hegðun. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
- Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., og Nakanishi, S. Leiðsértæk mótun á kjarnahleðslum í umbun og andstyggilegri hegðun með sértækum viðtaka sendenda. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342 – 347
- Smith-Roe, SL og Kelley, AE Samhliða virkjun NMDA og dópamín D1 viðtaka innan kjarna accumbens er nauðsynleg til að læra hljóðfæri. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
- Berridge, KC og Robinson, TE Hvert er hlutverk dópamíns í umbun: Hedonic áhrif, umbunarmenntun eða hvatningarleikni? Brain Res Brain Res séra 1998; 28: 309 – 369
- Vitur, RA og Koob, GF Þróun og viðhald eiturlyfjafíknar. Neuropsychopharmology. 2014; 39: 254 – 262
- Solomon, RL og Corbit, JD Andstæðingur-ferli kenningar um hvatningu. II. Sígarettufíkn. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
- Solomon, RL og Corbit, JD Andstæðingur-ferli kenningar um hvatningu. I. Tímabundin gangverki áhrifa. Psychol séra 1974; 81: 119 – 145
- Wikler, A. Nýlegar framfarir í rannsóknum á taugalífeðlisfræðilegum grunni morfínfíknar. Am J geðlækningar. 1948; 105: 329 – 338
- Robinson, TE og Berridge, KC Taugagrundvöllur lyfjaþrá: Hvatningarnæmiskenning um fíkn. Brain Res Brain Res séra 1993; 18: 247 – 291
- Stewart, J. Skilyrt og óskilyrt lyfjaáhrif við bakslag ópíata og örvandi sjálfsstjórnunar lyfja. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 1983; 7: 591 – 597
- Stewart, J., de Wit, H. og Eikelboom, R. Hlutverk óhefðbundinna og skilyrtra lyfjaáhrifa við sjálfa gjöf ópíata og örvandi lyfja. Psychol séra 1984; 91: 251 – 268
- Stewart, J. og Wise, RA Endurupptöku á sjálfsstjórnunarvenjum heróíns: Morfínmiður og naltrexón draga úr endurnýjuðum svörun eftir útrýmingu. Psychopharmaology (Berl). 1992; 108: 79 – 84
- Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. og Koob, GF Skilyrt afturköllun knýr heroínneyslu og dregur úr næmni verðlauna. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
- Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA og Phillips, PE Óhófleg kókaínnotkun stafar af minnkuðum fasískum dópamínmerkjum í striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
- Koob, GF Neikvæð styrking í eiturlyfjafíkn: Myrkrið innan. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
- Tsibulsky, VL og Norman, AB Mettaþröskuldur: Tölulegt líkan af viðhaldinni sjálfsstjórnun kókaíns. Brain Res. 1999; 839: 85 – 93
- Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., og Justice, JB Jr. Sveiflur í þéttni dópamíns í kjarna samanberðu sjálfan gjöf kókaíns í bláæð hjá rottum. Psychopharmaology (Berl). 1995; 120: 10 – 20