Neural vinnsla á laun í unglinga nagdýr (2014)

Dev Cogn Neurosci. Nóvember 2014 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstract

Ómóðir í vinnslu umbóta unglinga eru taldir stuðla að lélegri ákvarðanatöku og aukinni næmi til að þróa ávanabindandi og geðræn vandamál. Mjög lítið er vitað; hvernig sem unglingaheilinn vinnur umbun. Núverandi vélrænu kenningar um vinnslu á launum eru fengnar úr líkanum fullorðinna. Hér er farið yfir nýlegar rannsóknir sem beinast að skilningi á því hvernig unglingaheilinn bregst við umbun og umbunatengdum atburðum. Mikilvægur þáttur þessarar vinnu er að aldurstengdur munur er áberandi í taugafrumvinnslu á launatengdum atburðum á mörgum heilasvæðum jafnvel þegar unglingar rottur sýna fram á svipaðan hátt og fullorðnir. Þetta felur í sér mun á vinnslu umbóta á milli unglinga og fullorðinna rottna í heilaberkju og framan á bakinu. Það kemur á óvart að lágmarks aldurstengdur munur sést á ventral striatum, sem hefur verið þungamiðjan í þroskarannsóknum. Við höldum áfram að ræða afleiðingar þessa munar á hegðunareinkenni sem hafa áhrif á unglingsárin, svo sem hvatvísi, áhættutöku og sveigjanleika í hegðun. Sameiginlega bendir þessi vinna til þess að taugastarfsemi sem vekur umbun sé mismunandi eftir hlutverki aldurs og að svæði á borð við riddarastrætið sem ekki er hefðbundið í tengslum við áhrifaríka vinnslu hjá fullorðnum geti skipt sköpum fyrir umbun vinnslu og geðræna veikleika hjá unglingum.

Lykilorð:

Ungling; Dópamín; Rafgreiningarfræði; Rotta; Verðlaun; Striatum

Highlights

  • Unglingaheilinn vinnur umbun á annan hátt en hjá fullorðnum.

  • Þessi munur kemur fram jafnvel þegar hegðun er svipuð milli aldurshópa.

  • DS var staðsetning verulegs þroskamismunar á umbunastarfsemi.

  • Furðu, munur var ekki eins áberandi í VS

  • Þessi munur getur haft áhrif á geðveiki unglinga.

1. Inngangur

Núverandi rannsóknir á geðröskun hafa lagt mikla áherslu á snemma uppgötvun og meðferð. Mörg einkenni geðklofa, geðraskana og fíknar koma fyrst fram á unglings tímabilinu (Adriani og Laviola, 2004, Casey et al., 2008, Schramm-Sapyta et al., 2009 og Mitchell og Potenza, 2014). Til samræmis við það er mikilvægt að skýra líffræðilega og umhverfislega áhættuþætti sem gera unglinga mjög viðkvæmir fyrir þessum kvillum. Slík vélræn þekking er nauðsynleg til að þróa inngrip til að koma í veg fyrir eða draga úr tilkomu sjúkdóms.

Fyrri forklínískar rannsóknir á þroska og sjúkdómi í heila hafa fyrst og fremst metið formfræðilegar breytingar eða breytingar á viðtakastigi. Þessar rannsóknir hafa skilað mikilvægum upplýsingum um líffræði og hegðun unglinga. Fátt er vitað um rauntíma virkni taugafrumu meðan á hegðun stendur. Þessar upplýsingar eru sérstaklega viðeigandi í ljósi nýlegra kenninga sem segja að virkni taugakerfisvirkni sé mikilvægur þáttur í orsök sjúkdómsins (Uhlhaas og Singer, 2012 og Moghaddam og Wood, 2014). Til að skilja að fullu hvernig hegðun taugafrumum hefur áhrif á hegðun sem skiptir máli hjá viðkvæmum einstaklingum verðum við fyrst að skilja hvernig einstakar taugafrumur og taugasamsetningar umkringja áberandi atburði hjá heilbrigðum unglingum og fullorðnum.

Breytingar á áhrifum, áhugahvörfum og áhugahvörfum á unglingsárum eru meðal fyrstu atferlanna sem sjást fyrir um geðklofa og aðra geðsjúkdóma hjá einstaklingum í mikilli áhættu (Ernst o.fl., 2006, Gladwin o.fl., 2011 og Juckel o.fl., 2012). Til að skilja þróun einkenna á þessu viðkvæma þroskatímabili er það bráðnauðsynlegt að mæla grundvallar taugakerfið sem liggur að baki verðlaunum vinnslu unglinga. Nýlegar upplýsingar sem safnast hafa í rannsóknarstofu okkar með rottum á unglingsaldri benda til verulegs aldurstengds munar á umbun af völdum taugafrumu. Þessi munur kemur fram jafnvel þegar (1) mælanleg hegðun er jafngild milli unglinga og fullorðinna einstaklinga og (2) grunngildi taugafrumuvirkni eru jafngild milli aldurshópa. Þannig getur taugafrumum virkað með umbun, í sumum tilfellum, verið árangursríkari en hegðunarráðstafanir til að hvetja eða virkja grunnlínu sem merki um snemma varnarleysi fyrir sjúkdómum. Í þessari umfjöllun, tökum við saman umbjóðsvinnslu gagna unglinga sem fengin eru úr rottulíkani á mörgum heilasvæðum og ræðum áhrif þessara muna á hegðun unglinga og veikleika veikinda.

2. Vinnsla unglingsáranna er frábrugðin fullorðnum á mörgum svæðum

Tæknin sem lögð er áhersla á í þessari yfirferð er eininga utanfrumuupptöku þar sem hægt er að mæla taugafrumuvirkni margra taugafrumna í rauntíma hjá hegða dýrum (Sturman og Moghaddam, 2011b). Fyrir þessa aðferð eru fjölvíra rafskautaraðir græddir í tiltekin heilasvæði og rafmerki eru magnaðir og háspennusíuð til að einangra hátíðni taugafrumuvirkni, svo sem aðgerða möguleika eða sveiflumöguleika á staðnum (Buzsaki, 2004, Sturman og Moghaddam, 2011b og Wood et al., 2012). Að mæla taugastarfsemi hjá ungum rottum sem eru vakandi og eru hegðandi, þar sem unglingaglugginn spannar aðeins um það bil eftir fæðingu daga 28 – 55 (Spjót, 2000). Eftir að hafa gert grein fyrir tilskildum tíma fyrir ígræðslu ígræðsluaðgerð, bata og aðsetur útilokar stutta tímaglugginn notkun flókinna atferlisfræðilegra hugmyndafræða við rafgreiningarfræði. Þess vegna verður að nota hegðunarverkefni sem þurfa ekki langa þjálfunartíma til að mæla launavinnslu hjá unglingum rottum. Rannsóknarstofa okkar nýtir sér verðlaun sem lykilhlutverk þar sem rottur læra að nefa pota í kveikta höfn til að fá staka sykurpillu, meðan taugastarfsemi er skráð frá rafskautaröðum sem eru grædd í ákveðin heila svæði (Fig. 1). Mikilvægt er að verkefnið er nógu einfalt til að nám og árangur frumþátta verkefnisins sé sambærilegur milli fullorðinna og unglinga (Sturman o.fl., 2010), þannig að allir munar á taugafrumum eru vísbending um mismun á vinnslu launanna, frekar en afurð hegðunarósamhverfu milli hópa. Hægt er að samstilla þessa atferlisatburði með mælingum á taugastarfsemi með síðari sekúndna tímabundinni upplausn, sem gerir kleift að meta taugastarfsemi sem tengist launatengdum vísbendingum, markmiðstengdum aðgerðum og umbuna tilhlökkun og afhendingu. Með því að nota afbrigði af þessu verki skráðum við frá heilaberkjum í barka, á baki og ventral striatum, og ventral tegmental svæði hjá fullorðnum og unglingum rottum. Við ræðum síðan hvernig þessi munur á verðlaunavinnslu getur verið tengdur launatengdum vitsmunalegum eiginleikum sem fram komu á unglingsárum, þar með talið hvatvísi, áhættutöku og sveigjanleika í hegðun.

  • Full stærð mynd (57 K)

  • Fig. 1. 

     

    (A) Rafgreining lífeðlisfræði var gerð með vökluðu unglingum og fullorðnum rottum meðan á umbunartengdri hegðun stóð. Rottur voru ígræddar með örbylgjumörkum og settar í skurðstofu sem var útbúinn með nefpokaporti, matarlægju sem skilaði umbun á sykurpillu og ljósaljós notað til að gefa merki um umbun. Það skal tekið fram að auðkenni bendingarinnar var létt, tónn eða samsett bending sem samanstóð af báðum. (B) Hljóðfæraverkin, sem notuð voru, hófust með lýsingu á ljósastikunni, þar sem frammistaða nefstöngvar (aðgerð) olli afhendingu kúlubóta. Eftir að rottan safnaði umbuninni var byrjað á breytilegu millibili prufu og síðan hófst næsta rannsókn. (C) Þessi hitauppstreymi sýnir sýnishornagögn sem sýna fram á dæmigerð viðbrögð einstakra taugafrumna við umbunatengdum atburði. Undirhluti taugafrumna sýnir aukið hraðastig í kringum atburðinn (neðst), aðrir sýna bælda skothríð meðan á atburðinum stendur (efst) og aðrir svara ekki (miðjum).

2.1. Framan á heilaberki

Framan í heilaberki (PFC) gengur í gegnum verulegan þroska allan unglingsárin og hefur sú þróun verið falin í hegðunarhneigð unglinga, sérstaklega getu til að stjórna og hamla áhugasömum hegðun (Brenhouse et al., 2010, Geier o.fl., 2010, Sturman og Moghaddam, 2011a og Ernst, 2014). PFC er skipt í marga virka aðskilda undirsvæði með mismunandi áhrif á hegðun unglinga og veikleika veikinda. Orbitofrontal cortex (OFC) er hlið forrétthyrnds-barkalaga sem fær inntak frá skynsvæðum og er mikið tengt við limbísk svæði (Verð, 2007 og Rolls and Grabenhorst, 2008). Í samræmi við það er OFC ákjósanlegt að samþætta líkamlega þætti gefandi og andstæða útkomu við tilfinningalegar upplýsingar og nota síðan þessar viðkvæmu upplýsingar til að leiðbeina hegðun. Taugafrumum í OFC hefur verið tengt framsetningu gefandi árangurs (van Duuren o.fl., 2007, Balleine et al., 2011 og Schoenbaum o.fl., 2011) og hefur verið beitt í mörgum hliðum hvatvísar hegðunar (Berlin o.fl., 2004, Winstanley o.fl., 2010 og Zeeb o.fl., 2010), sem er hækkað hjá mönnum og rottum á unglingsárum (Green et al., 1994, Adriani og Laviola, 2003, Burton og Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater et al., 2012 og Mitchell og Potenza, 2014). Sýnt hefur verið fram á að OFC (ásamt öðrum forrétthyrndum svæðum) er vanþróuð hjá unglingum (Sowell o.fl., 1999 og Galvan et al., 2006), OFC er rökrétt markmið til að leita að aldurstengdum mismun í verðlaunavinnslu.

Stakra eininga utanfrumuvottun var notuð til að mæla virkni sem vakin var til verkefna í einstökum taugafrumum. Hjá fullorðnum minnkaði taugafrumum OFC íbúanna við endurheimt verðlauna (Fig. 1B). Aftur á móti var unglingum OFC íbúa virkni aukin við sókn (Sturman og Moghaddam, 2011b). Þessi djúpstæði munur á virkni átti sér stað þrátt fyrir svipaðan grunnhleðsluhraða milli hópa og sambærileg taugaboðhindrun á frammistöðuáætlun tækjabúnaðarins sem leiddi til verðlaunagjafar. Þessar upplýsingar benda til þess að verðlaunavinnsla í OFC geti verið árangursrík lífmerki aldursbundins munar, jafnvel þegar taugafrumum og hegðun í upphafi eru samsvarandi milli hópa.

Þrátt fyrir að skothlutfall í upphafi hafi verið svipað milli aldurshópa leiddi í ljós önnur greining á skotmynstrum frekari greinarmun. OFC hjá unglingum sýndi aukinn breytileika samanborið við fullorðna í skothríð í mörgum rannsóknum, metið með fano-þætti, sem gefur mælikvarði á eðlilegan breytileika og er hægt að reikna út með samanburðarrannsóknum með meðaltali milli rannsókna (Churchland o.fl., 2010). Þessi breytileiki getur verið til marks um óhagkvæm taugakóðun á umbunartengdum atburðum, þar sem breytileiki gaddar grafir undan árangursríkum samskiptum milli svæða með samfellu á gaddasviði (Fries, 2005 og Churchland o.fl., 2010). Mikilvægt er að þessi niðurstaða bendir til þess að ráðstafanir umfram einfaldan hleðsluhraða geti verið nauðsynlegar til að greina mun á virkni í taugavinnslu milli aldurshópa og hugsanlega milli heilbrigðra eftirlits og sjúklinga sem eru veikir eða í áhættuhópi.

OFC gegnir mótandi hlutverki í hvatvísu vali, skilgreint sem val um umbun / fullnægingu (Winstanley, 2007). Unglingar og rottur hafa aukið val á tafarlausri fullnægingu miðað við fullorðna menn og rottur og hefur það verið tengt fíkniefnaneyslu unglinga og vanhæfðar hegðun (Adriani og Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater et al., 2012, Mitchell og Potenza, 2014 og Stanis og Andersen, 2014). Hvatvís ákvarðanataka tengist nokkrum geðsjúkdómum (Bechara o.fl., 2001, Ahn o.fl., 2011 og Nolan o.fl., 2011), og er bæði spá fyrir eiturlyfjaneyslu og afleiðingu langvarandi váhrifa á misnotkun lyfja (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker o.fl., 2009, de Wit, 2009 og Mendez o.fl., 2010). Þannig getur framsækið ástand þróast þar sem einstaklingar með geðræn veikleika sem fela í sér afbrigðilegar hvatvísar reglugerðir eru mjög líklegir til að misnota lyf, sem síðan versnar hvatvísi eiginleiki (Garavan og Stout, 2005 og Setlow o.fl., 2009). Gögn okkar benda til þess að aldursmunur á hvatvísi geti að hluta til stafað af mismun á taugafrumum í OFC, þar sem OFC umritar upplýsingar um seinkunartengd töf (Roesch og Olson, 2005 og Roesch et al., 2006). Mjög breytileg taugavinnsla meðan á verkefnum stendur (eins og metið er með fano factor) og ofvirk svörun sem vakti umbun sem sást hjá OFC unglinga, gæti því verið tengd óstöðugri framsetning á launatengdum atburðum. Athugun okkar getur líka tengst undiroptimalegri getu til að brúa langar tafir á milli aðgerða og niðurstaðna, aðgerð tengd OFC taugafrumum (Roesch et al., 2006). Þetta myndi síðan auðvelda viðvarandi val á tafarlausri seinkun fullnægingar.

Aldurstengdur munur er einnig vart á svæði sem varða innra sléttu og frumkirtla í miðlægum PFC-sjúkdómum sem tengjast þátttöku í atferlisskipulagningu og endurgjöf, athygli og svörun viðbragða (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross og Coutureau, 2003, Magno o.fl., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles o.fl., 2013 og Pezze et al., 2014). Þrátt fyrir að taugafrumur hafi ekki enn verið skráðar á þessum svæðum í atferli unglingsdýra, hafa þroska fylgni verðlaunavinnslu komið í ljós með því að mæla strax snemma gen. Eftir sjálfstjórnun heróíns sýndu unglingar minnkaða aukningu á Fos jákvæðum taugafrumum í prelimbic og infralimbic cortices samanborið við fullorðna, sem bendir til minni virkni unglinga með miðöldum PFC með því að leita eftir lyfjum (Doherty o.fl., 2013). Skýrslur um virkni sem framkallað er af nikótíni eru andstæðar, sem sýna annað hvort aukna boga eða svipaðar breytingar á fosfólki hjá unglingum samanborið við meðaltal PFC hjá fullorðnum (Leslie et al., 2004 og Schochet o.fl., 2005). Að lokum olli útsetning fyrir kókaíni aukningu á tjáningu c-fos í unglinga PFC (Cao o.fl., 2007). Þó að þessar rannsóknir veiti gagnlegar upplýsingar, munu beinar mælingar á taugavinnslu bæði lyfja og náttúrulegra umbóta í miðöldum PFC unglinga gefa tímabundnar sértækar upplýsingar um miðlæga PFC virkni unglinga.

Tjáning dópamínviðtaka í toppum heilabörksins á unglingsárum (Andersen o.fl., 2000). D1 dópamínviðtakar hafa sérstaklega verið tengdir unglingum með hvata. Unglingsrottur sýna aukna varnarleysi gagnvart lyfjatengdum vísbendingum samanborið við fullorðna rottur (Leslie et al., 2004, Brenhouse og Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 og Kota o.fl., 2011); sem hindrar D1 viðtaka í unglingabólgu í brjóstholi minnkar næmi fyrir þessum vísbendingum (Brenhouse et al., 2008). Að auki endurupptóku D1 viðtaka í heilabjúg hjá fullorðnum, endurupptók hegðunarhneigð unglinga, þar með talið hvatvísi og aukið næmi fyrir lyfjatengdum vísbendingum (Sonntag et al., 2014). D1 viðtakameðferð mótar einnig hegðun næmi fyrir amfetamíni í meira mæli hjá unglingum en fullorðnum (Mathews og McCormick, 2012).

2.2. Striatum

Taugaþróun á unglingsárum er í gangi í striatum (Sowell o.fl., 1999, Ernst o.fl., 2006, Casey et al., 2008, Geier o.fl., 2010 og Somerville et al., 2011). Striatum tekur þátt í námi, umbun vinnslu og hreyfingu og hefur verið sterklega beitt við geðraskanir, þar með talið geðklofa og fíkn (Kalivas og Volkow, 2005, Everitt o.fl., 2008 og Horga og Abi-Dargham, 2014). Bæði ventral og ryggisstratum fá þéttar dópamínvirkar úthellingar frá miðhjálp og ítrekað hefur verið sýnt fram á að dópamínsending er mismunandi milli fullorðinsára og unglingsaldurs (Adriani og Laviola, 2004, Volz o.fl., 2009 og McCutcheon et al., 2012). Þó að það sé mikið af gögnum frá dýralíkönum sem lýsa taugafræðilegum og lyfjafræðilegum mun á striatum milli unglinga og fullorðinna nagdýra (Andersen o.fl., 1997, Bolanos o.fl., 1998 og Tarazi o.fl., 1998) eru talsvert minni gögn sem lýsa aldurstengdum mun á taugastarfsemi. Meirihluti rannsókna á myndgreiningum á taugum, sem gerðir voru á unglingum hjá mönnum, hafa einbeitt sér að ventral striatum (VS), einkum nucleus accumbens (NAc), sem snýr að hvatningu, námi og vinnslu á bendingum (Robbins og Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst o.fl., 2006, Galvan et al., 2006, Geier o.fl., 2010 og Hart o.fl., 2014). Samt sem áður, dorsal striatum (DS), sem felst í námi, vali á aðgerðum og myndun venja (Packard og hvítur, 1990, Balleine et al., 2007 og Kimchi o.fl., 2009), hefur að mestu gleymst sem staðsetning fyrir þroskamun. Til að magngreina og bera saman tauga fylgni umvinnslu verðlauna á báðum svæðisbundnum svæðum, tók rannsóknarstofa okkar eininga utanfrumuvirkni bæði í DS og NAc hjá fullorðnum og unglingum rottum við markstýrða hegðun.

Nokkuð á óvart var virkni sem vakin var til verkefna í NAc ekki marktæk á milli rottna hjá fullorðnum og unglingum (Sturman og Moghaddam, 2012). Öflugur aldurstengdur munur kom hins vegar fram í DS. Unglinga taugafrumur voru virkjaðar rétt fyrir aðgerð sem leitaði að umbun en fullorðnum taugafrumum svöruðu ekki fyrr en eftir aðgerð var lokið (Fig. 1B). Unglinga taugafrumur í DS voru einnig virkjaðar áður en þeir fengu verðlaun, en fullorðnir taugafrumur voru hindraðar með umbun (Fig. 1B). Þetta sýndi fram á að unglingaheilinn ræður DS rafrásir bæði fyrr og í meira mæli en fullorðnir við endurheimt verðlauna.

Þrátt fyrir að DS taugafrumur á unglingum svari ofbeldi gagnvart umbun er dópamínlosun dópamíns dregin saman miðað við fullorðna á þessu svæði. Lægra gildi amfetamíns framkallaðs dópamíns útstreymis í DS, en aftur, ekki NAC hjá unglingum rottum samanborið við fullorðna (Matthews o.fl., 2013). Athyglisvert er að andstæð áhrif hafa komið fram við notkun dópamínvirkra lyfja sem virka sem upptökuhemlar, svo sem kókaín og metýlfenidat, sem valda aukinni frárennsli dópamíns hjá unglingum samanborið við fullorðna DS (Walker og Kuhn, 2008 og Walker o.fl., 2010). Eins og með amfetamín voru þessi aldurstengd kókaínáhrif meira áberandi hjá DS en NAc (Frantz o.fl., 2007 og Walker og Kuhn, 2008). Þessi munur á losun DS dópamíns getur verið þáttur í aðgengi dópamíns í upphafi, þar sem skert dópamínframboð í dópamín taugafrumum gæti líklega haft áhrif á lyf sem auðvelda dópamín losun (svo sem amfetamín) í meira mæli en lyf sem halda dópamíni í samlíkingunni (svo sem kókaín). Til samræmis við það dró úr týrósínhýdroxýlasa, ensími sem tengdist myndun dópamíns, hjá unglingum DS en ekki NAc (Matthews o.fl., 2013). Þessi lækkun á völdum dópamíns taugaboðs bendir til þess að dópamínspár til DS, sem stafa af substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 og Lynd-Balta og Haber, 1994), getur verið ofvirkur á unglingsárum. Dópamín hefur hamlandi áhrif á miðlungs spiny taugafrumur í striatum (Kreitzer og Malenka, 2008). Ofvirkur dópamín taugaboðtaka á unglingsaldri DS getur því stuðlað að aukinni umbunarkenningu okkar í DS taugafrumum. Framtíðarrannsóknir, sem skráðar eru úr dópamínútreikningum til unglinga DS, munu beinlínis fjalla um þennan gang.

Svæðið með striatum sem venjulega er tengt við að rekja gildi og hvatningu til vísbendinga og umbunar er VS (Robbins og Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper og Knutson, 2008 og Flagel et al., 2011). Til samræmis við það kenna margar kenningar um veikindi unglinga og varnarleysi hegðunar vegna fráviks umbunartengdrar áhugasamrar hegðunar og viðbragða launatengdra heilarásir (Bjork o.fl., 2004, Galvan et al., 2006, Geier o.fl., 2010 og Van Leijenhorst o.fl., 2010). Fyrri gögn benda hins vegar til þess að aldurstengdur mismunur á umbun gæti verið enn meiri í DS (Sturman og Moghaddam, 2012 og Matthews o.fl., 2013). Þó að þetta útiloki ekki hlutverk þróunar VS í unglingum hegðunar og hegðunar hjá unglingum, benda þeir til þess að DS gæti einnig gegnt verulegu hlutverki í hegðunarhneigð unglinga.

The DS er sterklega tengd námi og líkamlegri birtingu locomotive hegðun (Robbins og Everitt, 1992, Packard og Knowlton, 2002 og Gittis og Kreitzer, 2012). Einkum er dorsomedial striatum (DMS), eða tengd striatum svæði DS, falið í því að tengja aðgerðir við gefandi niðurstöður þar sem sár á DMS afnema nám og tjáningu markmiðsstýrðrar hegðunar (Yin og Knowlton, 2004 og Ragozzino, 2007) og DMS virkni hefur einnig verið tengd við kóðun sveigjanlegs svörunarmynsturs (Kimchi og Laubach, 2009). Aftur á móti, dorsolateral striatum (DLS) er þátttakandi í því að sameina og tjá venjulega hegðun, þar sem aðgerðir eru ekki lengur háðar framkomu framkomu (Yin o.fl., 2004 og Yin o.fl., 2009). Rannsóknir á taugafrumum unglinga og losun dópamín nákvæmar í þessari endurskoðun (Sturman og Moghaddam, 2012 og Matthews o.fl., 2013) voru bæði staðfærð að DMS og undirstrikaði mikilvægi þessa svæðis í þroska gagnvart hegðunaræxli unglinga og veikleika vegna veikinda. Í samræmi við þessa hugmynd hefur nokkrum sinnum komið fram munur á tæknilegri hegðun milli fullorðinna og unglinga rottna, þar sem unglingar sýndu fram á mun á tæknilegri hegðun, þar með talið mun á lystandi hvatningu, minni útrýmingu, minnkaðri svörunarhömlun og skert getu til að laga sig að breytingum á aðgerðum- útkomuskilyrði (Friemel o.fl., 2010, Sturman o.fl., 2010, Andrzejewski o.fl., 2011, Spjót, 2011, Burton og Fletcher, 2012 og Naneix o.fl., 2012). Að auki sýna unglingar minni getu til að hratt hefja viðeigandi svörun eftir stöðvunarmerki (Simon et al., 2013), svipað og áhrifin sem komu fram eftir skemmdir á DMS (Eagle og Robbins, 2003).

Öfugt við DMS hjá unglingum er tilvist þroskamismunar á DLS minna skýr. Við tjáningu markmiðsstýrðrar hegðunar eru aðgerðir upphaflega tengdar samanburði við framkomu. Eftir ofþjálfun verða aðgerðir hins vegar minna undir áhrifum af framsetningum og sjálfvirkari („venja“) (Dickinson, 1985). Plastleiki sem tengist þessu vananámi á sér stað í DLS (Yin o.fl., 2009, Balleine og O'Doherty, 2010 og Thorn o.fl., 2010), og breytingin frá markmiðsstýrðri að venjulegri hegðun er að hluta til miðluð af dópamínsendingu í DS (Packard og hvítur, 1991 og Belin og Everitt, 2008). Fyrirliggjandi gögn eru um þróun venjubundinnar myndunar hjá unglingum samanborið við fullorðna rottur. Unglingsrottur sýna fram á vanhæfni til að aðlaga sig að bregðast við breytingum á viðbrögðum, sem og aukinni vanabundinni hegðun í styrktar gengisfellingarverkefni (Naneix o.fl., 2012 og Hammerslag og Gulley, 2014). Vísbendingar eru um annað hvort atferlisstífni eða sveigjanleika hjá unglingum rottum við stillt verkefni sem er í samanburði við fullorðna, byggt á verkefnahönnun og breytum (Leslie et al., 2004, Newman og McGaughy, 2011 og Snyder o.fl., 2014). Flóknari verkefni virðast stöðugt skila meiri sveigjanleika hjá unglingum. Fjögurra kosta viðsnúningsverkefni, sem krefst meiri vitsmunalegrar álags en venjulegra tveggja valkosta breytingahönnunar, leiddi í ljós meiri sveigjanleika hjá unglingum samanborið við fullorðna mýs (Johnson og Wilbrecht, 2011). Að auki sýna nýleg gögn að eftir að hafa lært að halda aftur af aðgerð í viðurvist vísbendinga, öðlast unglingar rotturnar þá vísbendingu hraðar sem Pavlovian-skilyrt áreiti sem spá fyrir um umbun, eins og metið er með aukningu á umgengni um umbun. Þetta benti til þess að unglingar geti fljótt aðlagað gildi vísbendingar sem áður var áberandi (sem er frábrugðið viðsnúningsverkefnum, sem venjulega fela í sér að rekja gildi til áður ólaunaðrar vísbendingar). Nýleg tilraun í rannsóknarstofu okkar prófaði þennan hæfileika til að aðlagast breytingum á sjálfsmynd vísbendinga frekar með því að þjálfa rottur í tæknilegri hugmyndafræði, þar sem 10 s vísbending (ljós eða tónn) var kynnt og nefstunga í upplýst höfn leiddi til afhending matarköggla. Enginn munur kom fram á réttum svörum milli fullorðinna og unglinga í þessu verkefni (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / aldurshópur; Fig. 2). Í öðrum áfanga þessarar tilraunar var hljóðfæraleikur færður að hætti 10 Pavlovian vísbendingar. Eftir breytinguna á samskiptum við útkomu sýndu unglingar hærra hlutfall Pavlovian nálgunar meðan á þessari vísbendingu stóð en fullorðnir, metið með þeim tíma sem varið var í matarkistunni meðan á biðlinum stóð (F(1,12) = 6.96, p = .023; Fig. 2). Í samanburðartilraun, unnu unglingar og fullorðnir rottur Pavlovian nálgun við skáldsögu bending á jöfnu hraða, sem benti til þess að þessi áhrif væru ekki tengd aldursbundnum mismun á almennri getu til að læra eða framkvæma Pavlovian ástand (F(1,12) = .26, p = .62). Þessar upplýsingar benda því til þess að þegar vísbending virkar annað hvort sem stöðvunar- eða stöðvunarmerki innan tæknilegs samhengis, þá geta breytingar á samskiptum um útkomu verið sveigjanlegri fyrir unglinga rottur hraðar en fullorðnir. Þessi eiginleiki unglingsheila myndi gera honum kleift að aðlagast breytingum á gildi áberandi vísbendinga eða umhverfis á skilvirkari hátt en fullorðinn heili. Þetta er áhugaverð niðurstaða vegna þess að mikið af rannsóknum á unglingum beinist að vanaðlögunarhegðun, en almennt er lagt til að hegðunarsveigjanleiki sé hagstæður einkenni.

  • Full stærð mynd (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Rottur fyrir fullorðna og unglinga lærðu að framkvæma tæki til að fá verðlaun í kjölfar kynningar. (B) Sama vísbending var færð yfir í Pavlovian vísu, þar sem umbunin var ekki lengur háð svörun, en var ávallt afhent þegar bendingunni lauk. Unglingsrottur öðluðust Pavlovísk viðbrögð við bendingunni (skilgreind sem tími sem varinn í matar troginu í að sjá fyrir umbun meðan á bendingunni stóð) hraðar en fullorðnir.

Samandregin gögn benda til þess að rottur á unglingsaldri geti umritað samband milli vísbendinga og niðurstaðna þar sem vísbendingar voru áður mikilvægari með sveigjanlegri hætti en fullorðnir (Simon et al., 2013; Fig. 2), eða við aðstæður með hærra vitsmunalegt álag (Johnson og Wilbrecht, 2011). Ofurviðbrögðin sem komu fram hjá unglingum DMS við launatengda atburði (Sturman og Moghaddam, 2012) gæti stuðlað að aukinni getu til að breyta atferlisáætlunum (Kimchi og Laubach, 2009). Það væri áhugavert að skrá frá unglinga DLS, sem tekur þátt í að læra og tjá venjulega hegðun, til að fylgjast með því hvort þetta svæði er ofvirkt miðað við fullorðna. Lagt er til að flýta venjumyndun stuðli að fíkn, þar sem hegðun fíkniefnaleitar er minna viðkvæm fyrir neikvæðum afleiðingum eiturlyfjaneyslu og fíknar (Everitt o.fl., 2008 og Hogarth o.fl., 2013). Þannig er áframhaldandi rannsókn á hlutverki þróunar DS í vanabundinni myndun mjög viðeigandi gagnvart yfirvegun eiturlyfjafíkn unglinga.

Bæði DS og VS taka þátt í áhættusömri ákvarðanatöku (Cardinal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno o.fl., 2013 og Mitchell o.fl., 2014), skilgreint sem val á áhættusömu yfir öruggri umbun. Áhættusöm hegðun er einkenni unglingsáranna og tengist eiturlyfjaneyslu (Bornovalova o.fl., 2005 og Balogh o.fl., 2013). Ennfremur sýna nýlegar vísbendingar frá rottulíkani um áhættusama ákvarðanatöku að áhættusöm hegðun hjá unglingum spáir sjálfsstjórnun kókaíns (Mitchell o.fl., 2014), sem getur auðveldað eiturlyf misnotkun og fíkn á unglingsárum (Adriani og Laviola, 2004, Merline o.fl., 2004 og Doremus-Fitzwater et al., 2010). Minni aðgengi dópamínviðtaka á báðum svæðisbundnum svæðum er fyrirsjáanlegt fyrir hærra stig áhættusömrar ákvarðanatöku hjá rottum, og staðbundið innrennsli sértækra dópamínörva annað hvort kerfisbundið eða inn í unglingastrauminn dregur úr áhættusömu hegðun (Simon et al., 2011 og Mitchell o.fl., 2014). Í samræmi við það sýna unglingar rottur minni dópamín svörun og TH tjáningu í DS (Matthews o.fl., 2013), sem getur veitt hluta aðferðar fyrir áhættuhegðun unglinga. Áhættusöm ákvarðanataka tengist einnig taugafrumum og tjáningu dópamínviðtaka í OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst o.fl., 2010, Simon et al., 2011 og O'Neill og Schultz, 2013). Hugsanlegt er að ofvirk umbunarsvörun bæði í OFC og DS (Sturman og Moghaddam, 2011b og Sturman og Moghaddam, 2012) tengjast óhóflegri og stundum vanhæfri áhættuákvörðun á unglingsárum. Frekari rannsókn á þessum hringrásum gæti skilað áhugaverðum gögnum og meðferðarúrræðum fyrir fyrstu stig sjúkdóma sem einkennast af áhættusömu hegðun sem birtist á unglingsárum, þ.mt fíkn, geðklofa og þunglyndi (Ludewig o.fl., 2003, Bornovalova o.fl., 2005 og Taylor Tavares o.fl., 2007).

2.3. Ventral tegmental svæði

Dópamín taugafrumur, sérstaklega þær sem eru staðsettar á ventral tegmental area (VTA), taka þátt í vinnslu umbóta, tengdrar náms og meinafræði fíknar, geðraskana og geðklofa (Wise og Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Vitur, 2004, Sesack og Grace, 2010 og Howes o.fl., 2012). Dópamínkerfinu hefur verið beitt í varnarleysi unglinga og veikinda (Luciana o.fl., 2012, Matthews o.fl., 2013 og Niwa o.fl., 2013), og þættir flutnings dópamíns og virkni VTA eru mismunandi hjá fullorðnum og unglingum (Robinson o.fl., 2011, McCutcheon et al., 2012 og Matthews o.fl., 2013). Að auki verkefni dópamíns taugafrumna í VTA að forstilltu heilaberki og ventral striatum, svæði sem hafa verið í þroska á unglingsárum. Lítið er þó vitað um hvernig unglinga VTA taugafrumum vinnur umbunatengda atburði samanborið við fullorðna. Nýleg forprófun á utanfrumuvirkni frá VTA taugafrumum hjá fullorðnum og unglingum rottum bendir til þess að þessar taugafrumur hafi svipað basal hleðsluhraða og svara umbunartengdum vísbendingum (Kim og Moghaddam, 2012), og unnið er að því að meta umbunarvinnslu unglinga á þessu og öðrum dópamínvirkum svæðum.

2.4. Yfirlit yfir vinnslurásir fyrir umbun

Unglingar sýna aukna hvatvís hegðun, áhættutöku, vísbendingu um eiturlyf, eiturlyf og verðlaun og sveigjanleika í hegðun miðað við fullorðna. Eins og lýst er hér að ofan sýndi raflífeðlisfræði á einingum aldurstengdan mun á vinnslu á launum sem líklega tengjast þessum hegðunarhneigð. Unglingar sýna ofvirkingu til að umbuna miðað við fullorðna bæði í OFC og DS (Fig. 3). OFC verkefnið beinlínis til DS, að minnsta kosti hjá fullorðnum nagdýrum, sem bendir til að óþroskaður OFC-DS tenging geti einnig stuðlað að þessum áhrifum sem fram hafa komið (Berendse et al., 1992 og Reep o.fl., 2003). Dópamínvirkar taugafrumur sem verja frá substantia nigra verkefninu einnig til DS (Voorn et al., 2004) og afbrigðileg virkni, sem vakin hefur verið fyrir umbun í þessum taugafrumum, getur stuðlað að ofvirkri DS umbun vinnslu á unglingsárum. Minni útstreymi dópamíns sem sést hefur í DS í kjölfar útsetningar fyrir amfetamíni bendir til þess að þessar taugafrumur geti örugglega verið ofvirkar samanborið við fullorðna, þó að frekari tilraunir séu nauðsynlegar til að staðfesta þennan virkni mun. Virkni vakti virkni í DLS, sem fær sterkasta dópamínvirka inntakið frá substantia nigra (Groenewegen, 2003 og Voorn et al., 2004), er einnig líklegt að munur sé á milli fullorðinna og unglinga, þar sem þróun hegðunarvenja er breytileg milli líftíma (Johnson og Wilbrecht, 2011, Newman og McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 og Snyder o.fl., 2014).

  • Full stærð mynd (25 K)
  • Fig. 3.   

    Breytt umbunarbraut fyrir unglingaheilann. Tengingar almennra „umbunarkerfa“ eru sýndar í svörtu og fela í sér kjarnaaðlögun (NAc), ventral tegmental area (VTA) og medial prefrontal cortex (mPFC). Niðurstöður okkar hjá unglingum bera kennsl á viðbótarvinnsluferli sem lýst er með rauðu. Okkur finnst að dópamínspár á ristilhrygginn (DS), sem stafa af substantia nigra (SNc), geti verið ofvirkar hjá unglingum (Matthews o.fl., 2013) á meðan heilaberki í barka (OFC) og DS taugafrumum unglinga eru ofviðbrögð við laun miðað við fullorðna (Sturman og Moghaddam, 2011a, Sturman og Moghaddam, 2011b og Sturman og Moghaddam, 2012). Aftur á móti er losun NAc-dópamíns og umbunin vakin og virkni grunnlínu dópamín taugafrumna á ventral tegmental svæðinu (VTA) sambærileg milli fullorðinna og unglinga (Kim og Moghaddam, 2012 og Matthews o.fl., 2013).

Athyglisvert var að enginn verulegur aldurstengdur munur sást í NAc umbun vinnslu, þrátt fyrir að VS væri áberandi þáttur í líkönum um hegðunarleysi unglinga (Ernst o.fl., 2009 og Geier o.fl., 2010). Þessi svipaða taugastarfsemi milli aldurshópa er í samræmi við skýrslur um engan aldurstengdan mun á vökva dópamíns frá völdum lyfja í NAc (Frantz o.fl., 2007 og Matthews o.fl., 2013), þó að rannsóknir á tjáningu dópamínviðtaka í NAc séu andstæðar (Teicher et al., 1995 og Tarazi og Baldessarini, 2000). Skortur á mismun á verðlaunavinnslu NAc útilokar ekki áhrif þroska NAC þroskaðra á viðkvæmni í hegðun og geðsjúkdómafræði; þó sást munur á hvatningarferlum á unglingsárum (Spjót, 2011) geta stafað af virkni taugastarfsemi á DS og PFC svæðum í meira mæli en NAc. Sameiginlega benda þessar niðurstöður til þess að hefðbundnum heila umbunarbrautum ætti að vera breytt fyrir unglinga (Fig. 3).

3. Niðurstaða

Niðurstöðurnar sem hér eru skoðaðar upplýsa framtíðar unglingarannsóknir á tvo vegu: (1) grunnvirkni eða viðbrögð við skynjunarörvun svo sem umbun sem spá fyrir um bætur eru ekki fyrir áhrifum, eða hafa minni áhrif, en taugafrumvinnsla um tíma umbunar. Þannig getur áhersla á svörun umbunar veitt hugsjón lífmerkisins fyrir snemma varnarleysi vegna hvata og áhrifa. (2) Öfluð taugafrumvörp komu fram á svæðum sem venjulega eru ekki tengd launavinnslu hjá fullorðnum. Þannig getur kraftmikill hringrás áhugasamra hegðana verið önnur en fullorðna líkön okkar og fela í sér barkalaga og basal ganglia svæði sem eru ekki klassískt tengd vinnslu umbóta. Framtíðaráhersla á svæði eins og DS gæti eflt þekkingu okkar um þessa kraftmiklu rafrásir og framlag hennar til veikleika veikinda hjá einstaklingum sem eru í áhættuhópi.

Hagsmunaárekstrar

Höfundarnir lýsa því yfir að engar hagsmunaárekstrar séu til staðar.

Þakkir

Þessi vinna var studd af DA 035050 (NWS) Og MH048404-23 (BM).

Meðmæli

  •  
  • Samsvarandi rithöfundur við: University of Pittsburgh, Department of Neuroscience, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, United States. Sími: + 1 412 624 2653; fax: + 1 412 624 9198.