Mismunandi tjáning á FosB próteinum og hugsanlegum miðunarmörkum í hinum heila svæðum um fíkn og þunglyndi (2016)

  • Paula A. Gajewski,
  • Gustavo Turecki,
  • Alfred J. Robison

Birt: Ágúst 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

Abstract

Langvinn útsetning fyrir streitu eða misnotkun lyfja hefur verið tengd breyttri tjáningu gena í líkamanum og talið er að breytingar á tjáningu gena á stakum heilaumhverfi liggi undir mörgum geðsjúkdómum, þar með talið alvarlegur þunglyndisröskun og eiturlyfjafíkn. Forklínískar líkön af þessum kvillum hafa gefið vísbendingar um fyrirkomulag þessa breyttu genatjáningar, þar með talið umritunarþátta, en hægt er að koma fram vísbendingar sem styðja hlutverk þessara þátta hjá mönnum. Uppskriftarstuðull ΔFosB er framkölluð í forstillta heilaberki (PFC) og hippocampus (HPC) nagdýra til að bregðast við álagi eða kókaíni og er talið að tjáning þess á þessum svæðum stýri „topp niður“ stjórn þeirra á umbunarbrautum, þar með talið kjarnanum. accumbens (NAc). Hér notum við lífefnafræði til að skoða tjáningu FosB fjölskylda umritunarþátta og hugsanlegra genamarkmiða þeirra í PFC og HPC sýnum eftir fæðingu frá þunglyndissjúklingum og kókaínfíklum. Við sýnum fram á að osFosB og aðrir FosB ísóform eru niðurregluðir í HPC en ekki PFC í heila bæði þunglyndra og háða einstaklinga. Ennfremur sýnum við að möguleg ΔFosB uppskriftarmarkmið, þar á meðal GluA2, eru einnig stjórnað í HPC en ekki PFC kókaínfíkla. Þannig veitum við fyrstu vísbendingar um FosB genatjáning í HPC og PFC manna í þessum geðröskun, og í ljósi nýlegra niðurstaðna sem sýna fram á mikilvægt hlutverk HPC ΔFosB í nagdýra líkan af námi og minni, benda þessar upplýsingar til að minnkað ΔFosB í HPC gæti hugsanlega legið undir vitsmunalegum skorti sem fylgir langvarandi kókaín misnotkun eða þunglyndi.  

Tilvitnun: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) Mismunur á tjáningu FosB próteina og mögulegra gena í völdum heila svæðum fíknar og þunglyndissjúklinga. PLOS ONE 11 (8): e0160355. doi: 10.1371 / journal.pone.0160355

Ritstjóri: Ryan K. Bachtell, háskólinn í Colorado Boulder, Bandaríkjunum

Móttekið: Febrúar 29, 2016; Samþykkt: Júlí 18, 2016; Útgáfuár: Ágúst 5, 2016

Höfundaréttur: © 2016 Gajewski o.fl. Þetta er grein með opnum aðgangi sem dreift er samkvæmt skilmálum Creative Commons Attribution License, sem leyfir ótakmarkaða notkun, dreifingu og æxlun á hvaða miðli sem er, að því tilskildu að upphaflegir höfundar og heimildir séu lögð fram.

Gögn Availability: Öll viðeigandi gögn eru innan blaðsins.

Fjármögnun: Höfundur PAG fékk nokkurn launastuðning frá styrk til rithöfundar AJR frá Whitehall Foundation. Styrktaraðilarnir höfðu ekkert hlutverk í rannsóknarhönnun, gagnaöflun og greiningu, ákvörðun um útgáfu eða gerð handritsins.

Samkeppnis hagsmunir: Höfundarnir hafa lýst því yfir að engar hagsmunir séu til staðar.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Sameiningar- og hringrásarstig geðsjúkdóma eins og þunglyndis og fíknar er ekki að fullu skilið og þessi þekking skiptir sköpum fyrir skynsamlega þróun nýrra og betri meðferða. Breytingar á tjáningu gena í nucleus accumbens (NAc) og heilasvæðum sem hafa stjórn á toppi og niðri á NAc virkni, eins og forstilla heilaberki (PFC) og hippocampus (HPC), hafa verið beittir í meingerð fíknar og þunglyndis í mörgum rannsóknum bæði í líkanlífverum og í heila eftir slátrun [1-5]. Margar núverandi meðferðir við þunglyndi starfa með langvarandi aukningu á serótónvirkum og / eða dópamínvirkum merkjasendingum og nánast öll misnotkun lyfja hafa áhrif á dópamínmerkja í NAc. Ennfremur eru fíknir og þunglyndi mjög samsuða, þar sem næstum þriðjungur sjúklinga með alvarlegan þunglyndisröskun er einnig með efnisnotkunarsjúkdóma og þéttni sem gefur meiri hættu á sjálfsvígum og meiri félagslegri og persónulegri skerðingu [6, 7]. Samanlagt benda þessar upplýsingar til þess að langvarandi vanstillingar í mesólimbískum dópamínrásum og tengdum mannvirkjum geti legið undir bæði fíkn og þunglyndi, og að breytingar á genatjáningu geta líklega gegnt lykilhlutverki í þessum rangfærslum.

Þar sem bæði þunglyndi og fíkn þróast með tímanum og geta verið tengd langvarandi útsetningu fyrir streitu og / eða misnotkun lyfja [8, 9], og vegna þess að dæmigerð þunglyndislyf sem miða við serótónínvirka og dópamínvirka merkingu þurfa vikna meðferð til að skila árangri [10] virðist líklegt að sjúkdómsvaldandi sjúkdómar og aðferðir við meðferð þeirra geti tengst langtíma breytingar á genatjáningu. Slíkar breytingar gætu orðið vegna erfðabreytingar á erfðauppbyggingu gena, og raunar eru sannanir fyrir mikilvægu hlutverki fyrir DNA-metýleringu og histónbreytingar bæði í fíkn og þunglyndi [11-14]. Þetta útilokar þó ekki hugsanlegt hlutverk fyrir uppskriftarþætti í þessum ferlum, sérstaklega stöðugum umritunarþáttum af völdum langvarandi örvunar á taugafrumum. Ein slík umritunarstuðull er ΔFosB [1, 15, 16], skeytaafbrigði framleitt úr FosB gen. Ólíkt FosB próteininu í fullri lengd, er osFosB ótrúlega stöðugt í samanburði við aðrar strax snemma genafurðir (helmingunartími allt að 8 daga í heila [17]), aðallega vegna styttingar tveggja degron léna í c-endanum [18], sem og stöðugri fosfórýleringu í Ser27 [19, 20]. Δ FosB er framkallað um nagdýraheilann, þ.mt NAc og tengd mannvirki, vegna streitu [21-23], þunglyndislyf [22], og eiturlyf misnotkun [24]. Ennfremur, nagdýra líkön beina ΔFosB tjáningu í NAc í báðum fíkn [20, 25] og þunglyndi [26, 27] og nýlegar rannsóknir benda til að ΔFosB hafi hlutverk í þessum sjúkdómum í PFC [21] og HPC [28]. Í NAc stuðlar expressionFosB tjáning til aukinnar geðsemisviðnæmis og umbunar frá geðlyfjum í nagdýrum [20, 25]. NAc ΔFosB virkar einnig sem forgjafarþáttur í langvarandi þunglyndislíkani af músum, og tjáning þess þar er nauðsynleg vegna þunglyndisaðgerðar [26]. Aftur á móti stuðlar tjáning ΔFosB í PFC næmi fyrir félagslegu ósigri streitu hjá músum [21], sem bendir til þess að osFosB gegni mjög mismunandi hlutverkum í verðlaunahringrásinni og í heilasvæðum sem gera það að verkum. Að lokum, ΔFosB er framkallað í HPC músar á baki með því að læra og virkni þess þar er nauðsynleg fyrir eðlilega myndun landupplýsinga [28], sem gefur mögulegt fyrirkomulag fyrir vitsmunalegan skort sem oft fylgir langvarandi váhrifum og / eða þunglyndi [29-31].

Þar sem osFosB er umritunarstuðull er almennt talið að það hafi líffræðileg áhrif sín með mótun á tjáningu valda markgena og mörg þessara markgena hafa verið beitt í þunglyndi og fíkn. ΔFosB stjórnar tjáningu margra undireininga af a-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionsýru (AMPA) - og N-metýl-D-aspartat (NMDA) tegund glútamatviðtaka [25, 26, 32], og þessir viðtakar hafa beinlínis verið beittir í fíkn [33, 34], þunglyndi [35, 36] og þunglyndislyf [36, 37]. ΔFosB stjórnar einnig tjáningu merkjasameinda, eins og kalk / kalmodúlín háð prótein kínasa II α (CaMKIIα), sem hefur verið tengd mörgum geðröskunum [38], og við höfum sýnt að þessi reglugerð um tjáningu CaMKII hjá músum knýr geðhreyfingarnæmi fyrir kókaíni [20] og þunglyndislyf [27]. Að auki, ΔFosB stjórnar tjáningu sýklínháðs kínasa 5 (cdk5) [39], sem er framkallað í striatum af völdum geðveikra geðrofs og streitu [40-42] og stjórnar sálmótoranum og hvatningarviðbrögðum við kókaíni [43]. Þannig eru sterkar vísbendingar í nagdýrum gerðum um að örvun ΔFosB í mörgum heilasvæðum af völdum streitu, þunglyndislyfja og misnotkunarlyfja geti stjórnað hegðun sem tengist þunglyndi og fíkn með því að breyta tjáningu valinna markgena á næði heila svæðum.

Þrátt fyrir að forklínískar líkön af fíkn og þunglyndi hafi verið nokkuð frjóar er mikilvægt að styðja niðurstöður úr dýralíkönum með gögnum úr rannsóknum á mönnum ef við reiknum með að þýða mögulega sameindaaðferðir í nýjar meðferðarúrræði. Við höfum áður sýnt fram á að osFosB er stjórnað upp í NAc manna kókaínfíkla [20] og minnkað í NAc þunglyndra manna [26]. Samt sem áður, reglugerð um FosB genatjáning í HPC og PFC, mikilvægum eftirlitsaðilum fyrir taugafrumum örvunar NAc, hefur ekki áður verið rannsakað í heila manna, né hefur stjórnun hugsanlegs expressionFosB markgena tjáningu. Við skoðuðum því tjáningu FosB genafurðir, sem og tjáning hugsanlegra targetFosB markgena, í PFC og HPC sjúklinga sem þjást af alvarlegri þunglyndisröskun eða kókaínfíkn.

Efni og aðferðir

Mannssýni

Heilavef eftir slátrun voru fengin frá Douglas Bell-Canada heila bankanum (Douglas Mental Health University Institute, Montreal, Quebec, Kanada). Upplýsingar um notkun efna varðandi kókaínfíkla manna, þunglyndissjúklinga og samsvarandi eftirlit er að finna í Tafla 1. Varðveisla vefja hélt í meginatriðum eins og lýst er [44]. Í stuttu máli, þegar búið er að draga hann út, er heilinn settur á blautan ís í gólfkornakassa og hraðað til aðstöðu Douglas Bell-Canada heila bankans. Hemispheres eru aðskilin strax með sagittal skera í miðjum heila, heila stilkur og heila. Blóðæðar, kirtill í kirtill, krómæðasléttur, hálft heila og hálfur heili stilkur eru yfirleitt sundraðir frá vinstra heilahveli sem síðan er skorið kransæða í 1 cm þykkar sneiðar áður en það frýs. Seinni hluti smábarnanna er skorinn sagittally í 1cm þykkar sneiðar áður en það frystir. Vefir eru flosaðir í 2-metýlbútan við -40 ° C í ~ 60 sek. Öllum frosnum vefjum er haldið sérstaklega í plastpokum við -80 ° C til langtímageymslu. Sértæk heilasvæði eru krufin úr frosnum kransæðarsneiðum á ryðfríu stáli plötu með þurrís allt í kring til að stjórna hitastigi umhverfisins. PFC sýni koma frá Brodmann svæði 8 / 9, og HPC sýni eru tekin úr miðju massa hippocampal myndunar (Mynd 1).

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

stærri mynd (1.61MB)

upprunaleg mynd (1.59MB)

Mynd 1. Skýringarmynd af dreifingarsvæðum fyrir heilasýni úr mönnum.

Teikningar tákna fremri (A) og aftari (B) kransæðahluta í heila manna sem notaðir eru til krufningar á PFC sýnum og (C) HPC sýnum. Rauðir reitir varpa ljósi á dissection svæði. SFG: yfirburðagírus; MFG: miðjan framan gyrus; IG: einangrað gírus; FuG: fusiform gyrus.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (529KB)

upprunaleg mynd (1.02MB)

Tafla 1. Fíkn, eiturverkanir og notkun þunglyndislyfja hjá kókaínfíklum manna, þunglyndissjúklingum og samanburðarhópum.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Músarsýni

Rannsókninni fylgdu leiðbeiningar sem lýst er í Leiðbeiningar um umönnun og notkun rannsóknardýra, áttunda útgáfa (Institute of Laboratory Animal Resources, 2011). Áður en próf voru gerð voru allar tilraunaaðferðir samþykktar af stofnanadýra- og notkunarnefndinni við Michigan State University. Ef eitthvert dýr sýnir skort á snyrtingu, sýkingu, alvarlegu þyngdartapi eða hreyfanleika er dýrið aflífað. Engin dýr þurftu slíka aflífun áður en endapunktur tilraunanna var í núverandi rannsókn. Eftir komu til aðstöðunnar voru 7 vikna gamlar C57BL / 6 karlmýs (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) hópaðir til 4 í hverju búri í nýlenduherbergi sett við stöðugt hitastig (23 ° C) í a.m.k. 3 dögum fyrir tilraun í 12 klst. Ljós / dökkri lotu með ad libidum matur og vatn. Mýs fengu langvarandi (7 daga) eða bráða (staka inndælingu) kókaín (15 mg / kg) eða dauðhreinsað saltvatn (0.9% saltvatn) með inndælingu í kviðarhol (ip) og fórnað með leghálsröskun einni klukkustund eftir lokadælingu. Vef var safnað strax (Mynd 2) eða á mismunandi tímapunktum eftir fórn (Mynd 3).

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (649KB)

upprunalega mynd (878KB)

Mynd 2. Samanburður á FosB próteinum úr mönnum og músum.

(A) Western blot af hippocampal próteinum með FosB mótefni leiðir í ljós margar bönd til viðbótar í dæmigerðu HPC sýni af kókaínfíklinum, samanborið við langvarandi kókaínmeðhöndlað (15 mg / kg í 7 daga) HPC mús. Nýjar hljómsveitir eru augljósar við 20 kDa, 23 kDa (hvítt ör) og 30 kDa (svart ör). (B) Fylgni og línuleg aðhvarfsröð próteins tjáningu fyrir hvert band í sýnum úr mönnum með millivefi eftir fæðingu (tími milli dauða og frystingar heila) fyrir hvert mannssýni. Punktalínur tákna 95% öryggisbil; engin línuleg aðhvarfshlíð var frábrugðin marktækt frá 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (214KB)

upprunalega mynd (317KB)

Mynd 3. Tjáning FosB próteina í HPC músa eftir lengt tímabil eftir fæðingu.

Gáfur músanna sem fengu bráða inndælingu af kókaíni (15 mg / kg ip) voru eftir á staðnum í 0, 1 eða 8 klst. eftir fórn áður en HPC var uppskorið. Western blot afhjúpar uppbyggingu 23 kDa hljómsveitar í 8 klst dýrunum, en sýnir ekki aðrar hljómsveitir sem finnast í HPC sýnum úr mönnum.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Western Blotting

Músarheili voru dregin út hratt á ís og síðan skorin í 1 mm hluta og hippocampus úr baki var fjarlægð með 12 gaupu og fryst strax á þurrum ís. Bæði sýni úr mönnum og músum voru einsleit með léttri hljóðvistun í breyttu RIPA jafnalausn (10 mM Tris basi, 150 mM natríumklóríð, 1 mM EDTA, 0.1% natríum dodecyl súlfat, 1% Triton X-100, 1% natríum deoxycholate, pH 7.4, próteasa og fosfatasa hemla [Sigma Aldrich]). Styrkur var mældur með DC Protein Assay (BioRad) og gelasýni voru eðlileg fyrir heildarprótein. Prótein voru aðskilin á 4 – 15% polyacrylamaide halla geli (Criterion System, BioRad) og Western blotting var framkvæmd með því að nota kemiluminescence (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific). Heildarprótein var prófað með því að nota Swift Membrane Stain (G Biosciences) og prótein voru magngreind með ImageJ hugbúnaði (NIH). Aðal mótefni voru notuð til að greina FosB ísóform (5G4; 1: 500; Frumuskreyting, 2251), GluA2 / 3 (1: 1,000; Millipore, 07 – 598), CaMKIIα (1MXXXXXXXX) (1,000: 05; Santa cruz, sc-532), GAPDH (5: 1; Cell Signaling, 1,000).

Tölfræði

Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar með því að nota Prism 6 hugbúnaðarpakka (GraphPad). Línuleg aðhvarfsgreining var notuð til að ákvarða hvort tjáning á FosB genafurðir voru í tengslum við millibili eftir fæðingu. Halli hverrar línulegu aðhvarfslínu var prófaður fyrir marktækum mismun frá núlli. T-próf ​​nemenda voru notuð við allan parvísan samanburð á samanburði við einstaklinga sem voru háðir kókaíni (tilgreint í niðurstöðum þar sem t gildi er gefið). Ein leið ANOVA voru notuð við allan margsinnan samanburð á samanburði, þunglyndir einstaklingar með þunglyndislyf um borð eða þunglyndir einstaklingar án þunglyndislyfja (tilgreint í niðurstöðum þar sem F gildi er gefið). Einhliða ANOVA-fylkingunum var fylgt eftir með Tukey post hoc próf. P Talin var <0.05 marktæk.

Niðurstöður

Nýlegar rannsóknir okkar benda til þess að þrjár helstu vörur FosB gen í heila, FosB í fullri lengd (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35 – 37 kDa) og Δ2ΔFosB (~ 25 kDa), eru framkölluð á mismunandi hátt í umbunartengdum svæðum músaheilans til að bregðast við streitu og þunglyndismeðferð [22], og önnur Fos-tengd mótefnavaka sem líklega eru framleidd af FosB gen hafa einnig sést í músarheila [45-47]. Þess vegna leitumst við fyrst við að ákvarða hvort heili manna tjáir munstur af FosB genafurðir svipaðar og finnast í músarheila. Við bárum saman dæmigert HPC sýni frá kókaínfíkli úr mönnum (Tafla 2) til HPC frá mús sem fékk langvarandi kókaín (15 mg / kg, ip í 7 daga). Allir þrír helstu FosB genafurðir fundust í bæði músar- og heilavef en aukabönd sáust í sýni manna samanborið við mús (Mynd 2A). Áberandi er að hljómsveitir við ~ 30 kDa, ~ 23 kDa og ~ 20 kDa komu fram í sýnum úr mönnum en komu ekki fram í músarsýnum. Við tókum fram að þessar hljómsveitir gætu táknað prótínsýruafurðir sem stafa af niðurbroti FosB eða ΔFosB vegna lengra tímamarka eftir fósturlát (PMI) í manna sýnum okkar (Tafla 2). Engin fylgni fannst hins vegar milli styrkleika þessara skáldsagna og PMI (Mynd 2B), eða milli PMI og helstu genafurða, FosB, ΔFosB, og Δ2ΔFosB (Mynd 2B), þ.e. engin aðhvarfslína hafði halla sem var marktækt frábrugðinn núllinu. Þannig að þessar skáldsögur hljómsveitir mega ekki vera próteólýtísk niðurbrotsefni sem stafar af langan tíma milli dauða og frystingar vefja.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (279KB)

upprunalega mynd (504KB)

Tafla 2. Lýðfræði landa af kókaínfíklum manna, þunglyndissjúklingum og samanburðarhópum.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Til að rannsaka þetta nánar, fengum við músum staka inndælingu af kókaíni (15 mg / kg, ip) eða saltvatni og fórnuðu þeim með því að dreifa leghálsi einni klukkustund síðar. Gáfur voru síðan eftir á staðnum í núll, eina eða átta klukkustundir áður en sýni voru tekin. Við tókum eftir nokkrum niðurbrotsafurðum (Mynd 3), þar sem mest áberandi var ~ 23 kDa, en mynstrið sem myndaðist hermdi ekki eftir því sem sést í HPC sýnum úr mönnum. Samanlagt benda þessar upplýsingar til þess að til séu viðbótar Fos-tengdir mótefnavaka í heila manna sem gætu táknað skáldsögu FosB genafurðir og er ólíklegt að það sé afleiðing próteingreiningar á FosB eða ΔFosB.

Við leitumst næst við að ákvarða hvort kókaínfíkn, ómeðhöndlað þunglyndi eða þunglyndi ásamt útsetningu fyrir þunglyndislyfjum tengist breytingum á FosB genafurðir í HPC eða PFC úr mönnum. Sjúklingar og samanburðarfólk voru valin þannig að enginn marktækur munur var á meðalaldri, kyni, pH heila eða PMI (Tafla 1). Í sýnum frá kókaínháðum sjúklingum, kom Western blot enginn munur á tjáningu einhvers FosB ísóforms í PFC samanborið við samanburðarhóp (Mynd 4A og 4B). Hins vegar sáum við verulega lækkun á HPC einstaklinga sem eru háðir kókaíni í FosB í fullri lengd (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), sem og í öllum þremur skáldsögunum, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016) og 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031) og þróun í átt að lækkun á Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Að sama skapi, í sýnum frá sjúklingum sem þjáðust af þunglyndi, var enginn munur á tjáningu einhvers FosB ísóforms í PFC, meðan HPC sýndi lækkun á FosB í fullri lengd (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) og ΔFosB ( F (2,30) = 1.38, p = 0.027), sem og í 23 kDa bandinu (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) og 20 kDa bandinu (F (2,18) = 0.97, p = 0.028) (Mynd 4C og 4D). Þessi gögn benda til þess FosB genatjáning í HPC minnkar við margar geðrænar aðstæður meðan PFC tjáning hefur ekki áhrif.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

stærri mynd (1.19MB)

upprunaleg mynd (1.98MB)

Mynd 4. Tjáning FosB próteina í HPC og PFC hjá kókaínfíklum og þunglyndissjúklingum hjá mönnum.

(A) Western blot af FosB próteinum úr HPC og PFC kókaínfíkla hjá mönnum (Coc) og viðmiðunar (Con). (B) Magntölun sýnir kókaínháða lækkun á mörgum FosB próteinum í HPC en ekki PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Western blot af FosB próteinum frá HPC og PFC hjá þunglyndissjúklingum hjá mönnum (Dep) eða á þunglyndislyfjum (Dep + AD) og viðmiðun (Con). (D) Magntölu leiðir í ljós þunglyndisháð lækkun á sumum FosB próteinum í HPC en ekki PFC (*: p <0.05). Villustikur gefa til kynna +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Beinar vísbendingar um genamarkmið ΔFosB umritunarreglugerðar í HPC eru naumt, þar sem aðeins sýklínháð próteinkinasa 5 (cdk5) er staðfest markmið eftir rafleiðandi örvun hjá músum [39]. Mörg önnur gen eru þó þekkt markmið fyrir osFosB umbreytingarreglugerð á öðrum heila svæðum, sérstaklega í NAc. Meðal þeirra eru mörg gen sem eru nauðsynleg fyrir virkni hippocampal frumna og synaptic plasticity, svo sem GluA2 [48] og CaMKII [20]. Þess vegna notuðum við Western blot til að meta magn hugsanlegra genamarkmiða osFosB í HPC og PFC hjá kókaínháðum og þunglyndum sjúklingum. Við fundum engan marktækan mun á próteinmagni frambjóðendamarka genanna í PFC kókaínháðra einstaklinga en HPC sýndi verulega lækkun á GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) og sterka þróun í átt að lækkun á CaMKII stig (t (35) = 1.99, p = 0.053) tjáning, á meðan cdk5 hélst óbreytt (Mynd 5A og 5B). Í PFC og HPC þunglyndissjúklinga urðu engar breytingar á tjáningu ΔFosB markgenanna (Mynd 5C og 5D). Þessar upplýsingar benda til að ΔFosB gæti verið að stjórna tjáningu hugsanlegra mark gena í HPC manna og þessi reglugerð getur verið heila svæði og sjúkdómur sértækur.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (546KB)

upprunaleg mynd (1.01MB)

Mynd 5. Tjáning hugsanlegra osFosB genamarkpróteina í HPC og PFC hjá kókaínfíklum manna og þunglyndissjúklingum.

(A) Western blot af hugsanlegum ΔFosB genum miða próteinum frá HPC og PFC af kókaín ofbeldi hjá mönnum (Coc) og eftirlit (Con). (B) Magntölun sýnir kókaínháða lækkun á öllu GluA2 og CaMKII í HPC en ekki PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Western blot af hugsanlegum ΔFosB genamarkpróteinum frá HPC og PFC hjá þunglyndissjúklingum hjá mönnum (Dep) eða á þunglyndislyfjum (Dep + AD) og viðmiðun (Con) (D) Magntölun sýnir engar þunglyndisháðar breytingar. Villustikur gefa til kynna +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Discussion

Hér kynnum við fyrstu samantektina FosB genafurð og osFosB-próteingreining í hippocampus og forrontale heilaberki kókaínfíkla og þunglyndissjúklinga. Vitað er að þessi heilasvæði gegna lykilhlutverkum í meinafræði þessara sjúkdóma og notkun sýnis eftir slátrun úr mönnum gerir okkur kleift að: 1) ákvarða hvort sameindabreytingarnar, sem finnast í vel rannsakuðum nagdýra líkönum af þessum sjúkdómum, eru lagðar saman í mönnum. ; 2) bera kennsl á nýjar leiðir til rannsókna á nagdýra módelum fyrir hugsanlega meðferðarúrræði. Greiningar okkar beindust að tjáningu FosB genafurðir, þar sem tjáningu þeirra á þessum svæðum hefur verið lagt til að gegna hlutverki við þunglyndi og stafar af útsetningu fyrir kókaíni í nagdýlum.21, 22, 24]. Þegar upphaflega var skoðað FosB próteinmagnið í sýnum okkar úr mönnum var ljóst að FosB mótefni okkar greindu fleiri hljómsveitir en áður hefur verið greint frá í nagdýraheilasýnum af hópnum okkar og mörgum öðrum [1, 22]. Vegna þess að gáfur manna eru frystar klukkustundum eftir dauðann meðan músasýni eru fjarlægð og fryst innan tveggja mínútna frá fórn, skildum við eftir músarheila á staðnum eftir fórn í allt að átta klukkustundir til að ákvarða hvort svipaðar hljómsveitir myndu koma fram. Hins vegar, vegna þess að við fylgjumst ekki með sama mynstri FosB próteina sem finnast í mannssýnunum, og vegna þess að við fundum ekki heldur fylgni milli lengdar PMI og stigs hinna ýmsu hljómsveita í mannssýnum, komumst við að þeirri niðurstöðu að mörg hljómsveitarinnar í líklegt er að heilasýni manna séu ekki afleiðing próteinsýtingar niðurbrots stærri FosB ísóforma. Þrátt fyrir að við getum ekki útilokað mun á prótólýtískum vélum milli tegunda, myndum við benda til þess að sumar mannaböndin gætu stafað af mismunadreifingu FosB mRNA og framtíðar rannsóknir frá hópnum okkar munu taka á þessari spurningu.

Fyrri niðurstöður nagdýrarannsókna hafa fundið aukningu á FosB ísóformi í HPC og PFC eftir langvarandi kókaín [24]. Hins vegar, úr hópi okkar af kókaínháðum einstaklingum, fundum við lækkun á öllum FosB ísóformum í HPC, án breytinga á PFC samanborið við samanburðar einstaklinga. Við teljum að þetta gæti verið vegna eðlislægs munar á nagdýrarannsóknum og tilfella af fíkn manna. Rannsóknir á kókaínfíkn endast aðeins í litlu broti af lífi nagdýlsins og engar ΔFosB örvunarrannsóknir til þessa hafa farið lengra en 14 daga samfellda útsetningu fyrir kókaíni [1, 20]. Mannlegur kókaínnotandi getur verið fíkill í miklu lengri tíma, sem getur valdið stöðubundnum áhrifum sem valda FosB gen sem á að bæla í HPC. Ennfremur hafa margar rannsóknir sýnt fram á að langtímafíkn við geðörvandi áhrif fylgir skertri vitsmunaaðgerð [9, 49]. Nýleg vinna okkar sýnir fram á að HPC ΔFosB gegnir mikilvægu hlutverki í námi [28], og þar með lækkun HPC FosB genatjáning í kókaínfíklum, sem sýnd er hér, kann að vera tákn fyrir vitsmunalegan hnignun á geðrofsfíkn. Með minnkaðri tjáningu FosB gen í HPC, sáum við einnig lækkun á próteinmagni kandidats ΔFosB markgenanna GluA2 og CaMKII, og báðar þessar sameindir eru einnig mikilvægar fyrir HPC virkni og nám [50] og hafa áður verið orðaðir við fíkn [38, 51].

Í HPC hjá þunglyndissjúklingum sáum við fækkun á mörgum FosB próteinum, háð því hvort sjúklingar tóku þunglyndislyf. Þetta getur bent til þess að þunglyndislyf hafi mismunandi áhrif á skeringu eða stöðugleika FosB genafurðir, þó að fyrri rannsóknir okkar á nagdýrum leiddu ekki í ljós neinn slíkan mun [22]. Hins vegar var enginn munur á tjáningu hugsanlegra gena í hvorki HPC né PFC þessara sjúklinga. Þrátt fyrir að meiriháttar þunglyndi fylgi oft vitsmunalegum vandamálum [52], er líklegt að HPC ΔFosB sé ekki eini þátturinn sem er breytt til að bregðast við þunglyndi. Þó að kókaínfíklarnir sýndu breytingar á HPC ΔFosB og í tjáningu gena gena, getur þunglyndi leitt til mismunandi uppbótaraðgerða sem koma í veg fyrir minnkun á GluA2 eða CaMKII tjáningu. Þannig munu framtíðarrannsóknir draga fram hvort breytingar á HPC genatjáningu í þunglyndi og fíkn stafa af svipuðum aðferðum.

Það er mikilvægt að hafa í huga að mannfjöldi sem notaður var við þessa rannsókn skortir einsleitni forklínískra nagdýra- eða prímatíkna. Til dæmis þjáðust fimm af þunglyndissjúklingum af áfengissýki og tveir voru með ópíöt á borð við andlát. Á sama hátt höfðu sex einstaklingar sem eru háðir kókaíni notað þunglyndislyf á þremur mánuðum fyrir andlátið. Þó að þetta komi ekki á óvart, þar sem þunglyndi og fíkn hafa mikla þéttni [6, 7], það flækir túlkun niðurstaðna. Við sjáum ekki marktækan mun á neinum af lífefnafræðilegum ráðstöfunum okkar á milli kókaínháðra einstaklinga sem voru með þunglyndislyf um borð og þeirra sem gerðu það ekki, og við sjáum ekki heldur á milli þunglyndissjúklinga sem voru með ósjálfstæði og þeirra sem gerðu það ekki (gögn ekki sýnd ). En þetta útilokar að skörun og samverkandi áhrif þunglyndis og fíknar á aðgerðir okkar séu skarast. Þvert á móti, þar sem við sjáum svipaða lækkun á tjáningu HPC FosB ísóforms með þunglyndi og fíkn, er mögulegt að minnkun á HPC FosB genatjáning er algengur gangur milli skilyrðanna tveggja og getur stuðlað að þéttleika. Rannsókn á þessari tilgátu mun þurfa miklu stærri árganga manna og frekari forklínískar rannsóknir.

Að lokum, við finnum að margfeldi FosB genafurðir eru settar niður í HPC, en ekki PFC, manna sem þjást af fíkn og þunglyndi. Þrátt fyrir að við getum ekki komið á sálfræðilegum tengslum milli þessa fyrirbæra og sjúkdómsástandsins, þá er hugsanlegt að fækkun á HPC ΔFosB og / eða öðrum FosB ísóformum geti að hluta til lagt til grundvallar vitsmunalegum skorti sem tengist þunglyndi og fíkn, eða stuðlað að þéttleika þessara geðrænna truflanir.

Acknowledgments

Höfundarnir vilja þakka Kenneth Moon fyrir frábæra tæknilega aðstoð.

Höfundur Framlög

  1. Hannað og hannað tilraunirnar: AJR PAG.
  2. Framkvæma tilraunirnar: AJR GT PAG.
  3. Greind gögnin: PAG AJR.
  4. Framlög hvarfefni / efni / greiningartæki: GT.
  5. Skrifaði blaðið: PAG AJR.

Meðmæli

  1. 1. Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional og epigenetic fíkn. Nat séraungur. 2011; 12 (11): 623 – 37. Epub 2011 / 10 / 13. doi: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii]. pmid: 21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277.
  2. 2. Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Epigenetic verkunarháttur í geðsjúkdómum: miðar á taugaplasticity. Taugavísindi. 2014; 264: 112 – 30. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721.
  3. Skoða grein
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Skoða grein
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Skoða grein
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Skoða grein
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Skoða grein
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. 3. Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Meiðsli þunglyndis: Innsýn úr rannsóknum á mönnum og nagdýrum. Taugavísindi. 2015. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806.
  19. Skoða grein
  20. PubMed / NCBI
  21. Google Scholar
  22. Skoða grein
  23. PubMed / NCBI
  24. Google Scholar
  25. Skoða grein
  26. PubMed / NCBI
  27. Google Scholar
  28. Skoða grein
  29. PubMed / NCBI
  30. Google Scholar
  31. Skoða grein
  32. PubMed / NCBI
  33. Google Scholar
  34. Skoða grein
  35. PubMed / NCBI
  36. Google Scholar
  37. Skoða grein
  38. PubMed / NCBI
  39. Google Scholar
  40. Skoða grein
  41. PubMed / NCBI
  42. Google Scholar
  43. Skoða grein
  44. PubMed / NCBI
  45. Google Scholar
  46. Skoða grein
  47. PubMed / NCBI
  48. Google Scholar
  49. Skoða grein
  50. PubMed / NCBI
  51. Google Scholar
  52. Skoða grein
  53. PubMed / NCBI
  54. Google Scholar
  55. Skoða grein
  56. PubMed / NCBI
  57. Google Scholar
  58. Skoða grein
  59. PubMed / NCBI
  60. Google Scholar
  61. Skoða grein
  62. PubMed / NCBI
  63. Google Scholar
  64. Skoða grein
  65. PubMed / NCBI
  66. Google Scholar
  67. Skoða grein
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Skoða grein
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Skoða grein
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Skoða grein
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Skoða grein
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Skoða grein
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Skoða grein
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Skoða grein
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Skoða grein
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Skoða grein
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Skoða grein
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Skoða grein
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Skoða grein
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Skoða grein
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Skoða grein
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Skoða grein
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Skoða grein
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Skoða grein
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Skoða grein
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Skoða grein
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Skoða grein
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Skoða grein
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Skoða grein
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Skoða grein
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Skoða grein
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Skoða grein
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Skoða grein
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Skoða grein
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Skoða grein
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. 4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Sjálfsstjórnun kókaíns veldur breytingum á samstillingu smitsjúkdóma og plastleika í vöðva hippocampus. Fíkn líffræði. 2015. doi: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207.
  155. 5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Cannabinoid sending í Hippocampus virkjar Nucleus Accumbens taugafrumum og mótar umbun og andstungutengd tilfinningaleg þraut. Líffræðileg geðlækningar. 2015. doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496.
  156. 6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Meiriháttar þunglyndi og sjúkdómsnotkunarsjúkdómar. Núverandi skoðun í geðlækningum. 2008; 21 (1): 14 – 8. doi: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835.
  157. 7. Samræmi: Fíkn og aðrar geðsjúkdómar. Í: Þjónusta USDoHaH, ritstjóri: National Institute for Drug Misnotkun; 2010.
  158. 8. Tafet GE, Nemeroff CB. Tengslin á milli streitu og þunglyndis: Sálarmeðferð og erfðafræðileg samskipti. Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. 2015: appineuropsych15030053. doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654.
  159. 9. Kadet JL, Bisagno V. Taugasálfræðileg afleiðing af langvarandi lyfjanotkun: Mikilvægi við meðferðaraðferðir. Landamæri í geðlækningum. 2015; 6: 189. doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863.
  160. 10. Blier P. Lyfjafræðileg hugsanleg þunglyndislyf. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13 (2): 57 – 66. pmid: 12650947. doi: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
  161. 11. Janúar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, ​​Ryan J. BDNF kynningarefni metýlering og erfðabreytileiki í seinkunarþunglyndi. Þýðandi geðlækningar. 2015; 5: e619. doi: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567.
  162. 12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, o.fl. Þunglyndislyf verkun histón deacetylase hemla. J Neurosci. 2009; 29 (37): 11451 – 60. Epub 2009 / 09 / 18. 29 / 37 / 11451 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805.
  163. 13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, o.fl. Nauðsynlegt hlutverk histónmetýltransferasa G9a í plasti af völdum kókaíns. Vísindi. 2010; 327 (5962): 213 – 6. Epub 2010 / 01 / 09. 327 / 5962 / 213 [pii] doi: 10.1126 / vísindi.1179438 pmid: 20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240.
  164. 14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, o.fl. Hlutverk DNA metýleringu í kjarna safnast saman við ræktun á kókaínþrá. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2015; 35 (21): 8042 – 58. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323.
  165. 15. Ruffle JK. Sameinda taugalíffræði fíknar: hvað er allt (Delta) FosB um? Bandaríska tímaritið um misnotkun eiturlyfja og áfengis. 2014; 40 (6): 428–37. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933840 pmid: 25083822.
  166. 16. Nestler EJ. FosB: Eftirlitseftirlit með streitu og svörun gegn þunglyndi. Eur J Pharmacol. 2014. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562.
  167. 17. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosfórun á DeltaFosB miðlar stöðugleika þess in vivo. Taugavísindi. 2009; 158 (2): 369 – 72. Epub 2008 / 12 / 02. S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485.
  168. 18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, o.fl. Proteasome háð og ósjálfstætt kerfi fyrir óstöðugleika FosB: auðkenning FosB degron lén og afleiðingar fyrir DeltaFosB stöðugleika. Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3009 – 19. Epub 2007 / 06 / 15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814.
  169. 19. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglugerð um DeltaFosB stöðugleika með fosfórýleringu. J Neurosci. 2006; 26 (19): 5131 – 42. Epub 2006 / 05 / 12. 26 / 19 / 5131 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504.
  170. 20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, o.fl. Hegðunar- og skipulagsviðbrögð við langvarandi kókaíni krefjast fóðurs framar lykkju sem felur í sér DeltaFosB og kalsíum / kalmodúlínháð prótein Kinase II í skel Nucleus Accumbens. J Neurosci. 2013; 33 (10): 4295 – 307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346.
  171. 21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, o.fl. Frumbyggjandi barksterarás vegna þunglyndis- og kvíðatengdra atferla sem miðlað er af kólsystokíníni: hlutverk DeltaFosB. J Neurosci. 2014; 34 (11): 3878 – 87. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691.
  172. 22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, o.fl. Mismunandi framköllun FosB ísóforma um heila með flúoxetíni og langvarandi streitu. Neuropharmology. 2015; 99: 28 – 37. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345.
  173. 23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, o.fl. Innleiðing deltaFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci. 2004; 24 (47): 10594 – 602. Epub 2004 / 11 / 27. 24 / 47 / 10594 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575.
  174. 24. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, o.fl. Greinilegt mynstur DeltaFosB örvunar í heila með misnotkun lyfja. Synapse. 2008; 62 (5): 358 – 69. Epub 2008 / 02 / 23. doi: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282.
  175. 25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, o.fl. Tjáning umritunarstuðils deltaFosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401 (6750): 272 – 6. Epub 1999 / 09 / 28. doi: 10.1038 / 45790 pmid: 10499584.
  176. 26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, o.fl. DeltaFosB í umbunarbrautum heila miðlar seiglu við streitu og svörun þunglyndislyfja. Nat Neurosci. 2010; 13 (6): 745 – 52. Epub 2010 / 05 / 18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556.
  177. 27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, o.fl. Flúoxetín breytir frumuframleiðslu CaMKIIalpha kynningu í Nucleus Accumbens til að stjórna DeltaFosB bindingu og þunglyndislyfjum. Taugasjúkdómalækningar. 2013. doi: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473.
  178. 28. Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, o.fl. Reynsla háð innleiðingu á nám með Hippocampal DeltaFosB stjórnum. J Neurosci. 2015; 35 (40): 13773 – 83. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228.
  179. 29. Papakostas GI, Culpepper L. Að skilja og stjórna vitsmunum hjá þunglyndissjúklingnum. J Clin geðlækningar. 2015; 76 (4): 418 – 25. doi: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832.
  180. 30. Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. Samband neurocognitive og psychosocial starfsemi við meiriháttar þunglyndi: kerfisbundin endurskoðun. J Clin geðlækningar. 2014; 75 (12): 1359 – 70. doi: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235.
  181. 31. Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Geðörvandi lyf og vitsmuni: samfelld atferlis- og vitsmunaleg örvun. Pharmacol séra 2014; 66 (1): 193 – 221. doi: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463.
  182. 32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, o.fl. Nauðsynlegt hlutverk fosB gensins í sameinda-, frumu- og atferlisaðgerðum langvinnra rafflekkafloga. J Neurosci. 1998; 18 (17): 6952 – 62. Epub 1998 / 08 / 26. pmid: 9712664.
  183. 33. Pierce RC, Wolf ME. Sálörvandi örvandi taugaaðlögun í kjarna accumbens AMPA viðtaka. Sjónarhorn Cold Spring Harbor í læknisfræði. 2013; 3 (2): a012021. doi: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338.
  184. 34. Luscher C. Kokain framkallað synaptísk plastleiki æxlunarfærslunnar á ventral tegmental svæðinu. Sjónarhorn Cold Spring Harbor í læknisfræði. 2013; 3 (5): a012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178.
  185. 35. Graybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Álag vegna völdum streitu og vitsmuna: hlutverk glútamats. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 12: 189 – 207. doi: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736.
  186. 36. Duman RS. Pathophysiology of þunglyndis og nýstárlegar meðferðir: gera upp synaptic tengsl glutamatergic. Samræður Clin Neurosci. 2014; 16 (1): 11 – 27. pmid: 24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887.
  187. 37. Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. Ný hugmyndafræði fyrir meðferðarþolið þunglyndi. Ann NY Acad Sci. 2013; 1292: 21 – 31. doi: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783.
  188. 38. Robison AJ. Framvinda hlutverk CaMKII í taugasjúkdómum. Þróun Neurosci. 2014; 37 (11): 653 – 62. doi: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161.
  189. 39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, o.fl. Innleiðing sýklínháðs kínasa 5 í hippocampus með langvarandi rafleiðsluflogum: hlutverk [Delta] FosB. J Neurosci. 2000; 20 (24): 8965 – 71. Epub 2000 / 01 / 11. 20 / 24 / 8965 [pii]. pmid: 11124971.
  190. 40. Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Tímabundin aukin tjáning Cdk5 virkjunar p25 eftir bráða og langvarandi d-amfetamíngjöf. Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 89 – 102. doi: 10.1196 / annálir.1432.039 pmid: 18991853.
  191. 41. Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, o.fl. Þátttaka septum Cdk5 við tilkomu of mikils kvíða af völdum streitu. European neuropsychopharmology: dagbók European College of Neuropsychopharmology. 2008; 18 (8): 578 – 88. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108.
  192. 42. Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Aukin setning á Cdk5 tjáningu hjá rottum eftir stuttan aðgang að sjálfri gjöf kókaíns, en ekki eftir langan aðgangsstund. Neurosci Lett. 2007; 417 (1): 100 – 5. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973.
  193. 43. Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Hömlun á Cdk5 í kjarna accumbens eykur hreyfingu og hvata til hvatningar kókaíns. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (10): 4147 – 52. Epub 2007 / 03 / 16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723.
  194. 44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, o.fl. Heilablóðgreining á heila viðtaka með heilum heilahvelkafla: almenn aðferð sem lágmarkar gripi vefja. Synapse. 1987; 1 (5): 446 – 54. Epub 1987 / 01 / 01. doi: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625.
  195. 45. Vona BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, o.fl. Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-eins próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron. 1994; 13 (5): 1235 – 44. Epub 1994 / 11 / 01. 0896-6273 (94) 90061-2 [pii]. pmid: 7946359. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
  196. 46. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lyfjafræðilegar rannsóknir á stjórnun langvarandi FOS-tengdum mótefnavaka framkalla með kókaíni í striatum og nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671 – 80. Epub 1995 / 12 / 01. pmid: 8531143.
  197. 47. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Langvinn Fos tengd mótefnavaka: stöðugt afbrigði af deltaFosB af völdum í heila með langvinnum meðferðum. J Neurosci. 1997; 17 (13): 4933 – 41. Epub 1997 / 07 / 01. pmid: 9185531.
  198. 48. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, o.fl. Tjáning umritunarstuðils [Delta] FosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401 (6750): 272 – 6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. pmid: 10499584
  199. 49. Buchta WC, Riegel AC. Langvinn kókaín truflar mesocortical námsleiðir. Brain Res. 2015; 1628 (Pt A): 88 – 103. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740.
  200. 50. Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: sameinda undirlag fyrir synaptic plasticity og minni. Framfarir í sameindalíffræði og þýðingarvísindum. 2014; 122: 61 – 87. doi: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003 – 9 pmid: 24484698.
  201. 51. Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME. Aðlögun í flutningi AMPA viðtaka í kjarna safnanna sem stuðlar að ræktun á þrá kókaíns. Neuropharmology. 2014; 76 Pt B: 287 – 300. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860.
  202. 52. Culpepper L. Áhrif ómeðhöndlaðs þunglyndisröskunar á vitsmuna og daglega virkni. J Clin geðlækningar. 2015; 76 (7): e901. doi: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021.