Neuropharmacology. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Stendur KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstract
Náttúruleg umbun og geðörvandi lyf valda svipaðri taugaveiklu í kjarnanum (NAc). Að auki veldur kynlífsreynsla hjá karlkyns rottum aukinni hreyfivirkni og skilyrðum staðvali (CPP) af völdum d-amfetamíns (amf). Hið síðarnefnda er háð tímabili bindindi frá kynferðislegri umbun. Í þessari rannsókn var hlutverk mGluR5 virkjunar í NAc til tjáningar á pörun og krossnæmandi áhrif kynferðislegrar reynslu prófuð. Í fyrsta lagi höfðu innrennsli innan NAc af mGluR5 andstæðingum MPEP (1 eða 10 μg / μL) eða MTEP (1 μg / μL) 15 mín fyrir pörun á 4 daglegum fundum engin áhrif á kynferðislega hegðun hjá rottum. Í kjölfarið voru þessir kynlífsreyndu karlar prófaðir með tilliti til amf-völdum hreyfivirkni og CPP eftir viku vikna frá kynferðislegri umbun. Að auki voru karlkyns barnalegir karlar sem fengu innrennsli með MPEP, MTEP eða ökutæki innifaldir. Krossnæmi hreyfingar eða CPP var ekki komið í veg fyrir NAc mGluR4 mótþróa meðan á kynlífsreynslu stóð. Í staðinn sýndu kynferðisleg barnaleg dýr sem fengu NAc mGluR5 mótmælendur án pörunar næmar amf-völdum svörun við hreyfingum og aukinni CPP á pari við karlkyns reynslu. Að lokum sýndum við að kynlífsreynsla olli langvarandi niðurreglu á mGluR5 próteini í NAc, háð bindindi frá kynferðislegri hegðun. Saman benda þessar niðurstöður til þess að mGluR5 virkjun í NAc sé ekki nauðsynleg fyrir tjáningu pörunar, en að reynslusamdráttur í mGluR5 próteini geti stuðlað að krossnæmingu amf viðbragða með kynferðislegri reynslu og bindindi.
Lykilorð: Amfetamín; Hegðunarvandamál; Skilyrt staðvalmöguleiki; Glútamat; Verðlaun; mGluR prótein
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Umræða
Sýnt hefur verið fram á eiturlyf af misnotkun og náttúrulegum ávinningi, þar með talið kynhneigð hjá karlkyns rottum, að ekki aðeins virkja skarast heila svæði (Balfour et al., 2004, Frohmader o.fl., 2010b) en einnig nýta svipaða taugaþroska miðlara og aðferðir til að valda taugaveiklun Hegðunarbreytingar (Pitchers o.fl., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Gjöf geðsjúkdómsvaldandi veldur bráðri aukningu á utanfrumu glútamati í NAc (Del Arco o.fl., 1999, Gray et al., 1999; Reid og Berger, 1996), en endurtekin kókaín veldur lækkun á basal glútamat stigum (Baker et al., 2003; Madayag o.fl., 2007; McFarland et al., 2003).
Glutamat eða mGluR5 örvar virkja mGluR5 og kveikja á merktum og skjótum desensitization mGluR5 sem felur í sér niðurstjórnun mGluR5 (Dhami og Ferguson, 2006; Gereau og Heinemann, 1998). Endurtekin kókaín auk langvarandi fráhvarfseinkenna (en ekki eftir aðeins 1 dag) veldur lækkun á mGluR5 tjáningu í striatuminu og þar af leiðandi lækkar hópurinn 1 mGluR-miðlað aukning á utanfrumu glútamati
Það hefur verið gefið til kynna að lækkuð glútamatmagn sé viðbót við svörun við endurtekinni verðlaun og að lækkuð mGluR5 virkni myndi draga úr áhrifum af völdum lyfjaeinkaðrar glútamatlosunar sem annars gæti valdið næmandi svörun við hvati (Kalivas o.fl., 2009). Það virðist vera líkur á kynlífsreynslu og endurteknum geðsjúkdómum sem valda hugsanlega bættri, minnkandi lækkun á mGluR5 í NAc. Þar að auki er þessi lækkun á mGluR5 viðtökum með kynferðislegri reynslu fylgst með tímabundnum viðkvæmum svörum við geðsjúkdómum og kynferðislegum áreitum (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Einkum eru áhrifin kynferðislegrar reynslu á næmi amph-CPP og á mGluR5 stigum bæði háð ávöxtunartíma og viðvarandi með langvarandi fráhvarfseinkenni (Pitchers et al., 2010a).
Hins vegar eru áhrif kynferðislegrar reynslu á hreyfitengdum næmi ekki háð frestunartíma og sést innan eins dags eftir kynferðislega reynslu. Þess vegna getur mGluR5 próteinlækkun stuðlað að viðhaldi kynjamyndaðrar hreyfitruflunar, en ólíklegt er upphaflegt orsakasamband. Framundan er krafist til að rannsaka virka þýðingu niðurstjórnar mGluR5 tjáningar í kjölfar kynferðislegrar reynslu á viðtaka virkni og glutamat stigum.
Glutamatergic vörpunin frá mPFC til NAc og mGluR5 hefur verið fólgin í endurupptöku lyfja og útrýmingar námsins Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas o.fl., 2005; Knackstedt et al., 2014). mGluR5 hefur verið sýnt fram á að vera mikilvæg fyrir kókaineraða svörun með því að nota mGluR5 KO mýs. mGluR5 KO mýs veita ekki kókaíni sjálfstætt, né sýna fram á hvaða kókaínvöldum breytingum á virkni hreyfingarinnar (Chiamulera et al., 2001). Kerfisbundin gjöf mGluR5 mótlyfsins MPEP minnkar kókaín-, morfín- og nikótín sjálfs gjöf og síðari eiturverkandi leitarniðurstöður (Aoki o.fl., 2004; Chiamulera o.fl., 2001; Kumaresan o.fl., 2009; Popik and Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Enn fremur, með því að örva mGluR5 í NAc, er cue-valdið endurstillingu aukin
Hins vegar hefur MPEP ekki áhrif á þróun eða tjáningu matar CPP (Herzig et al., 2005). Hér reyndum við ekki að prófa mGluR5 mótefnið við tjáningu næmdar amfvirkja hreyfingarvirkni eða amf verðlaun. Núverandi rannsókn sýnir að mGluR5 mótefni við kynferðislegan reynsla hindraði ekki áhrif kynferðislegrar reynslu á geislameðferð. Meðferð við virkni viðtaka við prófun á amph svörum, frekar en við þróun, myndi betur samhliða flestum tilraunum með eiturlyfjum sem misnotuðu og gætu sýnt áhrif á kynferðislega upplifað dýr.
Í stuttu máli benda niðurstöður okkar til þess að mótspyrna mGluR5 virkni í NAc truflar ekki kynferðislega hegðun né hindrar langtímaáhrif kynferðislegrar reynslu og fráhvarfseinkennis við næmari amph svörun. Hins vegar veldur gjöf mGluR5 mótlyfja einum án kynferðislegrar hegðunar næmni, sem veldur næmri hreyfitengdri hreyfingu og aukinni skilyrtri amf verðlaun, sem líkja eftir áhrifum kynferðislegrar reynslu. Að lokum var sýnt fram á að kynferðisleg reynsla fylgt eftir með langvarandi fráhvarf frá kynferðisbótum olli marktækri niðurstöðu reglu á mGluR5 próteinastigi í NAc, sem síðan gæti hugsanlega stuðlað að krossgæsluáhrifum kynferðislegrar reynslu og fráhvarfs.
;
