DeltaFosB örvun í sporöskjulaga heilaberki veldur staðbundinni næmingu þrátt fyrir að draga úr vitsmunum vegna kókaíns. (2009)

Athugasemdir: Rannsóknin sýnir að DelatFosB veldur kerti bæði næmi og svitamyndun (umburðarlyndi). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Heimild

Geðdeild, Háskólasjúkrahúsið í Texas Southwestern, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Bandaríkin. [email protected]

Abstract

Áhrif ávanabindandi lyfja breytast með endurtekinni notkun: margir einstaklingar verða umburðarlyndir gagnvart ánægjulegum áhrifum þeirra en einnig næmari fyrir neikvæðum afleiðingum (td kvíða, ofsóknaræði og löngun í fíkniefni). Skilningur á þeim ferlum sem liggja að baki slíku umburðarlyndi og næmi getur veitt verðmæta innsýn í grundvöll fíknar og háðs fíkniefna . Við höfum nýlega sýnt fram á að langvarandi kókaíngjöf dregur úr getu bráðrar kókaíninnspýtingar til að hafa áhrif á hvatvísi hjá rottum. Hins vegar verða dýr hvatvísari við fráhvarf frá sjálfsgjöf kókaíns. Við höfum einnig sýnt fram á að langvarandi gjöf kókaíns eykur tjáningu umritunarþáttarins DeltaFosB í augnbotnsberki (OFC). Að líkja eftir þessari lyfjaframkallaðri hækkun á OFC DeltaFosB í gegnum veirumiðlaðan genaflutning líkir eftir þessum hegðunarbreytingum: Ofurtjáning DeltaFosB í OFC veldur þoli fyrir áhrifum bráðrar kókaínáskorunar en gerir rottur næmari fyrir hugrænum afleiðingum fráhvarfs . Hér birtum við ný gögn sem sýna að aukning á DeltaFosB í OFC gerir einnig dýr næmari fyrir hreyfiörvandi eiginleikum kókaíns. Greining á vef úr kjarna accumbens, sem tekinn var úr rottum sem offramleiða DeltaFosB í OFC og meðhöndlaðir voru langtíma með saltvatni eða kókaíni, styður ekki þá tilgátu að aukin OFC DeltaFosB auki næmingu í gegnum kjarna accumbens. Þessar upplýsingar benda til þess að bæði þol og næming fyrir mörgum áhrifum kókaíns, þótt þau virðist vera andstæð ferli, geti verið örvuð samhliða með sama líffræðilega ferli innan sama heilasvæðis, og að lyfjaframkallaðar breytingar á genatjáningu innan OFC gegni mikilvægu hlutverki í mörgum þáttum fíknar.

1. Inngangur

Fyrirbærið umburðarlyndi og næming eru kjarninn í núverandi kenningum um fíkniefnaneyslu . Þegar litið er til viðmiða Greiningar- og tölfræðihandbókarinnar (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) fyrir vímuefnaneyslu, er eitt af helstu einkennunum að fíkniefnaneytandinn verður þolinn gagnvart ánægjulegum áhrifum fíkniefnisins og þarfnast meira fíkniefna til að ná sama „high“. Hins vegar þróast þol ekki jafn hratt gagnvart öllum áhrifum fíkniefnisins, sem leiðir til banvænna ofskömmtunar þegar notendur auka fíkniefnaneyslu sína. Langvinnir fíkniefnaneytendur verða einnig næmir, frekar en þolnir, gagnvart öðrum þáttum fíkniefnaupplifunarinnar. Jafnvel þótt ánægjan sem fæst af fíkniefnaneyslu minnki stöðugt, eykst löngunin til að taka fíkniefni og fíklar verða oft næmir fyrir neikvæðum áhrifum fíkniefnisins (td kvíða, ofsóknaræði) sem og fyrir krafti lyfjatengdra vísbendinga til að kveikja á löngun og leit að fíkniefnum ( Robinson og Berridge, 1993 ). Með því að skilja líffræðilegu ferlana sem liggja að baki næmingu og umburðarlyndi gagnvart fíkniefni er vonast til að leiðir finnist til að snúa við eða hamla fíknferlinu.

Þess vegna hefur fyrirbærið hreyfiofnæmi verið rannsakað ítarlega , sérstaklega í rannsóknarstofu nagdýrum (sjá ( Pierce og Kalivas, 1997 ) til umfjöllunar). Geðörvandi lyf eins og kókaín og amfetamín auka hreyfivirkni. Eftir endurtekna lyfjagjöf verður þessi svörun næmari og dýrið verður marktækt ofvirkara eftir bráða lyfjaáskorun. Það er nú vel þekkt að hreyfinæming er í hávegum bundið af breytingum á dópamín- og glútamatergískum boðleiðum innan kjarna accumbens (NAc) (sjá ( Kalivas og Stewart, 1991 ; Karler o.fl., 1994 ; Wolf, 1998 ). Fjöldi sameindaboðleiða hefur einnig verið greindur sem gætu stuðlað að tjáningu þessarar næmdu hreyfiviðbragða. Eitt slíkt prótein er umritunarþátturinn ΔFosB sem eykst í NAc og dorsal striatum eftir langvarandi, en ekki bráða, gjöf fjölmargra ávanabindandi lyfja ( Nestler, 2008 ). Aukin NAc gildi ΔFosB eykur hreyfinæmingu fyrir kókaíni, eykur skilyrta staðarkjör gagnvart lyfinu og auðveldar einnig sjálfsgjöf kókaíns ( Colby o.fl., 2003 ; Kelz o.fl., 1999 ). Því virðist sem örvun ΔFosB í NAc auðveldi þróun fíknarástands.

Það er sífellt meira viðurkennt að endurtekin notkun ávanabindandi fíkniefna hefur áhrif á vitsmunalega getu á hærri stigi eins og ákvarðanatöku og stjórn á hvötum, og að þetta hefur afgerandi áhrif á bakslag í fíkniefnaleit ( Bechara, 2005 ; Garavan og Hester, 2007 ; Jentsch og Taylor, 1999 ). Skortur á stjórn á hvötum hefur sést hjá nýlega bindindum kókaínfíkla, sem og hjá þeim sem nota önnur vímuefni (t.d. ( Hanson o.fl., 2008 ; Lejuez o.fl., 2005 ; Moeller o.fl., 2005 ; Verdejo-Garcia o.fl., 2007 ). Það hefur verið sett fram sú tilgáta að þessi hvatvísi stafi af vanvirkni í augnbotnsberki (OFC) sem sést hjá slíkum hópum ( Kalivas og Volkow, 2005 ; Rogers o.fl., 1999 ; Schoenbaum o.fl., 2006 ; Volkow og Fowler, 2000 ). Við komumst nýlega að því að endurtekin kókaíngjöf eykur magn ΔFosB innan OFC, og að það að herma eftir þessari örvun með því að dæla inn adenótengdri veiru (AAV) sem er hönnuð til að oftjá ΔFosB í OFC (veirumiðlaður genaflutningur) virðist virkja staðbundnar hömlunarrásir ( Winstanley o.fl., Hátt magn OFC ΔFosB gæti því fræðilega séð stuðlað að breytingum á hvatastjórnun af völdum lyfja.

Við lukum nýlega röð rannsókna til að prófa þessa tilgátu og til að ákvarða áhrif bráðrar og langvinnrar gjafar kókaíns á tvær mælingar á hvatvísi hjá rottum: magn ótímabærra (hvatvísra) svara í fimm-valkosta raðviðbragðstímaverkefni (5CSRT) og val á litlum tafarlausum umbun frekar en stærri seinkuðum umbunum í tafarlausu verkefni ( Winstanley o.fl., 2007 ). Við komumst að því að bráða kókaíngjöf jók hvatvísiviðbrögð í 5CSRT en minnkaði hvatvísival á litlum tafarlausum umbunum í tafarlausu verkefni, sem líkir eftir áhrifum amfetamíns. Þetta hegðunarmynstur - aukning á hvatvísi en minnkun á hvatvísivali - hefur verið túlkað sem aukning á hvatvísi fyrir umbunum ( Uslaner og Robinson, 2006 ). Hins vegar, eftir endurtekna gjöf kókaíns, sýndu rottur ekki lengur eins miklar breytingar á hvatvísi, eins og þær hefðu orðið umburðarlyndar fyrir þessum hugrænu áhrifum lyfsins. Þetta er í mikilli andstöðu við næma hreyfitruflanir við kókaíni sem komu fram eftir langvarandi gjöf sem rætt var um hér að ofan. Ennfremur líkti ofurframleiðsla ΔFosB í OFC eftir áhrifum langvarandi kókaínmeðferðar: áhrif bráðrar kókaíns á frammistöðu bæði 5CSRT og seinkunarverkefna voru minnkuð hjá þessum dýrum, eins og þau hefðu þegar þróað með sér þol fyrir áhrifum lyfjanna.

Hins vegar, þó að aukning ΔFosB í OFC kom í veg fyrir að bráða kókaínneysla jók hvatvísi, þá jók þessi sama meðferð í raun hvatvísi við fráhvarf frá langtíma sjálfsgjöf kókaíns ( Winstanley o.fl., 2008 ). Vitsmunaleg getu þessara dýra hafði því minni áhrif þegar kókaín var um borð, en þau voru viðkvæmari fyrir skertri stjórn á hvötum við fráhvarf. Sama meðferð - að auka ΔFosB í OFC - getur því aukið þol eða næmi fyrir þáttum áhrifa kókaíns. Hér birtum við nýjar viðbótarupplýsingar sem sýna að dýr sem sýndu daufa svörun við bráðri kókaínáskorun í hvatvísisprófunum eftir ofurtjáningu ΔFosB í OFC voru einnig næm fyrir hreyfiörvandi áhrifum kókaíns. Þannig sást þol og næmi fyrir mismunandi þáttum áhrifa kókaíns hjá sömu einstaklingum. Í ljósi þess hve mikilvægt hlutverk NAc er í að miðla næmingu hreyfifærni og þar sem gögn sem benda til OFC í stjórnun hreyfifærni voru ekki til staðar, settum við fram þá tilgátu að aukning á ΔFosB í OFC gæti hafa aukið hreyfisvörun við kókaíni með því að breyta virkni í þessu stríatal svæði. Við framkvæmdum því sérstaka tilraun með rauntíma PCR til að kanna hvort aukning á ΔFosB í OFC breyti genatjáningu í NAc á þann hátt sem bendir til aukinnar næmingar hreyfifærni.

Fara til:

2. Aðferðir

Allar tilraunir voru gerðar í ströngu samræmi við NIH leiðarvísir um umönnun og notkun á rannsóknarstofum og voru samþykktar af stofnuninni um dýravernd og notkun á UT Southwestern.

2.1. Efni

Karlkyns Long Evans rottur (upphafsþyngd: 275–300 g; Charles River, Kingston, RI) voru hýstar tvær og tvær undir öfugri ljóshringrás (ljós kveikt frá kl. 21:00–09:00) í loftslagsstýrðu rými. Dýrin í atferlistilrauninni ( n = 84) fengu aðeins 85% af þyngd sinni við fóðrun og fengu 14 g af rottufóðri á dag. Vatn var aðgengilegt að vild . Atferlisprófanir fóru fram milli kl. 09:00 og 19:00 fimm daga vikunnar. Dýrin sem notuð voru til að framleiða heilavef fyrir qPCR tilraunirnar höfðu frjálsan aðgang að bæði fæðu og vatni ( n = 16). Þessi dýr höfðu frjálsan aðgang að bæði fæðu og vatni.

2.2. Skurðaðgerðir

Rottur fengu inndælingar í OFC af annaðhvort AAV-GFP, AAV-ΔFosB eða AAV-ΔJunD með hefðbundnum staðbundnum aðferðum eins og lýst er ( Winstanley o.fl., 2007 ). Rottur voru svæfðar með ketamíni (Ketaset, 100 mg/kg í vöðva (im) inndælingu) og xýlazíni (10 mg/kg imm; bæði lyf frá Henry Schein, Melville, NY). AAV voru gefin í OFC með 31 gauge ryðfríu stáli sprautu (Small Parts, Flórída, Bandaríkjunum) sem var tengd við Hamilton örinnrennslisdælu með pólýetýlen slöngu (Instech Solomon, Pennsylvaníu, Bandaríkjunum). Veiruflutningsleiðararnir voru gefnir með hraðanum 0.1 μl/mín. samkvæmt eftirfarandi hnitum sem teknar eru úr stereotaxískum atlas ( Paxinos og Watson, 1998 ): staður 1 AP+4.0, L±0.8, DV −3.4, 0.4 μl: staður 2 AP+3.7, L±2.0, DV −3.6, 0.6 μl: staður 3 AP±3.2, L± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (sjá ( Hommel o.fl., 2003 ) fyrir nánari upplýsingar um undirbúning AAV). AP (anteroposterior) hnitið var tekið frá bregma, L (lateral) hnitið frá miðlínu og DV (dorsoventral) hnitið frá dura. Dýrunum var leyft eina viku til að jafna sig eftir aðgerð áður en atferlisprófanir (tilraun 1) eða lyfjagjöf (tilraun 2) hófust.

2.3. Tilraunaverkefni

Gögn um næmingu hreyfinga voru fengin frá dýrum sem höfðu gengist undir röð atferlisprófa til að mæla hugrænar afleiðingar langvarandi lyfjanotkunar, og þessi gögn hafa verið birt áður ( Winstanley o.fl., 2007 ). Í stuttu máli voru rottur þjálfaðar til að framkvæma 5CSRT eða seinkunar-afsláttarverkefnið. Þeim var síðan skipt í þrjá hópa sem voru paraðir við grunnlínuframmistöðu. Adenó-tengd veira (AAV2) sem oftjáði ΔFosB ( Zachariou o.fl., 2006 ) var gefið sértækt í OFC eins hópsins með því að nota hefðbundnar staðlaðar skurðaðgerðaraðferðir (sjá hér að neðan) og hermdi þannig eftir örvun þessa próteins við langvarandi kókaíngjöf. Annar hópur fékk innrennsli af AAV-ΔJunD innan OFC. AAV-GFP (grænt flúrljómandi prótein) var notað fyrir samanburðarhópinn. Þegar stöðug grunnlína eftir aðgerð hafði verið staðfest voru áhrif bráðrar kókaínskammts (0, 5, 10, 20 mg/kg í vökva) ákvörðuð meðan á verkefninu stóð. Til að meta hvort langvarandi neysla kókaíns breyti hugrænum áhrifum bráðrar kókaínneyslu voru dýrin síðan pöruð saman, bæði innan og á milli aðgerðarhópanna, í tvo jafna hópa. Annar hópurinn fékk langtímameðferð með saltvatni og hinn með kókaíni (2×15 mg/kg) í 21 dag. Tveimur vikum eftir að langtímameðferð með lyfjagjöf lauk voru bráðu kókaínáskoranirnar endurteknar á verkefnisstað. Viku síðar var hreyfiviðbrögð við kókaíni metin.

2.4. Locomotor viðbrögð við kókaíni

Locomotor virkni var metin í einstökum búrum (25 cm × 45 cm × 21 cm) með því að nota myndvirknikerfi (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Virkni í hverri búri var mæld með 7 myndbandi yfir breidd búrsins, 6 cm í sundur og 3 cm frá búrinu. Gögnin voru safnað saman yfir 5 mínir bakkar með PAS hugbúnaði (útgáfa 2, San Diego tækjum, San Diego, CA). Eftir 30 mín. Voru dýrum sprautað með kókaíni (15 mg / kg ip) og hreyfingarvirkni fylgst með frekari 60 mín.

2.5. Kvörðun á mRNA

Rottur fengu inndælingar af AAV-GFP eða AAV-AFosB innan ofCC, fylgt eftir með 21 tvisvar á sólarhring með inndælingu af saltvatni eða kókaíni, nákvæmlega eins og lýst er fyrir hegðunarprófanirnar. Dýr voru notuð 24 klst eftir síðasta saltlausn eða kókaín inndælingu. Rottur var drepinn af hálsi. Hjörðin var hratt útdregin og tvíhliða 1 mm þykk 12 gauge högg af NAc fengust og strax fryst og geymd við -80 ° C þar til RNA einangrun. Kýla frá OFC voru einnig fjarlægðar til greiningar með DNA örkristöllum sem staðfesti árangursríkan veiru-miðlað genaflutning á þessu svæði (sjá (Winstanley o.fl., 2007) fyrir nánari niðurstöður). RNA var dregin úr NAc sýni með RNA Stat-60 hvarfefnið (Teltest, Houston, TX) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Umbrot DNA var fjarlægt með DNase meðferð (DNA-Free, verslun # 1906, Ambion, Austin TX). Hreinsað RNA var endurritað í cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Þrýstingur fyrir áhugaverða genna var mæld með því að nota raunverulegan tíma qPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) á Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-brunnstýringu. Allir frumur voru sérsniðnar af Operon (Huntsville, AL; sjá Tafla 1 fyrir röð) og staðfest fyrir línuleika og sértækni fyrir tilraunir. Allar PCR gögn voru eðlilegar til magns glýseraldehýð-3-fosfat dehýdrógenasa (GAPDH), sem ekki var breytt með kókaínsmeðferð, samkvæmt eftirfarandi formúlu: ΔCt =Ct(gen af ​​áhuga) - Ct (GAPDH). Stilla tjáningarmörk fyrir bæði AAV-ΔFosB og AAV-GFP rotturnar sem fengu kókaín og AAV-ΔFosB rotturnar sem fengu langvarandi saltvatn, voru síðan reiknuð miðað við eftirlit (AAV-GFP hópur gefið langvarandi saltvatn) sem hér segir: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (stjórnhópur). Í samræmi við ráðleggingar á sviði (Livak og Schmittgen, 2001) voru tjáningarmörk miðað við samanburð reiknuð með því að nota eftirfarandi tjáningu: 2-ΔΔCt.

Tafla 1  

Tafla 1

Sequence of primers notuð til að mæla magn cDNA í rauntíma PCR.

2.6. Lyf

Kókain HCl (Sigma, St. Louis, MO) var leyst upp í 0.9% saltlausn í magni 1 ml / kg og gefið með ip stungulyfi. Skammtar voru reiknaðar sem saltið.

2.7. Gagnagreining

Öll gögn voru greind með SPSS hugbúnaði (SPSS, Chicago, Illinois). Hreyfingargögn voru greind með fjölþátta ANOVA með skurðaðgerð (tvö stig: GFP vs ΔFosB eða ΔJunD) og langtímameðferð (tvö stig, langtíma saltvatnsmeðferð og langtíma kókaínmeðferð) sem þáttum milli þátttakenda og tímabili sem innanþátt. Gögn úr rauntíma PCR tilraunum voru greind með einþátta ANOVA með skurðaðgerð (tvö stig: GFP vs ΔFosB) og langtímameðferð (tvö stig, langtíma saltvatnsmeðferð og langtíma kókaínmeðferð) sem föstum þáttum. Helstu áhrifum var fylgt eftir með t -prófum fyrir óháð úrtök þar sem við á.

Fara til:

3. Niðurstöður

Tilraunir 1

Langvinn kókaín gjöf veldur næmi fyrir ofvirkni bráða kókaíns sem líkja eftir ΔFosB

Eins og búist var við, kom fram öflug staðbundin næmi í eftirlitsdýrum eftir langvarandi útsetningu kókaíns, þar sem dýr voru meðhöndluð með langvarandi kókaíni sem sýndu aukna ofvirkni sem svar við bráðum kókaínáskoruninni (Mynd 1A, langvinna meðferð: F1,34 = 4.325, p<0.045). Dýr sem tjá ΔJunD of mikið, ráðandi neikvætt stökkbrigði JunD sem virkar sem ΔFosB mótlyf (Zachariou et al., 2006), í OFC voru ógreinanlegar frá eftirlitsdýrum (Mynd 1C, GFP vs ΔJunD, hópur: F1, 56 = 1.509, NS). Hins vegar sýndu dýr sem höfðu ýmist tjáð ΔFosB í OFC sem höfðu fengið endurteknar saltvatnsrannsóknir "fyrir næmni": Þeir sýndu aukið hreyfingarviðbrögð við bráðum kókaíni sem var ógreinanlegt frá næmu svari mótefna sinna sem fengu meðferð með langvarandi kókaíni (Mynd 1B, GFP vs ΔFosB skurðaðgerð × langvarandi meðferð: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Aðeins ΔFosB: langvarandi meðferð: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB dýr voru örlítið ofvirkir innan fyrstu 15-línunnar af því að vera sett í hreyfiskammtana (GFP vs ΔFosB, aðgerð: F1,56 = 4.229, p <0.04), en stig hreyfivirkni voru sambærileg við samanburði á 15 mínútum fyrir gjöf kókaíns (skurðaðgerð: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig. 1  

Fig. 1

Locomotor næmi fyrir kókaíni. Bráð kókaín framleiddi aukna aukningu á virkni hreyfinga í samanburðardýrum meðhöndluð með langvarandi meðferð með kókaíni í samanburði við saltvatn (spjaldið A). Hjá dýrum sem eru yfir-tjáð ΔFosB (spjaldið B), gefðu þeim endurtekið saltvatn (meira…)

Þar sem sömu dýr sýndu tiltölulega aukna getu til að forðast ótímabærar hreyfingarviðbrögð þegar þau fengu kókaín á 5CSRT tímabilinu, virðist þessi ofvirkni vera sértæk fyrir gönguhreyfingar, þ.e. þá tegund hreyfingar sem venjulega er skráð í rannsóknum á hreyfinæmni. Þó að aukin virkni sem svar við örvandi lyfjum gæti endurspeglað kvíðamyndun, eykur ofurtjáning ΔFosB innan OFC ekki kvíða eins og mælt er með hækkuðu plús völundarhúsprófi eða opnu sviði (gögn ekki sýnd). Dýrin voru einnig vel vön IP sprautum og saltvatnssprautur breyttu ekki hugrænni getu þeirra ( Winstanley o.fl., 2007 ), því er ekki hægt að rekja þessi hreyfiáhrif til almennrar svörunar við IP sprautu. Í stuttu máli benda þessar niðurstöður til þess að örvun ΔFosB í OFC sé nægjanleg (en ekki nauðsynleg) fyrir næmari hreyfingarviðbrögð við kókaíni, jafnvel þó að ΔFosB á sama svæði valdi þoli fyrir áhrifum kókaíns á hvatningu og hvatvísi ( Winstanley o.fl., 2007 ).

Tilraunir 2

Langvinn kókaín gjöf breytur gen tjáningu í NAc

Ef tiltekin sameind í NAc stuðlaði að fornæmdu svöruninni sem sást í hópnum sem fékk AAV-ΔFosB saltvatnsmeðferð, þá myndum við búast við að sjá svipaða lífefnafræðilega svörun hjá þessum dýrum samanborið við dýr í bæði AAV-GFP og AAV-ΔFosB hópunum sem fengu langtímameðferð með kókaíni. Ennfremur ættu dýr í AAV-GFP hópnum sem fengu saltvatnsmeðferð ekki að sýna þessa svörun þar sem þessi dýr eru ekki næm fyrir kókaíni. Þetta mynstur niðurstaðna myndi endurspeglast í marktækri lyfja- og skurðaðgerðarvíxlverkun, studd af t -prófi fyrir marktæk óháð úrtök sem ber saman meðaltöl hópanna sem fengu AAV-GFP og AAV-ΔFosB saltvatnsmeðferð, auk hópanna sem fengu AAV-ΔFosB og AAV-GFP kókaínmeðferð. Helstu áhrif lyfjameðferðar eða skurðaðgerðar myndu staðfesta að langtímameðferð með kókaíni eða ofurtjáning ΔFosB í OFC gæti haft áhrif á marksameindina í NAc, en þessi athugun er ekki nægjanleg til að útskýra næma hreyfiviðbrögðin sem sást í hópnum sem fékk AAV-ΔFosB saltvatnsmeðferð. Ekki var hægt að greina vefi úr einu dýri sem fékk AAV-GFP innrennsli í OFC og endurteknar kókaínsprautur vegna óvenju lágs magns RNA. Í þessari tilraun einbeittum við okkur að nokkrum genum sem hafa verið tengdir við næmingu hreyfifærni fyrir kókaíni (sjá Umræður).

3.1. ΔFosB / FosB

Stig FosB mRNA í NAc var ekki breytt með annaðhvort langvarandi lyfjameðferð (Mynd 2A, eiturlyf: F1,14 = 1.179, ns) eða tjáningu ΔFosB í OFC (aðgerð: F1, 14 = 0.235, ns). Hins vegar voru ΔFosB gildi marktækt hærri hjá dýrum sem fengu meðferð með langvarandi kókaíni í samræmi við fyrri skýrslur (Chen et al., 1997); Mynd 2B, eiturlyf: F1,14 = 7.140, p<0.022). Athyglisvert var að magn ΔFosB mRNA í NAc saltvatnsmeðhöndlaðra dýra var minna hjá þeim þar sem þessi umritunarstuðull hafði verið of tjáður í OFC (lyf: F1,14 = 9.362, p<0.011). Hins vegar bendir fjarvera á milliverkunum við lyfjaaðgerðir til þess að langvarandi kókaínmeðferð hafi haft sömu áhrif bæði í AAV-GFP og AAV-ΔFosB meðhöndluðum hópum og hækkaði hlutfallið ΔFosB hlutfallslega í svipuðum mæli (lyf × aðgerð: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig. 2  

Fig. 2

Breytingar á mRNA innan NAc dýra sem ýttu yfir annaðhvort GFP eða ΔFosB í OFC og voru meðhöndlaðir tímabundið með annaðhvort saltvatni eða kókaíni. Gögn gefa til kynna línulegar, viknar breytingar á tjáningu sem hlutfall af eftirlitsgildum. Gögnin sem sýnd eru eru (meira…)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Engar vísbendingar voru um aukna örvunarþrýsting (Activity-related cytoskeleton-associated protein) tjáning 24 klst. Eftir síðustu útsetningu lyfsins, né aukin ΔFosB í OFC breytistigi Arc mRNA í NAc (Mynd 2C, eiturlyf: F1.14 = 1.416, ns; skurðaðgerð: F1,14 = 1.304, ns). Á sama hátt komu fram engar breytingar í CREB (cAMP viðbrögð frumefni bindandi prótein) tjáningu (Mynd 2D, eiturlyf: F1,14 = 0.004, ns; skurðaðgerð: F1,14 = 0.053, ns). Hins vegar jókst langvarandi gjöf kókaíns mRNA gildi fyrir PSD95 (eftirsynaptic þéttni prótein af 95 kD) (Mynd 2E, eiturlyf: F1,14 = 11.275, p <0.006) en þessi aukning var svipuð bæði í AAV-GFP og AAV-ΔFosB hópum (skurðaðgerð: F1, 14 = 0.680, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Stig af mRNA fyrir dópamín D2 viðtaka aukin eftir langvarandi kókaín gjöf (Mynd 2F, eiturlyf: F1,14 = 7.994, p<0.016), en þessi aukning hafði ekki áhrif á of tjáningu ΔFosB í OFC (skurðaðgerð: F1, 14 = 0.524, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.291, ns). mRNA stigum GABAB viðtaka sýndi svipaða stöðu, þar sem magn hækkaði um lítið, en marktækt magn eftir endurtekna útsetningu fyrir kókaíni óháð veiruhrifum (Mynd 2G, eiturlyf: F1,14 = 5.644, p <0.037; skurðaðgerð: F1, 14 = 0.000, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.463, ns). Hins vegar voru engar breytingar á AMPA glútamat viðtaka undireiningunum GluR1 og GluR2 fyrir áhrifum, þótt lítilsháttar tilhneiging væri til að auka GluR2 eftir langvarandi kókaínmeðferð (Mynd 2H, GluR1: lyf: F1,14 = 0.285, ns; skurðaðgerð: F1, 14 = 0.323, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.224, ns; Mynd 2I, GluR2: lyf: F1,14 = 3.399, p <0.092; skurðaðgerð: F1, 14 = 0.981, ns; lyf × aðgerð: F1,14 = 0.449, ns).

Í stuttu máli, þrátt fyrir að langvarandi kókaínmeðferð breytti mRNA gildi fyrir fjölda genanna sem prófuð voru í NAc, sáum við ekki samsvarandi aukningu á tjáningu þessara gena í rottum með saltlausn, sem höfðu yfirtalsað ΔFosB í OFC. Þessar niðurstöður benda til þess að þessi tilteknu gen taki ekki þátt í aukinni hreyfitruflun sem kom fram í þessum hópi.

Fara til:

4. Umræður

Hér sýnum við fram á að ofurframleiðsla ΔFosB í OFC-rottum sem gerðar voru næmar fyrir hreyfiörvandi áhrifum kókaíns, sem líkir eftir áhrifum langvarandi kókaínneyslu. Við höfum áður sýnt fram á að frammistaða þessara sömu dýra á 5CSRT og seinkunar-afsláttarlíkönum hefur minni áhrif á bráða kókaínneyslu og að svipuð þollík áhrif sjást eftir endurtekna kókaínneyslu. Þannig er hægt að sjá næmingu og þol gagnvart mismunandi verkunum kókaíns hjá sömu dýrunum, þar sem báðar aðlögunirnar eru miðlaðar í gegnum sömu sameindina, ΔFosB, sem verkar á sama heilasvæði. Sú staðreynd að hægt er að framkalla bæði fyrirbærin samtímis með því að herma eftir einni af verkunum kókaíns á einum framheilabarkarstað undirstrikar mikilvægi heilabarkarsvæða í afleiðingum langvarandi neyslu lyfja . Ennfremur benda þessi gögn til þess að þol og næmi endurspegli tvo virtilega andstæða, en samt nátengda, þætti í svörun við ávanabindandi lyfjum.

Þar sem aukin ΔFosB tjáning í NAc gegnir lykilhlutverki í þróun hreyfifærni, hefði ein sennileg tilgáta verið sú að ofurtjáning ΔFosB í OFC eykur næmi dýra fyrir kókaíni með því að auka magn ΔFosB í NAc. Hins vegar fannst öfug niðurstaða: magn ΔFosB í NAc var marktækt lægra hjá dýrum sem ofurtjáðu ΔFosB í OFC. Erfitt er að túlka hegðunarafleiðingar þessarar lækkunar á NAc ΔFosB, þar sem hömlun á virkni ΔFosB með ofurtjáningu ΔJunD á þessu svæði dregur úr mörgum áhrifum kókaíns í músum ( Peakman o.fl., 2003 ). Ákveðin samsvörun er milli þessara athugana og þeirra sem gerðar eru varðandi dópamínkerfið. Til dæmis getur hluta af dópamínskorti í NAc leitt til ofvirkni, eins og bein notkun dópamínörva á þessu svæði ( Bachtell o.fl., 2005 ; Costall o.fl., 1984 ; Parkinson o.fl., 2002 ; Winstanley o.fl., 2005b ). Sú staðreynd að aukning á ΔFosB í heilaberki getur dregið úr tjáningu undir heilaberki líkist sömuleiðis þeirri vel þekktu niðurstöðu að aukning á dópamínboðum í framheila fylgir oft gagnkvæm lækkun á dópamínmagni í stríatal taugakerfinu ( Deutch o.fl., 1990 ; Mitchell og Gratton, 1992 ). Hvernig slíkur afturvirkni getur virkað fyrir innanfrumuboðsameindir er óljóst sem stendur, en gæti endurspeglað breytingar á almennri virkni ákveðinna tauganeta af völdum breytinga á genaumritun. Til dæmis leiðir aukning á ΔFosB í OFC til uppstýringar á staðbundinni hömlunarvirkni, eins og sést af aukningu á gildum GABA A viðtakans, mGluR5 viðtakans og substance P, eins og greint er með örflögugreiningu ( Winstanley o.fl., 2007 ). Þessi breyting á OFC virkni gæti síðan haft áhrif á virkni í öðrum heilasvæðum, sem gæti aftur leitt til staðbundinnar breytinga á tjáningu ΔFosB. Hvort magn ΔFosB endurspegli hlutfallslegar breytingar á dópamínvirkni er mál sem krefst frekari rannsókna.

Öll dýrin sýndu marktæka aukningu á ΔFosB mRNA gildum í NAc eftir langvarandi kókaínmeðferð, í samræmi við fyrri skýrslur um aukið próteinmagn ( Chen o.fl., 1997 ; Hope o.fl., 1992 ; Nye o.fl., 1995 ). Hins vegar kom fram í nýlegri skýrslu að magn ΔFosB mRNA var ekki lengur marktækt hækkað 24 klst. eftir langvarandi amfetamínmeðferð, þó að marktæk aukning hafi sést 3 klst. eftir lokainnspýtingu ( Alibhai o.fl., 2007 ). Þessi misræmi gæti stafað af mismunandi geðörvandi lyfjum sem notuð voru (kókaín samanborið við amfetamín), en miðað við styttri helmingunartíma kókaíns væri eðlilegt að búast við að áhrif þess á genatjáningu myndu eðlilegast hraðar en áhrif amfetamíns, frekar en öfugt. Líklegri ástæða fyrir þessum mismunandi niðurstöðum er sú að dýrin í þessari rannsókn voru sprautuð með miðlungsstórum skammti af lyfinu tvisvar á dag í 21 dag samanborið við eina stóra skammtinn í 7 daga ( Alibhai o.fl., 2007 ). Lengri meðferðaráætlun gæti hafa leitt til þeirra meiri breytinga sem hér sjást.

Þó að breytingarnar á genatjáningu sem sjást innan NAc eftir langvarandi kókaínneyslu séu almennt í samræmi við fyrri niðurstöður, þá er umfang áhrifanna minna í þessari rannsókn. Ein möguleg ástæða fyrir þessu er að dýrunum var fórnað aðeins 24 klst. eftir síðustu kókaíninnspýtingu, en meirihluti rannsókna hefur notað vef sem fenginn var tveimur vikum eftir síðustu fíkniefnaneyslu. Rannsóknir sem kanna tímalengd hreyfivitundar benda til þess að meiri breytingar á bæði hegðun og gen-/próteintjáningu sjáist á þessum síðari tímapunkti. Þó að við greinum frá lítilsháttar aukningu á mRNA fyrir dópamín D2 viðtakann í NAc, þá er almenn samstaða um að tjáningarstig D2 eða D1 viðtakans breytist ekki varanlega eftir þróun hreyfivitundar, þó að bæði aukning og lækkun á fjölda D2 viðtaka hafi verið tilkynnt stuttu eftir að næmnimeðferð lauk (sjá ( Pierce og Kalivas, 1997 ) til umfjöllunar). Athugun okkar á því að GluR1 og GluR2 mRNA voru óbreytt eftir langvarandi kókaínmeðferð á þessum snemma tímapunkti er einnig í samræmi við fyrri skýrslu ( Fitzgerald o.fl., 1996 ), þó að aukning á GluR1 mRNA hafi sést á síðari tímapunktum eftir að langvarandi meðferð með geðörvandi lyfjum var hætt ( Churchill o.fl., 1999 ).

Við sáum þó litla aukningu á PSD95 mRNA í NAc dýra sem fengu langtímameðferð með kókaíni. PSD95 er stuðningssameind og eitt af helstu próteinunum innan þéttleika örnandi taugamóta. Það festir nokkra glútamatviðtaka og tengd merkjasendingaprótein við taugamótin og talið er að aukning á PSD95 tjáningu endurspegli aukna taugamótavirkni og aukna innsetningu og stöðugleika glútamatviðtaka við taugamót ( van Zundert o.fl., 2004 ). Áður hefur verið bent á hlutverk PSD95 í þróun hreyfifærni ( Yao o.fl., 2004 ).

Aukning á Arc-tjáningu hefur einnig verið tengd aukinni synaptískri virkni. Hins vegar, þó að aukning á Arc-tjáningu í NAc hafi sést 50 mínútum eftir inndælingu með amfetamíni ( Klebaur o.fl., 2002 ), benda gögn okkar til þess að langvarandi gjöf kókaíns auki ekki Arc í NAc varanlega, þó að aukning á Arc hafi sést 24 klst. eftir langvarandi skömmtun þunglyndislyfja ( Larsen o.fl., 2007 ) og amfetamíns ( Ujike o.fl., 2002 ). Aukning á CREB-fosfórun sést einnig í NAc eftir bráða gjöf kókaíns og amfetamíns ( Kano o.fl., 1995 ; Konradi o.fl., 1994 ; Self o.fl., 1998 ), en það kemur kannski ekki á óvart að engin aukning á CREB mRNA sést eftir langvarandi gjöf kókaíns. Talið er að merkjagjöf í gegnum CREB ferilinn sé mikilvægari í upphafi fíkniefnaneyslu, þar sem umritunarþættir eins og ΔFosB verða ráðandi eftir því sem fíknin þróast ( McClung og Nestler, 2003 ). Þó að CREB hafi verið tengt við umbunaráhrif kókaíns ( Carlezon o.fl., 1998 ), hafa engar tilkynningar borist um að aukin CREB tjáning hafi áhrif á hreyfivitund, þó að veirumiðlað aukning á innrænum ríkjandi neikvæðum mótlyfjum CREB, örvana cAMP snemmbúningspróteininu eða ICER, auki ofvirkni af völdum bráðrar inndælingar amfetamíns ( Green o.fl., 2006 ).

Í stuttu máli, þó að meirihluti lyfjaframkallaðra breytinga sem við sáum séu í samræmi við spár úr ritrýndum heimildum, fundum við engar breytingar á genatjáningu innan NAc sem gætu skýrt næma hreyfiviðbrögð við kókaíni sem sást hjá dýrum sem ekki höfðu fengið lyfjameðferð og fengu AAV-ΔFosB innan OFC. Þetta vekur upp þann möguleika að aukning ΔFosB í OFC hafi hugsanlega ekki áhrif á hreyfinæmingu í gegnum NAc, þó að mörg önnur gen, sem ekki eru rannsökuð hér, gætu hugsanlega átt þátt í þessu. Töluverðar vísbendingar benda til þess að stjórnun á miðlæga framheilabörknum (mPFC) geti breytt stríatal virkni og þar með stuðlað að hegðunarnæmingu fyrir geðörvandi lyfjum ( Steketee, 2003 ; Steketee og Walsh, 2005 ), þó að minna sé vitað um hlutverk fremri framheila svæða eins og OFC. NAc fær nokkrar spár frá OFC ( Berendse o.fl., 1992 ). Hins vegar leiddi nýlegri og ítarlegri rannsókn í ljós mjög fáar beinar OFC-NAc útskotanir: dreifð merking á hliðlægasta hluta NAc skeljarinnar sást eftir inndælingu á framhluta sporefnis í hliðlæga og ventrolaterala svæði OFC, og kviðlægasta OFC svæðið sendir lágmarks útskotanir til NAc kjarnans ( Schilman o.fl., 2008 ). Miðlægi caudatus-putamen fær mun þéttari taugun. Í ljósi þessara líffærafræðilegu gagna hefði meirihluti NAc vefjarins sem greindur var í PCR viðbrögðum okkar ekki verið beint taugaður af OFC, sem minnkar líkurnar á að breytingar á genatjáningu yrðu greindar.

OFC beinist mikið til svæða sem sjálf eru sterklega tengd NAc, svo sem mPFC, basolateral möndlukjarna (BLA), caudate putamen og subthalamic nucleus (STN). Hvort breytingar á OFC gætu óbeint haft áhrif á virkni NAc með áhrifum sínum á þessi svæði er opið spurning. Það hefur verið sýnt fram á að virkni í BLA breytist eftir OFC meinsemdir og að þetta stuðlar verulega að skorti á afturkræfum námsaðferðum sem orsakast af OFC skaða ( Stalnaker o.fl., 2007 ), en áhrif innan svæða eins og NAc hafa enn ekki verið tilkynnt. Það gæti verið árangursríkara að beina athyglinni að öðrum svæðum sem eru sterkari tengd OFC og sem einnig eru sterklega tengd hreyfistjórnun. STN er sérstaklega efnilegt skotmark, þar sem meinsemdir í STN og OFC hafa ekki aðeins svipuð áhrif á hvatvísi og Pavlovskt nám ( Baunez og Robbins, 1997 ; Chudasama o.fl., 2003 ; Uslaner og Robinson, 2006 ; Winstanley o.fl., 2005a ), heldur tengist hreyfivitundarnæmingu af völdum geðörvandi lyfja aukningu á c-Fos tjáningu á þessu svæði ( Uslaner o.fl., 2003 ). Framtíðartilraunir sem hannaðar eru til að kanna hvernig lyfjaframkallaðar breytingar á genatjáningu innan OFC hafa áhrif á virkni niðurstreymis svæða eins og STN eru réttlætanlegar. OFC sendir einnig minniháttar útsendingu til ventral tegmental svæðisins ( Geisler o.fl., 2007 ), svæðis sem vitað er að gegnir mikilvægu hlutverki í þróun hreyfivitundarnæmingar. Það er mögulegt að ofurtjáning ΔFosB í OFC geti því haft áhrif á hreyfivitundarnæmingu í gegnum þessa leið.

Nákvæm eðli sambandsins milli lyfjaaðgerða breytinga á vitsmunalegum og staðbundnum næmi er óljóst og við höfum hingað til lagt áherslu á OFC. Í ljósi þessara niðurstaðna er hugsanlegt að breytingar á genþrýstingi sem tengjast þróun hreyfitruflunar í öðrum heilaþáttum geta haft einhver áhrif á vitsmunalegan viðbrögð við kókaíni. Tilraunir sem kanna samspil á milli barkstengda og barkstera eftir gjöf ávanabindandi lyfja geta úthellt nýju ljósi um hvernig fíkniefnið er myndað og viðhaldið og gagnvirkir hlutverkir gegnt viðkvæmni og umburðarlyndi í þessu ferli.

Fara til:

Heimildir

  • Alibhai IN, Grænn TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglugerð um fosB og DeltafosB mRNA tjáningu: in vivo og in vitro rannsóknir. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual IV ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Sjálf DW. Áhrif innrennslis í kjölfar skelja á gjöf dópamínörvandi lyfja og mótlyfja við notkun kókaíns og kókaín-leitandi hegðunar í rottum. Psychopharmacology (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Tvíhliða skemmdir á subthalamic kjarnanum örva margar skortir í athyglisverkefni í rottum. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Ákvarðanatöku, hvatastjórn og tap á viljastyrk til að standast eiturlyf: taugakennandi sjónarhorn. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topographical stofnun og tengsl við ventral striatal hólf af prefrontal barkstera frammistöðu í rottum. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Reglugerð um kókaínverðlaun CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Von BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Langvarandi Fos-tengd mótefnavakar: Stöðugar afbrigði af deltaFosB framkallað í heila með langvinnum meðferðum. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Dissociable þættir af frammistöðu á 5 valúrræðum við serial reaction time verkefni eftir skaða á dorsal anterior cingulate, infralimbic og orbitofrontal heilaberki í rottum: mismunandi áhrif á sértækni, hvatvísi og þrávirkni. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Endurtekin kókaín breytir glutamat viðtaka undireiningum í kjarna accumbens og ventral tegmental svæði rottum sem þróa hegðunarnæmisviðbrögð. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal frumu-sértæk yfirfækkun DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokvirknivirkni sem stafar af innrennsli dópamíns í kjarninn sem fylgir rottum heilans: sértækni aðgerða. Psychopharmacology (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontal cortical dopamine depletion eykur svörun mesolimbic dópamín taugafrumum til streitu. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Fíkniefni af misnotkun og streitu auka tjáningu GluR1 og NMDAR1 glútamat viðtaka undireininga á rottum ventral tegmental svæði: algengar aðlögun meðal kross næmandi lyfja. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Hlutverk vitsmunalegrar stjórnunar í afleiðingum kókaíns. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Ökutæki RW, Zahm DS. Glutamatergic afferents á ventral tegmental svæði í rottum. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Green TA, et al. Innleiðing á ICER-tjáningu í kjarnanum sem fylgir streitu eða amfetamíni eykur hegðunarvandamál við tilfinningalega áreiti. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Verðlaunatengd ákvarðanataka og aukinn hvatvísi meðal MDMA og annarra notenda lyfja. Lyf Alkóhól Afhending. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Staðbundið genknockdown í heilanum með veiru-miðluðu RNA truflunum. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Vona B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglugerð um strax snemma gen tjáningu og AP-1 bindingu í rottum kjarnanum accumbens eftir langvarandi kókaíni. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Höfuðverkur sem stafar af fósturskemmdum vegna misnotkun á fíkniefnum: Áhrif til að stjórna hegðun með áhættuþáttum. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dópamín sending í upphafi og tjáningu á lyfja- og streituvaldandi næmi hreyfingarvirkni. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. The tauga grundvöllur fíkn: sjúkdómsvald hvatning og val. Er J geðlækningar. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kókain-framkallað CREB fosfórýlering og c-Fos tjáning er bælaðir í mótefnum með Parkinsonismi. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Hegðunarskynjun kókíns og örvandi amínósýrur. Psychopharmacology (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Tjáning á umritunarþáttinum deltaFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Hæfni amfetamíns til að vekja boga (Arg 3.1) mRNA tjáningu í caudate, kjarna accumbens og neocortex er mótuð af umhverfissamhengi. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamín stjórnar gen tjáningu í rottum striatum með umritunarþætti CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Tjáning á heilaþrengdu taugakvillaþáttur, virkni eftirlifað cýtósekúllprótein mRNA og aukning á fullorðnum hippocampal neurogenesis hjá rottum eftir langvarandi og langvarandi meðferð með þremur mónóamín endurupptökuhemlum tesófensíni. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, dætur SB, Curtin JJ. Mismunur á hvatvísi og kynferðislegri hegðun hjá innri borgar sprunga / kókaínsnotendum og heróínnotendum. Lyf Alkóhól Afhending. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Aðferðir. Vol. 25. San Diego, Calif: 2001. Greining á hlutfallslegum gen tjáningargögnum með því að nota rauntíma tölva PCR og 2 (-Delta Delta C (T)) aðferð; bls. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglugerð um gen tjáningu og kókaín verðlaun með CREB og deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Hlutbundin dópamínbrestur á framhliðshlaupinu leiðir til aukinnar mesóbólískrar dópamín losunar sem verður til vegna endurtekinnar útsetningar fyrir náttúrulega örvandi áreiti. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Minnkuð framhleypa corpus callosum hvít málmheilbrigði tengist aukinni hvatningu og minnkaðri mismunun í kókaíns háðum einstaklingum: myndun diffusion tensor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Tjáningarferli fíkniefna: hlutverk deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Nye HE, Von BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lyfjafræðilegar rannsóknir á reglugerð um langvarandi FOS-tengda mótefnavaka framköllun með kókaíni í striatum og kjarna accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens dópamín eyðingu dregur bæði kaup og árangur af appetitive Pavlovian nálgun hegðun: þýðingar fyrir mesoaccumbens dópamín virka. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Rottum heila í staðalímyndum. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Örvandi, heila-svæðisbundin tjáning ríkjandi neikvæð stökkbrigði c-júní í transgenic músum dregur úr næmi fyrir kókaíni. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. A hringrás líkan af tjáningu hegðunar næmni fyrir amfetamín líkur geðdeyfandi lyfja. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. The tauga grundvelli eiturlyf þrá: hvatning-næmi kenning um fíkn. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Dissociable deficits í ákvarðanatöku vitneskju um langvarandi amfetamínyfirvöldum, ópíumabólusjúklingar, sjúklingar með brennisteinsskemmdir á framhliðshneigð og þurrkaðir eðlilegar sjálfboðaliðar með tryptófani: Vísbendingar um einlyfja virkni. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Hringlaga heilaberki hjá rottum er staðbundið verkefni til miðhluta caudate-putamen flókið. Taugakvilli Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal heilaberki, ákvarðanatöku og fíkniefni. Stefna Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Sjálf DW, et al. Þátttaka cAMP-háð próteinkínasa í kjarnanum bendir til sjálfs gjöf kókaíns og afturköllun kókaín-leitandi hegðunar. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateral amygdala skemmdir afnema sporbrautarskerðingu á sporbrautum. Taugafruma. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmitter kerfi í miðlæga prefrontal c006Frtex: hugsanleg hlutverk í næmi fyrir geðdeyfandi lyfjum. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Endurtekin inndælingar sulpiríðs í miðgildi framhliðanna benda til næmingar á kókaíni í rottum. Psychopharmacology (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene tjáning sem tengist synaptogenesis, neuritogenesis og MAP kínasa í hegðunarsvörun við geðdeyfandi lyfjum. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Komaínvaldandi geðhreyfivirkni tengist getu þess til að örva c-fos mRNA tjáningu í subthalamic kjarnanum: áhrif skammts og endurtekinnar meðferðar. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamic kjarna skemmdir auka hvatningu og draga úr hvatvísi val - miðlun með aukinni hvatning hvatning? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • Van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor compartmentalization og mansal við glútamat synapses: þróunar tillögu. Stefna Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitive impulsivity í misnotkun á kókaíni og heróíni. Fíkill Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Fíkn, þráhyggju og akstur: þátttaka hringlaga heilaberki. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Aukin hvatvísi við afturköllun frá kókaíns sjálfs gjöf: hlutverk DeltaFosB í sporbrautartöflu. Cereb Cortex. 2008 Júní 6; Rafræn útgáfa á undan prentun.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesranir á subthalamic kjarnanum lækka hvatvísi en skemma autoshaping hjá rottum: mikilvægi basal ganglia í Pavlovian ástand og impuls stjórna. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Milliverkanir á milli serótóníns og dópamíns við stjórn á hvatvísi í rottum: Áhrif á meðhöndlun á truflunum á völdum þrýstings. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. DeltaFosB örvun í sporbrautskorti skilar þol gegn kókaínvöldum vitsmunum. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Hlutverk örvandi amínósýra í hegðunarskynjun við geðlyfja örvandi efni. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Auðkenning á PSD-95 sem eftirlitsstofnanna af dópamín miðlaðri synaptic og hegðunar plasticity. Taugafruma. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Ómissandi hlutverk DeltaFosB í kjarnanum accumbens í morfín aðgerð. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]