+ Höfundur Aðild
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
Kjarni accumbens (NAc) hefur lengi verið litið á viðmótið milli útlimakerfa og mótorkerfa (Mogenson o.fl., 1980) á grundvelli samleitinna glútamatergískra aðföng frá mörgum limbískum heilaberki, svo sem forstilltu heilaberki, og útgangi þess til mannvirkja sem taka þátt í stjórnun hreyfils, svo sem pallidum. NAc fær einnig mikla dópamínvirka innervingu frá miðlæga tegmental svæðinu um mesolimbíska leiðina sem tekur náinn þátt í umbótatengdum ferlum og fíkn. Innan NAc geta dópamínvirk og glutamatergic aðföng haft samskipti til að stjórna markmiðstengdri instrumental hegðun (svörunar-útkomu ferlum) knúin áfram af náttúrulegum umbun (mat, vatni, kyni) eða misnotkun lyfja og skilyrt áreiti sem tengist þeim.
Endurtekin váhrif lyfja valda langvarandi frumu- og sameindabreytingum innan NAc sem talin eru stuðla að langvarandi áráttuhegðun sem tengist fíkn. Meðal slíkra aðlögana er framköllun á umritunarstuðlinum os FosB í dynorphin jákvæðum miðjum spiny taugafrumum aðal áhugi. Δ FosB hefur verið fyrsta langvarandi eftirlitsstofnanna sem sýnt er að átti þátt í plastferlunum sem tengjast yfirfærslu í fíkn. Reyndar mótar það gefandi og hvatningaráhrif kókaíns og tengist þol gagnvart áhrifum ópíata. Hins vegar var hingað til lítið vitað um hlutverk ΔFosB í mótun hegðunar sem hvatt er af náttúrulegum umbun.
Í grein þeirra sem birt var nýlega í Journal of Neuroscience, Olausson o.fl. á glæsilegan hátt fjallað um þessa spurningu með því að sýna fram á að ofmældur ΔFosB auki og eykur, hvort um sig, bæði öflun tækjabúnaðar fyrir og hvata til að fá mat.
Olausson o.fl. fyrst greind áhrif endurtekinna inndælingar, við aðstæður sem vitað er að örva ΔFosB, af fimm mismunandi lyfjum: kókaíni, nikótíni, (+) - 3,4-metýlendioxýmetamfetamíni (MDMA), og amfetamíni, við öflun stangarþrýstings fyrir matarpillur í mat- sviptir rottum. Að undanskildum MDMA vöktu allar forbeðnir ofnæmisatferli og allir juku bæði fjölda virkra stangarpressa sem rotturnar sendu frá við tækjabúnað [Olausson o.fl. (2006), þeirra Fig. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] og hvatningu til að fá mat eins og hann er mældur með auknum brotpunkti á framsækið hlutfallsáætlun (PR) [Olausson o.fl. (2006), Mynd 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Þannig getur meðferð sem vitað er að örvar ΔFosB í NAc aukið tæknilega svörun fyrir mat. Olausson o.fl. síðan reynt að sýna fram á orsakasamhengi milli tjáningar NAc á osFosB og aukinnar hvatningar fyrir mat. Til þess notuðu þeir tvær gerðir af gervi örvun ΔFosB í NAc. Þeir rannsökuðu fyrst erfðabreyttar NSE-tTA-TetOP-ΔFosB mýs, sem ofprenta próteinið aðeins í dynorphin-jákvæðum taugafrumum í striatal fléttunni þegar doxýcýklín (sameindarrofinn sem bælir virkni TA promoter) er fjarlægður (Fig. 1A). Þessar mýs tjáðu ΔFosB ekki aðeins í NAc heldur einnig í riddarahryggnum sem er meira þátttakandi í nám venja (Yin o.fl., 2004) (þ.e. sjálfvirkir hvati-svörunarferlar sem einkennast af ónæmi fyrir gengisfellingum). Höfundarnir framkölluðu þannig sérstaka ofþjáningu ΔFosB í kjarna NAc með því að nota veirumiðlað genaflutning hjá rottum. Í báðum tilraunum hermdi eftir tilbúnu tjáningu af osFosB auknum áhrifum endurtekinna váhrifa á lyf á bæði öflun tæknilegra svara [Olausson o.fl. (2006), myndum þeirra. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) og 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] og hvatning fyrir mat [Olausson o.fl. (2006), myndum þeirra. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) og 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig. 1B). Það breytti þó ekki hvatanum til að fá mat undir ad libitum aðstæður sem benda til þess að svipgerð sem sést sé aðeins opinberuð þegar dýrið stendur frammi fyrir hegðunaráskorun, sem sýnt hefur verið fram á að er háð dópamínvirkum taugafrumum sem spáð er til NAc (Salamone et al., 1994).
Ofþrýstingur ΔFosB í kjarna accumbens eykur tæknilega svörun fyrir fæðu hjá músum og rottum: ný innsýn í hliðar tilgátu dópamíns? A, Tilrauna líkan. Eftirlitsdýr (vinstri) voru bitransgenic NSE-tTA-TetOP-ΔFosB mýs sem fengu doxycycline (Dox) eða rottur sprautaðar með LacZ-cDNA sem innihélt herpes vírus. Báðir tjáðu ekki ΔFosB. Rétt, Bitransgenic NSE-tTA-TetOP-ΔFosB mýs svipt af doxycycline tjáðu ΔFosB í striatal fléttunni, en rottur sprautaðar í kjarna NAc með ΔFosB-cDNA sem innihélt herpes vírus tjáðu ΔFosB sérstaklega í þessari uppbyggingu. B, Yfirlit yfir niðurstöðurnar. Þegar skorað var á að eignast tækjabúnað (IC) (þ.e. að ýta á stöngina til að fá mat) eða meðan á PR stendur, sýndu dýr sem ofþjáðu ΔFosB aukin hljóðfæraleg svörun miðað við samanburðardýr. BP, brot. C, Fræðilegt sjónarhorn. Við venjulegar aðstæður (til vinstri) er hegðun dýra sem stendur frammi fyrir áskorun um að fá umbun stjórnað bæði af viðbrögðum milli aðgerða þess og útkomu og hvatningarverðmæti umbunarinnar. Innan NAc gæti dópamín stjórnað virkni glugga þar sem viðeigandi hegðunarviðbrögð við hvatningarmerkjum yrðu valin. Þegar ΔFosB er of tjáð (til hægri), yrði þessi gluggi breikkaður og það myndi stuðla að sterkari hegðunarviðbrögðum við sama hvatningaráreiti.
Áhrifin sem komu fram voru ekki rakin til aukinnar ósértækrar virkni, vegna þess að í öllum tilraunum var tæknilega svörun bæði af rottum og músum eingöngu beint að virka meðferðinni. Þar að auki er ólíklegt að aukið hljóðfæri sem svarað var við í báðum tilraunum hafi verið rakið til ΔFosB af völdum náms, vegna þess að (1) skora sem sýndar voru af erfðabreyttum músum sem ofreyndu ΔFosB í PR voru viðkvæmar fyrir gengisþróun styrktar styrkja og (2) Jafnvel þó að of mikið tjáning hjá FosB hjá rottum fylgdi hljóðfæraleikþjálfun og þannig komið í veg fyrir samspil milli gervi ofþrýstings og þjálfunar, jók það hvata til að fá mat meðan á PR stendur.
Þessar niðurstöður sýna greinilega að ofþrýstingur ofFosB í NAc eykur tæknilega svörun og eykur hvatningu fyrir mat (Fig. 1B). ΔFosB er þannig lagt til að sé almennur sameindaskipti sem tekur þátt í mótun hvatningarþátta markmiðsstýrðrar hegðunar. Ljóst er að þessi sýnikennsla er lykilatriði í skilningunni á launatengdum ferlum, sem bendir þar af leiðandi til áhugaverðra spurninga vegna frekari rannsókna.
Niðurstöður Olausson o.fl. voru byggðar á örvun ΔFosB í NAc með annað hvort ósamningsbundnum lyfjagjöfum sem fengu tilraunaaðila eða gervi ofþrýsting og beindu eingöngu markmiðamiðaða hegðun gagnvart mat. Næsta skref væri þannig að taka á hlutverki ΔFosB í tengslum við áráttu lyfjaleitar. Reyndar, þegar fíkn þróast, beinist áráttuhegðun eingöngu að lyfinu en náttúruleg umbun eins og matur er vanrækt. Það væri því mjög mikilvægt að ákvarða, eftir að þvingunarlyf leitað (Vanderschuren og Everitt, 2005), hvort ΔFosB er framkallað í NAc eða í fleiri hluta á röndinni, þátttakandi í ósveigjanlegri byggingu ósveigjanlegrar hegðunar og hvort það tengist aukinni eða minni hvata fyrir náttúruleg umbun. Önnur tilgáta sem hægt er að taka tillit til við framtíðarrannsóknir byggir á sýnikennslu að ólíkir undirstofnar NAc taugafrumna bregðast sérstaklega við mismunandi umbun meðan á aðgerð aðgerð stendur (Carelli et al., 2000). Vegna þess að það virðist ólíklegt að sprautur sem ekki hafa verið samningsbundnar tilraunir með reynslubolta eða gervi ofþrýstingur af osFosB geti skýrt frá þessu umbunarsértæku taugasvörun, gæti hugsanlega verið rannsakað netsértæk tjáning á FosB. Reyndar, ef langvarandi sjálfstjórnun lyfja er tengd sérstakri örvun ΔFosB í NAc undirkerfinu sem miðlar hvatningarviðbrögðum fyrir lyfjum, væri búist við aukinni hegðunarviðbrögðum fyrir lyf, og aðeins fyrir lyf, til skaðlegra náttúrulegra umbana eins og matar. Því miðað við núverandi og spennandi niðurstöður er nú mikilvægt að nota núverandi dýralíkön af þvingunarlyfjum, byggð á langvarandi sjálfsstjórnun. Á þennan hátt gætum við fengið frekari innsýn í hlutverk ΔFosB í þróun þvingunar eiturlyfjaleitandi hegðunar í óhag við leit að náttúrulegum umbun sem virðast vera tiltölulega gengisfelld hjá fíklum (Greiningar-og Statistical Manual geðraskana IVR).
Á fræðilegra stigum eru þessar niðurstöður í samræmi við hliðar tilgátu um dópamínvirkni (Grace, 2000). Það er hægt að leggja til að innan NAc, osFosB geti víkkað virkan stjórnunarglugga með dópamíni á markvissri atferlisframleiðslu sem svar við framsetningu áberandi áreitis (Fig. 1C). Því mætti halda því fram að jafnvel án hærri hvatningargildis gæti sama áreiti valdið meiri hegðunarviðbrögðum þegar osFosB er tilbúin of tjáð.
Neðanmálsgreinar
- Móttekin September 21, 2006.
- Endurskoðun móttekin September 28, 2006.
- Samþykkt September 28, 2006.
Þessi vinna var studd af styrkjum frá Region Aquitaine – Centre National de la Recherche Scientifique og Fyssen Foundation til AR og DB, hver um sig.
Athugasemd ritstjóra: Þessar stuttu umsagnir um nýlegt blað í Journal, sem eingöngu er skrifað af framhaldsnemum eða doktorsnemum, er ætlað að líkja eftir dagbókarklúbbunum sem eru til í þínum eigin deildum eða stofnunum. Fyrir frekari upplýsingar um snið og tilgang Journal Club, vinsamlegast sjá http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Bréf skal beint til David Belin, Deild tilraunasálfræði, Háskólinn í Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Bretlandi. [netvarið]
- Höfundarréttur © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;
