Structural MRI í barnaheilbrigðisþróun: Hvað höfum við lært og hvar eigum við að fara? (2010)

Neuron. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC 2012 Febrúar 23.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Taugafruma

Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.

Fara til:

Abstract

Segulómun (MRI) gerir áður óþekktan aðgang að líffærafræði og lífeðlisfræði þróunarheilans án þess að nota jónandi geislun. Undanfarna tvo áratugi hafa þúsundir Hafrannsóknastofnunar skannanna frá heilbrigðum unglingum og þeir sem eru með geðsjúkdómaleg veikindi verið aflað og greindir með tilliti til greiningar, kynlífs, erfðafræði og / eða sálfræðilegra breytna eins og greindarvísitölu. Fyrstu skýrslur þar sem samanburður á stærðarmun á ýmsum íhlutum heila var að meðaltali í stórum aldurshópum hefur leitt til langsum rannsókna þar sem skoðaðar voru þróunarleiðir með tímanum og mat á taugrásir öfugt við mannvirki í einangrun. Þrátt fyrir að Hafrannsóknastofnunin sé enn ekki með reglubundna sjúkdómsgreiningarhæfileika til að meta taugasjúkdóma hjá börnum, hafa mynstur dæmigerðs gegn óhefðbundnum þroska komið fram sem kunna að skýra meinaferli og benda til markmiða fyrir íhlutun. Í þessari umfjöllun erum við tekin saman almenn framlög MRI til uppbyggingar á skilningi okkar á taugaþróun í heilsu og veikindum.

Hafrannsóknastofnunin í heila líffærafræði í dæmigerðri þróun barna

Heilinn í mönnum hefur sérstaklega langan þroska þar sem mismunandi vefjategundir, heilauppbygging og taugrásir eru með mismunandi þroskabrautir sem gangast undir kraftmiklar breytingar allt lífið. Lengdar MR skannanir á venjulega þroskandi börnum og unglingum sýna vaxandi rúmmál hvítra (WM) rúms og hvolfi U laga brautir af gráu efni (GM) með hámarksstærðum sem koma fram á mismunandi tímum á mismunandi svæðum. Mynd 1 sýnir aldur eftir stærð brautar frá langsum rannsókn sem samanstendur af 829 skannum frá 387 einstaklingum, aldri 3 – 27 ár (sjá Mynd 1 og Viðbótar tilraunir).

Mynd 1 

Þroskabrautir í mótefnafræði heila: Aldur 6 – 20 ár

Heildarheilamagn

Í árgöngum barna geðdeildar, sem fram kemur hér að framan, fylgir heildarheilamagn eftir hvolfi U-laga braut sem náði hámarki á aldrinum 10.5 hjá stúlkum og 14.5 hjá strákum (Lenroot et al., 2007). Hjá bæði körlum og konum er heilinn þegar kominn í 95% af hámarksstærð eftir aldur 6 (Mynd 1A). Á þessum aldri er meðalheilastærð hóps meðal karla ~ 10% stærri en hjá konum. Þessi munur á 10% er í samræmi við miklar rannsóknir á taugamyndun og rannsóknum eftir fæðingu en er oft útskýrt að það tengist stærri líkamsstærð karla. Hjá börnum okkar eru líkamar drengjanna ekki stærri en stúlkur fyrr en eftir kynþroska. Frekari vísbendingar um að heilastærð sé ekki vel tengd líkamsstærð er grundvallarafköst á þroskabrautum heila og líkamsstærðar, þar sem líkamsstærð eykst um það bil 17 aldur.

Ekki ætti að túlka mismun á stærð heilans sem endilega veita hvers konar hagnýta kosti eða galla. Þegar um er að ræða mun á körlum og konum mega stórfelldir uppbyggingarráðstafanir ekki endurspegla kynferðislegan mismun á mismun á virkni sem skiptir máli, svo sem taugatengingu og viðtaka þéttleika.

Sowell og félagar mældu breytingar á rúmmáli heila hjá hópi 45 barna sem voru skönnuð tvisvar (2 ára millibili) á aldrinum 5 og 11 (Sowell o.fl., 2004). Með því að nota mjög mismunandi aðferð, þar sem fjarlægðin var mæld á milli punkta á yfirborði heilans og miðju heilans, fundu þau aukningu á stærð heilans á þessu aldursskeiði, sérstaklega á framhliðinni og utan svæðis.

Cerebellum

Caviness o.fl., í þversniðsýni af 15 drengjum og 15 stúlkum á aldrinum 7 – 11, kom í ljós að heilaæxlið var í fullorðinsrúmmáli hjá konum en ekki körlum á þessu aldursbili, sem bendir til þess að seint þroski og kynferðisleg svívirðing hafi komið fram (Caviness et al., 1996). Hefð hefur verið lýst á starfsemi smábarnsins sem tengist stjórnun hreyfilsins, en nú er almennt viðurkennt að smábarnið sé einnig með í tilfinningalegri vinnslu og öðrum hærri vitsmunalegum aðgerðum sem þroskast allt á unglingsárum (Riva og Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

Í árgöngum barna geðdeildar voru þroskaferlar með heildarstærð smáborða svipaðir og á heilaþrepinu eftir hvolfi U-laga þroskabraut með hámarksstærð sem átti sér stað við 11.3 hjá stúlkum og 15.6 hjá strákum. Öfugt við þróunar nýlegri heila- og hálfkúlulaga, sem fylgdi hvolfi U-laga þroskabrautarinnar, breyttist stærð smábarnasmíði ekki á þessu aldursskeiði (Tiemeier o.fl., 2010).

Hvítt mál

Hvíti liturinn á „hvítu efni“ er framleiddur af mýelín, feitum hvítum slíðrum sem myndast af oligodendrocytes sem vefjast um axonar og auka hraðann á taugaboðunum verulega. Rúmmál WM eykst yfirleitt um barnæsku og unglingsár (Lenroot et al., 2007), sem kunna að liggja til grundvallar meiri tengingu og samþættingu ólíkra taugrásar. Mikilvægur eiginleiki sem nýlega hefur verið þeginn er að mýelín hámarkar ekki einfaldlega flutningshraða heldur mótar tímasetningu og samstillingu taugafrumumynstra sem skapa virkan net í heila (Fields og Stevens-Graham, 2002). Samhliða þessu fannst rannsókn sem notaði mælikvarða á þéttleika hvítra efna til að kortleggja svæðisbundna vöxt hvítra efna staðbundna aukningu milli barna og unglinga. Barkæða- og mænuvegir sýndu aukningu sem var svipaður að stærð báðum megin, meðan svæði tengdu framhlið og tímabundið svæði sýndu meiri aukningu á vinstri hlið tungumálatengdra svæða (Paus o.fl., 1999).

Grey Matter

Þrátt fyrir að WM aukist á barns- og unglingsárum fylgja brautir erfðabreyttra rúma hvolft U-laga þroskabraut. Mismunandi þroskaferlar WM og GM telja náin tengsl taugafrumna, glial frumna og myelíns, sem eru samverkandi þættir í taugakerfi og eru tengdir með ævilöngum gagnkvæmum tengslum. Erfðabreytingar á barksterum á voxel stigi frá aldri 4 til 20 ára, unnar úr skannum á 13 einstaklingum sem hver hafði verið skannaðir fjórum sinnum með ~ 2 ára millibili eru sýndar í Mynd 2 (fjör er að finna á http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay o.fl., 2004b). Aldur hámarks erfðabreyttra þéttleika er elstur á aðal skynjavirkjasvæðum og síðast á hærri röð samtaka svæða, svo sem bólgusótt, forstilltu heilaberki, óæðri parietal og betri tímabundin gyrus. Óleyst spurning er að hve miklu leyti lækkun á erfðabreyttum barksterum er knúin áfram af samstilltum pruning á móti myelination meðfram GM / WM landamærunum (Sowell o.fl., 2001). Rúmmál caudate kjarnans, sem er erfðabreyttan hluta barkstera, fylgir einnig hvolfi U-laga þroskabraut, með tinda svipaða framhliðunum sem þær deila víðtækum tengslum við (Lenroot et al., 2007).

Mynd 2 

Svæðisþroski barkstýlsþykktar: aldur 4 – 21 ár

Þróunarferlar: Ferðin sem og áfangastaðurinn

Áberandi forsætisráðherra sem nú er komið á í taugamyndagerðabókmenntum er að lögun aldurs eftir brautarstærð gæti tengst virknieinkennum enn frekar en alger stærð. Til dæmis, í lengdarrannsókn sem samanstóð af 692 skannum frá 307 sem voru venjulega að þróa einstaklinga, var aldur eftir barkstigsþykktarferlum meira spá fyrir greindarvísitölu en munur á þykkt barka við 20 ára aldur (Shaw et al., 2006a). Aldur eftir brautum er einnig meira áberandi en kyrrstæðar ráðstafanir vegna kynlífsdimorfis þar sem hámarksrúmmál erfðabreyttra sviða kom fyrir 1 – 3 árum áður hjá konum (Lenroot et al., 2007). Ferlar eru í auknum mæli notaðir sem áberandi svipgerð í rannsóknum á geðsjúkdómafræði (Giedd et al., 2008).

Margir geðraskanir (bæði barn og fullorðinn) hafa lengi verið í tilgátu til að endurspegla lúmskur frávik í þroska heila. Rannsóknir á þroskum á heila hafa endurvakið og aukið skilning okkar á eðlilegum og óeðlilegum þroskamynstri sem og viðbrögðum úr plasti við veikindum. Það er utan gildissviðs þessarar endurskoðunar að ræða hvaða truflun sem er í mikilli dýpt, en yfirlit yfir röð rannsókna á athyglisbrest / ofvirkni (ADHD), mjög snemma (barnæsku) geðklofi (COS) og einhverfu sýna nokkrar lykilreglur.

Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder

ADHD er algengasti taugaræktarsjúkdómur barna og hefur áhrif á milli 5% og 10% barna á skólaaldri og 4.4% fullorðinna (Kessler et al., 2005). Það eru enn deilur um þennan röskun vegna skorts á líffræðilegum greiningarprófum, tíðni áberandi einkenna (eftirlitsleysi, eirðarleysi og hvatvísi) hjá almenningi, góð langtímaárangur í um það bil helmingi barnatilfella og mögulegra ofnotkun örvandi lyfjameðferðar.

Rannsóknir á myndgreiningum á ADD þversniðs vísbendinga benda stöðugt til þátttöku í framhliðum (Castellanos o.fl., 2002), parietal lobes (Sowell o.fl., 2003), basal ganglia (Castellanos og Giedd, 1994), corpus callosum (Giedd et al., 1994) og lítill hluti (Berquin o.fl., 1998). Rannsóknir á myndgreiningum á lífeðlisfræði heila styðja einnig þátttöku í framan-basal ganglia hringrás með öflugum mótandi áhrifum frá heilaæxli (sjá Giedd et al., 2001, til skoðunar).

Vegna þess hve fjölbreytt úrval klínískra niðurstaðna sést hjá ADHD hafa lengdarrannsóknir verið sérstaklega áhugasamar. Slíkar rannsóknir benda til þroskafrágangs á barkaþykktarbrautum sem eru mest áberandi fyrir framhliðarnar (Shaw et al., 2007a) (sjá Mynd 3). Almennt mynstur aðal skynjunar svæðanna sem náði hámarks barkstykkisþykkt áður en fjölbrigði, háröðunarsvæði komu fram bæði hjá þeim sem voru með og án ADHD. Hins vegar var miðgildi aldurs þar sem 50% af barksterapunkta náði hámarksþykkt var 10.5 ár fyrir ADHD og 7.5 ár fyrir samanburð. Svæðið þar sem mestur aldursmunur var var miðju forrétthyrndar heilaberki og náði hámarksþykkt við 10.9 ár hjá þeim sem voru með ADHD og 5.9 ár fyrir samanburð.

Mynd 3 

Töf á þroska barkaþykktar við ADHD

Þema ADHD rannsókna okkar er að klínísk framför speglast oft af samleitni þróunarferla í átt að dæmigerðri þróun og að þrávirkni ADHD fylgir stigvaxandi frávik frá dæmigerðri þróun. Við höfum sýnt fram á þetta fyrir heilaberki, þar sem eðlileg normalcortic normalisation fylgdi klínískum framförum (Shaw et al., 2006b) - og fyrir heilaæðið, þar sem stigmagnstap á óæðri aftari lobes endurspeglar þrávirkni ADHD (Mackie o.fl., 2007). Svipuð lögmál gæti átt við um hippocampus: börn með ADHD sem hafa umboð sýna braut sem er svipuð og í dæmigerðri þróun, en viðvarandi ADHD fylgir stigvaxandi tapi á hippocampal (Shaw et al., 2007b). Þessar mjög mikilvægu niðurstöður eiga sér stað óháð og því getur maður ekki einfaldlega séð ADHD sem „seinkaða framþróun í framan.“ Einnig ætti að leggja áherslu á að hingað til eru þessar ráðstafanir einar eða saman ekki klínískt gagnlegar til hvorki greiningar né klínísks árangurs.

Örvandi lyf eru áfram áhrifaríkasta og víða notuð meðferð við ADHD, bætir við hegðun verkefna og lágmarkar truflandi einkenni. Fyrri rannsóknir sem benda til þess að örvandi lyf hafi haft eðlileg áhrif á þroska undirborðs og hvítt efni (Castellanos o.fl., 2002) hafa verið rýmkaðir til að þróa barkstera (Shaw et al., 2009) og til thalamus (Logvinov o.fl., 2009). Hvort þessi eðlileg staðreynd táknar virkni- eða meðferðartengd plastbreyting eða bein bein taugaráhrif lyfja er ekki vitað.

Töluverðar faraldsfræðilegar og taugasálfræðilegar vísbendingar eru um að ADHD sé best talið víddar og liggur á ystu stig stöðugrar dreifingar einkenna og undirliggjandi vitsmunalegra skerðinga. Við spurðum því hvort þroska barkstera hjá börnum með venjulega þroska með einkenni ofvirkni og hvatvísi líkist því sem finnst í heilkenninu. Sérstaklega komumst við að því að hægari tíðni barkstíflsþynningar á síðburði og unglingsárum, sem við fundum áður við ADHD, er einnig tengd alvarleika einkenna ofvirkni og hvatvísi hjá venjulega þroskandi börnum, sem gefur taugasérfræðilegar vísbendingar um víddar röskunarinnar.

Geðklofi

Geðklofi er víða álitinn taugaræktarsjúkdómur (Weinberger, 1987; Rapoport o.fl., 2005). Rannsóknin á COS veitir frábært tækifæri til að kanna sértækni frávik frá taugakerfinu þar sem hægt er að fá (1) skannar á öflugustu og viðeigandi tímabilum þroska heila og (2) hliðstæða barna í upphafi dæmigerðra veikinda hjá fullorðnum alvarlegri svipgerð sem er ólíklegri til að verða fyrir áhrifum af umhverfisþáttum og líklegri til að sýna erfðaáhrif.

Rannsókn á COS hefur verið í gangi hjá NIMH síðan 1990. Greiningin er gerð með óbreyttum DSM-III-R / IV viðmiðum og í flestum tilvikum eftir lyfjalaus skoðun á legudeildum. Þótt sjaldgæft sé að koma fram ~ 1 / 500thaf svo oft sem geðklofi hjá fullorðnum (AOS), líkjast COS tilfellin (n = 102 til þessa) klínískt AOS tilvik þar sem allar afbrigðilegar, fjölskyldulegar og taugalíffræðilegar rannsóknir í COS sýna svipaðar niðurstöður og í AOS, sem bendir til samfellu milli þessara tveggja sjúkdóma (Gogtay og Rapoport, 2008).

Niðurstöður úr taugamyndun frá COS árganginum eru í samræmi við AOS fræðiritin sem sýndu aukið rúmmál hliðar slegils, minnkaði heildar- og svæðisbundið erfðabreytt barkstig, minnkaði hippocampal og amygdala rúmmál og jók rúmmál basal ganglia sem þróaðist á unglingsaldri (sjá sjá: Gogtay og Rapoport, 2008, til skoðunar). Það sem kemur helst í ljós með langsum gögnum er framsækið erfðabreyting á barksterum á unglingsárum (Thompson et al., 2001) og seinkaði þróun hvítra efna (Gogtay o.fl., 2008). Lækkun erfðabreyttra barka verður meiri með aldrinum (eftir því sem heilbrigða hópleiðin um þynningu barkaþræðinga „nær upp“ með hraðari uppsöfnun á erfðabreyttum barksterum sem sést í COS). Sýnt hefur verið fram á að erfðabreyting á barkstera í geðklofa stafar af tapi „taugafrumu“, sem samanstendur af glia, synaptic og dendritic arbors, og æðum (Selemon og Goldman-Rakic, 1999). Rannsóknir eftir fæðingu sýndu ekkert útbreitt taugafrumu við geðklofa eða svörun við glial við hugsanlegum taugaskaða. Byggt á þessum og öðrum samleitnum gögnum hafa þróunarlíkön af óeðlilegri samstillingarvirkni eða uppbyggingu ráðandi (Weinberger o.fl., 1992).

Einhverfa

Sjálfhverfa er skilgreind af óeðlilegri hegðun á sviði samskipta, félagslegrar tengingar og staðalímyndaðrar hegðunar á fyrstu 3 æviárunum. Hjá börnum með einhverfu er snemma hröðun á vöxt heila, sem skyggir yfir dæmigerðar víddir, sem leiðir til tímabundinnar stækkunar á heila (Courchesne o.fl., 2007). Hugarannsóknir og erfðarannsóknir á COS veittu óvænt tengsl við einhverfu með tilliti til „tilfærslu til hægri“ í snemma heilaþróunar (hraðari heilavöxtur fyrstu ár ævinnar í einhverfu og ótímabæra lækkun á leggþykkt á unglingsárum fyrir COS) . Hugsanleg millistig svipgerð breyttrar tímasetningar á þroskaheilum í heilaRapoport o.fl., 2009) eða aðrar „skautaðar“ heilabrautir hafa verið lagðar til (Crespi o.fl., 2010). Við spáum því að rannsóknir í meðferðum í framtíðinni muni beinast að lyfjum sem hafa almennari „eðlileg áhrif“ á þroska heila. Hingað til eru takmarkaðar vísbendingar um að örvandi lyf geti haft slík áhrif eins og getið er hér að ofan (Sobel o.fl., 2010).

Í stuttu máli, klínískar rannsóknir benda til sjúkdómsgreiningar á sérstökum hópi á anatomískum heila sem, þó að þeir séu ekki greindir, séu farnir að skýra tímasetningu og eðli frávika frá dæmigerðri þróun. Að nota brautir (þ.e. formgerðarmælingar eftir aldri) sem endófenótýpa getur veitt mismununarkraft þar sem kyrrstæðar ráðstafanir gera það ekki (Giedd et al., 2008). Það verður æ ljósara að sömu sameinda erfðafræðilega áhættu getur verið tengd ýmsum geðrænum svipgerðum, þar á meðal einhverfu, geðhvarfasjúkdómi, geðklofa, þroskahömlun og flogaveiki. Aftur á móti er líklegt að sömu geðræna svipgerð endurspegli fjölmörg sjaldgæf erfðaafbrigði eins og afbrigði afritunarnúmera (Bassett o.fl., 2010; McClellan og King, 2010). Að kanna hlutverk erfðaafbrigða við tímasetningu þroska heila gæti skýrt sum þessara atriða viðkvæmni og sérstöðu.

Mikill breytileiki í heilaaðgerðum milli einstaklinga

Öll gögn sem kynnt eru hér að ofan verða að vera túlkuð í ljósi sláandi mikils breytileika í mælingum á heilastærð milli einstaklinga (Lange o.fl., 1997). Þessi mikli breytileiki nær einnig til mælinga á undirlagi heila. Mikill breytileiki og veruleg skörun flestra aðgerða hjá flestum hópum sem bornir eru saman hefur djúpstæð áhrif á greiningaraðstoð geðgreininga á geðdeildum og næmi / sértækni þess að nota taugamyndun til að spá fyrir um hegðun eða getu hjá tilteknum einstaklingi. Til dæmis, þrátt fyrir að greint hafi verið frá meðalmeðferðarmyndunarfræðilegum mismunur á líffærafræði vegna allra helstu geðrænna kvilla, er MRI ekki eins og er ætlað til venjubundinnar greiningar á neinum. Sömuleiðis, þó að á hópmeðaltali sé tölfræðilega sterkur munur á milli karla og kvenna heila, þá er ekkert í einstökum Hafrannsóknastofnuninni til að heyra skjóta með sjálfstrausti hvort það er af manni eða konu. Sem hliðstæðan er hæð fyrir fullorðna karla verulega meiri en hæð fullorðinna kvenna. En það eru svo margar konur hærri en svo margir karlar að hæð ein væri ekki mjög gagnleg leið til að ákvarða kyn einhvers. Mismunur á hæð karla og kvenna er um það bil tvöfalt stærðargráða flestra taugamyndunar eða taugasálfræðilegra ráðstafana.

Að fara frá meðalhópamismun til einstaklingsnotkunar er ein helsta áskorunin við taugamyndun. Þar sem mikið af gagnsemi taugamyndunar treystir á að hve miklu leyti hægt er að takast á við þessa áskorun er bókhald fyrir breytileikann mjög mikilvægt. Í eftirfarandi kafla munum við skoða nokkrar af þeim breytum sem vitað er að hafa áhrif á breytileika í þroska heila.

Áhrif á þroskabrautir líffærafræði í heila á barnsaldri og unglingsárum

Gen og umhverfi

Með því að bera saman líkt milli einlyfjafræðilegra tvíbura, sem deila ~ 100% af sömu genum, og tvíhverfa (DZ) tvíbura, sem deila ~ 50% af sömu genum, getum við áætlað hlutfallslegt framlag erfða og ógenetískra áhrifa á brautir heilaþróun. Til að eltast við þessa spurningu erum við að gera rannsókn á lengd taugamyndunar á tvíburum og höfum nú aflað ~ 600 skannar frá 90 MZ og 60 DZ tvíburapörum. Byggingarjöfnunar líkanagerð (SEM) er notuð til að meta aldur × gen × umhverfissamspil og önnur blóðfyrirbæri sem skora á hefðbundna túlkun á tvíburagögnum. SEM lýsir samverkandi áhrifum sem (A) viðbótar erfðafræðilegum, (C) sameiginlegum umhverfisþáttum, eða (E) einstökum umhverfisþáttum (Neale og Cardon, 1992). Í flestum heilabyggingum sem eru skoðuð eru erfðaaukandi áhrif (þ.e. „arfgengi“) mikil og sameiginleg umhverfisáhrif lítil (Wallace o.fl., 2006). Aukaáhrif erfða við heildar rúmmál heila og lobar (þ.mt erfðabreytt GM og WM hólf) voru á bilinu 0.77 til 0.88; fyrir caudate, 0.80; og fyrir corpus callosum, 0.85. Heilinn hefur sérstaka arfgengi og hefur aukin erfðafræðileg áhrif aðeins 0.49, þó að víðtæk öryggisbil njóti varfærinnar túlkunar. Mjög erfðir morfómetrískra aðgerða í heila veita líffræðileg merki fyrir erfða eiginleika og geta þjónað sem markmið fyrir erfðatengingu og rannsóknir á tengslum (Gottesman og Gould, 2003).

Margbreytilegar greiningar gera kleift að meta að hve miklu leyti sömu erfða- eða umhverfisþættir stuðla að mörgum taugalíffræðilegum mannvirkjum. Eins og mismunandi breyturnar, er hægt að samsama þessi samhengi milli mannvirkja í sambönd af erfðafræðilegum eða umhverfislegum uppruna. Þessi þekking er afar mikilvæg fyrir túlkun á flestum tvíburagögnum, þ.mt að skilja áhrif gena sem geta haft áhrif á dreifð taugakerfi, svo og inngrip sem geta haft áhrif á heila allan heim. Sameiginleg áhrif gera grein fyrir meira afbrigði en sérstök áhrif á uppbyggingu, þar sem einn erfðafræðilegur þáttur greinir fyrir 60% breytileika í þykkt barka (Schmitt o.fl., 2007). Sex þættir eru 58% af afbrigðinu sem eftir er og fimm hópar mannvirkja hafa sterk áhrif á sömu undirliggjandi erfðaþætti. Þessar niðurstöður eru í samræmi við geislamyndunartilgátuna um stækkun nýrnaslagæða sem Rakic ​​hefur lagt til (Rakic, 1995) og með tilgátur um að alþjóðlegur, erfðafræðilegur mismunur á frumuskiptingu væri drifkrafturinn á milli misgreiningar á heildarrúmmáli heila (Darlington o.fl., 1999; Finlay og Darlington, 1995; Fishell, 1997). Að efla allan heilann þegar aðeins er hægt að velja sértækar aðgerðir er efnaskipta kostnaðarsamt, en fjöldi stökkbreytinga sem þarf til að hafa áhrif á frumuskiptingu væri mun minni en sá sem þarf til að breyta heila skipulagi.

Aldursbundnar breytingar á arfgengi geta verið tengdar tímasetningu á tjáningu gena og tengd aldri upphafs sjúkdóma. Almennt eykst arfgengi með aldri fyrir WM og lækkar fyrir erfðabreytt magn (Wallace o.fl., 2006), en arfgengi eykst fyrir þykkt barka á svæðum í framhluta heilabarka, parietal og tímabundna lobes (Lenroot et al., 2009). Vitneskja um það hvenær ákveðin heilauppbygging er sérstaklega viðkvæm fyrir erfða- eða umhverfisáhrifum meðan á þróun stendur getur haft mikilvægar fræðslu- og / eða lækningaáhrif.

Mismunur á körlum / konum

Í ljósi þess að næstum allir taugasjúkdómar hafa mismunandi tíðni, aldur við upphaf og einkenni á körlum og konum, er kynjamunur á dæmigerðum þroskaferlum heilans mjög mikilvægur við rannsóknir á meinafræði. Mikill kynjamunur er á þroskabrautum fyrir næstum öll mannvirki, þar sem erfðabreyttar bindi voru venjulega 1 – 3 árum áður hjá konum (Lenroot et al., 2007). Til að meta hlutfallslegt framlag kynjanna litninga og hormóna, er hópurinn okkar að rannsaka einstaklinga með frávik afbrigði af kynjum litninga (td XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd et al., 2007), sem og einstaklingar með frávikshormónastig (td meðfædd nýrnahettum í nýrnahettum, kynferðisleg kynþroska karlkyns karlkyns, Cushing heilkenni) (Merke o.fl., 2003, 2005).

Sértæk gen

Eins og með allar mælanlegar atferlis- eða líkamlegar færibreytur er hægt að flokka einstaklinga í hópa út frá arfgerð. Þá er hægt að meðaltala heilaímyndir af einstaklingum í mismunandi arfgerðarhópum og bera saman tölfræðilega. Hjá fullorðnum íbúum hefur eitt af genunum sem oftast hefur verið rannsakað verið apólípróprótein E (apoE), sem mótar áhættu fyrir Alzheimerssjúkdómi. Flytjendur 4 samsætu apoE hafa aukna áhættu en flutningsmenn 2 samsætunnar eru hugsanlega í minni hættu. Til að kanna hvort apoE samsætur eru með greinilegar taugalíffræðilegar undirskriftir sem hægt er að greina á barns- og unglingsárum, skoðuðum við 529 skannanir frá 239 heilbrigðum einstaklingum á aldrinum 4 – 20 ára (Shaw o.fl., 2007c). Þrátt fyrir að ekki væru marktæk milliverkanir við greindarvísitala, höfðu það þrepaskipta áhrif á þykkt barka í leghálsi og hægra hippocampal svæðum, þar sem 4 hópurinn var þynnstur, 3 arfagreinar á miðju sviðinu og 2 hópurinn sá þykkasti. Þessar upplýsingar benda til þess að mat á börnum gæti einn daginn verið fræðandi fyrir sjúkdóma í byrjun fullorðinna.

Yfirlit / umræða

Þroskaþemu sem varða bæði heilsu og veikindi fela í sér mikilvægi þess að huga að þroskabrautum og miklum breytileika aðgerða milli einstaklinga. Þrátt fyrir mikla breytileika einstaklinga eru nokkur tölfræðilega sterk mynstur meðaltals breytinga á þroska augljós. Sérstaklega eykst WM-rúmmál og erfðabreytt magn berst eftir hvolfi U þroskabrautar þar sem toppar eru nýjustu á háum samtökasvæðum eins og dorsolateral prefrontal cortex. Þessar líffærafræðilegar breytingar eru í samræmi við rafrannsóknarlækningar, starfandi segulómskoðun, postmortem og taugasálfræðilegar rannsóknir sem benda til aukinnar „tengingar“ í þróunarheilanum. „Tenging“ einkennir nokkur hugtök í taugavísindum. Í líffræðilegum rannsóknum getur tengsl þýtt líkamleg tengsl milli svæða heilans sem deila sameiginlegum þroskaferlum. Í rannsóknum á heilastarfsemi lýsir tengsl sambandinu milli mismunandi hluta heilans sem virkjast saman meðan á verkefni stendur. Í erfðarannsóknum vísar það til mismunandi svæða sem hafa áhrif á sömu erfða- eða umhverfisþætti. Allar þessar tegundir tenginga aukast á unglingsárum. Að einkenna þróun taugrásar og breytt tengsl milli ólíkra heilaþátta er eitt virkasta svið rannsókna á taugamyndun eins og lýst er með Power o.fl. (2010) (þetta mál af Taugafruma).

Þrátt fyrir að önnur æðri samtök svæði þroskast einnig tiltölulega seint, hefur þroskaferli bólgueyðandi forstillings heilaberkis mest áberandi farið inn í orðræðu sem hefur áhrif á félags-, löggjafar-, dóms-, foreldra- og menntunarviðbrögð vegna þátttöku þess í dómi, ákvarðanatöku og höggstjórn. Það er einnig í samræmi við vaxandi fjölda bókmennta sem bendir til breytts jafnvægis milli þroskaðra limkerfakerfis sem þroskast fyrr (sem eru aðsetur tilfinninga og síðari þroska framanloppkerfis) og framhaldskerfa sem seinna þroskast (Casey o.fl., 2010a [þetta mál af Taugafruma]). Samband framans og útlima er mjög kraftmikið. Að meta samspil limbískra og vitsmunalegra kerfa er mikilvægt að skilja ákvarðanatöku á unglingsárum.

Sálfræðipróf eru venjulega framkvæmd við skilyrði „köld vitneskja“ - ímyndaðar, litlar tilfinningar. En ákvarðanataka í raunverulegum heimi á sér oft stað við aðstæður „heitrar vitneskju“ - mikil vakning, með hópþrýstingi og raunverulegum afleiðingum. Rannsóknir á taugakerfinu greina áfram á mismunandi líffræðilegum rafrásum sem tengjast völdum heita og kalda vitsmuna og eru farnar að kortleggja hvernig hlutar heilans sem taka þátt í ákvarðanatöku þroskast. Til dæmis sýna unglingar ýktar aðgerðir á kjarnaaðlögun til að umbuna samanborið við börn en ekki munur á virkjun framan í svigrúm (Galvan et al., 2006). Einnig hefur verið sýnt fram á að langvarandi þroski PFC tengist aldurstengdum bata í minni til að fá upplýsingar um upplifun (öfugt við fyrri þroska meðaltíma tímabundinna loftaða uppbygginga sem njóta undantekninga á minningum) (Ofen o.fl., 2007).

„Ráðstefna jafnt og ákvörðunarstaður“ Tenet undirstrikar grundvallaratriði eðlis heila og vitsmunaþroska hjá börnum. Unglinga er sérstaklega mikilvægt stig í taugaþroska og samband milli dæmigerðra þroskabreytinga og upphaf geðsjúkdómalækninga í þessum aldurshópi er svæði í virkri rannsókn. Upphaf nokkurra flokka geðsjúkdóma á unglingsárunum (td kvíða- og skapraskanir, geðrofi, átröskun og vímuefnaneysla) (Kessler et al., 2005) kann að tengjast mörgum heilabreytingum sem eiga sér stað á þessum tíma (Paus o.fl., 2008). Í víðara samhengi getur skilningur á fyrirkomulagi og áhrifum á uppbyggingu og virkni heilaþróunar í æsku hjálpað okkur að beisla þroskalíkamleika heilans til að leiðbeina íhlutun vegna klínískra sjúkdóma og til að skýra slóðina til að stuðla að heilsusamlegri þróun.

Viðbótarefni

Viðbótarupplýsingar

Neðanmálsgreinar

VIÐAUKI UPPLÝSINGAR

Viðbótarupplýsingar felur í sér aðferðafræðileg sjónarmið og er að finna með þessari grein á netinu á doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Meðmæli

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Klínískt greinanleg afbrigðafjölda afritafjölda í kanadískum vatnasvið geðklofa. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. í blöðum. Birt á netinu júlí 18, 2010. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Heilaæxli í ofvirkni með athyglisbresti: rannsókn á segulómskoðun. Taugafræði. 1998; 50: 1087 – 1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Unglingar: Hvað hafa sendingar, umskipti og þýðingar að gera með það? Neuron. 2010a; 67: 749 – 760. Þetta vandamál. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Töluleg formgerð á caudate kjarna í ADHD. Líffræðileg geðlækningar. 1994; 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, o.fl. Þroskabrautir á óeðlilegu magni í heila hjá börnum og unglingum með athyglisbrest / ofvirkni. JAMA. 2002; 288: 1740 – 1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Heilaaldur mannsins 7 – 11 ár: rúmmálagreining byggð á segulómun. Cereb Cortex. 1996; 6: 726 – 736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Kortleggja snemma heilaþróun í einhverfu. Neuron. 2007; 56: 399 – 413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Þróun í heilsu og læknisfræði Sackler colloquium: Comparative genomics of autism and geizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736 – 1741. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Taugaþroski hjá metatherian og eutherian spendýrum: breytileiki og þvingun. J Comp Neurol. 1999; 411: 359 – 368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Ný innsýn í taugafrumum-glia samskipti. Vísindi. 2002; 298: 556 – 562. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Tengt reglulegt samband við þróun og þróun spendýraheila. Vísindi. 1995; 268: 1578 – 1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Svæðisvæðing í telencephalon spendýra. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7: 62 – 69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Fyrrverandi þróun accumbens miðað við sporbraut heilaberki gæti verið undirliggjandi áhættuþáttur hjá unglingum. J Neurosci. 2006; 26: 6885-6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Töluleg formgerð corpus callosum við athyglisbrest með ofvirkni. Am J geðlækningar. 1994; 151: 665 – 669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Greining á heila á athyglisbresti / ofvirkni. Ann NY Acad Sci. 2001; 931: 33 – 49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, o.fl. XXY (Klinefelterheilkenni): magnbundin segulómun í heila, einbeitingarrannsóknum. Barnalækningar. 2007; 119: e232 – e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Brautir á þróun anatomísks heila sem svipgerð. Novartis fannst Symp. 2008; 289: 101 – 112. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Geðklofi í barnsaldri: innsýn úr rannsóknum á taugamyndun. J Am Acad geðlækningar í barnalífi. 2008; 47: 1120 – 1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, o.fl. Dynamísk kortlagning á þroska barkstera hjá mönnum á barnsaldri fram á snemma fullorðinsára. Proc Natl Acad Sci USA. 2004a; 101: 8174 – 8179. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Classen L, Thompson P, Rapoport J. Dynamísk kortlagning á þróun heilabarkstera í geðhvarfasjúkdómi hjá börnum. Neuropsychopharmology. 2004b; 29: S82 – S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Þrívítt óeðlilegt heilavöxtur í geðklofaæxli barns sem birtist með því að nota morfometry sem byggist á tensor. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 15979 – 15984. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Endophenotype hugtakið í geðfræði: etymology og stefnumótandi fyrirætlanir. Er J geðlækningar. 2003; 160: 636-645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Algengi æviloka og aldursdreifing á DSM-IV kvillum í eftirlíkingu National Comorbidity Survey. Arch Gen geðlækningar. 2005; 62: 593 – 602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Breytileiki stærðar í heilabyggingu manna: aldur 4 – 20 ár. Geðdeild Res. 1997; 74: 1 – 12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, o.fl. Kynferðisleg dimorphism í þroskabrautum heila á barns- og unglingsárum Neuroimage. 2007; 36: 1065 – 1073. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Mismunur á erfða- og umhverfisáhrifum á heilabörk manna í tengslum við þroska á barns- og unglingsárum. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 163 – 174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Formfræðilegar breytingar á taugafrumum í sjónu hjá rottum með streptózótósín sykursýki og leiðrétting þeirra með O-isobornylphenol afleiðu. Morfologiia. 2009; 136: 42 – 45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Þróun í heila og klínísk árangur í ofvirkni í athyglisbresti. Am J geðlækningar. 2007; 164: 647 – 655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Erfðafræðilegt misræmi í sjúkdómum manna. Hólf. 2010; 141: 210 – 217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Börn með klassískt meðfætt nýrnahettubil í nýrnahettum hafa minnkað magn amygdala: hugsanleg áhrif á fæðingu og eftir fæðingu. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1760 – 1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Börn upplifa vitsmunalegan hnignun þrátt fyrir snúið við rýrnun í heila einu ári eftir upplausn Cushing heilkennis. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 2531 – 2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Samtök Norður-Atlantshafssamningsins, vísindasvið. Aðferðafræði við erfðarannsóknir á tvíburum og fjölskyldum. Dordrecht; Boston: Kluwer Academic Útgefendur; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Þróun yfirlýsingaminniskerfisins í heilanum. Nat Neurosci. 2007; 10: 1198 – 1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Uppbyggjandi þroska taugaferla hjá börnum og unglingum: Rannsókn í vivo. Vísindi. 1999; 283: 1908-1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Afhverju koma margir geðræn vandamál fram við unglinga? Nat Rev Neurosci. 2008; 9: 947-957. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Þróun mannlegra heila neta. Neuron. 2010; 67: 735 – 748. Þetta vandamál. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Lítið skref fyrir klefann, risastórt stökk fyrir mannkynið: tilgáta um nýkynja stækkun meðan á þróun stendur. Þróun Neurosci. 1995; 18: 383 – 388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Taugaræktarlíkan geðklofa: uppfæra 2005. Mol geðlækningar. 2005; 10: 434 – 449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Sjálfhverfurófsjúkdómar og geðklofi við upphaf barna: klínísk og líffræðileg framlög til tengsla endurskoðuð. J Am Acad geðlækningar í barnalífi. 2009; 48: 10 – 18. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Heilinn stuðlar að hærri aðgerðum meðan á þroska stendur: vísbendingar frá röð barna sem eru meðhöndluð á skurðaðgerð vegna aftari fósturæxla. Heila. 2000; 123: 1051 – 1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Truflanir á heilaæxli: ataxía, dysmetria í hugsun og vitsmunaheilkenni heilans. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16: 367 – 378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Margskipt greining á taugalíffræðilegum samskiptum í erfðafræðilega fræðandi barnasýni. Neuroimage. 2007; 35: 70 – 82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Minni taugaboð tilgáta: Hringrás byggð líkan af geðklofa. Líffræðileg geðlækningar. 1999; 45: 17 – 25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Vitsmunaleg hæfni og þroska í barksterum hjá börnum og unglingum. Náttúran. 2006a; 440: 676 – 679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Langtímakortlagning á leggþykkt og klínískri niðurstöðu hjá börnum og unglingum með athyglisbrest / ofvirkni. Arch Gen geðlækningar. 2006b; 63: 540 – 549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Athyglisskortur / ofvirkni er einkennist af seinkun á þroska barkstera. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a; 104: 19649 – 19654. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Fjölbrigði af dópamíni D4 viðtaka, klínísk útkoma og barkstera við athyglisbrest / ofvirkni. Arch Gen geðlækningar. 2007b; 64: 921 – 931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Útfærsla barkstera hjá börnum og unglingum með mismunandi fjölbreytni af apólíprópróteini E genum: athugunarrannsókn. Lancet Neurol. 2007c; 6: 494 – 500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Meðferð með geðörvandi áhrifum og heilaberki í athyglisbresti með ofvirkni. Am J geðlækningar. 2009; 166: 58 – 63. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, o.fl. Yfirborðsgerð á basalganglíum og áhrif örvandi lyfja hjá unglingum með ofvirkni í athyglisbresti. Am J geðlækningar. 2010; 167: 977 – 986. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Kortlagning áframhaldandi vaxtarhraði og þyngdaraukning grárs efnisþéttni í dorsal framhliðshópnum: Andstæðar sambönd á meðan á hjartsláttartruflunum stendur. J Neurosci. 2001; 21: 8819-8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Óeðlilegt frávik í barki hjá börnum og unglingum með ofvirkni í athyglisbresti. Lancet. 2003; 362: 1699 – 1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Kortlagning breytinga á heilaberki í lífinu. Neuroscientist. 2004; 10: 372-392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Kortlagning á heilabreytingu unglinga sýnir kraftmikla bylgju af hraðari tapi á gráu efni í mjög geðklofa. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11650 – 11655. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Þróun á heilaæxli á barns- og unglingsárum: rannsókn á segulómskoðun langsum. Neuroimage. 2010; 49: 63 – 70. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Tvíburarannsókn á börnum á morfómetríum í heila. J geðsjúkdómur barna. 2006; 47: 987 – 993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Áhrif á eðlilega heilaþroska fyrir sjúkdómsvaldandi geðklofa. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 660-669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Vísbendingar um vanstarfsemi forstilltu og útlima nets við geðklofa: segulómun og svæðisbundið blóðflæðisrannsókn á ósamræmdum einstofna tvíburum. Am J geðlækningar. 1992; 149: 890 – 897. [PubMed]