PLoS One. 2014 maí 1; 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.
Abstract
Unglinga tengist mikilli hvatningu og áhættuþætti, sem gerir unglingum líklegri til að nota lyf. Snemma lyfjameðferð er í tengslum við aukna hættu á efnaskiptavandamálum seinna í lífinu en taugafræðilegan grundvöll er óljós. Heilinn fer í mikla þróun á unglingsárum og truflanir á þessum tíma eru tilgátur til að stuðla að aukinni varnarleysi. Umskiptin frá stjórnandi til þunglyndislyfja og fíkn fela í sér langvarandi breytingar á tauga netum, þar með talin breyting frá kjarnanum, sem miðar að bráðri styrkingu, til að nýta dorsal striatum og vana myndun. Þessi rannsókn miðaði að því að prófa forsenduna um aukin dópamín losun eftir lyfjafræðilegan áskorun hjá ungum rottum. Kalíumvökvuð dópamín losun og upptaka var rannsökuð með því að nota tímabundna dópamín upptökur í samsettri meðferð með amfetamíni í upphafi og seint ungum rottum og hjá fullorðnum rottum. Að auki voru afleiðingar sjálfboðaliða áfengisneyslu á unglingsárum á þessum áhrifum rannsökuð. Gögnin sýna smám saman aukningu á losun dópamíns á aldrinum og styðja við fyrri rannsóknir sem benda til þess að laug lausnar dópamíns eykst með aldri. Hins vegar kom fram smám saman minnkuð losun með aldurshópi til að bregðast við amfetamíni, sem styður hlutfallslega stærri geymslurými dópamíns hjá yngri dýrum. Dópamínráðstafanir eftir ófullnægjandi áfengisneyslu leiddu til minni blóðþrýstingslækkunar í kjölfar kalíumklóríðs, sem bendir til þess að áfengi hafi áhrif á losan úr dópamíni og þetta getur haft áhrif á varnarleysi við fíkn og aðra geðræna sjúkdóma sem fela í sér dópamín í dorsalstriatumi.
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
Unglinga tengist mikilli hvatningu og áhættuþáttum, sem gerir unglinga líklegri til að nota lyf [1]. Nikótín, alkóhól eða kannabis eru líklega prófuð fyrir geðdeyfandi lyf eða ópíöt [2], [3] og snemma lyfjameðferð tengist aukinni efnaskipti (SUD) síðar í lífinu [4]-[6]. Neikvæð taugaeinafræði sem fylgir þessari auknu hættu á SUD er óljós en unglinga er tími mikils heilaþroska og truflanir á eðlilegum heilaþroska vegna misnotkunarlyfja er tilgáta að stuðla að aukinni varnarleysi eftir unglinga notkun lyfja [7].
Fíkniefni af misnotkun starfa almennt á launakerfið og auka utanfrumuþéttni dópamíns í kjarnanum sem er nálægt bráðum eftir inntöku [8]. Hins vegar breytast umskipti frá upphaflegri lyfjameðferð til þvingunar og fíkn í langvarandi breytingum í mörgum taugakerfum [9] og einn þeirra er tilgátur að taka þátt í breytingu frá kjarnanum, sem miðlar bráðri styrkingaráhrifum, til að nýta dorsal striatum og vana myndun [10]. Dópamínvirk virkni í dorsal striatum gæti því einnig verið þáttur í varnarleysi unglinga einstaklinga.
Dýra módel eru mjög mikilvæg fyrir skilning okkar á þessum aðferðum og aldursglugginn sem er skilgreindur sem unglingsár í nagdýrum er á milli fæðingardegi (PND) 28 og 50 [11]. Fyrstu rannsóknir hafa sýnt að unglingar rottum hafa lækkaðan grunnþéttni dópamín losunar, minni laug af auðveldlega losanlegum dopamíni, en einnig stærri geymslurými dópamíns samanborið við fullorðnas [12]. Einnig hefur verið lagt til að þrátt fyrir minnkað dópamín losun við grunnskilyrði geta unglingarnir auðveldlega losað meira dópamín ef þau eru örvuð af lyfjafræðilegum áskorunum [13]. Fyrsta markmið þessarar rannsóknar var því að prófa forsenduna um aukin dópamínlos eftir lyfjafræðilegan áskorun hjá unglingum. Losun dópamíns og upptöku var rannsökuð með því að nota tímabundna dópamín upptökur í samsettri meðferð með amfetamíni í upphafi og seint unglingum, auk fullorðinna, útbreiddra Wistar rottna.
Annað markmið þessarar rannsóknar var að rannsaka áhrif umhverfisáhrifa af frjálsum áfengisneyslu meðan á unglingastarfi stendur. Grundvöllur að baki þessu var að fyrri rannsóknir sýna að umhverfisþættir á unglingsárinu, svo sem áfengi í brjósthimnubólgu, auka grunnfrumukrabbamein í dópamíni [14] meðan sjálfboðin áfengisneysla í alkóhólhópi P-rottum eykur dópamínupptöku án þess að hafa áhrif á grunnfrumukrabbamein [15]. Mismunur á milli þessara rannsókna má skýra af ýmsum þáttum, svo sem gjöf, skammtur, rottur álag og nákvæmt tímabil, en í báðum tilvikum hefur unglingabólga áhrif á dópamínvirkni og þetta er vel þess virði að rannsaka frekar.
Efni og aðferðir
Siðareglur Yfirlýsing
Allar dýrarannsóknir voru gerðar samkvæmt siðareglum sem samþykktar voru af dýraheilbrigðisstofnuninni í Uppsölum og fylgdu leiðbeiningunum í sænska löggjöfinni um dýrarannsóknir (Animal Welfare Act SFS1998: 56) og tilskipun ráðsins Evrópubandalaganna (86 / 609 / EBE).
Dýr
Þungaðar Wistar rottur (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Holland) komu til dýralæknisins á gjörgæsludegi 16. Dýrin komu í lotur í nokkrar vikur til að mæta tímasetningu tímabilsins. Stíflurnar voru einir til húsa í makrólónum (59 cm × 38 cm × 20 cm) með pilla mat (tegund R36; Lantmännen, Kimstad, Svíþjóð) og kranavatni ad libitum. Bærin innihéldu tréflís rúmföt og pappírsblöð (40 × 60 cm; Cellstoff, Papyrus) og voru breytt einu sinni í viku af heilbrigðisstarfsmönnum. Dýraherbergið var haldið við stöðugt hitastig (22 ± 1 ° C) og rakastig (50 ± 10%) á venjulegu 12 h ljós / dökkri hringrás með ljósum á 06: 00 am. Öll herbergin voru með grunandi bakgrunni til að draga úr óvæntum hljóðum sem gætu truflað dýrin.
Yfirlit yfir tilraunaverkefnið er að finna í Mynd 1. The fæðingar sem voru fæddir á sama degi (PND) 0) voru fóstraðir til að innihalda 6 karlar og 4 konur til þess að hafa stjórn á streitu í móðurskipum, móðurhegðun og erfðafræði. Ungarnir voru afneyddir á PND 22 og haldin 3 á hvern búri þar til PND 28 (± 1 dagur) eða PND 42 (± 1 dagur) þegar tímabundnar upptökur voru gerðar. Aðeins karlkyns hvolpar voru notaðir frekar í þessari rannsókn. Hópur þrjátíu karlkyns rottur var gefinn sjálfviljugur binge-eins aðgang að 20% etanóli í tveggja flösku frjálst valparadigma frá PND28 til PND65. Dýrin fengu 24 klukkustundir aðgang að etanóli í þrjá daga samfleytt í viku, þ.e. þriðjudagur til fimmtudags í sex vikur, samtals 18 fundur. Fyrir ráðstafanir af etanóli inntöku voru flaskarnir vegin fyrir og eftir hverja lotu og grömm af hreinu etanóli á hvert kílógramm líkamsþyngdar voru reiknaðar. Flaska stöður voru breytt á milli funda til að forðast stöðuval. Etanóldrykkjadýrin voru hýst frá PND 28 til PND 70. Dýrin með hæstu uppsöfnuðu etanóli inntöku (g / kg) voru valdir og rafefnafræðilegar upptökur voru síðan gerðar á PND 70 (± 2 daga). Aldurstengdar vatnsdrykkir voru einnig til húsa á sama tímabili.
Mynd 1. Tilraunaverkefnið.
E = etanól-drykkur, PND = eftir fæðingardagur, W = vatnsdrykkja.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001
Chronoamperometric upptökur dópamíns In Vivo
Efni.
Inactin, Nafion 5% lausn, dópamínhýdróklóríð, L-askorbínsýra, kalíumklóríð, natríumklóríð, natríumfosfat, kalsíumklóríð og d-amfetamín súlfat voru fengin frá Sigma-Aldrich, LLC (St Louis, MO, USA). Kerr Sticky vax var fengin úr DAB LAB AB (Upplands Väsby, Svíþjóð). Carbon fiber microelectrodes (SF1A; 30 μm ytri þvermál × 150 μm lengd) voru keypt af Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, USA), viðmiðunar rafskauts silfurvír (200 μm, Teflon-einangruð) var keypt af AM Systems Inc. Carlborg, WA, USA) og glerhúðaðgerðir (0.58 mm innri þvermál) fyrir micropipettes voru keypt af World Precision Instruments Ltd (Stevenage, Bretlandi).
Skurðaðgerð.
Dópamín upptökur voru gerðar á PND 28 (± 1 dag), PND 42 (± 1 dagur) eða PND 70 (± 2 dagar). Skurðaðgerð var gerð strax áður en rafefnafræðilegar upptökur voru teknar. Vatnsflatandi hitapúði (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, New York) var notað til að viðhalda líkamshita. Dýrin voru svæfð með Inactin 125 mg / kg í kviðarholi (ip) og sett í staðalímynd (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA). Hola í höfuðkúpunni var borinn ofan á upptökusvæðinu fyrir rafskautið og annað gat var borað fjarri upptökustaðnum fyrir staðsetningu Ag / AgCl viðmiðunar rafskautsins.
Hraðhraðamælingar með dópamínlosun og upptöku.
Hraðhraðamælingar (1 Hz sýnatökuhraði, 200 ms heildar) voru gerðar með því að nota FAST16-mkII upptökukerfið (Fast Analytical Sensing Technology, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA) samkvæmt áður lýstri aðferð [16]. Carbon fiber microelectrodes (SF1A) voru húðuð með þremur yfirhafnir Nafion með 5 min upphitun við 200 ° C fyrir fyrsta lagið og eftir hverja húðun [17]. Rafskautin voru síðan kvarðuð vitro í 0.05 M fosfatbuffaðri saltlausn til að ákvarða valleiki, greiningarmörk (LOD) og halla fyrir notkun in vivo [16]. Microelectrodes sýndu línulegar svörun við viðbótaruppbótarmeðferð dópamíns (2-6 μM), með meðalstuðulstuðull (R2) 0.999 ± 0.0003. Meðaltalsvalið fyrir alla rafskaut sem notuð voru í þessari rannsókn var 14482 ± 3005 μM fyrir dópamín yfir askorbínsýru. Að meðaltali LOD var 0.026 ± 0.004 μM dópamín og meðalhleðslan var -1.00 ± 0.03 nA / μM dópamín. Meðalhlutfall / oxunarhlutfallið mælt við viðmiðunarhraða viðbrögð dópamíns var 0.67 ± 0.02, sem gefur til kynna að einkenni dópamíns sé að finna [17]. Silfur vír var diskur og notaður sem in vivo Ag / AgCl viðmiðunar rafskaut [18].
In vivo tilraunaverkefni.
A örgjörva (10-15 μm innri þvermál) var fyllt með ísótónískum kalíumklóríðlausn (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2-7.4) með pípettfyllingar nál (28G, World Precision Instruments, Aston, Bretlandi). Mikrópipettan var fest um það bil 150-200 μm frá köfnunarefnisþykkinu með því að nota Sticky vax. Rafskautið var staðlað í dorsalstriatum, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm frá bregma, var skurðarbarnið stillt eftir aldri og þyngd [19], [20]. Rafskautið var upphaflega sett dorsal (-3.0 mm) á upptökustaðinn með því að nota micromanipulator (Narishige International Ltd, London, Bretlandi) til að lækka það og leyft að ná stöðugum grunnlínu fyrir um það bil 45-60 mínútu áður en hún var lækkuð í dýpt -4.0 mm frá bregma. Rafskautið var þá leyft að önnur 5-10-mín komi á stöðugleika á upptökustaðnum áður en áhrif einnota inndælingar af kalíumklóríði á losun dópamíns var ákvörðuð. Kalíumlausnin var beitt á staðnum með því að nota þrýstibúnað sem stjórnað var með PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, Bandaríkjunum) og þrýstingurinn (10-20 psi) og tíminn (0.5-1.0 s) var stilltur til að afhenda 100 nl af Kalíumlausnin, mæld með skurðaðgerð smásjá sem er með augnloki [21].
Kalíumvökvuð losun var notuð samhliða inndælingu amfetamíns eða saltvatns undir húð. Þrjár tilvísunar tindar svipaðar í amplitude voru framleiddar, 10 mín í sundur. Fimm mínútum eftir síðasta viðmiðunarhámark, voru rottum gefnir annaðhvort 2 mg / kg amfetamíns eða samsvarandi magn af saltvatni (1 ml / kg) og eftir annan 5-losun var aftur vakið hvert 10 mín, sem framleiðir tindar við 5, 15, 25 , 35, 45, 55 og 65 mín eftir almennri inndælingu, sjá Mynd 2A fyrir fulltrúa rekja. Skammturinn af amfetamíni var valinn á grundvelli hegðunaráhrifa í rannsóknum á sjálfsnámi og sjálfsnámi [22]-[24].
Mynd 2. Fulltrúi leifar.
A) A dæmigerð snefilefni oxunarhraða fyrir rottum á fæðingardegi 28 sem fékk amfetamín og B) nánari seinni viðmiðunarhæð fyrir sama dýrið sem sýnir hvernig amplitude og T80 voru reiknuð. Amp = amplitude, Base = grunnlínu, Ref = tilvísun.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002
Staðfesting á staðsetningu rafskauts og útilokunar.
Rafskautin voru skera af og eftir á eftir tilrauninni og hjartað var fryst. Staðsetningin var staðfest með því að sneiða af frystum heila. Frá 12 dýrunum á PND28 var 1 útilokuð vegna rangra staðsetningar og 2 vegna upptöku villur. Fyrir 12 dýrin á PND 42 var 1 dýr útilokað vegna rangra staðsetningar. Fyrir 16 dýrin á PND 70 voru 3 útilokaðir vegna upptöku villur. Fyrir 16 etanóldrykkandi dýrin við PND 70 voru 2 útilokaðir vegna upptöku villur. Upptökuvilla felur í sér pípulagnir og truflanir eins og afl og truflanir á almennum aflgjafa í upptökuvélina.
Gagnagreining.
Hámarksstyrkur uppvaknar tindar og tíminn til að hámarki að lækka til 80% af amplitude hans (T80) voru reiknuð með FAST Analysis hugbúnaðarútgáfu 4.4 (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA), sjá Mynd 2B fyrir fulltrúa ummerki. Að meðaltali var miðað við þrjá viðmiðunartoppana og hlutfall þessara toppa var reiknað fyrir toppana eftir inndælingu. Til tölfræðilegrar greiningar var endurtekin mælikvarðagreining á dreifni (ANOVA) notuð til að bera saman gögn um tímabundna mælingu með tímanum milli aldurs eða drykkjuhópa og meðferðar (saltvatns eða amfetamíns), og síðan Fisher minnsta marktæki munur (LSD) eftirprófi. Fyrir gögn um etanólinntöku, sem ekki var venjulega dreift, var Friedman ANOVA notað. Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, Bandaríkjunum). Mismunur var talinn tölfræðilega marktækur við p <0.05.
Niðurstöður
Aldur háð áhrif
Mismunur í viðmiðunarbreytingum milli aldurshópa er sýndur í Mynd 3. Endurtekin ráðstafanir ANOVA, samanburður aldurs og tíma, sýndu aðaláhrif aldurs [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], en engin áhrif tíma [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] eða milliverkunaráhrif á milli tíma og aldurs [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].
Mynd 3. Tilvísun hámarks ampllitudes á mismunandi aldri.
Stærðir (µM) (meðaltal ± SEM) þriggja viðmiðunartoppa fyrir meðferð með annað hvort amfetamíni eða saltvatni í aldurshópunum þremur; dag eftir fæðingu (PND) 28, 42 og 70. ** p <0.01.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003
Engin áhrif á aldur [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], tími [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] eða tíma og aldur [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] fundust fyrir viðmiðunargildi T80. Meðal ± staðalfrávik meðalgildi (SEM) viðmiðunar T80 gildi voru 17.3 ± 1.3 fyrir PND 28, 19.5 ± 0.9 fyrir PND 42 og 20.5 ± 1.0 fyrir PND70.
Mismunur á aldurshópum í amplitude svar við amfetamíni er sýndur í Mynd 4A-C. Meðferð með amfetamíni leiddi til helstu áhrifa aldurs [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], meðferð [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] og tími [F (6,156) = 3.32; p = 0.004], og samspilsáhrif milli tíma og aldurs [F (12,156) = 2.23; p = 0.01], tími og meðferð [F (6,156) = 4.20; p <0.001], en engin víxlverkun milli aldurs og meðferðar [F (2,26) = 2.37; p = 0.11] eða tími, aldur og meðferð [F (12,156) = 0.77; p = 0.68].
Mynd 4. Amplitudes og T80 viðbrögð með tímanum á mismunandi aldri.
Svör með tímanum eftir inndælingu undir húð (sc) af saltvatni eða amfetamíni, sem prósent af viðmiðunargildum (meðaltal ± SEM), fyrir amplitude við A) dag eftir fæðingu (PND) 28, B) PND 42 og C) PND 70, og fyrir T80 gildin við D) PND 28, E) PND 42 og F) PND 70. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 samanborið við saltupplausn, #p <0.05 miðað við samsvarandi tímapunkt við PND 42, ° p <0.05, °° p <0.01, ° ° ° ° p <0.001 samanborið við samsvarandi tímapunkt við PND 70, §p <0.05, §§p <0.01, §§§p <0.001 miðað við samsvarandi tímapunkt við PND 28.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004
T80 svarið við amfetamíni er sýnt í Mynd 4D-E. Engin megináhrif voru á aldri [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], en það voru áhrif meðferðar [F (1,25) = 26.52; p <0.001], tími [F (6,150) = 7.70; p <0.001] og víxlverkunaráhrif tíma og meðferðar [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Engin samskipti voru á milli aldurs og meðferðar [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], tími og aldur [F (12,150) = 0.66; p = 0.78] og þróun í átt að víxlverkun milli tíma, aldurs og meðferðar [F (12,150) = 1.60; p = 0.098].
Frumkvöðull áfengisneysla
Gögn um etanólinntöku fyrir 14 rotturnar sem voru notaðar í tímabundnu upptökunum eru sýndar í Tafla 1. A Friedman ANOVA sýndi engin marktækur munur á inntöku með tímanum, þó að það væri stefna [χ2 = 9.80; p = 0.08] í átt að munur sem knúinn var af inntöku á öðrum vikunni (PND 35-37), sem var örlítið hærri en næstu vikur. A Friedman ANOVA af valinu sýndi aukningu með tímanum [x2 = 19.7; p = 0.001], aðallega vegna aukningar á fyrstu þremur vikum, sjá Tafla 1.
Tafla 1. Miðgildi, lágmark og hámarks áfengisneysla (g / kg / 24 h) og forgangur (%) í sex vikna aðgang að áfengi og miðgildi, lágmarks og hámarks uppsafnað inntaka (g) eftir 18 fundin.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001
Mismunur í viðmiðunarbreytingum milli etanól- og vatnsdrykkjanna er sýndur í Mynd 5. Ítrekaðar mælingar ANOVA þar sem borinn var saman drykkjuhópur og tími, sýndu helstu áhrif drykkjuhóps [F (1,17) = 16.22; p <0.001], en engin áhrif tímans [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] eða einhver áhrif á milliverkanir milli tíma og drykkjuhóps [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].
Mynd 5. Tilvísun hámarksstyrkur í vatni eða dýrum sem drekka etanól.
Stærðir (µM) (meðaltal ± SEM) viðmiðunartoppanna þriggja fyrir meðferð með annaðhvort amfetamíni eða saltvatni í vatns- og etanóldrykkjuhópunum. ** p <0.01, *** p <0.001.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005
Engin áhrif af neysluhópi [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], tími [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] eða tíma og drykkjarhópur [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] fundust fyrir viðmiðunargildi T80. Meðaltal ± SEM viðmiðunargildi T80 voru 20.5 ± 1.0 fyrir vatnsdrykkjuna og 19.1 ± 1.3 fyrir etanóldrykkjuna.
Svörunin við amfetamíni í etanól- og vatnsdrykkjunum er sýnd í Mynd 6. Fyrir amplitudes, eins og sýnt er í Mynd 6A, það var stefna að áhrifum meðferðar [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] og það var aðaláhrif tímans [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], en engin áhrif af neysluhópi [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] eða áhrif á milliverkanir milli meðferðar og drykkjarhóps [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] eða tíma og meðferð [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], tíma og drykkjarhópur [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] eða tíma, meðferð og drykkjarhópur [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].
Mynd 6. Amplitudes og T80 viðbrögð með tímanum í vatni eða etanóldrykkandi dýrum.
Svörun með tímanum eftir inndælingu undir húð (sc) af saltvatni eða amfetamíni, sem prósent af viðmiðunargildum (meðaltal ± SEM), fyrir A) amplitude og B) T80 gildi í vatninu (W) - eða etanól (E) -drykkjuhópar . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 miðað við saltupplausn.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006
Fyrir T80 gildi, Mynd 6B, voru aðaláhrif meðferðar [F (1,19) = 17.35; p <0.001] og tími [F (6,114) = 2.42; p = 0.03], og víxlverkunaráhrif milli tíma og meðferðar [F (6,114) = 10.28; p <0.001]. Það voru engin áhrif drykkjuhóps [F (1,19) = 0.33; p = 0.57], eða einhver áhrif á milliverkanir milli meðferðar og drykkjuhóps [F (1,19) = 0.76; p = 0.40], tími og drykkjuhópur [F (6,114) = 1.66; p = 0.14], eða tími, meðferðar- og drykkjuhópur [F (6,114) = 1.75; p = 0.12].
Discussion
Aldurstengd áhrif á losun og upptöku dópamíns voru rannsökuð undir grunnskilyrðum og til að bregðast við amfetamíni hjá ungum og unglingum, auk fullorðinna, rottum. Áhrif áfengisneyslu á unglingsár voru einnig skoðuð og er að okkar mati fyrsta rannsókn sem rannsakar losun og upptöku hjá fullorðnum drekka unglingum rottum með tímarannsókn.
Aldur háð áhrif
Aldursháð munur á viðmiðunarstyrkjum er í samræmi við fyrri rannsókn með því að nota voltammetry í samsetningu með raförvun, sem sýndi að fullorðnir rottur losa meira dópamín við örvun en ungir rottur [12]. Tímapunktur unglinga sem notaður var af Stamford (1989) var um það bil PND 30 en síðan hafa rannsóknir sýnt að í kringum PND 40-45 eru tindar í grunnfrumumyndun dópamíns [25]-[27] og dópamín viðtaka D2 Þéttleiki [28], en tósínhýdroxýlasastig er lægra en bæði unglingsár og fullorðinsárum [29]. Núverandi rannsókn felur því í sér tvær tímapunktar á unglingsárum, PND 28 og PND 42, sem jafngildir snemma og seint unglingsárum [11]. Styrkur hjá seint unglingum var milliliðalaust í upphafi unglingsárs og fullorðinsára, sem bendir til þess að þróun frá unglingsárum til fullorðinsárs hafi haft í för með sér smám saman aukningu á losunargetu dópamíns í kjölfar kalíumklóríðs í dorsalstriatumi. Þetta er í samræmi við skýrslur um aukna utanfrumuþéttni dópamíns í kjarnanum sem fylgir fullorðnum miðað við unglingsár [30], [31]. Eins og áður hefur komið fram sýna sumar rannsóknir einnig hámarksgildi hjá PND 45 [25]-[27] og þeir geta verið sættir við núverandi rannsókn með skýrslum um aukna hleðsluvexti um sama PND [32], [33]. Núverandi rannsókn mældist ekki grunnfrumukrabbameinastig og það er hugsanlegt að aukin hleypaþáttur muni leiða til aukinnar grunnþéttni án þess að hámarki í kalíumvöldum losun. Enn fremur lætur einn af rannsóknunum, sem sýna kalíumvöldum utanfrumuþéttni í kjarnanum, ná hámarki í kringum PND 42 [25] andstæða gögnum frá dorsal striatum, frá Stamford (1989) og núverandi rannsókn, sem bendir á svæðisbundin munur.
Upptökuþátturinn, T80, leiddi ekki í ljós nein munur á aldri í þessari rannsókn, en Stamford (1989) komst að því að hlutfall upptöku var hærra hjá fullorðnum rottum. Þetta getur stafað af aðferðafræðilegan mun á mælikvarða á upptöku; T80 inniheldur bæði línuleg og kyrrlínuleg hluti af ferlinum, en Stamford notaði línulega hluta ferilsins [34]. Styrkurinn sem náðst var í þessari rannsókn er aðeins tíundi styrkur í fyrri rannsókninni og Vmax Því ætti ekki að ná. Að nota línulegan hluta hámarksferilsins til að reikna upptökuhlutfall við þessar aðstæður mun aðeins framleiða upptökuhlutfall sem er háð amplituðum [35]. T80 var valinn vegna þess að það tekur einnig tillit til kröftugra hluta ferilsins, þar sem dópamínþéttni er lægri og er næmari fyrir dópamínupptökuhemlum [35], [36]. Auðvitað, T80 er einnig háð amplitude, en eins og sést í þessari rannsókn, mun munur á amplitude ekki sjálfkrafa leiða til mismunar á T80, sem bendir til þess að hlutfall upptöku til að losna er færst til upptöku hjá yngri dýrum. Stuðningur við núverandi niðurstöður er rannsókn sem notaði magn microdialysis og fann engin munur á útdráttarhlutanum, óbein mælikvarði á upptökuhraða, í kjarnanum sem fylgir rottum við PND 35, 45 og 60 [26].
Því hærra sem kalíumvökvi losnar við fullorðinsárið gæti verið vegna stærri losanlegs dópamíns [12] og ýmsar þættir gætu komið fyrir, svo sem aldurstengd munur á dópamínmyndun með tyrosínhýdroxýlasi [29], [37]vesicular monoamine transporter-2 (VMAT-2) -holdandi blöðrur [38]og kinetics VMAT-2 [39], sem og D2 viðtaka pruning [28] og virkni [40]. Þessir þættir gætu einnig hjálpað til við að útskýra aukin magnþéttni sem sést eftir amfetamíni hjá ungum ungum dýrum. Aftur eru núverandi gögn í samræmi við gögn sem sýna stærri aukningu á dópamín losun hjá ungum samanborið við fullorðna dýr sem svar við nomifensíni [12] sem gefur til kynna að snemma unglinga rottum hafi hlutfallslega stærri geymsluhólf, sem hægt er að gefa út við örvun með geðlyfjum. Þetta er frekar studd af gögnum sem sýna stærri aukningu á örvuðu utanfrumu dópamíni eftir amfetamin hjá unglingum [22]. Hins vegar eru örskammtarannsóknir sem sýna lægri utanfrumuþéttni dópamíns eftir amfetamín hjá unglingum samanborið við fullorðna [30], [37], sem aftur leggur áherslu á að möguleiki á aukningu á örvuðu losun þýðir ekki endilega aukningu á utanfrumuþéttni og að mismunandi aðferðir geta bætt við viðbótarupplýsingum.
Engin aldurstengd áhrif á T80 eftir amfetamín fundust, sem bendir til þess að amfetamín hafi svipaða áhrif á upptöku dópamíns á öllum aldri. Þetta er aftur studd af niðurstöðum úr Stamford (1989), sem sýnir engin munur á hve miklu leyti upptöku blokkun eftir tilnefningu milli aldurshópa. Einnig eru rannsóknir sem benda til þess að aldurstengd munur á uppbyggingu og virkni dópamín flutningsaðila tengist kókaínbindingarsvæðinu á flutningsaðilanum, en ekki amfetamínbindingarsvæðisins [22] sem gæti bent til þess að aldurstengd áhrif amfetamíns á upptöku séu ekki til. Hins vegar var stefna að samspili milli tíma, aldurs og meðferðar, sem bendir til þess að þeir brugðist öðruvísi með tímanum við amfetamíni eftir aldri. Frekari rannsóknir, sem rannsaka upptöku með því að beita exogent dópamíni, gætu einnig hjálpað til við að aðskilja magnitude-háð upptöku frá flutningsaðgerð [41]-[43]. Rannsóknir í vakandi rottum gætu einnig haft mikil áhrif, eins og núverandi rannsókn var gerð á svæfðum dýrum. Notkun svæfingarinnar var barbituratþíóbútabarbitalið (Inactin), jákvætt allóterínskammturinn af gamma-amínósmósýrusýru (GABA) A viðtaka sem veldur langvarandi og stöðugum svæfingu hjá rottum [44]. GABA getur haft mismunandi áhrif eftir aldri og áfengisneyslu [45] og því gæti svæfingin haft áhrif á aldur eða meðferð og valdið skaðlegum áhrifum. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að pentobarbital, annað barbiturat, hefur lítil áhrif á dópamínmagn í striatum [46]. Enn fremur, í þessari rannsókn, var losunin framkölluð með kalíumklóríði og ekki treyst á sjálfkrafa atburði, sem ætti að draga úr mikilvægi GABAergic tónn við losun. Að því er varðar upptöku dópamíns eru skýrslur um að barbituröt geti haft áhrif á dópamínupptöku sérstaklega [47], en hvort það gæti líka verið milliverkanir við aldur eða meðferð er óljóst.
Frumkvöðull áfengisneysla
Frjálst unglingur áfengisneysla í sex vikur leiddi til minni viðmiðunarþéttni í samanburði við vatnsdrykkju. The amplitudes voru svipaðar þeim sem sáust hjá ungum rottum í byrjun. Þar sem áhrifin sáust í maga og ekki upptökutíma er hugsanlegt að áfengi hafi áhrif á þætti sem stjórna losunarsvæðinu dópamíns frekar en dópamínflutningsins og gögn eru til staðar sem styðja óviðkomandi upptöku eftir unglingaóhól [14]. Einnig eru upplýsingar um örvunargildi sem sýna aukna utanfrumuþéttni dópamíns eftir að unglingar hafa verið útsettir fyrir inndælingu á alkóhóli í kviðarholi [14], [27], [48], og þetta er nokkuð mótsögn við núverandi niðurstöður minnkaða losunarhæfar dópamíns. Eins og áður hefur komið fram getur aukið hleðslugeta verið leið til að samræma örvunargögnin með núverandi gögnum, en engar rannsóknir styðja þetta. Enn fremur eru rannsóknir sem sýna að váhrifavaldur, þ.e. sjálfviljugur eða neyddur, getur haft mismunandi áhrif á taugaveikilyfið [49].
Þegar meðferð með amfetamíni var ekki marktækur munur á alkóhól- og vatnsdrykkjahópum í ampllitum eða T80. Hins vegar var stefna um áhrif á ampllit, vegna aukinnar áfengisneysluhóps. Það er einnig meiri munur á svörun við amfetamíni í áfengisneysluhópnum, sem gæti stafað af breytingum á áfengisneyslu, þrátt fyrir að þessi breyting sé ekki í tengslum við viðbrögðin (gögn ekki sýnd). Þetta bendir einnig til takmörkun á þessari rannsókn, þ.e. að áfengisþéttni í blóði hafi ekki verið mæld. Rannsóknin byggðist á óaðskiljanlegri aðgengi að 24 h og að mæla áfengisþéttni í blóðinu, aðgangurinn hefði þurft að vera takmörkuð og streita sem taka þátt í blóðsýnatöku hefði verið hættulegt að trufla inntöku mynstur dýra. Þannig er ekki hægt að útiloka tengsl milli svörunar og einstakra blóðalkóhóls. Hins vegar eru inntaksgögnin sem lýst er í þessari rannsókn svipuð öðrum rannsóknum, sem sýna taugafræðilega áhrif áfengis, með Wistar rottum á svipuðum aldri eða inntökustígnum[50]-[52]. Þetta bendir til þess að ekki aðeins einstaklingar, sem eru viðkvæmir fyrir mikilli inntöku, heldur einnig hóflega drykkjarvörur frá þvermáli almennings, hætta á breytingum á taugafræðilegu eftirfylgni eftir inntöku áfengisneyslu.
Enginn munur á upptökutíma eftir amfetamín bendir til þess að unglingaalkóhól hafi engin áhrif á virkni dópamínflutnings til að bregðast við amfetamíni en myndi einnig njóta góðs af rannsókn með beitingu utanaðkomandi dópamíns [41]-[43].
Ennfremur voru tveir áhugaverðar athuganir gerðar. Í fyrsta lagi eru tilvísunarstyrkur eftir inntöku áfengis svipaðar og hjá dýrum í upphafi áfengisneyslu, þ.e. PND 28. Í öðru lagi er stærð aukningar á ampllitum eftir amfetamíni í dýrum sem eru áfengisdrykkja svipuð og seint unglinga rottum, þ.e. PND 42. Hvort þessara niðurstaðna tengist breyttri þróun losunarhólfsins og geymsluhleðslunnar dópamíns í taugafrumum er enn fremur lýst. Í þessari rannsókn voru ekki hópur fullorðinna áfengisrottna rottna, þannig að ekki er hægt að draga ályktanir um möguleika á aldursáhrifum. Hins vegar geta vísbendingar um aldursspecifik áhrif komið fram í misræmi milli rannsókna á unglingsárum sem eru áfengisáhættu sem sýna óvirkan dópamínupptöku [14] og rannsóknir á rottum og öpum sem eru áfengis áfengis, sem sýna aukna upptöku, en engin áhrif á dopamínflæði [53], [54]. Fyrir framtíðarrannsóknir er því mikilvægt að kanna váhrif áfengis og aðferðirnar sem eru að baki áhrifum þess á mismunandi aldri. Frekari rannsóknir á þættum eins og týrósínhýdroxýlasa, þéttni dópamínsviðtaka og virkni og vesicular monoamine flutningsaðila gætu hjálpað til við að varpa ljósi á mögulega aldursbundna áfengisáhrif á lausan laug og geymslurými dópamíns. Til okkar vitneskju hafa þessar þættir ekki verið rannsökuð eftir unglingsáfengi.
Niðurstaða
Gögnin sýna smám saman aukningu á völdum dópamínflæðis á aldrinum og styðja fyrri rannsóknir sem benda til þess að laug lausnar dópamíns eykst með aldri. Hins vegar var hægfara lækkun á völdum flæðis með aldri séð til að bregðast við amfetamíni, sem styður hlutfallslega stærri geymsluhólf dópamíns hjá yngri dýrum, sem gerir þau hugsanlega næmari fyrir dópamín losunarlyfjum. Unglingar áfengisneysla leiddu í flæði lægra en við vatnsdrykkju. Það bendir til þess að áfengi hafi áhrif á losan úr dópamíni og þetta getur haft áhrif á varnarleysi við fíkn og aðra geðræna sjúkdóma sem fela í sér dópamínkerfið í dorsalstriatumi.
Acknowledgments
Höfundarnir vilja þakka frú Marita Berg fyrir tæknilega aðstoð og dr. Martin Lundblad um aðferðafræðilega umræðu.
Höfundur Framlög
Hannað og hannað tilraunirnar: SP IN. Framkvæma tilraunirnar: SP. Greind gögnin: SP IN. Skrifaði blaðið: SP.
Meðmæli
Meðmæli
- 1. Arnett J (1992) Kærulaus hegðun á unglingsaldri - þroskasjónarmið. Þróunarendurskoðun 12: 339–373.
doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r - 2. Yamaguchi
K, Kandel DB (1984) Mynstur eiturlyfja frá unglinga til ungs
fullorðinsár: II. Sequences of progression. Er J Public Health 74: 668-672.
doi: 10.2105 / ajph.74.7.668 - 3. Degenhardt
L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M, et al. (2009) Hefur
"gátt" skiptir máli? Sambönd milli þess að hefja notkun lyfja
og þróun eiturlyfjafíknunar í National Comorbidity Study
Afritunar. Psychol Med 39: 157-167.
doi: 10.1017 / s0033291708003425 - 4. Anthony JC, Petronis KR (1995) Bráð eituráhrif og hættu á síðari eiturverkunum. Lyf Alkóhól háð 40: 9-15.
doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3 - 5. Grant
BF, Dawson DA (1997) Aldur við upphaf áfengisnotkunar og félags þess
með DSM-IV áfengisneyslu og ósjálfstæði: niðurstöður frá þjóðinni
Langvarandi áfengislæknisskoðun. J Skortur á misnotkun 9: 103-110.
doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2 - 6. DeWit
DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) Aldur við fyrstu notkun áfengis: a
áhættuþáttur fyrir þróun áfengisraskana. Er J geðlækningar
157: 745-750.
doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745 - 7. Áhafnir
F, He J, Hodge C (2007) Unglingabólga: mikilvægt
tímabil varnarleysi fyrir fíkn. Pharmacol Biochem Behav 86:
189-199.
doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001 - 8. Di
Chiara G, Imperato A (1988) Lyf misnotuð af mönnum ívilnandi
auka synaptic dópamínþéttni í mesólimbísku kerfinu
frjálst að flytja rottur. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.
doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 - 9. Koob GF, Volkow ND (2010) Neurocircuitry fíkn. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.
doi: 10.1038 / npp.2009.110 - 10. Everitt
BJ, Robbins TW (2013) Frá ventral til dorsal striatum:
Dregur skoðanir um hlutverk sitt í fíkniefnum. Neurosci Biobehav Rev. - 11. Spjót LP (2000) Unglingaheilinn og aldurstengdar atferlisgreinar. Neurosci Biobehav Rev 24: 417-463.
doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2 - 12. Stamford
JA (1989) Þróun og öldrun rottum nigrostriatal dópamíns
kerfi rannsakað með hraðri hringrásarmælingu. J Neurochem 52: 1582-1589.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x - 13. Marco
EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG, o.fl. (2011)
Neurobehavioral aðlögun að methylphenidate: málið snemma
útsetning fyrir unglinga. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722-1739.
doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011 - 14. Badanich
KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) Langvarandi etanóláhrif á meðan
unglingabólga eykur basal dópamín í kjarnanum
á fullorðinsárum. Áfengislínur Exp Res 31: 895-900.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x - 15. Sahr
AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Langvarandi
breytingar á mesólimbískum dópamínkerfinu eftir periadolescent
etanól drekka með alkóhól-valandi rottum. Áfengislínur Exp Res 28:
702-711.
doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c - 16. Littrell
OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF, o.fl .. (2012)
Aukin virkni dópamín flutningsaðila í miðaldra Gdnf heterósýru
mýs. Neurobiol Aging 33: 427 e421-414. - 17. Gerhardt
GA, Hoffman AF (2001) Áhrif upptöku fjölmiðla samsetningu á
svör við Nafion-húðuðu kolefnisvirku örverum sem mældar eru með
hár-hraði chronoamperometry. J Neurosci Aðferðir 109: 13-21.
doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x - 18. Lundblad
M, af Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerhardt GA, et al. (2009)
Langvarandi hléum L-DOPA meðferð veldur breytingum á dópamíni
sleppa. J Neurochem 108: 998-1008.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x - 19. Paxinos G, Watson C (2007) Rottaheilinn í hjartavöðvahnöppum. New York: Academic Press.
- 20. Sherwood
NM, Timiras PS (1970) A stereotaxic atlas af rottum sem þróa rottu.
Berkeley,: University of California Press. 209 p. (bls. 214-203 illus.) bls. - 21. Friedemann
MN, Gerhardt GA (1992) Staðbundin áhrif öldrunar á dópamínvirkum
virka í Fischer-344 rotta. Neurobiol Aging 13: 325-332.
doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z - 22. Walker
QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S, et al. (2010) dópamín
upptöku hemlar en ekki dópamín losunarvélar stuðla að aukinni aukningu á
móthreyfing og utanfrumu dópamín hjá unglingum rottum en í
fullorðnir karlkyns rottur. J Pharmacol Exp Ther 335: 124-132.
doi: 10.1124 / jpet.110.167320 - 23. krókar
MS, Jones GH, Neill DB, Justice JB Jr (1992) Einstaklingur munur á
Amfetamín næmi: skammtaháð áhrif. Pharmacol Biochem
Behav 41: 203-210.
doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r - 24. Dellu
F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Novelty-leita í
rottur - lífshættuleg einkenni og hugsanlegt samband við
skynjun-leitandi eiginleiki í manni. Neuropsychobiology 34: 136-145.
gera: 10.1159 / 000119305 - 25. Nakano
M, Mizuno T (1996) Aldurstengd breyting á umbrotum
taugaboðefni í rottumstriatum: örvunarrannsókn. Mech Aging
Dev 86: 95-104.
doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5 - 26. Badanich
KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) Unglingar eru ólíkir fullorðnum í
kókaínháð staðsetning og kókaínvaldandi dópamín í
kjarninn fylgir septum. Eur J Pharmacol 550: 95-106.
doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034 - 27. Philpot
RM, Wecker L, Kirstein CL (2009) Endurtekin etanól útsetning á meðan
unglingabreyting breytir þróunarlotu dópamínvirkra framleiðsla
frá kjarnanum accumbens septi. Int J Dev Neurosci 27: 805-815.
doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009 - 28. Teicher
MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Vísbendingar um dópamínviðtaka
pruning milli unglinga og fullorðinsára í striatum en ekki kjarna
accumbens. Brain Res Dev Brain Res 89: 167-172.
doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q - 29. Mathews
IZ, Waters P, McCormick CM (2009) Breytingar á svörun við
bráð amfetamín og aldursgreining á tyrosínhýdroxýlasi
ónæmissvörun í heila á unglingsárum hjá karlkyns og kvenkyns rottum.
Dev Psychobiol 51: 417-428.
doi: 10.1002 / dev.20381 - 30. Laviola
G, Pascucci T, Pieretti S (2001) Striatal dópamínviðnám við
D-amfetamín í periadolescent en ekki hjá fullorðnum rottum. Pharmacol Biochem
Behav 68: 115-124.
doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5 - 31. Gazzara
RA, Andersen SL (1994) The mótefni af breytingum á apómorfíni
af dópamínlosun í neostriatala: áhrif á losun kalíums.
Neurochem Res 19: 339-345.
doi: 10.1007 / bf00971583 - 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) Aldur málefni. Eur J Neurosci 29: 997-1014.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x - 33. Wong
WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) Unglingar
eru viðkvæmari fyrir kókaínfíkn: Hegðunarvandamál og
rafgreiningarfræðilegar upplýsingar. J Neurosci 33: 4913-4922.
doi: 10.1523 / jneurosci.1371-12.2013 - 34. Stamford
JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984) Striatal dópamín upptöku í
Rottur: In vivo greining með hraðri hringrásarmælingu. Neurosci Lett 51:
133-138.
doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x - 35. Wightman
RM, Zimmerman JB (1990) Eftirlit með aukningu dópamíns utanfrumna
í rottumstriatum með hvatningu og upptöku. Brain Res Brain Res Rev 15:
135-144.
doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g - 36. Zahniser
NR, Dickinson SD, Gerhardt GA (1998) Hraðhraðaminnisbelti
rafgreiningarfræðilegar mælingar á úthreinsun dópamíns. Aðferðir Enzymol 296:
708-719.
doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5 - 37. Matthews
M, Bondi C, Torres G, Moghaddam B (2013) Minni presynaptísk dópamín
virkni í ungum dorsal striatum. Neuropsychopharmacology 38:
1344-1351.
doi: 10.1038 / npp.2013.32 - 38. Truong
JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL, et al. (2005)
Aldursháð breyting á metamfetamíni í blöðruhálskirtli
flutningsmaður-2 virka: þýðingar fyrir taugameðferð. J Pharmacol Exp
Hvar 314: 1087-1092.
doi: 10.1124 / jpet.105.085951 - 39. Volz
TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
Aldur háð munur á dópamín flutningsaðila og blöðruhálskirtli
Mónóamínflytjandi-2-virkni og afleiðingar þeirra fyrir
metamfetamín eiturverkanir á taugakerfi. Synapse 63: 147-151.
doi: 10.1002 / syn.20580 - 40. Benoit-Marand
M, O'Donnell P (2008) D2 dópamín mótun corticoaccumbens
Synaptic svörun breytist á unglingsárum. Eur J Neurosci 27:
1364-1372.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x - 41. Cass
WA, Gerhardt GA (1995) In vivo mat á upptöku dópamíns í rottum
Medial prefrontal heilaberki: samanburður við dorsal striatum og kjarna
accumbens. J Neurochem 65: 201-207.
doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x - 42. Cass
WA, Zahniser NR, Flach KA, Gerhardt GA (1993) Úthreinsun exogenous
dópamín í rottum dorsal striatum og kjarna accumbens: hlutverk
umbrot og áhrif staðbundinnar notkunar upptöku hemla. J Neurochem
61: 2269-2278.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x - 43. Miller
EM, Pomerleau F, Huettl P, Russell VA, Gerhardt GA, o.fl. (2012) The
sjálfkrafa háþrýstingslækkandi og Wistar Kyoto rotta líkan af ADHD sýningu
svæðisbundin munur á losun dópamíns og upptöku í striatuminu
og kjarna accumbens. Neuropharmacology 63: 1327-1334.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020 - 44. Fiskur RE (2008) svæfingar og greiningar í rannsóknardýrum. San Diego: Academic Press.
- 45. Silveri
MM (2014) Framlag GABA til áfengis viðbrögð við
Unglingsár: Innsýn frá forklínískum og klínískum rannsóknum. Pharmacol
Ther. - 46. Semba
K, Adachi N, Arai T (2005) Aðlögun serótónvirkrar virkni og
minnisleysi hjá rottum af völdum svæfingalyfja í æð. Svæfingarfræði 102:
616-623.
doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021 - 47. Keita
H, Lecharny JB, Henzel D, desmonts JM, Mantz J (1996) Er hömlun á
dopamínupptaka sem skiptir máli fyrir dáleiðandi verkun iv svæfingarinnar? Br
J Anaesth 77: 254-256.
gera: 10.1093 / bja / 77.2.254 - 48. Paschal
M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Endurtaka alkóhól gjöf
á unglingsárum veldur breytingum á dópamínvirkum og mesólimbískum lyfjum
glútamatergic kerfi og stuðlar að áfengisneyslu hjá fullorðnum rottum. J
Neurochem 108: 920-931.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x - 49. Spanagel R (2003) Áfengisrannsóknir: frá dýralíkönum til heilsugæslustöðvar. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 507-518.
doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3 - 50. Adermark
L, Jónsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) Bráðan etanól
neysla dregur úr endocannabinoid-merki í dorsolateral
striatum af rottum. Neuropharmacology 61: 1160-1165.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014 - 51. García-Burgos
D, González F, Manrique T, Gallo M (2009) Mynstur etanóls inntöku í
preadolescent, unglinga og fullorðna Wistar rottur við kaup,
viðhalds- og afturfallandi skilyrði. Áfengi: Klínísk og
Tilraunaverkefni 33: 722-728.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x - 52. Steensland
P, Fredriksson I, Holst S, Feltmann K, Franck J, o.fl. (2012) The
monoamine stabilizer (-) - OSU6162 dregur úr frjálsum etanóli inntöku og
etanól-framkallað dópamín framleiðsla í kjarna accumbens. Biol geðdeildarfræði
72: 823-831.
doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018 - 53. Budygin
EA, John CE, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP, et al. (2003) Langvinn
etanól útsetning breytir presynaptic dópamín virkni í striatum af
öpum: Forkeppni. Synapse 50: 266-268.
doi: 10.1002 / syn.10269 - 54. Budygin
EA, Oleson EB, Mathews TA, Skortur AK, Diaz MR, o.fl. (2007) Áhrif
Langvarandi áfengisáhrif á upptöku dopamíns í rottum kjarnanum accumbens og
caudate putamen. Psychopharmacology (Berl) 193: 495-501.
doi: 10.1007/s00213-007-0812-1
;