Mismunandi framköllun FosB ísóforma í heila með flúoxetíni og langvarandi streitu (2015)

Talið er að meiriháttar þunglyndissjúkdómur komi til að hluta til vegna truflunar á „umferðarrás“ heilans sem samanstendur af mesolimbic dópamínkerfinu og glútamatergískum og taugastjórnandi inntaki á þetta kerfi. Bæði langvarandi streita og þunglyndislyfjameðferð stjórna umritun erfða í mörgum heilasvæðum sem mynda þessar hringrásir, en nákvæm eðli umritunarþátta og markgena sem taka þátt í þessum ferlum er óljóst. Hér sýnum við framköllun FosB fjölskyldunnar á umritunarþáttum í ~ 25 aðskildum svæðum fullorðinna músaheila, þar á meðal mörgum hlutum umbunarrásarinnar, með langvarandi útsetningu fyrir þunglyndislyfinu flúoxetíni. Við afhjúpum enn frekar sérstök mynstur FosB genatjáningar (þ.e. mismunatjáningu FosB, ΔFosB og Δ2ΔFosB í fullri lengd á heilasvæðum sem tengjast þunglyndi - nucleus accumbens (NAc), prefrontal cortex (PFC) og hippocampus - í viðbrögð við langvarandi meðferð með flúoxetíni, og andstæðu þessum mynstrum við mismunadreifingu á FosB ísóformum í langvarandi félagslegu ósigursstresslíkani þunglyndis með og án flúoxetínsmeðferðar. Við komumst að því að langvarandi flúoxetin, öfugt við streitu, veldur örvun óstöðugs FosB ísóforms í fullri lengd í NAc, PFC og hippocampus jafnvel 24 klukkustundum eftir síðustu inndælingu, sem gefur til kynna að þessi heilasvæði geti farið í langvarandi virkjun þegar flúoxetin er á stjórn, jafnvel án streitu. Við komumst einnig að því að aðeins stöðugur ΔFosB ísóform er í samhengi við atferlisviðbrögð við streitu. Þessar upplýsingar benda til þess að NAc, PFC og hippocampus geti kynnt gagnleg markmið fyrir beina íhlutun í geðraskanir (þ.e. heilaörvun eða genameðferð) og að ákvarða genamarkmið FosB-miðlaðs umritunar á þessum heilasvæðum til að bregðast við flúoxetíni skila nýjum ágangi fyrir lyfjagrip í þunglyndissjúkdómum.