Cellular grundvöllur minni fyrir fíkn (2013)

Dialogues Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstract

Þrátt fyrir mikilvægi margra sálfélagslegra þátta felur fíkn í fíkniefni í sér líffræðilegt ferli: getu endurtekinna váhrifa á misnotkun eiturlyfja til að framkalla breytingar á viðkvæmum heila sem knýr nauðungarlega til að leita og taka lyf og missa stjórn yfir vímuefnaneyslu, sem skilgreina ástand fíknar. Hér er farið yfir gerðir sameinda- og frumuaðlögunar sem eiga sér stað á sérstökum heilasvæðum til að miðla fíkn tengdum hegðunarfrávikum. Þetta felur í sér breytingar á genatjáningu sem náðst hefur að hluta með epigenetic aðferðum, plastleiki í taugafræðilegri starfsemi taugafrumna og samsöfnun og tengd plastleiki í taugafrumum og synaptískri formgerð sem miðluð er að hluta til með breyttum taugafrumum þáttaskil. Hægt er að líta á þessar tegundir af breytingum sem framkallaðar eru af lyfinu sem „frumu- eða sameindaminni.“ Ennfremur er það sláandi að flestar fíknartengdar tegundir af plastleika eru mjög svipaðar þeim tegundum af plastleika sem hefur verið tengd klassískari tegundum af „hegðunarminni“ og endurspeglar kannski endanlegar efnisskrár um aðlögunarleiðir sem eru tiltækar taugafrumum þegar þeir standa frammi fyrir umhverfismálum áskoranir. Að lokum, fíknartengd sameinda- og frumuaðlögun fela í sér flest sömu heilasvæðin sem miðla klassískari tegund minni, í samræmi við þá skoðun að óeðlilegar minningar séu mikilvægar drifkraftar fíknheilkenni. Markmið þessara rannsókna sem miða að því að kanna sameinda- og frumugrundvöll eiturlyfjafíknar er að lokum að þróa líffræðilega byggð greiningarpróf, svo og skilvirkari meðferðir við fíknarsjúkdómum.

Leitarorð: genafritun, epigenetics, CREB, ΔFosB, synaptic plasticity, allt klefi mýkt, kjarna accumbens, ventral tegmental svæði, dendritic spines

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Fíkniefnaneysla, sem hægt er að skilgreina sem áráttukennda leit og notkun lyfja þrátt fyrir skelfilegar afleiðingar eða missi stjórn á eiturlyfjaneyslu, stafar af langvarandi breytingum sem framkallaðar eru af lyfjum sem eiga sér stað á ákveðnum heilasvæðum.1 Aðeins einhverjir einstaklingar gefast þó undir fíkn í ljósi endurtekinna váhrifa á vímuefni en aðrir eru færir um að nota eiturlyf af frjálsum toga og sleppa við fíknheilkenni. Erfðafræðilegir þættir eru um það bil 50% af þessum einstaka breytileika í varnarleysi í fíkn og þessi arfgengi gildir fyrir alla helstu flokka ávanabindandi lyfja, þar með talið örvandi, ópíata, áfengis, nikótíns og kannabisefna..2 Enn hefur ekki tekist að bera kennsl á flest gen sem fela í sér þessa erfðafræðilega áhættu, líklega vegna þátttöku hundruð erfðafræðilegra tilbrigða sem stefna saman hjá einum einstaklingi til að veita varnarleysi (eða, í öðrum einstaklingum, ónæmi).

Hin 50% áhættunnar fyrir fíkn er vegna fjölda umhverfisþátta, sem eiga sér stað alla ævina, sem hafa samskipti við erfðasamsetningu einstaklingsins til að gera hann eða hana viðkvæman fyrir fíkn í meira eða minna mæli. Nokkrar tegundir umhverfisþátta hafa verið bendlaðir við fíkn, þar á meðal sálfélagsleg álag, en langöflugasti þátturinn er útsetning fyrir eiturlyfinu sjálfu. Sýnt hefur verið fram á að ákveðin „hlið“ lyf, sérstaklega nikótín, auka viðkvæmni manns gagnvart fíkn í annað lyf.3 Ennfremur eru auknar vísbendingar um að þrátt fyrir margvíslega erfðaáhættu fyrir fíkn í öllum íbúum geti útsetning fyrir nægilega stórum skömmtum af lyfi í langan tíma breytt einhverjum sem hefur tiltölulega minni erfðafræðilega hleðslu í fíkil..4

Miklar framfarir hafa orðið á síðustu tveimur áratugum við að bera kennsl á bæði staku svæðin í heila sem eru mikilvæg við miðlun fíknisheilkennis, sem og þær tegundir breytinga á sameinda- og frumustigum sem lyf örva á þessum svæðum til að liggja að baki lykilþáttum um fíkn.1,5 Hringrásin sem hefur fengið mesta athygli er vísað til mesólimbísks dópamínkerfis, sem felur í sér dópamín taugafrumur á ventral tegmental svæði (VTA) miðbaks innviða miðlungs spiny taugafrumur í kjarna accumbens (NAc, hluti af ventral striatum). Þessar VTA taugafrumur leggjast líka í gegnum mörg önnur heilahverfi, þar á meðal hippocampus, amygdala og forstilla heilaberki (PFC).

Það er skynsamlegt að huga að þessum eiturlyfjum sem valda fíkn í þessu magni í minni af þremur skarast ástæðum.6

  1. Í fyrsta lagi má líta á allar aðlöganir sem framkallaðar eru af völdum lyfja sem tegundir af „sameinda- eða frumu minni:“ Taugafruman sem gengst undir slíkar breytingar er mismunandi vegna útsetningar fyrir lyfjum og bregst þess vegna misjafnlega við sama lyfinu, við öðrum lyfjum, eða til fjölda annarra áreita í kjölfarið.
  2. Í öðru lagi er það athyglisvert að margar, kannski flestar, af þeim tegundum breytinga sem hafa verið tengdar ástandi fíknar (td breytt umritun gena, epigenetics, synaptic og heilfrumu plastleiki, og taugakerfi og taugakerfi). eru einnig með í hefðbundnum „hegðunarminnum“ eins og staðbundinni minni, hræðsluaðstæður og skaðleg aðgerð, meðal annarra.
  3. Í þriðja lagi, meðal heila svæðanna sem verða fyrir misnotkun lyfja eru þau sem eru lykil tauga undirlag fyrir atferlisminni, þar á meðal hippocampus, amygdala og PFC. Þetta fellur saman við vaxandi skilning á því að sumir af mikilvægustu eiginleikum fíknar sem sést klínískt (td eiturlyf og afturfall) endurspegla óeðlilegt í hefðbundnum minni hringrásum, með langtímuminningum af lyfjaupplifuninni sem þjónar sem öflugir drifkraftar fíknafræði.4,7,8 Hins vegar hafa umbunarsvæði heilans (td VTA og NAc) áhrif á hegðunarminni.

Þessi grein veitir yfirlit yfir helstu tegundir sameinda- og frumubreytinga sem eiga sér stað á nokkrum heilasvæðum í dýrum líkanafíknar og einbeitir sér að kjarna safnanna sem flestar upplýsingar eru tiltækar um þessar mundir. Mikilvægt er að í auknum mæli hefur verið mögulegt að staðfesta sumar af þessum breytingum hjá fíklum manna byggðar á rannsóknum á heila eftir fæðingu. Þrátt fyrir þá staðreynd að misnotkun lyfja eru með mismunandi efnafræðilega uppbyggingu og starfa á aðgreindu próteinmörkuðum, er það sláandi að margar áberandi aðlögunartengdar fíknir eru algengar fyrir marga, og í sumum tilvikum öll, misnotkun lyfja og stuðla líklega að sameiginlegum eiginleikum fíknheilkenni.4,9 Aftur á móti eru margar aðrar aðlöganir sem framkallaðar eru af lyfinu sértækar fyrir tiltekið lyf og geta miðlað einstökari þáttum í tiltekinni fíkn. Við leggjum áherslu hér á örvandi og ópíat misnotkun lyfja, sem skila dramatískari áhrifum í dýralíkönum samanborið við önnur lyf. Við vekjum athygli á mikilvægum sviðum til framtíðarrannsókna sem auka enn frekar þekkingu okkar á fíknheilkenni og þýða þessar framfarir í bættar greiningarprófanir og meðferðir.

Transcriptional og epigenetic kerfi

Sú vitneskja að fíklar geta áfram verið í aukinni hættu á bakslagi þrátt fyrir margra ára bindindisleysi þýðir að fíkn felur í sér eiturlyfjaafleiðingar í heila sem geta verið mjög stöðugar. Þetta hefur orðið til þess að nokkrir hópar hafa litið á breytingar á genatjáningu sem mikilvægan þátt í fíknarferlinu (Mynd 1). Til samræmis við rannsóknir á genum frambjóðenda eða rannsóknum á erfðamengi sem nær yfir DNA örverur og nú nýverið RNA-seq (röð með mikilli afkastagetu á tjáðu RNA) hefur bent á fjölmörg gen þar sem tjáningu þeirra er breytt á tilteknu heili svæði í nagdýrum og prímat líkan af fíkn og hjá mönnum fíklum (td vísar 10-17). Dæmi um slík gen eru rædd í síðari hluta þessarar endurskoðunar.

Verkunarhættir við uppskriftar og eftirmyndun eftir vímuefnum. Í heilkjörnungafrumum er DNA skipulagt með því að vefja um histón-októmera til að mynda kjarna, sem síðan eru skipulagðir frekar og þéttaðir til að mynda litninga (vinstri hluti). Aðeins með því að losa um þjappaðan krómín tímabundið er hægt að gera DNA af tilteknu geni aðgengilegt fyrir umritunarvélarnar. Misnotkun lyfja starfa í gegnum samstillt skotmörk eins og endurupptökukerfi, jónagöng og taugaboðefnisviðtaka (NT) til að breyta innanfrumu merkjasiglingum (hægri hluti). Þetta leiðir til virkjunar eða hömlunar á umritunarstuðlum (TFs) og margra annarra kjarnorkumarkmiða, þar með talið próteina með krómatíni (sýnt með þykkum örvum); ítarlegar aðferðir sem taka þátt í samstillandi stjórnun á krómatín reglugerðarpróteinum eru enn illa skilin. Þessir aðferðir leiða að lokum til örvunar eða kúgunar á tilteknum genum, þar með talið fyrir RNA sem ekki eru kóðaðir eins og örRNA; breytt tjáning sumra þessara gena getur síðan stjórnað genafritun enn frekar. Lagt er til að sumar þessara breytinga sem framkallaðar eru af völdum lyfsins á litningi stigsins séu mjög stöðugar og liggi þar að baki langvarandi hegðun sem skilgreinir fíkn. CREB, hringtengt AMP-móttækilegt frumefni sem bindur prótein; DNMTs, DNA methyltransferases; HAT, histón asetýltransferasa; HDAC, histón deacetylases; HDM, histón demetýlasa; HMT, histónmetýltransferasa; MEF2, myocyte-sérstakur aukahlutur 2; NF-kB, kjarnastuðull-KB; pol II, RNA fjölliðu II. Endurtekið frá tilvísun 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional og epigenetic fíkn. Nat séraungur. 2011; 12: 623-637.

Sömuleiðis hafa margar tegundir umritunarþátta - próteina sem bindast reglusvæðum gena og þar með aukið eða dregið úr umritun þessara gena - haft áhrif á miðlun langtímaáhrifa misnotkunarlyfja á genatjáningu í heila. Áberandi dæmi eru CREB (cAMP svörunarþáttur bindandi prótein), ΔFosB (umritunarstuðull Fos fjölskyldu), NFkB (kjarnastuðull kB), MEF2 (vöðvastækkandi þáttur-2), og sykurstera viðtaka, meðal nokkurra annarra.5,10,18-22 Það hefur í auknum mæli verið mögulegt að skilja farsímamerkingarleiðir þar sem misnotkunarlyf virkja tiltekinn umritunarþátt í heila og tengja slíka virkjun orsakalega genum umritunarþáttar og sérstökum atferlisþáttum fíknar (sjá Mynd 1). Þessari framvindu er sýnd með tilliti til CREB og ΔFosB, sem eru bestir rannsakaðir uppskriftarþættir í fíknarlíkönum.

cAMP Svörunarefni bindandi prótein

Örvandi og ópíat misnotkun lyfja virkjast CREB á nokkrum heilasvæðum sem eru mikilvæg fyrir fíkn, þar á meðal áberandi í NAC.23,24 Vitað er að CREB er virkjað í öðrum kerfum með cAMP, Ca2+og vaxtarþáttarleiðir,25 og enn er ekki vitað hver þessara miðla virkjun þess í NAc með misnotkun eiturlyfja. Sýnt hefur verið fram á að örvun lyfja á CREB í NAc táknar klassískt neikvætt endurgjöf, þar sem CREB þjónar til að draga úr næmi dýrs fyrir gefandi áhrif þessara lyfja (umburðarlyndi) og miðla neikvæðu tilfinningalegu ástandi við fráhvarf eiturlyfja (ósjálfstæði).18,26,27 Sýnt hefur verið fram á að þessi áhrif hafa nýlega valdið aukinni sjálfstjórnun og endurtekningu lyfja, væntanlega með neikvæðum styrkingu.28 Þessar aðgerðir CREB virðast fela í sér báðar helstu undirtegundir NAc miðlungs spýta taugafrumna, þær sem tjá aðallega D1 á móti D2 dópamínviðtaka.24 Interestingly, stór bókmenntir hafa sýnt að CREB, sem starfar í hippocampus og amygdala, er lykilsameind í hegðunarminni.29-31 Þetta víðtæka hlutverk í fíkn og atferlisminni endurspeglar líklega þá staðreynd að taugafrumur eru með mikinn fjölda sameindakerfa til að laga sig að stöðugu umhverfi.

Markgreinar fyrir CREB sem miðla þessari hegðunar svipgerð hafa verið greindar með erfðagreiningartilraunum auk valinna viðleitni.10,18,32 Eitt dæmi er ópíóíð peptíð dynorfín: örvandi örvun dynórfín tjáningar í NAc taugafrumum, miðluð með CREB, eykur virkjun dynorfíns á ópíóíðviðtökum á VTA dópamín taugafrumum og bælir þar með dópamínvirka sendingu til NAc og bætir umbun.18 Sýnt hefur verið fram á að nokkur önnur CREB-markmið eru mikilvæg fyrir lyfjaafleiðandi synaptic plasticity, eins og fjallað er um hér að neðan. Þó CREB sé einnig virkjað á nokkrum öðrum heila svæðum með örvandi lyfjum og ópíötum,23,24 minna er vitað um hegðunarlegar afleiðingar þessara áhrifa og markgenin sem þau verða fyrir. Sömuleiðis er minna vitað um hlutverk CREB við að miðla aðgerðum annarra misnotkunarlyfja.19

ΔFosB

Bráð útsetning fyrir nánast hvaða misnotkunarlyfjum sem er veldur öllum umritunarþáttum Fos fjölskyldunnar í NAc og nokkrum öðrum heilasvæðum. Þessi örvun er hröð en einnig mjög tímabundin þar sem Fos próteinmagn fer aftur í eðlilegt horf innan 8 til 12 klukkustunda. Einstakt meðal þessara Fos fjölskyldupróteina er osFosB, stytt afurð FosB gensins, sem í krafti óvenjulegrar stöðugleika safnast smám saman upp með endurteknum váhrifum á lyfjum og verður ríkjandi Fos prótein gefið upp við þessar aðstæður.22,33 Þar að auki, vegna þessa stöðugleika, er magn ΔFosB viðvarandi í margar vikur eftir að lyf hefur verið hætt. Sýnt hefur verið fram á slíka langvarandi örvun ΔFosB fyrir nánast öll misnotkun lyfja34 og er, fyrir flest lyf, sértæk fyrir NA-taugafrumur af gerðinni Dl.34,35 Það hefur líka verið sýnt fram á hjá fíklum manna.35 Stór hluti bókmennta hefur sýnt fram á að slík ΔFosB örvun í D1-tegund NAc taugafrumna eykur næmi dýrs fyrir lyfjum sem og náttúrulegum umbun og stuðlar að lyfjagjöf sjálfs, líklega með jákvæðu styrkinguferli (sjá tilvísanir 34 til 38). Athyglisvert er að örvun lyfja á osFosB í NAc er dramatískari hjá unglingum, tími meiri varnarleysi,39 og framköllun þess með nikótíni hefur verið sýnt fram á að miðla nikótíni hlið-aukningu á kókaín umbun.40

Hvað varðar CREB, hafa mörg markgen fyrir FosB verið greind í NAc með því að nota frambjóðandi gen og genamengdar aðferðir.10,32 Meðan CREB framkallar dynorfín, bælir ΔFosB það, sem stuðlar að áhrifum ΔFosB fyrir verðlaun.38 Annað ΔFosB markmið er cFos: þar sem ΔFosB safnast upp með endurteknum váhrifum á lyfjum, þá bælir það niður C-Fos og stuðlar að sameindalofanum þar sem osFosB er valið af völdum í langvarandi lyfjameðferð..41 Sýnt hefur verið fram á mörg önnur osFosB markmið sem miðla getu ákveðinna misnotkunarlyfja til að örva synaptic plasticity í NAc og tilheyrandi breytingum á dendritic arborization NAC miðlungs spiny taugafrumna, eins og fjallað verður um hér að neðan.

Horfur á afleiðingum ΔFosB örvunar á öðrum heilasvæðum eru ekki eins vel skiljanlegar, þó að örvun þess í heilaberkjum í barka (OFC) hafi verið rannsökuð í smáatriðum. Hér miðlar osFB umburðarlyndi sem kemur fram við vitræna truflandi áhrif kókaíns meðan á langvarandi útsetningu stendur og þessi aðlögun tengist aukinni sjálfsstjórnun kókaíns.42,43

Erfðarannsóknir á breiðum gena hafa bent til nokkurra mögulegra gena sem miðla þessum áhrifum.42 Þrátt fyrir sérstaka tímabundna eiginleika ΔFosB og þá þekkingu að það sé framkallað í hefðbundnum minnisrásum (td hippocampus) hefur enn ekki verið könnun á hlutverki ΔFosB í atferlisminni, áhugavert viðfangsefni fyrir framtíðarrannsóknir.

Epigenetic kerfi

Undanfarin ár hefur rannsóknum á umritun verið þrýst skrefi lengra að frumufrumugerð44 (Sjá Mynd 1), sem hægt er að skilgreina í stórum dráttum sem breytingu á tjáningu gena sem á sér stað ef engin breyting er á DNA röð. Epigenetic verkunarháttur stýrir umbúðum DNA í frumukjarni með milliverkunum þess við históna og margar aðrar tegundir kjarnapróteina, sem samanstanda af krómatíni. Genatjáningu er stjórnað af ástandi þessa umbúða með samgildum breytingum á histónum, öðrum próteinum og DNA sjálfu. Eins og aðeins nokkur dæmi, þá hefur asetýlering á históni til að stuðla að virkjun gena, metýlering á históni getur ýmist ýtt undir virkjun gena eða kúgun, háð Lys leifunum sem gangast undir þessa breytingu, og metýlering á DNA er almennt tengd genakúgun þó að ákveðin afbrigði af metýleringu ( td getur 5-hýdroxýmetýlering) verið tengd virkjun gena.

Epigenetics er aðlaðandi fyrirkomulag vegna þess að í öðrum kerfum, til dæmis þroska- og krabbameinslíffræði, geta vissar frumgerðarbreytingar verið varanlegar. Af þessari ástæðu, Epigenetics hefur verið stundað bæði í námi og minnislíkönum (td ref. 45-48) sem og fíkn;44,49 í báðum kerfum hefur verið greint frá umtalsverðum breytingum á histón asetýleringu og metýleringu og DNA metýleringu. Eins og aðeins eitt dæmi, er histónmetýltransferasi, G9a, beitt í báða minninu50 og fíkn.51,52 Í fíkn líkön G9a tjáning er stjórnað niður í NAc til að bregðast við örvandi eða ópíata misnotkun lyfja og tSýnt hefur verið fram á að hann eykur gefandi áhrif þessara lyfja.51,52 Athyglisvert er að kókaín bæling á G9a er miðlað af ΔFosB. G9a hvetur dimetýleringu Lys9 af históni H3 (H3K9me2), sem er aðal miðill genakúgun. ChIP-flís eða ChIP-seq (krómatín ónæmisfrömun fylgt, hver um sig, með örvunarflögum eða röð með mikilli afköst) hefur verið notað til að fá genamengin kort af genum í NAc sem sýna breytt H3K9me2 eftir örvandi eða ópíat útsetningu.32,52,53 Með því að skarast þessar genalistar með erfðamengdum listum yfir genabreytingar og með genamengdum kortum af mörgum öðrum gerðum af erfðabreytingum (td osFosB bindingu, CREB bindingu, aðrar histónbreytingar osfrv.)32,53 það ætti að vera mögulegt að bera kennsl á sífellt fullkomnari mengun gena sem stjórnast af misnotkun lyfja og skilja undirliggjandi erfðaefni.

Önnur mynd af frjókornafræðilegri reglugerð sem tengd er í minni og fíkn er myndun örRNA. Þessi litlu RNA sem ekki eru kóðaðir bindast viðbótarsvæðum mRNA og bæla þar með þýðingu þeirra eða örva niðurbrot þeirra. Eyðing Argonaut, próteins sem skiptir sköpum fyrir vinnslu miRNA, breytir hegðunarviðbrögðum við kókaíni, með greinilegum áhrifum sem komið hafa fram fyrir D1- á móti D2-gerð meðalstórra taugafrumna.54 Sýnt hefur verið fram á að nokkur sérstök miRNA hafa stjórnast af váhrifum á lyfjum og síðan til að hafa áhrif á hegðunarviðbrögð við lyfjunum (td ref. 55,56). Það verður spennandi í framtíðarrannsóknum að bera kennsl á mRNA markmið þessara miRNA og einkenna hvernig þau hafa áhrif á fíknarferlið.

Synaptic plasticity

Sömu almennu tegundir breytinga á synaptic við glutamatergic synapses, sem hafa verið beittar í hippocampus og amygdala í hegðunarminni (sjá aðrar greinar í þessu tölublaði), hafa að sama skapi verið sýndar að eiga sér stað á heila umbunarsvæðum í fíknarlíkönum og eru mikilvægar við að miðla fíknarferlið.57,58 Svona lyfjafyrirtæki sem framkallað eru synaptísk plastleiki hefur verið lýst á nokkrum heilasvæðum, en við einbeittum okkur að NAc þar sem flestar rannsóknir hafa einbeitt sér til þessa (Mynd 2).

Líkan af fíknartengdum samstilltum og burðarvirkum plastleika í nucleus accumbens (NAc). Langvinn útsetning fyrir kókaíni hefur í för með sér tímabundna og tímabundna endurskipulagningu α-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) og N-metýl-D-aspartic acid (NMDA) glútamat viðtaka við NAc miðil spiny neuron (MSN) synapses, auk skipulagsbreytinga í hrygghaus NAC MSNs sem eru í samræmi við mismunandi tegundir af synaptic plasticity. Til dæmis örvar langvarandi kókaín yfirborðsjáningu NMDA viðtaka, hljóðlát myndun og langvarandi þunglyndi (LTD) við tímabundna fráhvarfstíma. Við lengra afturköllun (wd) snúa þessar samstillingarbreytingar við og afleiðingin er aukin tjáning á yfirborðs AMPA viðtaka, samþjöppun synapse í sveppalaga hrygg og langvarandi styrkingu (LTP). Þessi áhrif snúast hratt aftur við útsetningu fyrir áskorunarskammti af kókaíni sem leiðir til endurskipulagningar á hryggnum í þunnar hrygg og þunglyndi á samstilltum styrk.

Upphaflegar tilraunir sýndu fram á að endurtekin útsetning fyrir örvandi lyfjum vegna misnotkunar örvar LTD (ástand til langs tíma þunglyndis) við glútamatergic samsýni í NAc.59 Hins vegar hefur nýleg vinna sýnt fram á að slík plastleiki er mjög tímabundinn, en LTD átti sér stað snemma eftir síðustu útsetningu fyrir kókaíni sem þróaðist í meira af LTP (langtíma styrkingu) líku ástandi eftir lengri tímapunkta.60,61 Þessi vinna, sem fram til þessa hefur verið framkvæmd fyrst og fremst með því að nota rannsakanda sem gefin eru - öfugt við lyf sem gefin eru sjálf, hefur skilgreint þörfina fyrir markvissari rannsóknir á sjálfstjórnunarlíkönum sem rekja form synaptískrar plastleika sem eiga sér stað við glutamatergic synapses í NAc yfir nákvæma tímabraut frá öflun sjálfsstjórnunar til viðhalds þess, í gegnum mismunandi tímum afturköllunar og útrýmingarhættu og til að bregðast við áreiti sem vekur upp bakslag. Vinna til þessa hefur einnig skilgreint sum sameindakerfið sem stuðlar að þessari lyfjavinnandi synaptískri plastleika, þar með talið mansali með AMPA viðtaka við samlíkinguna sem hugsanlega er miðlað að hluta til með CaMKII (Ca)2+/ calmodulin-háð prótein kinase II) fosfórýleringu á ákveðnum AMPA viðtakareiningum auk breyttrar tjáningar AMPA viðtakareininga (td 60,62-65, Tölur 2 og 3). Hlutverk fyrir CREB og ΔFosB hefur verið falið í þessum fyrirbærum, svo og í tilheyrandi breytingum á formgerð glutamatergic synapses (sjá hér að neðan). Til dæmis er GluAl skotmark fyrir CREB í NAc, þar sem GluA2 og CaMKII eru bæði markmið fyrir ΔFosB, á þessu heilasvæði .35,36,66,67 Með því að halda áfram verður mikilvægt að tengja ákveðnar aðlöganir við tímaháðar breytingar á samstillingu og hegðunareinkennum fíknar.   

Sameindakerfi sem liggja til grundvallar kókaín framköllun dendritic spines á nucleus accumbens (NAc) miðlungs spiny taugafrumum. A) sýnir kókaín framkallaða hækkun á dendritískri hrygg, sem hægt er að hindra með veiruúttjáningu á G9a eða JunD (andstæðingur AP1-milliliða umritunar), eða líkja eftir veiruúttjáningu FosB. B) Sýnt hefur verið fram á að stjórnun AMPA viðtaka (AMPAR) mansals og aktínfrumugrindarins (vinstra megin), sem og eftirlit með umritun glútamatviðtaka og aktín-stjórnunarpróteina (td miðlað um ΔFosB, til hægri) gegnir mikilvægu hlutverki við milligöngu um stjórnun kókaíns á NAc dendritic hryggþéttleika. UMK, LIM lén kínasa; RAC, Ras-tengt C3 botulinum eiturefni hvarfefni.

Ný tilraunatæki gera það mögulegt í fyrsta skipti að skilgreina með aukinni nákvæmni hvaða tilteknu rásir sýna þessar tegundir af synaptískri plastleika og hvaða hegðunarafbrigðileika þeir miðla. Til dæmis thann skel og kjarna undirsvæði NAc sýna mun á lyfjavöldum synaptic plasticity, eins og D1 á móti D2 gerð miðlungs spiny taugafrumna innan hvers undirsvæðis.60,63,64,67 Sömuleiðis hafa optogenetic tilraunir veitt ný innsýn í framlag tiltekins forms synaptic plasticity (td LTD) hjá sérstökum stofnum af glutamatergic synapses í NAc, til dæmis þeim sem stafa af medial PFC móti basolateral amygdala á móti ventral undiráætlun (aðal framleiðsla af hippocampus).68-70 Að lokum verður nauðsynlegt að leggja yfir sameiningaraðlögun lyfja í hverri af þessum afferentu taugafrumum með aðlögun sem er sérstök fyrir synaps sem eiga sér stað í postsynaptic dendrites til að safna saman fullkomnum skilningi á því hvernig misnotkun lyfja breyta hringrás heilans til að knýja tiltekna þætti háður ríki. Þessi viðleitni mun krefjast meiri þakklætis af völdum vímuefna af völdum lyfja við hamlandi synapses á þessum sömu heilasvæðum, svæði sem hefur fengið mjög litla athygli hingað til.65

Mýkt af öllu klefi

Þrátt fyrir að meirihluti rannsókna þar sem taugafræðilegar breytingar á taugafrumum hafi verið beitt í eiturlyfjanotkun, eins og í náms- og minnisfyrirbærum, hafa einbeitt sér að synaptískri plastleika, þá eru auknar vísbendingar um mikilvægi heildarfrumuvökva. Mýkt í allri frumu, einnig kölluð homostatísk mýkt,71 felur í sér breytingar á eðlislægum örvun heillar taugafrumu á þann hátt að hún er ekki sérstök fyrir myndun. Í ljósi þess að ákveðnir eiginleikar eiturlyfjafíknar fela í sér aukna eða minnkaða næmi fyrir lyfi, þá er skynsamlegt að aukin eða skert rafmagnsstyrkur ákveðinna taugafrumna stuðli að þessum atferlisaðlögunum.5

The Besta staðfest dæmið um plastfrumu í heilum frumum fyrir misnotkun lyfja er hæfileiki langvinnra ópíata til að auka eðlislæga örvun noradrenvirkra taugafrumna í locus coeruleus (LC)).72 Þessi aukna örvun er miðluð með CREB og örvun þess á ákveðnum ísóformum af adenýlýlsýklasa, sem knýr aukna skothríð á LC taugafrumum, ef til vill með því að framkalla Na + sund.72-75 Þessi ofnæmisgeta LC taugafrumna táknar klassískt fyrirkomulag umburðarlyndis og ósjálfstæði og knýr sum einkenni fráhvarfs ópíata. Athyglisvert er að CREB miðlar svipaða mynd af heildarfrumuplasti í NAc miðlungs spíta taugafrumum, sem einnig eru gerðar ofáberandi með langvarandi útsetningu fyrir misnotkun lyfja í gegnum CREB.76 Það mun því skipta sköpum í framtíðarrannsóknum að skilja hvernig CREB-miðluð synaptísk plasticity glutamatergic synapses á NAc miðlungs spiny taugafrumum65,66 samantektir með CREB-miðluðu innri hyperexcitability þessara taugafrumna76 til að stjórna hegðunareinkennum fíknar.

Annað dæmi um plastfrumu í heilum frumum í fíknarlíkönum er ofsóknarhæfni VTA dópamín taugafrumna sem kemur fram eftir langvarandi útsetningu fyrir ópíatlyfjum sem misnotastogMynd 4).77,78 Þessi aðlögun, sem hefur verið tengd formfræðilegum breytingum á þessum taugafrumum (sjá næsta kafla), er ekki miðluð af CREB heldur náðst í staðinn með því að stjórna taugakerfismerkjasiglingum eins og lýst er hér að neðan.   

Vinnulíkan af langvarandi morfínvöldum aðlögun í ventral tegmental area (VTA) dópamíni taugafrumum. Langvarandi morfín dregur úr VTA dópamíni (DA) sómastærð en eykur samt taugafrumuna, en flutningur dópamíns til nucleus accumbens minnkar. Nettóáhrif morfíns eru minna móttækileg umbunaleið, þ.e. umburðarþol. Niðurlæging IRS2-AKT merkja í VTA miðlar áhrif langvarandi morfíns á sómastærð og rafmagnsgetu; áhrif á örvun eru miðluð með minnkaðri γ-amínósmjörsýru (GABA) Straumum og bælingu á tjáningu K 'rásar. Reglugerð vegna morfíns af völdum mTORC2 virkni í VTA skiptir sköpum fyrir þessar morfínvæddar formfræðilegar og lífeðlisfræðilegar aðlöganir sem og umbunarþol. Öfugt við mT0RC2 eykur langvarandi morfín virkni mTORCI, sem hefur ekki áhrif á þessar aðlaganir af völdum morfíns. BDNF, taugafrumum þáttur í heila; IRS, insúlínviðtakaefni; mTORC, mTOR flókið; AKT, prótein kinase B Endurtekið frá tilvísun 77

Formfræðilegur plastleiki og taugaboðakerfi

Aukin sönnunargögn, margt af því úr rannsóknum á hippocampal og heilabarkæða taugafrumum, hefur sýnt að breytingar á synaptískri plastleika eru tengdar formfræðilegum breytingum við myndun. Til dæmis eru LTD og kynslóð hljóðláts samloka tengd myndun þunnra eða stubba tindarhryggja, en LTP tengist stærri, sveppalaga hrygg.79,80 Það er því athyglisvert að lyfjamisnotkunarsviðið hefur einbeitt sér að breytingum á völdum vímuefna í dendritískum hryggjum í> 15 ár. Langvarandi váhrif á örvandi lyf misnotkun eykur þéttni hryggs í miðlungs spiny taugafrumum í NAc, breyting sem er aðallega ráðandi fyrir taugafrumur af D-gerð.67,81,82 Innleiðsla hryggja hefur að mestu leyti verið tengd viðkvæmum hegðunarviðbrögðum við þessum lyfjum, þó að einhver vísbending stangist á við þessa skoðun.

Eins og við rannsóknir á synaptískri plastleika, er hins vegar mun meiri vinna nauðsynleg til að skilgreina kerfisbundið breytingarnar á tindarhrygg sem eiga sér stað á meðan sjálfsstjórnun, fráhvarf og afturfall er að ræða. STudies hingað til, þar sem rannsóknarmenn og lyf sem gefið er sjálf, benda til mjög mismunandi breytinga á hrygg sem eiga sér stað á mismunandi tímapunktum fyrir afturköllun og í NAc skel móti kjarna undirsvæðum.83-86 Það mun einnig vera mikilvægt að skilgreina nákvæmar sameindaaðferðir sem kókaín eða annað örvandi framleiðir þessi tímabundna og frumutegundu sértæku áhrif. Sýnt hefur verið fram á að FB er bæði nauðsynlegt og nægilegt til að örva óþroskaða hrygg á Dl-gerð NAc taugafrumna.35,51,67 Slík reglugerð á sér stað í samráði við kókaín og osFosB reglugerð nokkurra próteina sem vitað er að stjórna endurskipulagningu frumufrumuvirkjunnar. Eins og aðeins eitt dæmi, hefur umbreytingarstýring nokkurra guanín núkleótíð skiptiþátta og GTPasa virkjandi próteinum valdið Rac1, litlum GTPasa, til skammvinnrar minnkunar á virkni sem svar við hverri kókaínútsetningu, og hefur verið sýnt fram á slíka rauðra minnkun á Rac1 virkni með því að nota optogenetic stjórnun af Rac1, til að miðla framköllun óþroskaðra hrygg.87 Þessi áhrif af Racl koma væntanlega fram með stjórnun þess á kófílíni og öðrum aktínpróteinpróteinum, sem einnig hefur verið sýnt fram á að miðla stjórnun kókaíns á vöxt hryggs.87,88 Hins vegar er mikilvægt að leggja áherslu á að þetta er aðeins ein leið sem tekur þátt í stjórnun kókaíns á óþroskuðum hryggjum, þar sem sýnt hefur verið fram á að nokkur önnur prótein gegna einnig mikilvægu hlutverki, þar á meðal CDK5 (sýklín háð kínasi-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a og DNMT3 (DNA metýltransf þurrka 3a), svo eitthvað sé nefnt.20,21,35,51,67,89,90 Athyglisvert er að stjórnun kókaíns á nokkrum af þessum genum, þar á meðal örvun CDK5, CaMKII og NFkB, og kúgun G9a, er einnig miðluð með viaFosB.20,35,51,91

Það kemur á óvart að ópíat misnotkun lyfja hefur öfug áhrif og dregur úr þéttleika hryggs hryggs í NAc miðlum spiny taugafrumum..81 Lítið er vitað um hegðunarafleiðingar þessarar aðlögunar og undirliggjandi sameindakerfi sem um er að ræða. Þetta fyrirbæri er, það kemur hins vegar á óvart í ljósi þess að CREB og ΔFosB eru framkölluð af bæði örvandi og ópíötum og eru bæði tengd örvandi-miðluð örvun NAc tindarþéttni hryggs.. Þetta vekur upp spurninguna um hvernig ópíöt kúga þéttleika NAc hryggsins þrátt fyrir örvun þeirra á þessum þáttum.

Önnur aðalformið á formfræðilegri plastleiki sem sést í líkanamisnotkun er líkamleg minnkun á líkamsstærð frumna af VTA dópamín taugafrumum af völdum langvarandi gjöf ópíata.77,92,93 Svipuð aðlögun á sér stað sem svar við kannabisefnum.94 Þessi rýrnun VTA dópamín taugafrumna, sem á sér stað við ópíat sjálfstjórnun93 og hefur verið staðfest hjá heróínfíklum manna sem skoðaðir voru eftir fósturlát,77 virðist miðla umbunarþoli og tengist minni losun dópamíns í NAc. Töluverðar vísbendingar benda nú til þess að þessi minnkun á stærð frumna sé miðluð af ópíatbældun á heilaafleiddum taugasýkisstuðli (BDNF) tjáningu innan þessara taugafrumna. Við höfum beint tengt þetta afturköllun af völdum ópíata af völdum BDNF stuðnings, og rýrnun VTA taugafrumna, við minni virkni niðurstreymis BDNF merkjaslóða í VTA dópamín taugafrumum, sérstaklega skert virkni IRS2 (insúlínviðtaka undirlag-2), AKT (serine-threonine) kinase), og TORC2 (markmið rapamycin-2, sem er ónæmt fyrir rapamycin).77,93 Við höfum einnig tengt þessa niðurfærslu BDNF merkja beint við aukna örvun sem morfín örvar í þessum taugafrumum, eins og áður hefur komið fram.77,78 Reyndar er minnkuð líkamsstærð frumna og aukin örvun tengd vel saman, þar sem örvun annars leiðir til hinna og öfugt. Þessi stjórn á örvun frumna felur í sér bælingu K+ sund og af GABAA straumur í þessum taugafrumum.

Þetta hlutverk BDNF við að stjórna morfínviðbrögðum á vettvangi VTA er andstæða mjög ólíkrar þátttöku þess í aðgerðum kókaíns og annarra örvandi lyfja. Örvandi lyf örva BDNF merki til NAc, áhrif vegna aukinnar staðbundinnar nýmyndunar BDNF sem og aukinnar losunar frá nokkrum síðari svæðum.95 Ennfremur hefur verið sýnt fram á að aukin merki BDNF í NAc, en ekki í VTA, stuðla að hegðunaráhrifum þessara lyfja, þ.mt sjálfsstjórnun þeirra.95,96 Andstæða reglugerð um BDNF merki á VTA-NAc ferli með ópíötum á móti örvandi lyfjum vekur möguleika á að slíkur munur hafi milligöngu um andstæða stjórnun lyfja á NAc dendritic hryggjum, möguleiki sem nú er til rannsóknar.

Framtíðarleiðbeiningar

Ofangreind frásögn undirstrikar gríðarlegar framfarir sem hafa verið gerðar í skilningi á sameinda- og frumuaðlögunum sem eiga sér stað á umbunarsvæðum heila til að bregðast við endurteknum váhrifum af ofbeldislyfjum og í tengslum einstakra aðlögana að ákveðnum atferlisþáttum fíknheilkennis í dýralíkönum . Þrátt fyrir þessar framfarir eru helstu spurningar eftir. Flestar núverandi þekkingar okkar beinast að VTA og NAc, með miklu minni upplýsingar tiltækar um önnur lykillímsheilasvæði sem eru einnig mikilvæg fyrir fíkn. Að auki hafa allar tilraunir til að sýna fram á orsakahlutverk sameinda-frumuaðlögunar í lyfjatengdri hegðun gripið til einstakra aðlögana í einu. Að meðhöndla fjölmargar aðlöganir á sama tíma er greinilega mun erfiðara en það er líka mikilvægt, þar sem við vitum að lyf framleiða mikinn fjölda ólíkra gerða af breytingum, jafnvel innan einstakra taugafrumna, sem líklega stefna saman á flóknar leiðir til að hafa áhrif á hegðun. Slík kerfislíffræðiaðferð mun skipta sköpum fyrir að lokum sprunga líffræðilega undirstöðufíkn. Að lokum, viðleitni til að skilja sameinda- og frumukerfi minningar sem tengjast fíkn finnast þau á þeim tímapunkti sem allar aðrar viðleitni til að skilja líffræðilegan grundvöll hegðunarminninga glímir nú við: geta okkar til að tengja líffræðileg fyrirbæri við flókið atferlisminni er afar erfitt. Að vinna bug á þessum klofningi er kannski mesta áskorunin í taugavísindum.

Acknowledgments

Þessi vinna var studd af styrkjum frá Rannsóknarstofnun um vímuefni.

Valdar skammstafanir og skammstafanir

  • Nac
  • kjarna accumbens
  • CREB
  • cAMP svörunarþáttur bindandi prótein
  • ΔFosB
  • uppskriftarstuðull Fos fjölskyldunnar
  • VTA
  • ventral tegmental svæði
  • AMPA
  • α-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionsýra
  • LTD
  • langvarandi þunglyndi
  • LTP
  • mótmælum til langs tíma
  • BDNF
  • heilaafleiddur taugaveikill þáttur
  • NKkB
  • kjarnastuðull kB

HEIMILDIR

1. Hyman SE., Malenka RC., Nestler EJ. Taugakerfi fíknar: hlutverk verðlaunatengds náms og minni. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
2. Wang JC., Kapoor M., Goate AM. Erfðafræði efnafíkn. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13: 241-261. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
3. Kandel DB., Yamaguchi K., Klein LC. Að prófa tilgátu um hlið. Fíkn. 2006; 101: 470-472. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Lyfjafíkn sem meinafræði sviðsettrar taugastækkunar. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
5. Nestler EJ. Sameindagrundvöllur langvarandi mýkt undirliggjandi fíknar. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
6. Nestler EJ. Algeng sameinda- og frumuhvarfefni fíknar og minni. Neurobiol Lærðu minni. 2002; 78: 637-647. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. Taugagrundvöllur fíknar: meinafræði hvata og val. Er J geðlækningar. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Lyfjafíkn og minniskerfi heilans. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 1-21. [PubMed]
9. Nestler EJ. Er sameiginlegt sameindaferli fyrir fíkn? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Reglugerð um genatjáningu og kókaínlaun hjá CREB og ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11: 1208-1215. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., O.fl. Langvinnar kókaín-miðluðar breytingar á genatjáningu frá frumum kjarna accumbens. J Neurochem. 2001; 77: 542-549. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., O.fl. Auðkenning PSD-95 sem eftirlitsstofnunar á dópamín-miðluðum samstilltum og hegðunarplastík. Taugafruma. 2004; 41: 625-638. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Rannsóknir á örörvun á geðörvandi völdum breytinga á genatjáningu. Fíkill Biol. 2005; 10: 101-118. [PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G., Bannon MJ. Áberandi snið á genatjáningu í mannkyns kjarna samanstendur af misnotkun kókaíns og heróíns. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2304-2312. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC., Goldman D. Sérstakar og samnýttar efni umbreytingar og erfðaefni á hippocampus úr mönnum sem eru langvarandi útsettir fyrir kókaíni og áfengi. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108: 6626-6631. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA., Mayfield RD. Gen-samleiðslukerfi í heila manna bera kennsl á erfðabreytta breytingu á áfengisfíkn. J Neurosci. 2012; 32: 1884-1897. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
17. Sillivan SE., Whittard JD., Jacobs MM., O.fl. ELK1 umritunarstuðull sem er tengdur við aðgreindu striatal mu ópíóíðviðtakakerfi og OPRM1 fjölbreytni í heróín ofbeldismönnum. Biol geðdeildarfræði. 2013; 74: 511-519. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG., Lane-Ladd SB., Brodkin ES., Hiroi N., Duman RS., Neve RL., Nestler EJ. Reglugerð um kókaínlaun hjá CREB. Science. 1998; 18: 2272-2275. [PubMed]
19. Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. Mú-ópíóíðviðtaka og virkjun CREB eru nauðsynleg til að fá nikótínlaun. Taugafruma. 2005; 46: 933-943. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., O.fl. Kjarnastuðull kB merki stjórnar taugafræðilegri formgerð og kókaínlaun. J Neurosci. 2009; 29: 3529-3537. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF., o.fl. Kókaín stjórnar MEF2 til að stjórna synaptic og hegðunarplastík. Taugafruma. 2008; 59: 621-633. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
22. Hope BT., Nye HE., Kelz MB., O.fl. Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-líkum próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Taugafruma. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ., Barrot M., Wallace, o.fl. Kortlagning svæðisbundinna og frumna á CRE-miðluðu umritun við fráfellingu morfíns með naltrexóni. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Storm D., Nestler EJ. Reglugerð um CRE-millilögn umritunar í músarheila af amfetamíni. Synapse. 2003; 48: 10-17. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB og CRTC samvirkjar: skynjarar fyrir hormóna- og efnaskiptamerki. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12: 141-151. [PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., O.fl. virkni CREB í skel kjarna accumbens stýrir hliðun hegðunarviðbragða við tilfinningalegum áreiti. Proc Nat Acad Sci US A. 2002; 99: 11435-11440. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
27. Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A., o.fl. Breytt næmi fyrir gefandi og tálgandi lyfjum í músum með framkallaðri truflun á virkni cAMP-svörunarþátta sem bindist prótein innan kjarna accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR., O.fl. Ofþrýstingur CREB í skel kjarna accumbens eykur styrkingu kókaíns hjá sjálfum gjöf rottna. J Neurosci. 2009; 31: 16447-16457. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
29. Josselyn SA., Nguyen PV. CREB, samfall og minnisraskanir: framfarir í fortíðinni og framtíðaráskoranir. Curr lyfjamarkmið CNS taugasjúkdómur. 2005; 4: 481-497. [PubMed]
30. Kandel ER. Sameindalíffræði minni: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 og CPEB. Mol heila. 2012; 5: 14-14. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. Miðar CREB leiðina fyrir minnisbætur. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 267-277. [PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH., O.fl. Erfðamenging á litningi á litningi á litningi með kókaíni leiðir í ljós nýja hlutverk sirtuins. Taugafruma. 2009; 62: 335-348. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C., et al. FosB stökkbreyttar mýs: Tap á langvarandi kókaínframleiðslu Fos-tengdra próteina og aukið næmi fyrir geðhreyfingum og gefandi áhrifum kókaíns. Proc Natl Acad Sci U SA. 1997; 94: 10397-10402. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
34. Nestler EJ. Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
35. Robison AJ., Vialou V., Mazei-Robison M., o.fl. Hegðunar- og uppbyggingarviðbrögð við langvinnu kókaíni krefjast fram-lykkju sem felur í sér ΔFosB og CaMKII í skel kjarna accumbens. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
36. Kelz MB., Chen J., Carlezon WA Jr., o.fl. Tjáning umritunarstuðils Δ FosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Nature. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
37. Colby CR., Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., O.fl. osFosB: Nauðsynlegt hlutverk fyrir ΔFosB í kjarnanum sem fylgir morfínvirkni. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Ehrlich ME., Sommer J., Canas E., Unterwald EM. Periadolescent mýs sýna aukna DeltaFosB uppbyggingu sem svar við kókaíni og amfetamíni. J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B., o.fl. Sameindakerfi fyrir hliðarlyf: epigenetic breytingar hafnar af nikótín prímíngeni með kókaíni. Science Transl Med. 2011; 3: 107-109. [PubMed]
41. Renthal W., Carle TL., Maze I., o.fl. FosB miðlar epigenetic afnæmingu c-fos gensins eftir langvarandi útsetningu fyrir amfetamíni. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
42. Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH., O.fl. FosB örvun í heilaberki utan sporbrautar miðlar umburðarlyndi gagnvart vitsmunalegum truflunum kókaíns. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobald DEH., O.fl. Aukin hvatvísi við fráhvarf frá sjálfsstjórnun kókaíns: Hlutverk fyrir osFosB í heilaberki heilans. Cereb Cortex. 2009; 19: 435-444. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
44. Robison AJ., Nestler EJ. Transcriptional og epigenetic fíkn. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
45. Dagur JJ., Sweatt JD. Epigenetic fyrirkomulag í vitsmuna. Taugafruma. 2011; 70: 813-829. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S., o.fl. Sameining langtímaminni sem tengist synaptískri plastleika felur í sér tvíátta stjórnun á tjáningu gena og krómatín uppbyggingu. Cell. 2002; 111: 483-493. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Histón asetýlering: sameinda mnemónik á litskiljuninni. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 97-111. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. Hlutverk histón asetýleringar í minnismyndun og vitsmunalegum skerðingum. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 62-76. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
49. Rogge GA., Wood MA. Hlutverk histón asetýlerunar í taugaleggjum og hegðun af völdum kókaíns. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 94-110. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T., o.fl. G9a / GLP histón lýsín dímetýltransferasa flókin virkni í hippocampus og heilabarkar er nauðsynleg til að virkja gen og þagga niður meðan á minni styrkist. J Neurosci. 2012; 32: 5440-5453. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III., Dietz DM., O.fl. Nauðsynlegt hlutverk histónmetýltransferasa G9a í plasti af völdum kókaíns. Science. 2010; 327: 213-216. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
52. Sun HS., Maze I., Dietz DM., O.fl. Morfín stjórnað hegðun á erfðabreytileika með breytingum á históni H3 lýsín 9 dímetýleringu í kjarna accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 17454-17464. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., o.fl. Epigenetic reglugerð um verkun kókaíns í músarkjarna. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., O.fl. Argonaute 2 í dópamíni 2 viðtaka, sem tjáir taugafrumur, stjórnar kókaínfíkn. J Exp Med. 2010; 207: 1843-1851. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
55. Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA., Graveley BR. microRNA-Seq leiðir í ljós kókaínstýrða tjáningu á stríði microRNA. RNA. 2011; 17: 1529-1543. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
56. Hollander JA., Im Hl., Amelio AL., O.fl. Striatal microRNA stjórnar kókaínneyslu með CREB-merkjasendingum. Nature. 2010; 466: 197-202. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Lyfja-vaktur synaptic plasticity í fíkn: frá sameindabreytingum í hringrás endurgerð. Taugafruma. 2011; 69: 650-663. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Synaptic plasticity og fíkn. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Langtíma þunglyndi í kjarnanum samanlagt: taugasamhengi hegðunarnæmis fyrir kókaíni. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR., Mayford M., Thomas MJ. AMPAR-sjálfstæð áhrif statalísks αCaMKII stuðla að næmingu á kókaínlaun. J Neurosci. 2012; 32: 6578-6586. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
61. Úlfur ME. Bermúdaþríhyrningurinn af taugaaðlögun af völdum kókaíns. Stefna Neurosci. 2010; 33: 391-398. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Mismunandi aðlögun í AMPA viðtakasendingu í kjarnanum samanborið eftir stutta og langa aðgengi með sjálfsstjórnun kókaíns. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1789-1792. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
63. Anderson SM., Famous KR., Sadri-Vakili G., o.fl. CaMKII: lífefnafræðileg brú sem tengir dópamín og glútamatkerfi accumbens í kókaínsleit. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
64. Loweth JA., Singer BF., Baker LK., O.fl. Tímabundin oftrygging alfaCa2 + / calmodulin-háðs próteinkínasa II í kjarna accumbens skeljarins eykur hegðun viðbrögð við amfetamíni. J Neurosci. 2010; 30: 939-949. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Samlíking af völdum kókaíns framkallað í kjarnanum: þögul myndun og víðar. Neuropharmacology. 2011; 61: 1060-1069. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
66. Brown TE., Lee BR., Mu P., o.fl. Þögul myndunarbúnaður sem byggir á kíníni af völdum næmis hreyfingar á hreyfi. J Neurosci. 2011; 31: 8163-8174. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
67. Grueter BA., Robison AJ., Neve RL., Nestler EJ., Malenka RC. ΔAFosB mótar á mismunandi hátt beina og óbeina ferli kjarna accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. Afturköllun á synaptískri styrkingu kókaíns sem framkallar endurstillir aðlögunarhegðun vegna lyfja. Nature. 2011; 481: 71-75. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., O.fl. Spennandi flutningur frá amygdala til kjarna accumbens auðveldar verðlaunasókn. Nature. 2011; 475: 377-380. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
70. Chen BT., Yau HJ., Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL., Hopf FW., Bonci A. Að bjarga kókaín af völdum forstilltu heilaberki í blóði kemur í veg fyrir áráttu kókaíns. Nature. 2013; 496: 359-362. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Heimilisbundin mýkt í taugakerfi: því meira sem hlutirnir breytast, þeim mun meira eru þeir sömu. Stefna Neurosci. 1999; 22: 221-227. [PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Hækkað grunnhraðahraði og aukin viðbrögð við 8-Br-cAMP í locus coeruleus taugafrumum í heilasneiðum frá ópíatháðum rottum. Eur J Pharmacol. 1992; 211: 47-53. [PubMed]
73. Lane-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA., O.fl. CREB (cAMP-svörunarþáttbindandi prótein) í locus coeruleus: lífefnafræðilegar, lífeðlisfræðilegar og atferlisfræðilegar vísbendingar um hlutverk í ópíatfíkn. J Neurosci. 1997; 17: 7890-7901. [PubMed]
74. Han MH., Bolanos CA., Green TA., O.fl. Hlutverk cAMP svörunarþáttabindandi próteins í locus ceruleus hjá rottum: stjórnun á taugafrumum og fráhvarfshegðun ópíata. J Neurosci. 2006; 26: 4624-4629. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., O.fl. Nauðsynlegt hlutverk cAMP-cAMP svörunarþátta bindandi próteinferils í ópíatvæddum, stöðugum aðlögun staðbundinna coeruleus taugafrumna. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 17011-17016. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB mótar spennuleiki taugafrumna í kjarna. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., O.fl. Hlutverk fyrir merki mTOR og taugafrumum í aðlögun af völdum morfíns í dópamíni taugafrumum í vöðvaspennu. Taugafruma. 2011; 72: 977-990. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D., o.fl. Nýtt hlutverk BDNF sem neikvæðs mótunar að morfínvirkni. Science. 2012; 338: 124-128. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Hrygg arkitektúr og synaptic plasticity. Stefna Neurosci. 2005; 28: 182-187. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Uppbyggjandi plastleiki tindarhryggja. Curr Opin Neurobiol. 2012; 22: 383-388. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Uppbyggjandi plastleiki í tengslum við váhrif á misnotkun lyfja. Neuropharmacology. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC., Nestler EJ. Hin fíkna myndun: fyrirkomulag samstillingar og burðarvirkni í kjarnaaðstöðu. Stefna Neurosci. 2010; 33: 267-276. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
83. Kalivas PW. Tilgátan um glutamate homeostasis um fíkn. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
84. Shen HW., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS., Kalivas PW. Breytt mýkingarþéttni hryggs í hrygg í rottum sem eru dregin út af kókaíni. J Neurosci. 2009; 29: 2876-2884. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. Bakslag af völdum vísbendinga sem spá fyrir um kókaín veltur á skjótum, tímabundnum synaptískri aukningu. Taugafruma. 2013; 77: 867-872. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant Q., Grossman YS., O.fl. Subregional, dendritic hólf, og sértæki undirgerð hryggsins í kókaínreglugerð á dendritic spines í nucleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 6957-6966. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
87. Dietz DM., Sun HS., Lobo MK., O.fl. Nauðsynlegt fyrir Rad í plasti af völdum kókaíns af völdum uppbyggingar kjarna taugafrumna. Nat Neurosci. 2012; 15: 891-896. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. Hömlun á fjölliðun aktíns kemur í veg fyrir breytingar á kókaíni af völdum formgerð hryggs í kjarnanum. Neurotox Res. 2010; 18: 410-415. [PubMed]
89. Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. Útbreiðsla kókaíns af völdum dendritískra hryggja í kjarnaumbúðum er háð virkni sýklínháðs kinase-5. Neuroscience. 2003; 116: 19-22. [PubMed]
90. LaPlant Q., Vialou V., Covington HE., O.fl. Dnmt3a stjórnar tilfinningalegri hegðun og mýkt í hrygg í kjarnanum. Nat Neurosci. 2010; 13: 1137-1143. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
91. Bibb JA., Chen J., Taylor JR., O.fl. Áhrif langvarandi útsetningar fyrir kókaíni eru stjórnað af taugafrumum Cdk5. Nature. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB., Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ. Langvinnur morfín veldur sýnilegum breytingum á formgerð mesólimbísks dópamín taugafrumna. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 93: 11202-11207. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanos CA., Theobald DE., O.fl. IRS2-Akt leiðin í dópamínvirku taugafrumum í leghálsi stjórnar stjórnun á hegðun og frumum við ópíötum. Nat Neurosci. 2007; 10: 93-99. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Breytt byggingarlist og hagnýtar afleiðingar mesólimbísks dópamínkerfis í kannabisfíkn. Fíkill Biol. 2010; 15: 266-276. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. Virk BDNF virkni í kjarnabúum með kókaín notkun eykur sjálfsstjórnun og bakslag. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB., O.fl. TrkB í mesólimbískum dópamínkerfi: svæðisbundin áhrif á kókaínlaun. Biol geðdeildarfræði. 2009; 65: 696-701. [PMC ókeypis grein] [PubMed]