Athugasemdir: Útskýrir muninn milli streituvaldandi deltafosb örvunar og deltafosb örvunar sem næmir kjarna accumbens
Biol geðdeildarfræði. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Heimild
Geðdeild, Harvard læknaskóli, McLean sjúkrahús, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, Bandaríkjunum.
Abstract
Bakgrunnur
Hækkun tjáningar á umritunarstuðlinum osFB fylgir endurteknum váhrifum af misnotkun lyfja, sérstaklega á heilasvæðum í tengslum við umbun og hvatningu (td nucleus accumbens [NAc]). Þrálát áhrif ΔFosB á markgenin geta gegnt mikilvægu hlutverki í þróun og tjáningu hegðunaraðlögunar sem einkenna fíkn. Þessi rannsókn skoðar hvernig ΔFosB hefur áhrif á svörun í umbunarkerfi heilans gagnvart gefandi og aversive lyfjum.
aðferðir
Við notuðum innanfrumuheilbrigðisörvun (ICSS) til að meta áhrif kókaíns í erfðabreyttum músum með framkallaða ofþrýstingi á osFosB á stríði svæðum (þar með talið NAc og dorsal striatum). Mýs ígræddar með hliðarstimpilörvandi rafskautum voru þjálfaðar með því að nota „tíðni“ tíðni fyrir ICSS til að ákvarða tíðni þar sem örvun verður gefandi (þröskuldur).
Niðurstöður
Skammtaáhrifagreining á kókaínáhrifum leiddi í ljós að mýs sem tjá sig of mikið af ΔFosB sýna aukið næmi fyrir gefandi (þröskuldslækkandi) áhrifum lyfsins, samanborið við samanburð við ruslmöður. Athyglisvert er að mýs sem tjá sig um ΔFosB voru einnig minna viðkvæmar fyrir þunglyndisáhrifum (þröskuldshækkandi) U50488, kappa-ópíóíð örva sem vitað er að veldur meltingartruflunum og álagsáhrifum hjá nagdýrum.
Ályktanir
Þessar upplýsingar benda til þess að örvun ΔFosB á dreifbýlissvæðum hafi tvær mikilvægar hegðunarafleiðingar - aukið næmi fyrir lyfja umbun og minnkað næmi fyrir andúð - sem framleiðir flókna svipgerð sem sýnir merki um viðkvæmni fyrir fíkn sem og seiglu fyrir streitu.
Leitarorð: umritunarstuðull, kjarnaaðlögun, umbun fyrir heilaörvun, fíkn, seiglu, streitu, líkan, mús
INNGANGUR
Útsetning fyrir misnotkun lyfja vekur tjáningu fos uppskriftarþættir fjölskyldunnar í taugafrumum í kjarna accumbens (NAc; 1), uppbyggingu sem felst í eiturlyfjaleit og annarri áhugasamri hegðun (2-5). Þó að flestir Fos-fjölskylduprótein séu tjáð tímabundið eftir útsetningu fyrir lyfjum og þessi áhrif eru dregin úr með langvarandi skömmtun, ΔFosB, skarðafbrigði af fosB gen, er ónæmur fyrir niðurbroti og safnast upp með endurteknum váhrifum af lyfjum (6, 7). Nú eru talsverðar vísbendingar um að viðvarandi hækkun á tjáningu ΔFosB innan dynorfíns / efnis P-jákvæðra miðlungs spínískra taugafrumna í NAc sé taugafræðileg aðlögun sem leiði til aukinnar næmni fyrir misnotkun lyfja og varnarleysi til að þróa hegðun sem er einkennandi fyrir fíkn (8, 9). Reyndar, kókaín staðfestir staðbundnar óskir við lægri skammta hjá erfðabreyttum músum með örvandi, frumusértækri oftryggingu ΔFosB í þessum taugafrumum en í samanburðarmúsum (10). Að auki, os FosB-of tjáandi mýs öðlast sjálfsstjórnun kókaíns í bláæð í lægri skömmtum og verja meira átaki (þ.e. sýna hærri 'brotamörk') vegna innrennslis kókaíns í stigvaxandi hlutfallsstyrkjum til styrkingar (11). Saman benda þessar upplýsingar til þess að hækkað ΔFosB í NAc auki næmi fyrir gefandi áhrifum kókaíns.
Nokkur tegund af langvarandi streitu, þar með talið endurtekið líkamlegt aðhaldsálag eða félagslegt ósigtspennu, veldur einnig ΔFosB í NAc og nokkrum öðrum heila svæðum (12-14). Slík örvun sést nokkurn veginn jafnt í dynorphin / efni P- og enkephalin-tjáandi miðlungs spiny taugafrumum. Vegna þess að hærra stig ΔFosB í NAc eykur einnig næmi fyrir náttúrulegum umbunum (15-17), þessi gögn kunna að endurspegla jöfnunarviðbrögð sem geta mögulega vegið upp á móti einhverjum skaðlegum (vanlíðandi) áhrifum langvarandi streitu. Þessi möguleiki er studdur af tilraunum þar sem villtar tegundir af músum, sem hafa orðið fyrir langvarandi félagslegu ósigtspennu, sýna sterka neikvæða fylgni milli ΔFosB stigs í NAc og að hve miklu leyti músin sýnir skaðleg hegðunarviðbrögð við streitu. Þessum gögnum er bætt við tilraunir þar sem sömu lína af ΔFosB-of tjá músum sem sýna aukna svörun gagnvart kókaíni sýna einnig minni næmi fyrir langvarandi félagslegu ósigursálagi (14). Sem slík virðist aukin tjáning ΔFosB í NAc vekja ónæmi fyrir streitu ('seiglu').
Það eru uppsöfnun vísbendinga um að KAPA-kerfið í heila gegni mikilvægu hlutverki í hvatningarþáttum streitu. Gjöf KOR örva framleiðir meltingartruflanir hjá mönnum (18, 19) og margs konar þunglyndisáhrif hjá nagdýrum (20-24). Mikilvægt er að KOR örvar geta líkja eftir ákveðnum þáttum streitu (25-28). Einn fyrirkomulag sem þetta getur átt sér stað er með milliverkunum á milli streitupeptíðs corticotropin releasing factor (CRF) og dynorphin, innræns bindis fyrir KOR (29): skaðleg áhrif streitu birtast vegna CRF viðtakamiðils örvunar á losun dynorphins og síðari örvunar KORs (30, 31). Til stuðnings þessum fyrirkomulagi hindra KOR mótlyf áhrif streitu (20, 25, 32-35). Sameiginlega benda þessar niðurstöður til þess að rannsóknir á KOR örvum geti veitt talsverða innsýn í heilakerfi streituviðbragða hjá nagdýrum.
Þessar rannsóknir voru hannaðar til að meta betur hvernig hækkun tjáningar á osFosB hefur áhrif á næmi fyrir gefandi og aversive áreiti með því að nota staka atferlisgreiningu sem er mjög næm fyrir báðum: innra kraníum sjálfsörvun (ICSS) hugmyndafræði. Í þessu prófi, sjálfir gefa músum gefandi rafmagnsörvun með rafskautum sem eru grædd í hliðar undirstúku. Misnotkun lyfja dregur úr örvuninni sem heldur áfram að svara („þröskuldar“) en meðferðir sem framleiða anhedonia eða meltingartruflanir hjá fólki (td afturköllun lyfja, geðrofslyf, and-manísk lyf, kappa-ópíóíð viðtaka [KOR] örvar, streita) hækka þröskuld ICSS, sem bendir til þess að magn örvunar sem áður var viðvarandi hafi ekki lengur áhrif sem árangur af meðferð (til skoðunar, sjá 36). Sem slíkt er ICSS viðkvæmt fyrir meðferð sem eykur umbun, minnkar umbun eða eykur andúð. Notkun á einni hegðunarprófi til að meta næmi fyrir gefandi og aversive áreiti er sérstaklega hagstætt hjá erfðabreyttum músum vegna þess að það gerir kleift að setja staðlað prófunarskilyrði og breytur, sem dregur úr breytileika milli greiningar í svörunarkröfum og meðferðarferli sem getur flækt túlkun gagna. Við fundum að mýs með hækkaða tjáningu á ofFosB í dynorphin / efni P-tjáandi miðlungs spiny taugafrumum af NAc og dorsal striatum hafa aukið næmi fyrir gefandi áhrifum kókaíns ásamt minnkaðri næmi fyrir álagslíkum (svívirðandi) áhrifum KOR örva U50488, framleiða svipgerð sem sýnir einkenni aukinnar varnarleysi vegna fíknar en aukin viðnám gegn streitu.
EFNI OG AÐFERÐIR
Dýr
Alls voru 23 örvandi, bitransgenískar karlmúsar sem tjáðu ΔFosB (11A lína) búnar til með því að nota tetrasýklín-stjórnað genatjáningarkerfi (37). Hannamúsar, sem báru NSE-tTA og TetOP-ΔFosB transgen, voru alin upp á vatni sem innihélt doxýsýklín (DOX, 100 μg / ml; Sigma, St. Louis MO). Tilraunir hófust átta vikum eftir að 13 mýs voru fjarlægðar úr DOX til að leyfa stöðugan 7-faldan aukningu á TetOp-miðluðu ΔFosB transgen tjáningu innan dynorfín jákvæðra taugafrumna í striatum (ΔFosB-ON; sjá 10, 37, 38). Ellefu mýs héldust áfram á DOX meðan á tilraununum stóð og mynduðu samanburðarhóp (Control). Músin voru strákar sem höfðu verið krossaðir í C57BL / 6 bakgrunn í að minnsta kosti 12 kynslóðir og voru hýstir hver fyrir sig með ad libitum aðgangur að mat og vatni í 12 klst ljósi (7: 00 AM til 7: 00 PM) hringrás. Að auki voru 9 mýs sem báru NSE-tTA transgen aðeins notaðar sem annar samanburðarhópur; þau voru alin upp á DOX, síðan fjarlægð úr DOX í ~ 8 vikur fyrir frekari tilraunir (OFF-DOX). Málsmeðferð var framkvæmd í samræmi við 1996 National Institute of Health (NIH) Leiðbeiningar um umönnun og notkun rannsóknardýra og með samþykki stofnananefndar um umönnun dýra og notkun á McLean sjúkrahúsinu.
Immunohistochemistry
Yfirtjáning á transgenum var staðfest með ónæmisheilbrigðafræði fyrir FosB (Fig. 1). Bitransgenic músum var fórnað og perfused í trascardial með 0.1 M fosfatjafnaða saltvatni og 4% paraformaldehýð. Gáfur voru síðan fjarlægðar, fastar eftir og varnarvarnar eins og áður hefur verið lýst (14, 38). Vefjum var skorið á kransæðaplanið í 30 mm hluta og hluta ónæmislituð með FosB mótefni (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidin litun var notuð til að sjá FosB jákvæða frumur. Myndir voru aflað með Zeiss Imager 1 andstæða smásjá myndar og teknar með stafrænum hætti með Axiovison hugbúnaði (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Fulltrúar örrit úr bitransgenískum músum sem sýna oftilitun ΔFosB. Kjarnamerkingar fyrir FosB eru lægri hjá músum sem hafa stjórn á doxycycline (vinstri spjaldið) en þeim sem ekki eru gefnir doxycycline (til hægri). ac = framhlið; NAc ...
ICSS
Mýs (25 – 28 g) voru svæfðar með inndælingu í kviðarhol (IP) af ketamín-xýlazínblöndu (80-10 mg / kg; Sigma) og ígrædd með einokunarörvandi rafskautum beint stereótaktískt að miðli framheila búntins (MFB; í mm) frá bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 below dura, samkvæmt atlasi Paxinos og Franklin, 2nd ritstj., 2001). Eftir viku vikubata voru mýs þjálfaðar til að svara fyrir örvun heila á einnar klukkustundar lotu (39). Örvunarstraumur var aðlagaður lægsta gildi sem myndi styðja stöðugt svörun (60 ± 6 svör / mín.) Í 3 daga samfellt. Þetta gildi var talið „lágmarksstraumur“ og þessi aðferð hefur verið notuð áður til að bera kennsl á stökkbreytingu sem orsakar mismun á grunnnæmi fyrir gefandi áhrif örvunar (40). Eftir að lágmarksstraumur var mældur fyrir hverja mús var henni haldið stöðugu. Músum var síðan leyft að bregðast við einni af 15 örvunartíðni sem kynnt var í lækkandi röð (0.05 log10 einingaskref) í fimmtán 50 sekúndur rannsóknum. Undanfarar voru prófanir með 5 sekúnduprím þar sem örvandi örvun var gefin og síðan 5 sekúndna tími þar sem svörun er ekki styrkt. Hvert sett af 15 rannsóknum (eða „framhjá“) var kynnt og svöruðu meðan á hverri 50 sekúndu rannsókn var tekin upp. Á 3 – 4 viku námskeiði, var tíðnisviðið sem var notað breytt til að mýs svöruðu í gegnum hæstu 6 – 7 tíðnina stöðugt yfir 6 liðin (90 mín. Af þjálfun). Lægsta tíðni sem studdi svörun (ICSS þröskuldur, eða 'theta-zero') var reiknuð með því að nota minnstu ferninga línuna af greiningunni sem hentar best (36, 41). Þegar í ljós kom að dýr voru með stöðuga meðalgildi ICSS (± 10% yfir 5 daga samfellt), voru áhrif lyfjameðferðar á ICSS þröskuld mæld.
Lyfjapróf
Kókaín HCl og (±) -Trans-U50488 metansúlfanoat (Sigma) var leyst upp í 0.9% saltvatni og sprautað IP í rúmmáli 10 ml / kg. Mýs svöruðu í gegnum 3 framhjá strax fyrir lyfjameðferð og viðmiðunarmörk frá annarri og þriðju leið voru að meðaltali til að fá grunngildi (þröskuldur og hámarks svörunarhlutfall). Hver mús fékk síðan sprautu af lyfi eða burðarefni og var prófuð í 15 mín strax eftir inndælingu. Bitransgenic mýs fengu skammta af kókaíni (0.625 – 10 mg / kg) eða U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) í hækkandi röð. OFF-DOX músin fengu aðeins kókaín. Hver lyfjameðferð fylgdi prófun með burðarefni daginn áður til að tryggja að músin hefði náð sér eftir fyrri meðferðir og til að lágmarka skilyrt lyfjaáhrif. Tveggja vikna bil var gefið milli kókaíns og U50488 tilraunir. Eins og að ofan voru dýr sem náðu ekki stöðugu svörun við grunnlínu útilokuð. Hópamismunur var greindur með því að nota t-próf (lágmarks núverandi mælikvarði), ANOVAs (áhrif lyfjameðferðar á þröskuld og hámarkshraða); marktæk áhrif voru greind frekar með því að nota post hoc próf (próf Dunnett). Í báðum tilvikum var gerður samanburður á grundvelli núlltilgátunnar um að þýðir að lyfjameðferð væri ekki frábrugðin meðaltali í ástandi sem var meðhöndlað á bifreiðinni. Vegna þess að vitað er að kókaín lækkar umbunarmörk í ICSS (42), var gerður samanburður við farartæki miðað við þá tilgátu að kókaín myndi lækka verðlaunamörk. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að kappa örvar hækka umbunarmörk í ICSS (23), var gerður samanburður á ökutæki út frá þeirri tilgátu að U50488 myndi með svipuðum hætti hækka umbunarmörk. Staðsetningar rafskauts voru staðfestar með vefjafræði (Fig. 2).
Fulltrúi örrita sýnir örvandi staðsetningu rafskauts fyrir ICSS (ör). LHA = hliðar undirstúku svæði; fx = fornix. Mælikvarði = 250 µm.
NIÐURSTÖÐUR
Δ FosB ofþrýstingur og lágmarks núverandi ráðstafanir
Allar mýs öðluðust hratt ICSS hegðun og svöruðu með miklum hraða vegna örvunar MFB. Enginn hópamunur var á lágmarksþröskuld milli músa sem ofþjáðu ΔFosB í striatum og NAc (ΔFosB-ON) og þeirra sem haldið var á DOX (Control; t(22)= 0.26, ekki marktækt [ns]) (Fig. 3) Þetta bendir til þess að erfðabreytingin sjálf hafi engin áhrif á næmni fyrir gefandi áhrif hliðar undirstúkuörvunar við upphafsskilyrði.
Örindanleg Δ FosB ofþrýstingur hefur engin áhrif á lágmarksstraum sem þarf til að styðja ICSS. Dreifitafla sýnir meðal lágmarksstraum (stika) sem þarf til að styðja öfluga ICSS hegðun (60 ± 6 svör / mín.) Hjá einstökum músum (fylltum hringjum) ...
Δ FosB ofþekking og kókaínáhrif
Kókaín lækkaði meðalgildi ICSS í öllum hópum músa og olli vöktun til vinstri í tíðni tíðni ICSS (Mynd 4A, B). Δ FosB-ON mýs voru næmari fyrir gefandi áhrifum kókaíns: 2-háttur endurtekinn mælikvarði á ANOVA á meðaltali ICSS viðmiðunarmarka leiddi í ljós helstu áhrif kókaínskammts (F(5,65)= 11.20, P<0.01) og DOX meðferð (F(1,13)= 6.23, P<0.05), en enginn skammtur × DOX milliverkun (F(5,65)= 0.87, ns). Fyrirhugaðar andstæður (prófanir Dunnett) við saltvatnsmeðferð í hverjum hópi leiddu í ljós að osFosB-ON mýs (n= 8) sýndi verulega lækkun á ICSS viðmiðunarmörkum í skömmtum ≥1.25 mg / kg, en 10 mg / kg skammtur var nauðsynlegur til að framleiða marktæk áhrif í Control (ON-DOX) músum (Mynd 4C). 2-leið endurtekin mæling á ANOVA á hámarks svörunartíðni leiddi í ljós veruleg aðaláhrif kókaínskammts (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Fyrirfram skipulagðar andstæður við saltvatnsmeðferð innan hvers hóps leiddu í ljós að kókaín olli hraðaaukandi áhrifum við skammta ≥5 mg / kg hjá ΔFosB-ON músum, án áhrifa við neinn skammt hjá samanburðarmúsum (Mynd 4D). Engin aðaláhrif voru af DOX meðferð (F(1,13)= 1.56, ns), né var skammtur × DOX samspil (F(5,65)= 0.43, ns). DOX meðferð ein og sér hafði engin áhrif á að svara skammti af kókaíni sem prófað var (10 mg / kg) þar sem samanburðar- og OFF-DOX hópar sýndu engan mun á launamörkum (Mynd 4C, ísetur; t(14)= 0.27, ns) eða hámarkshlutfall svara (Mynd 4D, ísetur; t(14)= 0.34, ns).
Örindanlegt Δ FosB ofþjöppun eykur næmi fyrir gefandi áhrifum kókaíns. (A, B) Hraðatíðni virka fyrir einstaka fulltrúar músa í hverjum hópi sýna vaktir til vinstri í báðum hópum sem eru stærri í ΔFosB-ON ...
Δ FosB ofþjáning og U50488 áhrif
KOR örvandi U50488 jókst meðaltal ICSS viðmiðunarmarka í samanburðar músum, sem olli réttri breytingum á tíðni virka hópsins en osFosB-ON mýs voru ónæmar fyrir lyfinu (Mynd 5A, B). 2-háttur endurtekinn mælikvarði á ANOVA á meðaltali ICSS viðmiðunarmarka sýndi helstu áhrif lyfjaskammts (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX meðferð (F(1,10)= 18.73, P<0.01), og verulegur skammtur × DOX milliverkun (F(6,60)= 2.95, P Post hoc prófanir (próf Dunnett) sýndu að miðað við saltvatn, U50488 (5.5 mg / kg) framkallaði marktækar hækkanir á ICSS þröskuldum í samanburðar músum (n= 4) en hafði engin áhrif á osFosB-ON músum (Mynd 5C). Að auki var marktækur munur á milli hópa við þennan skammt. 2-háttur endurtekinn mælikvarði á ANOVA á hámarks svörunartíðni leiddi í ljós engin aðaláhrif skammts (F(6,60)= 1.95, ns) eða DOX meðferð (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), né var skammtur × DOX samspil (F(6,60)= 1.31, ns) (Mynd 5D). Þessi gögn benda til þess U50488 hafði ekki marktæk áhrif á svörun við þær aðstæður sem prófaðar voru.
Örindanlegt ΔFosB ofþjáning hindrar anhedonic áhrif U50488. (A, B) Hraðatíðni virka fyrir einstaka fulltrúar músa í hverjum hópi sýna fram á rétt ...
Umræða
Við sýnum að mýs með framkallaða ofþjöppun ΔFosB í NAc og öðrum svívirðilegum svæðum eru næmari fyrir gefandi áhrif kókaíns og minna viðkvæm fyrir framþrýstandi áhrifum KOR örva. U50488 miðað við venjulegar mýs.
Þessi gögn eru í samræmi við fyrirliggjandi bókmenntir um hlutverk ΔFosB í umbun lyfja og streitu og auka þær á nokkra mikilvæga vegu. Fyrri vinna með áhrifum ΔFosB ofþjáningar á lyfjaverðlaun notuðu staðhátta eða sjálfsstjórnunaráhrif eiturlyfja (10, 11). Gögn frá ICSS tilraunum bæta við þessa vinnu með því að bjóða upp á „rauntíma“ vísitölu um áhrif lyfja á næmni umbunarkerfa heila. Rannsóknir á villtum tegundum músa hafa sýnt að lyfjafræðileg meðferð getur aukist (td kókaín) eða minnkað (t.d. U50488) gefandi áhrif MFB örvunar (24); ICSS veitir þannig aðferð til að mæla hedonic ástand meðan dýr er undir áhrifum lyfjameðferðar. Vegna þess að lyf sem vitað er að eru gefandi eða svívirðandi hjá mönnum framleiða gagnstæða (þ.e. lægri og hærri viðmiðunarmörk, hver um sig), framleiðsla í ICSS nagdýrum, getur hugmyndafræðin dreift áreiðanlegri þessum ríkjum en getur gefið sjálf lyfjagjöf, þar sem lægra sjálfstjórnunarhlutfall gæti gefa til kynna annaðhvort metta eða tilkomu táknunar36). Að auki forðast ICSS hugsanleg átök sem lyfjameðferðir geta haft á þróun og tjáningu lærðra svara í klassískum skilyrðingaraðgerðum sem oft eru notuð til að rannsaka umbun lyfja (þ.e. staðreyndun).
Upplýsingar um ICSS þröskuldinn benda skýrt til þess að örvun ΔFosB eyki ábatandi áhrif kókaíns, þar sem lyfið framleiðir verulega lækkun á ICSS viðmiðunarmörkum í lægri skömmtum en í samanburðarhópi á ruslmottum þar sem ekki var framkallað ofofþjöppun. Sú staðreynd að ΔFosB-ON músin sýndu einnig aukningu á hámarkshlutfalli við svörun í stórum skömmtum af kókaíni vekur möguleika á því að áhrif ΔFosB ofþrýstings á ICSS þröskuldar eru listir af aukinni hreyfingu eða svörunargetu (43). Þetta er ólíklegt af ýmsum ástæðum. Í fyrsta lagi notar greiningaraðferð okkar til að mæla theta-0 minnstu ferningslínu sem hentar best til að meta tíðni örvunarinnar. Vegna þess að aðhvarfsalgrímið gefur frá sér öfgafull gildi er það í lágmarki viðkvæm fyrir breytingum á meðferð vegna svörunargetu; Aftur á móti geta breytingar á svörunargetu einum valdið valdi breytinga á þröskuldum þegar M-50 er notað, mælikvarði sem er hliðstæður ED-50 í lyfjafræði (sjá 36, 41, 44, 45). Í öðru lagi eru hækkanir á hámarks svörunartíðni yfir grunngildi aðeins áberandi við hæstu skammta af kókaíni, tvisvar sinnum hærri en þeir sem ICSS viðmiðunarmörk ΔFosB-ON dýra eru marktækt lægri en í samanburði. Að lokum, ef áhrif ΔFosB á þröskuld ICSS voru vegna ósértækra virkjandi áhrifa á stökkbreytingunni, mætti líka búast við því að músin sýni meiri næmni fyrir áhrifum MFB örvunarinnar sjálfrar, sem birtist sem lægri meðal lágmarksstraumur til að styðja hlutfall af 60 ± 6 svörum / mín. eða með hækkun á hámarksviðbragðsgildum í upphafi eftir meðferð með ökutæki. Við fundum engar vísbendingar um nein þessara áhrifa. Saman benda þessar niðurstöður til þess að overFosB ofþrýstingur valdi aukinni næmi fyrir bæði gefandi (í lágum til stórum skömmtum) og örvandi (í stórum skömmtum) áhrifum kókaíns. Áður hefur verið greint frá svipuðu mynstramyndun hjá músum með stökkbreytingu sem framleiðir geðhæðarlík merki (40).
Athyglisvert er að expFosB ofþrýstingur afnámi þröskuldarhækkandi, þunglyndisáhrifa U50488. Égþar sem KOR örvameðferð getur hermt eftir ákveðnum áhrifum streitu (25-28), þessi niðurstaða er líkleg merki um seiglu; Reyndar, over FosB ofþjáning hefur verið tengd seiglu við þunglyndislíkum áhrifum langvinns félagslegrar ósigur streitu á súkrósa val og félagsleg samskipti (14, 46).
Streita eykur tjáningu dynorfíns (47, 48), og KOR mótlyf framleiða þunglyndislyf og andspennulík áhrif (20, 32, 47, 49). Þar að auki er mótvægisþáttur virkjunar á undirstúku-heiladinguls-nýrnahettuás sem fylgir streitu miðlaður af dynorphin, þar sem skilyrt andúð á vísbendingum sem tengjast sundstressi eða barkstífla losandi þátti er lokað af KOR mótlyfjum eða dynorphin gen knockout. (30). Músin sem notuð voru í þessum tilraunum sýna sértæka ΔFosB ofþjáningu í dynorphin taugafrumum í striatum. Þetta dregur aftur úr dynorphin tjáningu í þessum taugafrumum (38), áhrif sem hægt er að búast við að dragi úr grunnlínustarfsemi KOR kerfa í heila. Að auki vegna þess að KOR örvun dregur úr losun dópamíns (DA; 22, 50), sendandi sem vitað er að gegnir ómissandi hlutverki við að styðja ICSS (51-53), þessi áhrif geta einnig að hluta til skýrt hvers vegna ΔFosB ofþjöppandi mýs sýna aukna næmi fyrir umbun kókaíns. Sú staðreynd að þessar mýs hafa dregið úr dynorphin tón ásamt ónæmi fyrir framþrýstingslíkum áhrifum utanaðkomandi KOR örva vekur möguleika á því að stökkbreytingin framleiðir breiðara mengi taugadapatóna sem geta vegið upp á móti and-umbunarkerfi í heila (54).
Óháð því hvort það stafar af langvarandi váhrifum af misnotkun lyfja eða streitu, er hægt að líta á framköllun ΔFosB og dynorphin sem andstæðar taugaðlögunaraðgerðir. Δ FosB virðist hafa jákvæð áhrif á næmi fyrir margvíslegum lyfjafræðilegum og náttúrulegum umbunum (10, 11, 15). Dynorphin-KOR kerfið virðist hins vegar örva forðavaldalík ríki sem fela í sér þætti anhedonia, dysphoria og andúð hjá mönnum og tilraunadýrum. (19, 21, 35, 55).
Við aðstæður sem ekki eru sjúklegar, geta þessar aðlöganir vegið upp á móti hvor öðru, sem leitt til svörunar eins og stöðugleika sem bætir fyrir utanaðkomandi áhrif á hedonic tón. Í ljósi sönnunargagna um að örvun NAc miðlungs spiny taugafrumna er öfug með skapástand (14, 56, 57), Δ FosB getur haft verndandi áhrif gegn streituvaldandi dysforíu með því að draga úr spennu þessara frumna með aukinni tjáningu GluR2 (10), sem er hlynntur myndun GluR2 sem innihalda, kalsíum ógegnsæjan AMPA viðtaka (skoðað í 58).
Aftur á móti, dynorphin eða KOR örvar geta dregið úr hækkuðu magni DA sem fylgja útsetningu fyrir misnotkun lyfja (59). Fíkn og þunglyndi hjá mönnum eru oft samsöfnuð og fellur út af streitu í lífinu (60-62). Aftur á móti er svipgerð ΔFosB of tjá músa aukin lyfjaleit en seigla við þunglyndisáhrifum streitu. Aðferðirnar sem liggja að baki þessari aðgreiningu eru óljósar, en það getur verið vegna takmarkaðs mynstur ΔFosB ofþjáningar sem þessar mýs sýna. Hækkuð fósturskemmd ΔFosB og lækkun á dynorphin í kjölfarið eru aðeins tvö af þeim fjölmörgu taugaaðlögunum sem fylgja váhrifum og streitu lyfja (63, 64). Sem slíkur er ólíklegt að þeir endurskapi að fullu mengi breytinga sem leiða til sameinaðra einkenna fíknar og þunglyndis. Það er einnig mikilvægt að leggja áherslu á að þessar rannsóknir taka aðeins til áhrifa af ΔFosB og að undir venjulegum kringumstæðum veldur váhrifum og misnotkun lyfja skammvinnri aukningu á tjáningu annarra Fos fjölskyldupróteina sem ekki eru rannsökuð hér, þar með talin FosB í fullri lengd (9).
Í stuttu máli notuðum við ICSS í erfðabreyttum músum sem ofreyndu ΔFosB til að sýna að þessi erfðabreyting bætir gefandi áhrif kókaíns. Við fundum einnig að þetta veitir ónæmi fyrir aðþrengjandi áhrifum KOR örvunar með U50588. Vegna þess að dynorphin-KOR kerfið er lykilmiðill á afleiðandi streitu streitu, eru þessi gögn í samræmi við þá tilgátu að ΔFosB efli laun næmni og dragi samtímis úr svörun við streituvaldi. Sem slíkur getur efling ΔFosB tjáningar undir sumum kringumstæðum stuðlað að seiglu.
Viðurkenningar
Þessi rannsókn var studd af National Institute on Drug Abuse and National Institute of Mental Health (DA026250 to JWM, MH51399 og DA008227 to EJN, og MH063266 to WAC).
Neðanmálsgreinar
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.
UPPLÝSINGAR / Áhugamál árekstra
Undanfarin 3 ár hefur Dr. Carlezon fengið bætur frá HUYA Biosciences og Myneurolab.com. Hann hefur nokkur einkaleyfi og einkaleyfisumsóknir sem tengjast ekki verkinu sem lýst er í þessari skýrslu. Það eru engar persónulegar fjárhagslegar eignarhlutir sem geta verið álitnar mynda hagsmunaárekstra. Dr. Nestler er ráðgjafi hjá PsychoGenics og Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, Dr. Robison, og Fröken Nemeth segja frá engu lífeðlisfræðilegu fjárhagslegu tilliti eða hugsanlegum hagsmunaárekstrum.
HEIMILDIR
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglugerð um strax snemma genatjáningu og AP-1 bindingu í rottukjarnanum með langvarandi kókaíni. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Frá hvatningu til aðgerða: starfhæft viðmót milli limakerfisins og mótorkerfisins. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Líffræðileg hvarfefni umbunar og andúð: kjarna accumbens virkni tilgáta. Neuropharmology. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Kjarninn safnast saman sem flókið aðgerðir sem eru aðgreindir í taugafrumum: sameining atferlisfræðilegra, lífeðlisfræðilegra og líffærafræðilegra gagna. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Að sparka í vana: taugagrundvöllinn við innflutt hegðun í kókaínfíkn. Neurosci Biobehav séra 2010; 35: 212 – 219. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
6. Vona að BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, o.fl. Innleiðing á langvarandi AP-1 flóknu sem samanstendur af breyttum Fos-eins próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, o.fl. Reglugerð á delta FosB og FosB-líkum próteinum með rafleiðsluflogum og kókaínmeðferðum. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: sameindarrofi til aðlögunar til langs tíma í heila. Molecular Brain Research. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk ΔFosB. Heimspekileg viðskipti Royal Society B: Líffræðileg vísindi. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, o.fl. Tjáning umritunarstuðils deltaFosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal frumu-sértæk yfirfækkun DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, o.fl. Innleiðing deltaFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langvarandi breyting á byggingum mesocorticolimbic eftir endurtekið félagslegt ósigur streitu hjá rottum: tímaferli mRNA-viðtaka mRNA og FosB / DeltaFosB ónæmisvirkni. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, o.fl. Δ FosB í umbunarbrautum heila miðlar seiglu við streitu og svörun þunglyndislyfja. Náttúrur taugavísindi. 2010; 13: 745 – 752. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, o.fl. Áhrif FosB í Nucleus Accumbens á náttúrulega umbunatengda hegðun. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overexpression í kjarnanum accumbens eykur kynferðislega umbun í kvenkyns Sýrlendinga hamstur. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
17. Könnuðir KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, o.fl. DeltaFosB í nucleus accumbens er mikilvægt fyrir að styrkja áhrif kynferðislegra umbuna. Gen Brain Behav. 2010; 9: 831 – 840. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Geðrofsmeðferð miðluð af kappa ópíatviðtökum. Vísindi. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Endurskoðun á eiginleikum spíradólíns: öflugur og sértækur kappa-ópíóíðviðtakaörvi. Lyf frá miðtaugakerfi, séra 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Þunglyndislyf eins og áhrif kappa -Opioid viðtakablokka í þvinguðu sundprófi hjá rottum. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Áhrif kappa-ópíóíð viðtaka liganda á innan örva sjálfsörvun hjá rottum. Psychopharmaology (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, o.fl. Þunglyndisáhrif kappa-ópíóíðviðtakaörva salvinorín A á hegðun og taugakemí hjá rottum. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-ópíóíð Agonist U69,593 lokar á kókaín-hvata aukningu á áreynslu heilaörvunar. Líffræðileg geðlækningar. 2008; 64: 982 – 988. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, o.fl. Breytt næmi fyrir gefandi og tálmandi lyf hjá músum með framkallaðri truflun á virkni cAMP-svörunarþátta sem bindur prótein í kjarnanum. J Neurosci. 2009; 29: 1855 – 1859. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa ópíóíðviðtakablokkar og pródynorfíngen truflun hindra hegðunarsvörun vegna streitu. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Fyrri virkjun kappa ópíóíðviðtaka með U50,488 líkir eftir endurteknu sundsálagi til að auka kókín staðsetningaraðstæður. Neuropsychopharmology. 2006; 31: 787 – 794. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Félagslegur ósigur af völdum hegðunarviðbragða vegna streitu er miðill af innrænu kappa ópíóíðkerfi. Neuropsychopharmology. 2006; 31: 1241 – 1248. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Innræn virkjun kappa ópíóíða miðlar streitu af völdum streitu í námi og minni. J Neurosci. 2009; 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin er sértækt innrænn bindill kappa ópíóíðviðtakans. Vísindi. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Dreifingarþáttur streitu er umritaður í dulmál með virkjun dynorphin kappa-ópíóíðkerfisins. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, o.fl. Sértæk p38α MAPK eyðing í serótónískum taugafrumum framleiðir streituþol í líkönum um þunglyndi og fíkn. Neuron. (Í blöðum) [PMC ókeypis grein] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Breytt svörun gagnvart kókaíni og aukinni hreyfanleika í þvinguðu sundprófi í tengslum við hækkaða cAMP-svörunarþáttbindandi próteinsjáningu í kjarna. J Neurosci. 2001; 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Mismunandi áhrif skáldsögu kappa ópíóíðviðtaka, JDTic, á endurupptöku kókaínleitar sem framkölluð eru af völdum fótahrossþrýstings á móti kókaínútlimum og þunglyndislyf eins og rottum. Psychopharmaology (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Áhrifsjúkdómalík áhrif κ-ópíóíð viðtakablokka í líkön af óleystum og lærðum ótta hjá rottum. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, streita og þunglyndi. Brain Res. 2010; 1314: 56 – 73. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Sjálfsörvun í heila (ICSS) í nagdýrum til að rannsaka taugasálfræði hvata. Náttúruvernd. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, o.fl. Meðfædd dýr með örvandi, markvissa genatjáningu í heila. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy þingmaður, Kelz MB, o.fl. Nauðsynlegt hlutverk fyrir osFosB í kjarnanum sem fylgir morfínvirkni. Náttúrur taugavísindi. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kókaín og SKF-82958 styrkja umbun í heilaörvun í svissneskum Webster músum. Sálarlækningafræði. 2002; 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, o.fl. Mania-eins hegðun af völdum truflunar á klukku. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Sálfræðileg aðferð til að kortleggja hegðun undirlag með hreyfanlegu rafskauti. Brain Res Bull. 1982; 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Vitur RA. Ávanabindandi lyf og umbun fyrir heilaörvun. Annu séraður Neurosci. 1996; 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Að greina á milli umbunar og frammistöðu: gagnrýnin endurskoðun á sjálfsörvunaraðferðum innan himnisins Neurosci Biobehav séra 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Ferill-breyting hugmyndafræði í sjálfsörvun. Physiol Behav. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Milliverkanir ópíóíða-taugamyndunar við sjálfsörvun heila stafa. Brain Res. 1989; 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, o.fl. Sermisviðbragðsstuðull stuðlar að seiglu við langvarandi félagslegu álagi með virkjun DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585 – 14592. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Streita eykur dynorphin ónæmisvirkni í limbískum heilasvæðum og dynorphin mótlyf veldur þunglyndislyfjum eins. J Neurochem. 2004; 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, o.fl. Desipramin dregur úr streituvirkri dynorphin tjáningu og CREB fosfórýleringu í NAc vefjum. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704 – 712. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, o.fl. Hömlun á bindandi próteini eða dynorphin í cUMP svörunarþáttum í kjarna accumbens framleiðir þunglyndislyf eins. J Neurosci. 2002; 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Andstæðir tonískt virkir innrænir ópíóíðkerfi móta mesólimbíska dópamínvirka leiðina. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dínamískar breytingar á dópamíntóni við sjálfsörvun á ventral tegmental svæði hjá rottum. Hegðunarrannsóknir á heila 2009; 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Þú ZB, Chen YQ, vitur RA. Dópamín og glútamat losa sig í kjarna accumbens og ventral tegmental svæði rottna í kjölfar sjálfsörvunar hliðar undirstúku. Taugavísindi. 2001; 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Fyrirsjáanleg og ófyrirsjáanleg umbun skilar svipuðum breytingum á dópamín tón. Hegðunar taugavísindi. 2007; 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. fíkn og heilaverndarkerfið. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, sértækur kappa ópíóíð örvi: samanburður við bútorfanól og hydromorphone hjá mönnum. Psychopharmaology (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, o.fl. CREB mótar spennuleiki taugafrumna í kjarna. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Viðbrögð hedonic og kjarna accumbens tauga við náttúrulega umbun eru stjórnað af andstæðum skilyrðum. Lærðu Mem. 2010; 17: 539 – 546. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Reglugerðarkerfi AMPA viðtaka í synaptic plasticity. Nat séraungur. 2007; 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin og meinafræði eiturlyfjafíknar. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Truflanir á notkun efna hjá sjúklingum með áfallastreituröskun: endurskoðun á fræðiritum. Am J geðlækningar. 2001; 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, o.fl. Geðraskanir sem áhættuþættir fyrir notkun, misnotkun og ósjálfstæði: niðurstöður 10 ára eftirfylgni National Comorbidity Survey. Fíkn. 2010; 105: 1117 – 1128. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Streita myndun í þunglyndi: Kerfisbundin yfirferð á reynslumeðferðabókunum og ráðleggingum um framtíðarannsóknir. Clin Psychol séra 2010; 30: 582 – 593. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Taugakerfi fíkniefna: hlutverk launatengdra náms og minningar. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Streita- og uppköllun af völdum heila. Annu sr. 2011; 62: 431 – 445. [PubMed]
;
