DeltaFosB örvun í sporöskjulaga heilaberki veldur staðbundinni næmingu þrátt fyrir að draga úr vitsmunum vegna kókaíns. (2009)

Athugasemdir: Rannsóknin sýnir að DelatFosB veldur kerti bæði næmi og svitamyndun (umburðarlyndi). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Heimild

Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Bandaríkin. [netvarið]

Abstract

Áhrif ávanabindandi Lyf breytast með endurtekinni notkun: Margir einstaklingar verða þolandi fyrir ánægjulegum áhrifum þeirra en einnig næmari fyrir neikvæðum afleiðingum (td kvíða, ofsóknaræði og eiturlyfjaþrá). Skilningur á þeim aðferðum sem liggja að baki slíkri umburðarlyndi og næmi geta veitt dýrmætt innsýn í grundvöll á fíkniefni og fíkn. Við höfum nýlega sýnt að langvinn kókaín gjöf dregur úr getu bráðrar inndælingar kókaíns til að hafa áhrif á hvatvísi hjá rottum. Hins vegar verða dýrin hvatari við afturköllun kókaíns sjálfs gjafar. Við höfum einnig sýnt fram á að langvarandi gjöf kókaíns eykur tjáningu á upptökuþáttinum DeltaFosB í sporbrautskvilli (OFC). Mimicking this drug-induced elevation í OFC DeltaFosB með veiru-miðluðu genaflutningi líkir þessum hegðunarbreytingum: DeltaFosB yfirþrýstingur í OFC veldur umburðarlyndi á áhrifum bráðrar kókaíns áskorunar en næmir rottur á vitsmunalegum afleiðingum fráhvarfs. Hérna er greint frá nýjum gögnum sem sýna að aukin DeltaFosB í OFC næmi einnig dýrum við staðbundnar örvandi eiginleika kókaíns. Agreining á kjarnavefnum sem tekinn er frá rottum sem oftjá DeltaFosB í OFC og meðhöndlaðir langvarandi með saltvatni eða kókaíni veitir ekki stuðning við þá tilgátu að aukið OFC DeltaFosB styrki næmingu um kjarna accumbens. Þessar upplýsingar benda til þess að bæði umburðarlyndi og næmi fyrir margvíslegum áhrifum kókaíns, þó að það virðist vera andstæðar ferli, geti verið framkallað samhliða sömu líffræðilegu kerfinu innan sama heila svæðis og að breytingar vegna genatjáningar innan OFC gegni mikilvægu hlutverki. í mörgum þáttum í fíkn.

1. Inngangur

Tfyrirbæri hans um umburðarlyndi og næmi liggja í hjarta núverandi kenninga um fíkniefni. Við athugun á viðmiðunum (1994) við greiningar- og tölfræðilegan handbók (American Psychiatric Association DSM IV) fyrir misnotkun á fíkniefnum er ein helsta einkennin sú að lyfjameðferðin verður þolandi fyrir ánægjuleg áhrif lyfsins og krefst þess að meiri eiturlyf nái sama "hár". Þó er umburðarlyndi ekki í jafnvægi við öll áhrif lyfsins, sem leiðir til banvæna ofskömmtunar þar sem notendur auka upptöku lyfsins. Langvarandi lyfjamisnotendur verða einnig næmdar, frekar en þolir öðrum þáttum lyfsins. Jafnvel þó að ánægja af inntöku lyfsins minnki jafnt og þétt, löngunin til að taka eiturlyf eykst og eiturlyfjaneytendur næma oft fyrir neikvæðum áhrifum lyfsins (td kvíða, ofsóknaræði) og krafti lyfjahvarfa vísbendinga til að kalla fram eiturlyf - kraftaverk og leitarmál (Robinson og Berridge, 1993). Með því að skilja líffræðilega aðferðir sem styðja við næmi og þol gegn lyfinu, er vonast til að leiðir komist að því að snúa við eða hamla fíkniefni.

Þess vegna hefur fyrirbæri staðbundinnar næmingar verið könnuð ítarlega, einkum í nagdýr í rannsóknarstofum (sjá (Pierce og Kalivas, 1997) til skoðunar). Psychostimulant lyf eins og kókaín og amfetamín auka hreyfileika virkni. Eftir endurtekna skammta verður þetta viðbrögð næmt og dýrin verða verulega ofvirkari eftir bráð eiturhrifakreppu. Það er nú vel þekkt að locomotor næmi crveltur það á breytingum á dópamínvirkum og glútamatískum merkjum innan kjarna accumbens (NAc) (sjá (Kalivas og Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Ofgnótt af sameindarmerkjapróteinum hefur einnig verið skilgreind sem getur stuðlað að tjáningu þessa næmda mótorviðbrots. Eitt slíkt prótein er transcription factor ΔFosB sem er aukið í NAc og dorsal striatum eftir langvarandi, en ekki bráð, gjöf fjölmargra ávanabindandi lyfja (Nestler, 2008). Égncreasing NAc gildi ΔFosB eykur locomotor næmi fyrir kókaíni, eykur skilyrt staðvalla fyrir lyfið og auðveldar einnig kókaín sjálfstjórn (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Því virðist sem örvun ΔFosB í NAc auðveldar þroska fíkniefnisins.

Það er sífellt viðurkennt að endurtekin útsetning fyrir ávanabindandi lyf hefur áhrif á víðtæka vitsmunalegum aðgerðum eins og ákvörðunar- og hvataskoðun og að þetta hafi mikil áhrif á afturfall eiturlyfja-leitandi (Bechara, 2005; Garavan og Hester, 2007; Jentsch og Taylor, 1999). Skortur á stjórn á höggum hefur komið fram hjá nýlegum kókainfíklum, sem og notendum annarra lyfja (td (Hanson et al., 2008; Lejuez o.fl., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia o.fl., 2007). Það hefur verið gert ráð fyrir að þessi hvatvísi stafar af ofvirkni í sporbrautskvilli (OFC) hjá slíkum hópum (Kalivas og Volkow, 2005; Rogers o.fl., 1999; Schoenbaum o.fl., 2006; Volkow og Fowler, 2000). Við höfum nýlega komist að því að endurtekin kókaín gjöf eykur magn ΔFosB innan OFC og að líkja eftir þessari framköllun með innrennsli adeno-tengdri vírus (AAV) sem er ætlað að over-tjá ΔFosB í OFC (veiru-miðlað genaflutningur) virðist virkja staðbundið hindrun hringrásir (Winstanley o.fl., 2007). Stórt magn af OFC ΔFosB getur því fræðilega stuðlað að lyfjafræðilegum breytingum á stjórn á höggum.

Við höfum nýlega lokið röð rannsókna til að prófa þessa tilgátu og til að ákvarða áhrif bráðrar og langvinnrar gjafar kókaíns á tvo mælikvarða á hvatvísi í rottum: hversu ótímabært (hvatvísi) bregst við fimm vali raðtengdum viðfangsefnum (5) 5CSRT) og val á litlum strax yfir stærri, seinkaða laun í tafarlausu verkefni (Winstanley o.fl., 2007). Við komumst að því að bráð kókaín aukist hvatandi viðbrögð við 5CSRT, en minnkaði enn frekar hvatningu á litlu strax verðlaunum í töfrunaráætluninni, sem líkja eftir áhrifum amfetamíns. Þetta mynstur hegðunar - aukning á hvatvísi en lækkun á hvatvísi - hefur verið túlkað sem aukning hvatning hvatning fyrir laun (Uslaner og Robinson, 2006). Hins vegar, eftir endurtekna gjöf kókaíns, sýndu rottur ekki lengur slíka áberandi breytingar á hvatvísi, eins og þeir hefðu orðið þola þessa vitsmunalegum áhrifum lyfsins. Þetta er í áþreifanlegri mótsögn við næmda hreyfitruflanir á kókaíni sem sést eftir langvarandi gjöf sem rætt er um hér að ofan. Ennfremur sýndu ofskömmtun ΔFosB í OFC líkamanum áhrifum langvarandi kókaínsmeðferðar: Áhrif bráðrar kókaíns á frammistöðu bæði 5CSRT og tafarlausu verkefni voru dregin úr þessum dýrum, eins og þeir hefðu þegar þróað þol gegn lyfjum 'áhrif.

Hins vegar, meðan auka ΔFosB í OFC kom í veg fyrir bráðan kókaín frá aukinni hvatningu, jókst sama aðgerðin í raun hvatvísi við afturköllun úr langvarandi kókaíns sjálfsstjórnunarkerfi (Winstanley o.fl., 2008). Vitsmunalegt frammistöðu þessara dýra var því minna fyrir áhrifum þegar kókaín var um borð, en þau voru meira viðkvæm fyrir höggum á högghvörf við afturköllun. Sama meðferðarhækkun ΔFosB í OFC-getur því aukið umburðarlyndi eða næmi fyrir þætti áhrif kókaíns. Hérna er greint frá nýjum viðbótarupplýsingum sem sýna að dýr sem sýndu óregluleg viðbrögð við bráðum kókaíniáskorun í hvatvísi prófunum eftir að ΔFosB hafði verið tjáð í OFC var einnig næm fyrir hreyfifærum aðgerða kókaíns. Þannig sáu umburðarlyndi og næmi fyrir mismunandi þætti áhrifa kókaíns í sömu greinum. Miðað við áberandi hlutverk NAc í miðlun á stökkbreytingum og frávik gagna sem fela í sér OFC í stjórn á vélknúnum ökutækjum, gerum við ráð fyrir að aukning ΔFosB í OFC gæti aukið vélknúin viðbrögð við kókaíni með því að breyta virkni á þessu svæði. Við gerðum því sérstaka tilraun með því að nota rauntíma PCR til að kanna hvort auka ΔFosB í OFC breytist gen tjáningu í NAc á þann hátt sem gefur vísbendingu um að auka næmi næmanna.

Fara til:

2. Aðferðir

Allar tilraunir voru gerðar í ströngu samræmi við NIH leiðarvísir um umönnun og notkun á rannsóknarstofum og voru samþykktar af stofnuninni um dýravernd og notkun á UT Southwestern.

2.1. Efni

Karlar frá Long Evans (upphafsþyngd: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) voru hýst í pörum undir andhverfu ljósferli (ljós frá 21.00-09.00) í loftslagsstýrðum nýlendustofu. Dýr í hegðunarreynslunni (n= 84) voru matur bundin við 85% af frjósemisþyngd þeirra og haldið á 14 g af rottumskógi á dag. Vatn var í boði ad libitum. Hegðunartruflanir áttu sér stað á milli 09.00 og 19.00 fimm daga í viku. Dýr notuð til að búa til heilavef fyrir qPCR tilraunirnar höfðu frjálsan aðgang að bæði mat og vatni (n= 16). Þessi dýr höfðu frjálsan aðgang að bæði mat og vatni.

2.2. Skurðaðgerðir

Rottur fengu intra-OFC stungulyf, annaðhvort AAV-GFP, AAV-ΔFosB eða AAV-ΔJunD með því að nota staðlaða staðalímyndandi tækni eins og lýst er (Winstanley o.fl., 2007). Rottir voru svæfðir með ketamíni (Ketaset, 100 mg / kg í vöðva (im) inndælingu) og xylazín (10 mg / kg im, bæði lyf frá Henry Schein, Melville, NY). AAVs voru gefnir inn í OFC með því að nota 31 mælitæki með ryðfríu stáli (Lítil hlutar, Flórída, Bandaríkin) sem er fest við Hamilton örvunartæki með pólýetýlenrör (Instech Solomon, Pennsylvania, Bandaríkjunum). Veiruþættirnir voru innrennslir með hraða 0.1 μl / mín samkvæmt eftirfarandi hnitum sem teknar voru úr staðalímyndum (stereotaxic atlas)Paxinos og Watson, 1998): síða 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 μl: staður 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 μl: staður 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV-4.4, 0.6 μl (sjá (Hommel et al., 2003) fyrir upplýsingar um AAV undirbúning). AP (anteroposterior) samræmd var tekin úr bregma, L (hliðar) samræmdu frá miðlínu og DV (dorsoventral) samræma frá dura. Dýr voru leyfð í eina viku til að endurheimta frá aðgerð áður en hegðunarpróf (tilraun 1) eða lyfjagjafar (tilraun 2) hófst.

2.3. Tilraunaverkefni

Gögnin sem fengu staðbundnar næmar voru fengnar úr dýrum sem höfðu gengið í röð af hegðunarprófum til að mæla vitsmunalegum afleiðingum langvinnrar útsetningar lyfja og þessar upplýsingar hafa verið birtar áður (Winstanley o.fl., 2007). Í stuttu máli voru rottar þjálfaðir til að framkvæma 5CSRT eða tafarlausa verkefni. Þeir voru síðan skipt í þrjá hópa sem passa við upphafsgildi. Adeno tengd veira (AAV2) yfir-tjá ΔFosB (Zachariou et al., 2006) var gefinn sértækur í OFC í einum hópi með því að nota staðlaða staðalstarfsemi í skurðaðgerðum (sjá hér að neðan) og þannig líkja eftir virkjun þessarar próteins með langvarandi kókaín gjöf. Önnur hópur fékk innrennsli í AUC-ΔJunD innan stofnfrumna. AAV-GFP (grænt flúrljómandi prótein) var notað fyrir samanburðarhópinn. Þegar komið var á stöðugan upphafsgildi eftir aðgerð voru áhrifin af bráðum kókaíni (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) ákvörðuð á verkefni. Til að meta hvort langvarandi gjöf kókaíns breytir vitsmunalegum áhrifum af bráðri útsetningu fyrir kókaíni, voru dýrin þá jafngildir bæði innan og milli skurðaðgerðarhópa þeirra í tvo jafna setur. Einn hópur var meðhöndlaður með saltvatni meðhöndluð með hita og hinn með kókaíni (2 × 15 mg / kg) fyrir 21 daga. Tveimur vikum eftir að langvarandi lyfjameðferð hætti, voru bráða áskoranir á kókaíni endurtekin á verkefni. Viku síðar var metið við staðbundna svörun við kókaíni.

2.4. Locomotor viðbrögð við kókaíni

Locomotor virkni var metin í einstökum búrum (25 cm × 45 cm × 21 cm) með því að nota myndvirknikerfi (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Virkni í hverri búri var mæld með 7 myndbandi yfir breidd búrsins, 6 cm í sundur og 3 cm frá búrinu. Gögnin voru safnað saman yfir 5 mínir bakkar með PAS hugbúnaði (útgáfa 2, San Diego tækjum, San Diego, CA). Eftir 30 mín. Voru dýrum sprautað með kókaíni (15 mg / kg ip) og hreyfingarvirkni fylgst með frekari 60 mín.

2.5. Kvörðun á mRNA

Rottur fengu inndælingar af AAV-GFP eða AAV-AFosB innan ofCC, fylgt eftir með 21 tvisvar á sólarhring með inndælingu af saltvatni eða kókaíni, nákvæmlega eins og lýst er fyrir hegðunarprófanirnar. Dýr voru notuð 24 klst eftir síðasta saltlausn eða kókaín inndælingu. Rottur var drepinn af hálsi. Hjörðin var hratt útdregin og tvíhliða 1 mm þykk 12 gauge högg af NAc fengust og strax fryst og geymd við -80 ° C þar til RNA einangrun. Kýla frá OFC voru einnig fjarlægðar til greiningar með DNA örkristöllum sem staðfesti árangursríkan veiru-miðlað genaflutning á þessu svæði (sjá (Winstanley o.fl., 2007) fyrir nánari niðurstöður). RNA var dregin úr NAc sýni með RNA Stat-60 hvarfefnið (Teltest, Houston, TX) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Umbrot DNA var fjarlægt með DNase meðferð (DNA-Free, verslun # 1906, Ambion, Austin TX). Hreinsað RNA var endurritað í cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Þrýstingur fyrir áhugaverða genna var mæld með því að nota raunverulegan tíma qPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) á Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-brunnstýringu. Allir frumur voru sérsniðnar af Operon (Huntsville, AL; sjá Tafla 1 fyrir röð) og staðfest fyrir línuleika og sértækni fyrir tilraunir. Allar PCR gögn voru eðlilegar til magns glýseraldehýð-3-fosfat dehýdrógenasa (GAPDH), sem ekki var breytt með kókaínsmeðferð, samkvæmt eftirfarandi formúlu: ΔCt =Ct(gen af ​​áhuga) - Ct (GAPDH). Stilla tjáningarmörk fyrir bæði AAV-ΔFosB og AAV-GFP rotturnar sem fengu kókaín og AAV-ΔFosB rotturnar sem fengu langvarandi saltvatn, voru síðan reiknuð miðað við eftirlit (AAV-GFP hópur gefið langvarandi saltvatn) sem hér segir: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (stjórnhópur). Í samræmi við ráðleggingar á sviði (Livak og Schmittgen, 2001) voru tjáningarmörk miðað við samanburð reiknuð með því að nota eftirfarandi tjáningu: 2-ΔΔCt.

Tafla 1  

Tafla 1

Sequence of primers notuð til að mæla magn cDNA í rauntíma PCR.

2.6. Lyf

Kókain HCl (Sigma, St. Louis, MO) var leyst upp í 0.9% saltlausn í magni 1 ml / kg og gefið með ip stungulyfi. Skammtar voru reiknaðar sem saltið.

2.7. Gagnagreining

Öll gögn voru greind með SPSS hugbúnaði (SPSS, Chicago, IL). Staðbundin gögn voru gefin multifactorial ANOVA með skurðaðgerð (tveimur stigum: GFP vs ΔFosB eða ΔJunD) og langvarandi meðferð (tveir stig, langvarandi saltvatn og langvarandi kókaín) eins og á milli þátttakenda og tímabundið sem innan þátttakenda. Gögn úr rauntíma PCR tilraunum voru greindar með óbreyttu ANOVA með skurðaðgerð (tveir stig: GFP vs ΔFosB) og langvarandi meðferð (tveir stig, langvarandi saltlausn og langvarandi kókaín) sem fastir þættir. Helstu áhrif voru fylgt eftir með sjálfstæðum sýnum tprófanir þar sem við á.

Fara til:

3. Niðurstöður

Tilraunir 1

Langvinn kókaín gjöf veldur næmi fyrir ofvirkni bráða kókaíns sem líkja eftir ΔFosB

Eins og búist var við, kom fram öflug staðbundin næmi í eftirlitsdýrum eftir langvarandi útsetningu kókaíns, þar sem dýr voru meðhöndluð með langvarandi kókaíni sem sýndu aukna ofvirkni sem svar við bráðum kókaínáskoruninni (Mynd 1A, langvinna meðferð: F1,34 = 4.325, p<0.045). Dýr sem tjá ΔJunD of mikið, ráðandi neikvætt stökkbrigði JunD sem virkar sem ΔFosB mótlyf (Zachariou et al., 2006), í OFC voru ógreinanlegar frá eftirlitsdýrum (Mynd 1C, GFP vs ΔJunD, hópur: F1, 56 = 1.509, NS). Hins vegar sýndu dýr sem höfðu ýmist tjáð ΔFosB í OFC sem höfðu fengið endurteknar saltvatnsrannsóknir "fyrir næmni": Þeir sýndu aukið hreyfingarviðbrögð við bráðum kókaíni sem var ógreinanlegt frá næmu svari mótefna sinna sem fengu meðferð með langvarandi kókaíni (Mynd 1B, GFP vs ΔFosB skurðaðgerð × langvarandi meðferð: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Aðeins ΔFosB: langvarandi meðferð: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB dýr voru örlítið ofvirkir innan fyrstu 15-línunnar af því að vera sett í hreyfiskammtana (GFP vs ΔFosB, aðgerð: F1,56 = 4.229, p <0.04), en stig hreyfivirkni voru sambærileg við samanburði á 15 mínútum fyrir gjöf kókaíns (skurðaðgerð: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig. 1  

Fig. 1

Locomotor næmi fyrir kókaíni. Bráð kókaín framleiddi aukna aukningu á virkni hreyfinga í samanburðardýrum meðhöndluð með langvarandi meðferð með kókaíni í samanburði við saltvatn (spjaldið A). Hjá dýrum sem eru yfir-tjáð ΔFosB (spjaldið B), gefðu þeim endurtekið saltvatn (meira…)

Miðað við að þegar kókaín var gefin út á 5CSRT, sýndu sömu dýrin tiltölulega aukna hæfni til að halda áfram að gera ótímabæra mótorviðbrögð. Þessi ofvirkni virðist vera sértæk í stökkbreytingum, þ.e. tegund hreyfingarinnar sem venjulega er skráð í rannsóknum á stökkbreytingum. Þrátt fyrir að aukin virkni sem svar við örvandi lyfjum gæti endurspeglað eitrunartruflanir, eykur ofnæmisviðbrögð ΔFosB innan ofnæmis, ekki með því að auka kvíða eins og mælt er með því að nota aukna völundarhús eða opna svæðispróf (gögn ekki sýnd). Dýrin voru einnig vel vönduð við IP-inndælingu og saltpípurinn breytti ekki vitsmunalegum árangri þeirra (Winstanley o.fl., 2007), því þessi mótor áhrif geta ekki stafað af almennri svörun við IP inndælingu. Í stuttu máli benda þessar niðurstöður til þess að örvun ΔFosB í OFC sé nægjanlegur (en ekki nauðsynlegur) fyrir næmdar hreyfingar sem svara kókaíni, þótt ΔFosB á sama svæði veldur þol gegn áhrifum kókaíns á hvatningu og hvatvísi (Winstanley o.fl., 2007).

Tilraunir 2

Langvinn kókaín gjöf breytur gen tjáningu í NAc

Ef tiltekin sameind í NAc var að stuðla að fyrirfram næmri svörun, sem sést í hópnum sem fékk AAV-FFBB saltvatn, þá gerum við ráð fyrir að svipuð lífefnafræðileg svörun sé í þessum dýrum þegar þau eru borin saman við dýr bæði í AAV-GFP og AAV-ΔFosB hópar sem meðhöndlaðir voru með kókaíni með langvarandi hætti. Enn fremur skulu dýr í AAV-GFP hópnum sem eru meðhöndluð með saltvatni ekki sýna þetta svörun þar sem þessi dýr eru ekki næm fyrir kókaíni. Þetta mynstur af niðurstöðum myndi endurspeglast í verulegu lyfjafræðilegu x-skurðaðgerðarsamskipti, studd af verulegum sjálfstæðum sýnum tpróf sem samanstendur af AAV-GFP og AAV-ΔFosB saltvatnsmeðhöndlaðum hópum, auk AAV-AFosB og AAV-GFP kókaínhreinsaðra hópa. Helstu áhrif lyfjameðferðar eða skurðaðgerðar myndu staðfesta að langvarandi kókaín eða ofþétting ΔFosB í OFC gæti mótað mótefnasameindið í NAc en þessi athugun er ekki nægjanleg til að útskýra næmdar sveifluviðbrögð sem komu fram í AAV-FFBB saltvatnsmeðhöndlaðri hópnum . Vefja úr einu dýri sem fengu innrennsli í bláæðasegarek í AAV-GFP og endurteknum kókaínsprautum gat ekki verið greind vegna óvenju lítillar ávöxtunar RNA. Í þessari tilraun var lögð áhersla á nokkrar genir sem hafa verið kynntar í staðbundinni næmi fyrir kókaíni (sjá umræðu).

3.1. ΔFosB / FosB

Stig FosB mRNA í NAc var ekki breytt með annaðhvort langvarandi lyfjameðferð (Mynd 2A, eiturlyf: F1,14 = 1.179, ns) eða tjáningu ΔFosB í OFC (aðgerð: F1, 14 = 0.235, ns). Hins vegar voru ΔFosB gildi marktækt hærri hjá dýrum sem fengu meðferð með langvarandi kókaíni í samræmi við fyrri skýrslur (Chen et al., 1997); Mynd 2B, eiturlyf: F1,14 = 7.140, p<0.022). Athyglisvert var að magn ΔFosB mRNA í NAc saltvatnsmeðhöndlaðra dýra var minna hjá þeim þar sem þessi umritunarstuðull hafði verið of tjáður í OFC (lyf: F1,14 = 9.362, p<0.011). Hins vegar bendir fjarvera á milliverkunum við lyfjaaðgerðir til þess að langvarandi kókaínmeðferð hafi haft sömu áhrif bæði í AAV-GFP og AAV-ΔFosB meðhöndluðum hópum og hækkaði hlutfallið ΔFosB hlutfallslega í svipuðum mæli (lyf × aðgerð: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig. 2  

Fig. 2

Breytingar á mRNA innan NAc dýra sem ýttu yfir annaðhvort GFP eða ΔFosB í OFC og voru meðhöndlaðir tímabundið með annaðhvort saltvatni eða kókaíni. Gögn gefa til kynna línulegar, viknar breytingar á tjáningu sem hlutfall af eftirlitsgildum. Gögnin sem sýnd eru eru (meira…)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Engar vísbendingar voru um aukna örvunarþrýsting (Activity-related cytoskeleton-associated protein) tjáning 24 klst. Eftir síðustu útsetningu lyfsins, né aukin ΔFosB í OFC breytistigi Arc mRNA í NAc (Mynd 2C, eiturlyf: F1.14 = 1.416, ns; skurðaðgerð: F1,14 = 1.304, ns). Á sama hátt komu fram engar breytingar í CREB (cAMP viðbrögð frumefni bindandi prótein) tjáningu (Mynd 2D, eiturlyf: F1,14 = 0.004, ns; skurðaðgerð: F1,14 = 0.053, ns). Hins vegar jókst langvarandi gjöf kókaíns mRNA gildi fyrir PSD95 (eftirsynaptic þéttni prótein af 95 kD) (Mynd 2E, eiturlyf: F1,14 = 11.275, p <0.006) en þessi aukning var svipuð bæði í AAV-GFP og AAV-ΔFosB hópum (skurðaðgerð: F1, 14 = 0.680, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Stig af mRNA fyrir dópamín D2 viðtaka aukin eftir langvarandi kókaín gjöf (Mynd 2F, eiturlyf: F1,14 = 7.994, p<0.016), en þessi aukning hafði ekki áhrif á of tjáningu ΔFosB í OFC (skurðaðgerð: F1, 14 = 0.524, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.291, ns). mRNA stigum GABAB viðtaka sýndi svipaða stöðu, þar sem magn hækkaði um lítið, en marktækt magn eftir endurtekna útsetningu fyrir kókaíni óháð veiruhrifum (Mynd 2G, eiturlyf: F1,14 = 5.644, p <0.037; skurðaðgerð: F1, 14 = 0.000, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.463, ns). Hins vegar voru engar breytingar á AMPA glútamat viðtaka undireiningunum GluR1 og GluR2 fyrir áhrifum, þótt lítilsháttar tilhneiging væri til að auka GluR2 eftir langvarandi kókaínmeðferð (Mynd 2H, GluR1: lyf: F1,14 = 0.285, ns; skurðaðgerð: F1, 14 = 0.323, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.224, ns; Mynd 2I, GluR2: lyf: F1,14 = 3.399, p <0.092; skurðaðgerð: F1, 14 = 0.981, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.449, ns).

Í stuttu máli, þrátt fyrir að langvarandi kókaínmeðferð breytti mRNA gildi fyrir fjölda genanna sem prófuð voru í NAc, sáum við ekki samsvarandi aukningu á tjáningu þessara gena í rottum með saltlausn, sem höfðu yfirtalsað ΔFosB í OFC. Þessar niðurstöður benda til þess að þessi tilteknu gen taki ekki þátt í aukinni hreyfitruflun sem kom fram í þessum hópi.

Fara til:

4. Umræður

Hér sýnum við að yfir-tjáning ΔFosB í OFC næmuðum rottum til hreyfifyrirtækja aðgerða kókaíns og líkja eftir aðgerðum langvarandi kókaín gjöf. Við höfum áður sýnt fram á að árangur þessara sömu dýra á 5CSRT og tafarlausum spákerfum er minna fyrir áhrifum af bráðri kókaíni og að svipuð umburðaráhrif koma fram eftir endurtekna útsetningu fyrir kókaíni. Þannig geta næmni og umburðarlyndi til mismunandi aðgerða kókaíns komið fram í sömu dýrum, með bæði aðlögunartækni sem miðlað er með sama sameindinni, ΔFosB, sem starfar á sama heila svæðinu. Sú staðreynd að bæði fyrirbæri geta verið samtímis framkölluð með því að líkja eftir einum af aðgerðum kókaíns í einum framkirtilsæxli leggur áherslu á mikilvægi hjartalínuríkja í kjölfar langvarandi lyfjameðferðar. Ennfremur benda þessar upplýsingar til þess að umburðarlyndi og næmi endurspegli tvö augljós andstæða, enn náið tengd, þætti viðbrögð við ávanabindandi lyfjum.

Í ljósi þess að aukin ΔFosB tjáning í NAc er gagnrýninn þáttur í þróun staðbundinnar næmingar, hefði ein líklegan tilgáta verið að yfir-tjáning ΔFosB í OFC næmi fyrir dýrum í kókaíni með því að auka magn af ΔFosB í NAc. Hins vegar fannst andhverfa niðurstaðan: magn ΔFosB í NAc var marktækt lægra hjá dýrum sem höfðu yfirtalsað ΔFosB í OFC. Hegðunarafleiðingar þessarar lækkunar á NAc ΔFosB eru erfitt að túlka, þar sem hindrar aðgerðir ΔFosB með yfirþrýstingi ΔJunD á þessu svæði dregur úr mörgum áhrifum kókaíns í músum (Peakman et al., 2003). Ákveðnar hliðstæður liggja fyrir milli þessara athugana og þeirra sem gerðar eru í tengslum við dópamínkerfið. Til dæmis getur að hluta til dopamín útdráttur í NAc leitt til ofvirkni sem getur beitt beitingu dópamínörvandi lyfja á þessu svæði (Bachtell o.fl., 2005; Costall o.fl., 1984; Parkinson o.fl., 2002; Winstanley o.fl., 2005b). Sömuleiðis er sú staðreynd að aukin skammtahækkun ΔFosB getur dregið úr segulómun líkist vel þekktum uppgötvun að aukning á forklínískri dópamínvirka miðlun fylgist oft með gagnkvæmri lækkun á dopamínþéttni striatala (Deutch o.fl., 1990; Mitchell og Gratton, 1992). Hvernig slíkt viðbrögðskerfi getur unnið fyrir samsöfnunarsjúkdóma innan frumna er óljóst en getur endurspeglað breytingar á almennri virkni tiltekinna taugakerfa sem orsakast af breytingu á genritun. Til dæmis leiðir aukning ΔFosB í OFC til uppreglunar á staðbundnum hindrandi virkni, eins og sést af hækkun á magni GABAA viðtaka, mGluR5 viðtaka og efni P, eins og greind er með örgreiningargreiningu (Winstanley o.fl., 2007). Þessi breyting á OFC-virkni gæti síðan haft áhrif á virkni á öðrum heilaþáttum, sem gætu síðan leitt til staðbundinnar breytingar á tjáningu ΔFosB. Hvort magn ΔFosB endurspeglar hlutfallslegar breytingar á dópamínvirkni er mál sem ábyrgist frekari rannsóknir.

Allir dýr sýndu veruleg aukning á ΔFosB mRNA stigum í NAc eftir langvarandi kókaín meðferð, í samræmi við fyrri skýrslur um aukna próteinmagn (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Hins vegar kom fram í nýlegri skýrslu að magn ΔFosB mRNA var ekki lengur marktækt hækkað 24 klst. Eftir langvarandi amfetamínmeðferð, þótt marktæk aukning kom fram þegar 3 klst.Alibhai et al., 2007). Þessi misræmi kann að vera vegna þess að munurinn er á geðlyfjum (kókaíni vs amfetamíni) en með því að gefa styttri helmingunartíma kókaíns væri skynsamlegt að búast við því að áhrif þess á genþéttingu myndu eðlilegast hraðar en amfetamín, frekar en öfugt. Líklegra ástæðan fyrir þessum ólíkum niðurstöðum er að dýr í þessari rannsókn voru sprautaðar með í meðallagi skammt af lyfinu tvisvar sinnum á dag í 21 daga samanborið við einn skammtastærða skammt fyrir 7 daga (Alibhai et al., 2007). Því meira sem lengra meðferðartímabil gæti haft í för með sér meiri áberandi breytingar sem hér koma fram.

Þrátt fyrir að breytingar á genþéttni sem komu fram innan NAc í kjölfar langvarandi kókaíns eru almennt sammála fyrri niðurstöðum, er magn áhrifanna minni í núverandi rannsókn. Ein hugsanleg ástæða fyrir þessu er að dýrin voru fórnað aðeins 24 klst eftir síðasta innspýtingu kókaíns, en meirihluti rannsókna hefur notað vefjum sem fæst tveimur vikum frá síðustu lyfjagjöf. Rannsóknir sem skoða tímabundið staðbundna næmingu benda til þess að fleiri áberandi breytingar á bæði hegðun og gen / prótein tjáningu sést á þessum síðari tímapunkti. Þótt við tilkynnum lítilsháttar aukning á mRNA fyrir dópamín D2 viðtaka í NAc, almennt samstaða er að tjánistig D2 eða D1 viðtaka er ekki varanlega breytt eftir þróun hreyfigetu næmi, þótt bæði eykst og lækkar í D2 viðtakanúmer hefur verið tilkynnt skömmu eftir lok næmandi stjórnunar (sjá (Pierce og Kalivas, 1997) til umfjöllunar). Athugun okkar að GluR1 og GluR2 mRNA voru óbreytt eftir langvarandi kókaínmeðferð á þessum snemma tímapunkti er sömuleiðis í samræmi við fyrri skýrslu (Fitzgerald et al., 1996), þó að aukning á GluR1 mRNA hafi fundist við síðari tímapunkti eftir að meðferð með langvarandi geðhvarfasjúkdómi hefur verið hætt (Churchill et al., 1999).

Hins vegar sáum við lítilsháttar aukning á PSD95 mRNA í NAc dýra sem meðhöndlaðir voru með kókaíni með langvarandi hætti. PSD95 er stillingar sameind, og er eitt af helstu próteinum innan eftirsjáandi þéttleika ósjálfráðar synapses. Það festir nokkrar glútamat viðtaka og tengd merki um prótein í synapse og aukning á PSD95 tjáningu er talin endurspegla aukin synaptic virkni og aukin innsetning og stöðugleiki glutamat viðtaka við synapses (van Zundert o.fl., 2004). Hlutverk PSD95 við þróun staðbundinnar næmingar hefur verið lagt til áður (Yao o.fl., 2004).

Hækkun á Arc-tjáningu hefur einnig verið tengd við aukningu á synaptic virkni. Hins vegar, þegar aukning á Arc tjáningu í NAc hefur komið fram 50 mín eftir inndælingu með amfetamíni (Klebaur et al., 2002) benda gögnin okkar til þess að langvarandi gjöf kókaíns bætir ekki Arc í NAc lengur, en þó hefur aukning á Arc komið fram 24 h eftir langvarandi skammta með þunglyndislyfjum (Larsen o.fl., 2007) og amfetamíni (Ujike o.fl., 2002). Aukning á CREB fosfórun kemur einnig fram í NAc eftir bráða notkun kókaíns og amfetamíns (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), en það er kannski ekki á óvart að engin aukning á CREB mRNA sést eftir langvarandi kókaín gjöf. Tilkynning um CREB ferli er talin vera mikilvægari í upphafi fíkniefnaneyslu, þar sem þátttakaþættir eins og ΔFosB koma til að ráða eftir því sem fíknin fer fram (McClung og Nestler, 2003). Þrátt fyrir að CREB hafi verið fólgin í umbunandi áhrifum kókaíns (Carlezon et al., 1998) hefur ekki verið greint frá því að aukin CREB tjáning hafi áhrif á stökkbreytandi næmi, þrátt fyrir að veirufræðilega aukning á innöndunarkenndum, neikvæðum mótmælum CREB, frumueyðandi prótein í frumum í upphafi cAMP eða ICER, eykur ofvirkni vegna bráðrar inndælingar amfetamínsGreen et al., 2006).

Í stuttu máli, þrátt fyrir að meirihluti lyfjatengda breytinga sem við sjáum séu í samræmi við spár frá bókmenntum, fannst okkur ekki neinar breytingar á genatjáningu innan NAc sem gæti útskýrt næmdar hreyfingarviðbrögð við kókaíni sem komu fram hjá dýrum sem ekki höfðu fengið meðferð með AAV-ΔFosB innan AVC. Þetta vekur möguleika á því að auka ΔFosB í OFC megi ekki hafa áhrif á mótun næmi í gegnum NAc, þótt margir aðrir genar, sem ekki hafa rannsakað hér, gætu hugsanlega tekið þátt. Mikilvæg sönnunargögn benda til þess að mótun á miðgildi framhliðarlífsins (mPFC) geti breytt barkalandi virkni og stuðlað þannig að hegðunarsvörun við geðdeyfandi lyfjum (Steketee, 2003; Steketee og Walsh, 2005), þótt minna sé vitað um hlutverk ventral prefrontal svæða eins og OFC. The NAc fær nokkrar áætlanir frá OFC (Berendse et al., 1992). Í nýlegri og nákvæma rannsókn kom hins vegar fram að mjög fáir beinar OFC-NAc vörpunir voru til staðar: Sparsam merking á hliðarhlutanum af NAc skelnum kom fram eftir inndælingu anterograde tracer í hliðar- og ventrolateral sviðum OFC svæði sendir lágmarkskröfur til NAc kjarna (Schilman et al., 2008). Miðgæsluformarnir fá miklu þéttari innervation. Í ljósi þessara líffærafræðilegra vísbendinga hefði meirihluti NAc vefsins, sem greind var í PCR viðbrögðum, ekki verið beint innervated af OFC og minnkað líkurnar á að allar breytingar á genatjáningu yrðu greindar með góðum árangri.

Ofc gerir mikið verkefni fyrir svæði sem sjálfir eru mjög tengdir NAc, svo sem mPFC, basolateral amygdala (BLA), caudate putamen og subthalamic kjarna (STN). Hvort breytingar á OFC gætu beinlínis virkað starfsemi NAc með áhrifum þess á þessum sviðum er opið spurning. Sýnt hefur verið fram á að starfsemi í bláæðasjúkdómnum er breytt eftir ofskömmtun, og að þetta stuðli verulega við skort á afturkennslu vegna OFC skemmda (Stalnaker o.fl., 2007), en ekki hefur verið greint frá neinum áhrifum á svæðum eins og NAc. Það kann að vera meira afkastamikið að einblína á athygli á öðrum sviðum sem eru sterkari tengd OFC og sem einnig eru mjög þungt í mótorstýringu. STN er sérstaklega efnilegur miða, þar sem ekki aðeins koma skemmdir af STN og OFC fram á svipaðan áhrif á hvatvísi og Pavlovian námBaunez og Robbins, 1997; Chudasama o.fl., 2003; Uslaner og Robinson, 2006; Winstanley o.fl., 2005a), en geðhvarfafræðilega örvandi hreyfitruflun er tengd aukningu á c-Fos tjáningu á þessu svæði (Uslaner o.fl., 2003). Framundan tilraunir sem eru hönnuð til að rannsaka hvernig lyfjafræðilegar breytingar á genþrýstingi innan OFC hafa áhrif á virkni beinni svæðum eins og STN eru réttlætanleg. Ofc sendir einnig minniháttar vörpun til ventral tegmental svæðisins (Geisler o.fl., 2007), svæði sem vitað er að vera gagnrýninn þátt í þróun hreyfigetu næmi. Það er hugsanlegt að over-tjáning ΔFosB í OFC getur því haft áhrif á hreyfigetu næmi í gegnum þessa ferli.

Nákvæm eðli sambandsins milli lyfjaaðgerða breytinga á vitsmunalegum og staðbundnum næmi er óljóst og við höfum hingað til lagt áherslu á OFC. Í ljósi þessara niðurstaðna er hugsanlegt að breytingar á genþrýstingi sem tengjast þróun hreyfitruflunar í öðrum heilaþáttum geta haft einhver áhrif á vitsmunalegan viðbrögð við kókaíni. Tilraunir sem kanna samspil á milli barkstengda og barkstera eftir gjöf ávanabindandi lyfja geta úthellt nýju ljósi um hvernig fíkniefnið er myndað og viðhaldið og gagnvirkir hlutverkir gegnt viðkvæmni og umburðarlyndi í þessu ferli.

Fara til:

Meðmæli

  • Alibhai IN, Grænn TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglugerð um fosB og DeltafosB mRNA tjáningu: in vivo og in vitro rannsóknir. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual IV ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Sjálf DW. Áhrif innrennslis í kjölfar skelja á gjöf dópamínörvandi lyfja og mótlyfja við notkun kókaíns og kókaín-leitandi hegðunar í rottum. Psychopharmacology (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Tvíhliða skemmdir á subthalamic kjarnanum örva margar skortir í athyglisverkefni í rottum. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Ákvarðanatöku, hvatastjórn og tap á viljastyrk til að standast eiturlyf: taugakennandi sjónarhorn. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topographical stofnun og tengsl við ventral striatal hólf af prefrontal barkstera frammistöðu í rottum. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Reglugerð um kókaínverðlaun CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Von BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Langvarandi Fos-tengd mótefnavakar: Stöðugar afbrigði af deltaFosB framkallað í heila með langvinnum meðferðum. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Dissociable þættir af frammistöðu á 5 valúrræðum við serial reaction time verkefni eftir skaða á dorsal anterior cingulate, infralimbic og orbitofrontal heilaberki í rottum: mismunandi áhrif á sértækni, hvatvísi og þrávirkni. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Endurtekin kókaín breytir glutamat viðtaka undireiningum í kjarna accumbens og ventral tegmental svæði rottum sem þróa hegðunarnæmisviðbrögð. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal frumu-sértæk yfirfækkun DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokvirknivirkni sem stafar af innrennsli dópamíns í kjarninn sem fylgir rottum heilans: sértækni aðgerða. Psychopharmacology (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontal cortical dopamine depletion eykur svörun mesolimbic dópamín taugafrumum til streitu. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Fíkniefni af misnotkun og streitu auka tjáningu GluR1 og NMDAR1 glútamat viðtaka undireininga á rottum ventral tegmental svæði: algengar aðlögun meðal kross næmandi lyfja. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Hlutverk vitsmunalegrar stjórnunar í afleiðingum kókaíns. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Ökutæki RW, Zahm DS. Glutamatergic afferents á ventral tegmental svæði í rottum. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Green TA, et al. Innleiðing á ICER-tjáningu í kjarnanum sem fylgir streitu eða amfetamíni eykur hegðunarvandamál við tilfinningalega áreiti. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Verðlaunatengd ákvarðanataka og aukinn hvatvísi meðal MDMA og annarra notenda lyfja. Lyf Alkóhól Afhending. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Staðbundið genknockdown í heilanum með veiru-miðluðu RNA truflunum. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Vona B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglugerð um strax snemma gen tjáningu og AP-1 bindingu í rottum kjarnanum accumbens eftir langvarandi kókaíni. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Höfuðverkur sem stafar af fósturskemmdum vegna misnotkun á fíkniefnum: Áhrif til að stjórna hegðun með áhættuþáttum. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dópamín sending í upphafi og tjáningu á lyfja- og streituvaldandi næmi hreyfingarvirkni. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. The tauga grundvöllur fíkn: sjúkdómsvald hvatning og val. Er J geðlækningar. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kókain-framkallað CREB fosfórýlering og c-Fos tjáning er bælaðir í mótefnum með Parkinsonismi. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Hegðunarskynjun kókíns og örvandi amínósýrur. Psychopharmacology (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Tjáning á umritunarþáttinum deltaFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Hæfni amfetamíns til að vekja boga (Arg 3.1) mRNA tjáningu í caudate, kjarna accumbens og neocortex er mótuð af umhverfissamhengi. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamín stjórnar gen tjáningu í rottum striatum með umritunarþætti CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Tjáning á heilaþrengdu taugakvillaþáttur, virkni eftirlifað cýtósekúllprótein mRNA og aukning á fullorðnum hippocampal neurogenesis hjá rottum eftir langvarandi og langvarandi meðferð með þremur mónóamín endurupptökuhemlum tesófensíni. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, dætur SB, Curtin JJ. Mismunur á hvatvísi og kynferðislegri hegðun hjá innri borgar sprunga / kókaínsnotendum og heróínnotendum. Lyf Alkóhól Afhending. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Aðferðir. Vol. 25. San Diego, Calif: 2001. Greining á hlutfallslegum gen tjáningargögnum með því að nota rauntíma tölva PCR og 2 (-Delta Delta C (T)) aðferð; bls. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglugerð um gen tjáningu og kókaín verðlaun með CREB og deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Hlutbundin dópamínbrestur á framhliðshlaupinu leiðir til aukinnar mesóbólískrar dópamín losunar sem verður til vegna endurtekinnar útsetningar fyrir náttúrulega örvandi áreiti. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Minnkuð framhleypa corpus callosum hvít málmheilbrigði tengist aukinni hvatningu og minnkaðri mismunun í kókaíns háðum einstaklingum: myndun diffusion tensor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Tjáningarferli fíkniefna: hlutverk deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Nye HE, Von BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lyfjafræðilegar rannsóknir á reglugerð um langvarandi FOS-tengda mótefnavaka framköllun með kókaíni í striatum og kjarna accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens dópamín eyðingu dregur bæði kaup og árangur af appetitive Pavlovian nálgun hegðun: þýðingar fyrir mesoaccumbens dópamín virka. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Rottum heila í staðalímyndum. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Örvandi, heila-svæðisbundin tjáning ríkjandi neikvæð stökkbrigði c-júní í transgenic músum dregur úr næmi fyrir kókaíni. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. A hringrás líkan af tjáningu hegðunar næmni fyrir amfetamín líkur geðdeyfandi lyfja. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. The tauga grundvelli eiturlyf þrá: hvatning-næmi kenning um fíkn. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Dissociable deficits í ákvarðanatöku vitneskju um langvarandi amfetamínyfirvöldum, ópíumabólusjúklingar, sjúklingar með brennisteinsskemmdir á framhliðshneigð og þurrkaðir eðlilegar sjálfboðaliðar með tryptófani: Vísbendingar um einlyfja virkni. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Hringlaga heilaberki hjá rottum er staðbundið verkefni til miðhluta caudate-putamen flókið. Taugakvilli Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal heilaberki, ákvarðanatöku og fíkniefni. Stefna Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Sjálf DW, et al. Þátttaka cAMP-háð próteinkínasa í kjarnanum bendir til sjálfs gjöf kókaíns og afturköllun kókaín-leitandi hegðunar. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateral amygdala skemmdir afnema sporbrautarskerðingu á sporbrautum. Taugafruma. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmitter kerfi í miðlæga prefrontal c006Frtex: hugsanleg hlutverk í næmi fyrir geðdeyfandi lyfjum. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Endurtekin inndælingar sulpiríðs í miðgildi framhliðanna benda til næmingar á kókaíni í rottum. Psychopharmacology (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene tjáning sem tengist synaptogenesis, neuritogenesis og MAP kínasa í hegðunarsvörun við geðdeyfandi lyfjum. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Komaínvaldandi geðhreyfivirkni tengist getu þess til að örva c-fos mRNA tjáningu í subthalamic kjarnanum: áhrif skammts og endurtekinnar meðferðar. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamic kjarna skemmdir auka hvatningu og draga úr hvatvísi val - miðlun með aukinni hvatning hvatning? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • Van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor compartmentalization og mansal við glútamat synapses: þróunar tillögu. Stefna Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitive impulsivity í misnotkun á kókaíni og heróíni. Fíkill Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Fíkn, þráhyggju og akstur: þátttaka hringlaga heilaberki. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Aukin hvatvísi við afturköllun frá kókaíns sjálfs gjöf: hlutverk DeltaFosB í sporbrautartöflu. Cereb Cortex. 2008 Júní 6; Rafræn útgáfa á undan prentun.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesranir á subthalamic kjarnanum lækka hvatvísi en skemma autoshaping hjá rottum: mikilvægi basal ganglia í Pavlovian ástand og impuls stjórna. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Milliverkanir á milli serótóníns og dópamíns við stjórn á hvatvísi í rottum: Áhrif á meðhöndlun á truflunum á völdum þrýstings. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. DeltaFosB örvun í sporbrautskorti skilar þol gegn kókaínvöldum vitsmunum. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Hlutverk örvandi amínósýra í hegðunarskynjun við geðlyfja örvandi efni. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Auðkenning á PSD-95 sem eftirlitsstofnanna af dópamín miðlaðri synaptic og hegðunar plasticity. Taugafruma. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Ómissandi hlutverk DeltaFosB í kjarnanum accumbens í morfín aðgerð. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]