Líffræðileg geðlækningar. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC 2015 október 1.
Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:
Líffræðileg geðlækningar. 2014 Okt. 1; 76 (7): 550 – 558.
Birt á netinu 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 og William A. Carlezon, Jr.1
Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Biol geðdeildarfræði
Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.
Abstract
Bakgrunnur
Langvinnur félagslegur ósigur streita (CSDS) framleiðir viðvarandi hegðunaraðlögun hjá músum. Í mörgum atferlisgreiningum getur verið erfitt að ákvarða hvort þessar aðlöganir endurspegla kjarnaeinkenni þunglyndis. Við hönnuðum rannsóknir til að einkenna áhrif CSDS á næmi fyrir umbun, þar sem anhedonia (skert næmi fyrir umbun) er einkennandi fyrir þunglyndissjúkdóma hjá mönnum. Við skoðuðum einnig áhrif statalísks osFosB ofþrýstings eða N-metýl-D-aspartat mótlyf ketamíns, sem bæði hvetja til seiglu, á breytingar á CSDS af völdum laununarstarfs og félagslegra samskipta.
aðferðir
Við notuðum innan örva sjálfsörvun (ICSS) til að mæla breytingar á CSDS af völdum launanna. Mýs voru græddar með hliðar undirstúku (LH) rafskautum og ICSS þröskuldar voru mældir eftir hverja 10 daglega CSDS lotu og á 5 daga bata tímabili. Við skoðuðum einnig hvort bráð gjöf ketamíns (2.5 – 20 mg / kg, kviðarhol í kviðarholi) snúi við CSDS-völdum áhrifum á umbun eða, í aðskildum músum, félagsleg samskipti.
Niðurstöður
CSDS jók ICSS þröskuldinn, sem bendir til lækkunar á gefandi áhrifum LH örvunar (anhedonia). Þessi áhrif voru minnkuð hjá músum sem ofþjáðu ΔFosB í striatum, í samræmi við gagnsæfar aðgerðir þessa umritunarstuðuls. Stórir en ekki litlir skammtar af ketamíni sem gefnir voru eftir að CSDS meðferðaráætluninni var dregið úr félagslegri forðast hjá ósignum músum, þó að þessi áhrif væru skammvinn. Ketamín hindraði ekki lungnateppu af völdum CSDS í ICSS prófinu.
Ályktanir
Niðurstöður okkar sýna að CSDS kallar fram viðvarandi blóðleysi og staðfestir að exp FosB ofþrýstingur framleiðir streituþol. Þeir benda einnig til þess að brátt ketamín nái ekki að draga úr CSD-völdum anedonia þrátt fyrir að draga úr öðrum þunglyndistengdum hegðunarfrávikum.
INNGANGUR
Langvinn streita er fólgin í orsök og meinafræði kvíðakvilla og þunglyndissjúkdóma (1-3). Þó að þessar truflanir séu sífellt algengari (4) og hafa tilhneigingu til að vera viðvarandi og ónæm fyrir núverandi meðferðum (5,6), þeir aðferðir sem streita kallar fram eru enn illa skilin (7). Mat á þunglyndislíkönum skiptir sköpum til að skilja betur afleiðingar streitu, skýra taugasjúkdóm líffræðilegrar truflana og þróa nýjar meðferðir gegn álagi og þunglyndislyfjum.
Dýralíkön af þunglyndi treysta á getu sína til að líkja eftir eða framleiða kjarnaeinkenni röskunarinnar hjá mönnum, þar með talið félagslegt forðast og svæfingu (minnkað næmi fyrir umbun) (8,9). Langvinnur félagslegur ósigur streita (CSDS) er sífellt nýtt líkan sem nýtir siðfræðilegt mikilvægi landhelginnar árásargirni (10,11) og framleiðir þessi einkenni eins og þau eru metin í prófum sem mæla félagsleg samskipti og ákvarða súkrósa og önnur náttúruleg umbun (12-14). Ennfremur er CSDS áhrif snúið við með langvarandi en ekki bráðum gjöf flúoxetíns eða imipramins (12,15,16), venjuleg geðdeyfðarlyf sem eru mikið notuð til að meðhöndla þunglyndissjúkdóma hjá mönnum. Aftur á móti eru hefðbundin kvíðalyf engin áhrif (12). Þannig er talið að CSDS hafi smíð, andlit og forspárgildi (10). Hins vegar hefur verið lagt til að hegðun með CSDS-afköst hafi sinn grunn í kvíða (17,18), og það sem oft er túlkað sem anhedonia í súkrósa valprófum gæti í raun endurspeglað kvíðaaukaða nýrófælni.
Aðal markmið núverandi rannsókna var að kanna getu CSDS til að framleiða anhedonia, kjarnaeinkenni þunglyndis en ekki kvíðaraskana (8). Við notuðum sjálfsörvun innan höfuðkúpu (ICSS), rekstrarhugmynd þar sem mýs sjálfir gefa gefandi rafheilaörvun, til að meta bein áhrif á CSDS á umbun næmi (19,20). Hegðun ICSS veikist hjá nagdýrum við aðstæður sem valda þunglyndislíkum ástandi hjá mönnum, þar með talið fráhvarfi lyfja (21-25), ófyrirsjáanlegt og langvarandi vægt streitu (26,27) og gjöf kappa-ópíóíðviðtakaörva (28,29). Nánar tiltekið auka þessar meðferðir þröskuldartíðni þar sem örvunin styður viðbrögð, vísbending um blóðleysi (19). Ennfremur gerir ICSS hugmyndafræði kleift að rannsaka breytingar af völdum notkunar í umbun næmi með tímanum og er tæmandi fyrir kvíða- og mettatengda þætti sem rugla saman öðrum hugmyndafræðum sem notuð eru til að meta umbunarkerfi virka (td súkrósa val, kynlíf, lyf af misnotkun) (19).
Samhliða skoðuðum við getu ketamíns, NMDA viðtakablokka (30), til að draga úr áhrifum CSDS á félagslega forðast og ICSS viðmiðunarmörk. Þrátt fyrir að venjulegar geðdeyfðarmeðferðir hafi seinkað meðferðarvirkni (oft nokkrar vikur), sýna nýlegar rannsóknir að stakur skammtur af ketamíni getur valdið skjótum (þó tímabundnum) svörun þunglyndis hjá þunglyndissjúklingum (31-37) —Þ.mt sjúklingar sem eru meðferðarþolnir (32,34,38,39) - og þunglyndislyf eins og í mörgum gerðum þunglyndis (40-51). Til að ákvarða hvort meðferðarlíkar aðgerðir ketamíns fylgja afbrigðilegum áhrifum (læra og trufla minni) sem oft tengjast NMDA mótlyfjum (52,53) eða kvíðastillandi áhrif (43) við skoðuðum árangur í óbeinum forvarnir og hækkuðum plús völundarhúsum (EPM) prófum. Sem leið til að meta hvort mögulegt sé að draga úr áhrifum CSDS á ICSS, tókum við til rannsóknir sem nota ΔFosB-of tjá músum, sem eru minna viðkvæmar (seigur) fyrir CSDS (54).
EFNI OG AÐFERÐIR
Dýr og fíkniefni
Karlkyns C57BL / 6J mýs (6 – 8 vikur) voru keyptar frá Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), og karlkyns CD1 mýs (ræktendur á eftirlaunum) voru keyptar frá Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Örindanlegir bitransgenískir karlmúsar sem ofreyna ΔFosB voru búnar til úr krossum NSE-tTA (lína A) og TetOP-osFosB (lína A11) músa, og að fullu aftur krossað til C57BL / 6J bakgrunns, með því að nota tetracycline-stjórnað genatjáningarkerfi (55). Δ FosB mýs voru alin upp á vatni sem innihélt doxýcýklín (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), sem bælar tjáningu transgena. Tilraunir voru gerðar ~ 8 vikum eftir að DOX var hætt, þegar tjáningu transgena ΔFosB er hámarks (ΔFosB – ON hópur) (55). Helmingur músanna hélst á DOX meðan á tilrauninni stóð til að þjóna sem stjórntæki (osFosB-Control hópur). Mýs höfðu frjálsan aðgang að mat og vatni og var haldið við 12 klst. Ljós / dökk hringrás. Allar aðgerðir voru framkvæmdar í samræmi við stefnu National Institute of Health og McLean Hospital. Ketamín var fengið frá Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), leyst upp í 0.9% saltvatni (ökutæki) og gefið í kviðarhol (IP) við 10 ml / kg. Eftirlitsmúsar fengu sömu meðferðir og ósigur músa.
Hegðunarmeðferð og próf
CSDS var framkvæmt eins og áður hefur verið lýst (10,12). CD1 mýs (íbúar) voru skimaðar fyrir stöðugri árásargjarnri hegðun (árásartíðni <30 sek í 3 skimunarpróf í röð). Á hverjum 10 samfelldum dögum var boðflenna (ósigraða) músinni komið fyrir í heimabúi íbúa músar og hún látin sæta 10 mín félagslegri ósigursstreitu. Í kjölfar ósigurstundarinnar voru mýsnar aðskildar í búrinu með götuðum plexigler deili, sem gerði kleift að fá stöðuga verndaða skynjun. Ósigraðar mýs urðu fyrir nýjum íbúa og búri á hverjum degi. Stjórnarmýs voru meðhöndlaðar daglega og hýst í sömu búruppsetningum og ósigraðar mýsnar, en á móti sértækri mús. Sérstakir árgangar voru notaðir við ICSS og félagslegar samskiptatilraunir (SI).
ICSS var framkvæmt eins og áður hefur verið lýst (19,28). Í stuttu máli voru mýs (25 – 30 g) ígræddar með einoknu rafskautum sem miða að hliðar undirstúku (LH). Mýs voru þjálfaðar með lækkandi röð (eða „framhjá“) 15 örvunartíðni rannsókna (0.05 log10 einingaskref), 4 á dag, með lágmarks virka straumi. CSDS og samanburðarhópar höfðu samsvarandi lágmarksstrauma (~ 75 μA). ICSS viðmiðunarmörk (Theta-0) voru reiknuð með því að nota minnstu ferningslínu við hæfnisgreiningar (19,56). Eftir að stöðugum grunnviðmiðunarmörkum var komið á (+/− 15% fyrir 5 daga samfellt; BL1-5) voru músir látnar fara í CSDS í 10 daga (D1-10). Mýs voru upphaflega aðskildar í tvo hópa til að prófa hvort áhrif CSDS á ICSS viðmiðunarmörk velti á tímabilinu milli ósigur og ICSS próf: mýs í hópnum með langa millibili (LInt) voru prófaðir í ICSS ~ 16 klst. Eftir ósigur, en mýs í hópi með stuttu millibili (ShInt) voru prófaðar í ICSS ~ 6 klst. eftir ósigur (Mynd 1A). Eftir CSDS var músum komið aftur í búr sín og prófað eftir ósigur í ICSS í 5 daga (P1-5). Fyrir ketamíntilraunir fengu mýs annað hvort burðarefni eða ketamín (20 mg / kg) 1 klst. Eftir loka ósigur.
Til að meta ketamínáhrif á SI fengu mýs ökutæki, lágan (2.5 mg / kg) eða háan (20 mg / kg) skammt af ketamíni 24 klst. Fyrir fyrsta dag CSDS (dagur 0) eða 1 klst. Eftir lokaumferð ósigur fundur (dagur 10). Mýs voru að venja sig á samspilssviðinu í rauðu ljósi í 15 mín. Á dögum 8-10 af CSDS. Tuttugu og fjórum klukkustundum eftir loka ósigurhátíðina (dagur 11) var félagsleg nálgun hegðunar í viðurvist ókunns CD-1 sem var lokuð í vírbúr eins og áður hefur verið lýst12, 57), með minni háttar breytingum. SI stig voru skilgreind sem tíminn sem músin eyddi nálægt girðingu sem innihélt CD-1 (félagslegt markmið) á 2.5 mínútna tímabili samanborið við þegar markhólfið var autt. Vegna þess að samanburðar mýs eyða meiri tíma í samskipti við félagslegt markmið sem til staðar var, var SI stig 1 (jafn tími nálægt félagslegu markmiði miðað við tómt girðing) notað sem skurðpunktur: SI stig> 1 voru talin „streituþolin“ og stig < 1 voru álitin „næm fyrir streitu“ (13). Aðgreining ósigraðra músa í næmar og seigur undirbyggingar eru studdar af umfangsmiklum atferlisfræðilegum, taugasálfræðilegum og raf-lífeðlisfræðilegum greiningum (13,54).
Aðgerð til að forðast aðgerðalaus var gerð í búnaði Gemini Prevance System (San Diego Instruments, San Diego CA) eins og áður hefur verið lýst (50) með smávægilegum breytingum. Meðan á æfingu stóð fengu mýs 1 mín. Aðlögun að léttu hólfinu áður en þeir fengu aðgang að myrka hólfinu. Þegar kross var gerður að myrka hólfinu voru mýs meðhöndlaðar með tveimur 2 sekúndum (óhjákvæmilegum) fótaskotum í röð (0.2 mA) og síðan 1 mínutími. Mýs fengu annað hvort burðarefni eða ketamín (20 mg / kg) 1 klst. Stíga í gegnum seinkun var mæld 24 klst. Síðar. Til að meta áhrif ketamíns okkar á kvíða lík hegðun var gefinn sérstakur árgangur músa annað hvort burðarefni eða ketamín (20 mg / kg) 24 klst. Fyrir EPM próf. Mýs voru settar í miðju upphækkaðrar plús völundarhúss (hver armur 33 cm langur og 5 cm breiður, með 2 gagnstæða handleggi lokað af 16.5 cm háum veggjum, völundarhús hækkaður 81 cm frá gólfi) í rauðu ljósi og leyft að kanna í 5 mín. .
Tölfræðileg greining
Tvíhliða og endurteknar mælingar ANOVA voru gerðar á CSDS, ICSS og gögnum um óbeinar varnir. Mikilvæg ANOVA voru enn frekar greind með Bonferroni eftir hoc prófunum. Áhrif ketamíns á SI voru greind með fyrirfram skipulögðum andstæðum (Bonferroni prófum) milli samanburðar og ósigraðra músa innan hvers meðferðarhóps, byggt á sérstökum fyrirfram tilgáta um að ketamínmeðferð myndi draga úr þunglyndislíkri hegðun hjá ósignum músum. Áhrif á hegðun EPM voru greind með t-prófi nemenda. SI og EPM prófin voru tekin með myndbrotum og skoruð af rotturum sem voru blindaðir vegna meðferðaraðstæðna.
NIÐURSTÖÐUR
Áhrif félagslegs ósigur á viðmiðunarmörk ICSS voru metin eftir hvern ósigurhluta, sem gerði okkur kleift að fylgjast með breytingum á svörun í allri CSDS áætluninni (Mynd 1A, B). LInt og ShInt gögn eru sett fram saman til að auðvelda samanburð á hliðarhlið áhrifa á millibili á ICSS þröskuldum (Mynd 1B, C). Áhrif CSDS á ICSS viðmiðunarmörk voru háð hópi [F (2,22) = 13.53, p<0.001] og dagur [F (15,330) = 2.98, p<0.001], með jaðarhópum X daga milliverkun (p= 0.054). CSDS jók marktækt meðaltal ICSS þröskuldar (gefið upp sem% grunnlínu) í báðum LInt og ShInt sigruðum músum samanborið við samanburð á öðrum ósigurdegi (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt mýs voru með hærri þröskuld samanborið við LInt mýs aðeins á P1 (p<0.05) (Mynd 1B). Lítill hluti músa var seigur við áhrif CSDS á anhedonia í ICSS (ekki sýnt), í samræmi við niðurstöður í öðrum prófum (13). Þar sem enginn heildarmunur var á ICSS þröskuldum milli samanburðarmúsa í LInt og ShInt hópunum (gögn ekki sýnd) voru þessi gögn sameinuð. Þegar gögn eru gefin upp sem ein leið fyrir BL1-5, D1-10 og P1-5 fyrir hvern hóp, voru áhrif CSDS á ICSS viðmiðunarmörk háð ósigri [F (2,22) = 9.68, p<0.01], dagur [F (2,44) = 21.57, p<0.001] og ósigur X daga víxlverkun [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Mynd 1C). Innan hópsamanburðar kom fram að ICSS viðmiðunarmörk voru aukin bæði hjá LInt og ShInt sigruðu músum á D1-10 og P1-5 samanborið við BL1-5 (p<0.001). Milli samanburðar á hópum kom í ljós að ICSS þröskuldur var verulega aukinn hjá LInt og ShInt sigruðum músum á D1-10 (p<0.001), og í ósigraðum ShInt músum á P1-5 (p<0.01), samanborið við samanburðarhóp (Mynd 1C). Hrá gögn frá einstökum fulltrúastýringum og ósignum (LInt) músum sýna hvernig CSDS getur valdið réttri breytingu á ICSS hraðatíðni aðgerða á D1-10 samanborið við BL1-5 (Mynd 1D).
Vegna þess að mýs sem framkalla ofvirkt ΔFosB á strímsvæðum svæðum eru seigur gagnvart CSDS (54) og streitu líkar (58), gerðum við þá tilgátu að ΔFosB-ON mýs, en ekki ΔFosB-Control mýs, væru seigur við áhrif CSDS á ICSS þröskuldana. Þegar gögn eru gefin upp sem ein leið fyrir BL1-5, D1-10 og P1-5 fyrir hvern hóp, voru áhrif ΔFosB ofþrýstings á CSDS-miðluð breytingar á ICSS viðmiðunarmörkum háð DOX meðferð [F (1,4) = 13.25, p<0.05], dagur [F (2,8) = 23.89, p<0.001] og DOX meðferð X daga milliverkun [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Mynd 2). CSDS jók viðmiðunarmörk fyrir ICSS í osFosB-Control músum á D1-10 og P1-5 samanborið við BL1-5 (p<0.001) og á D1-10 og P1-5 samanborið við ΔFosB-ON mýs (p<0.05), en ΔFosB-ON mýs voru seigur við anhedonic áhrif CSDS. ΔFosB yfirtjáning hafði engin áhrif á lágmarksstrauma, sem staðfestir að aukin ΔFosB sjálf hefur ekki áhrif á næmi fyrir LH örvun (58).
CSDS framkallaði félagslegan forðast hjá ósignum músum sem voru meðhöndlaðir með burðarefni eða lítinn skammt af ketamíni (2.5 mg / kg) (bls<0.05) en ekki í ósigruðum músum sem fengu meðferð með stórum skammti af ketamíni (20 mg / kg) (Mynd 3A); það voru aðaláhrif hóps [F (1,60) = 15.75, p<0.001], en engin megináhrif skammta eða skammta X hópsamspils. Söguþráður af einstökum SI stigum fyrir ósigraða mýs sýnir að lítill fjöldi músa sem fengu meðferð með burðarefni (n = 3/12) eða lítill skammtur af ketamíni (n = 2/10) sýndi þol, en stærra hlutfall músa sem fengu meðferð með mikill skammtur af ketamíni (n = 8/11) sýndi þol (Mynd 3A, innfellingar). Enginn marktækur munur var á hvoru vegalengdinni eða hraðanum meðan á SI prófinu stóð (Mynd 3B, C). Músum var prófað aftur 1 viku síðar til að ákvarða hvort þunglyndislyf eins og stór skammtur af ketamíni, mælt í SI prófinu, eru viðvarandi. Báðir ósigur músa sem fengu bifreið og ósigur músa sem fengu ketamín (20 kg / kg) sýndu félagslega forðastu þegar þeir voru prófaðir aftur 1 viku síðar (ökutæki: p<0.001, ketamín: p<0.05) (Mynd 3D); það voru aðaláhrif hóps [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], en engin megináhrif skammta eða skammta X samspils í hópnum. Ein gjöf ketamíns (20 mg / kg) 24 klst. Fyrir fyrsta dag CSDS minnkaði ekki félagslega forðast. CSDS framleiddi félagslega forðast hjá ósigruðum músum sem áður voru meðhöndlaðir með burðarefni eða stórum skammti af ketamíni (20 mg / kg) (bls<0.05) (Mynd 3E); það voru aðaláhrif hóps [F (1,21) = 1.57, p<0.001], en engin megináhrif skammta eða skammta X hópsamspils.
Til að ákvarða hvort ketamínáhrif á samfélagsleg forvarnir af völdum CSDS gætu verið af völdum skemmdum á þessum skömmtum, samanborið við óbeinar minnisvarnir í sérstökum árgangi af músum sem meðhöndlaðar voru með ketamíni. Allar mýs sýndu aukin drátt í gegnum seinkun á minnisgeymsluprófsdegi [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Mynd 4A). Það voru engin aðaláhrif meðferðar á varðveislu ótta minnis [F (1,28) = 0.14, ns] eða samspil meðferðar á degi X [F (1,28) = 0.24, ns]. Í EPM var enginn munur á músum sem fengu burðarefni og ketamín í opnum örmum (t (20) = 0.61, ns) (Mynd 4B) eða fjöldi færslna með opnum örmum (t (20) = 0.34, ns) (ekki sýnt).
Mýs fengu ketamín eða bifreið eftir loka ósigur og héldu áfram ICSS prófum eftir meðferð (D10, P1-5). ICSS viðmiðunarmörk sem fengin voru á meðferðardögum (D1-9) voru tekin saman fyrir hvern hóp. Þröskuldar á D10 og P1-5 voru greindir til að meta tímabundin áhrif ketamíns. Sami skammtur af ketamíni (20 mg / kg) og minnkaði félagslegan forðast hjá ósignum músum í SI-prófinu, mildi ekki svæfingu í ICSS prófinu (Mynd 5); það voru aðaláhrif hóps [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], en engin marktæk hóp X meðferð X daga samskipti. ICSS rafskautssetningar voru ekki aðgreindar frá þeim sem áður var lýst (28).
Umræða
CSDS framleiðir anhedonia í ICSS hugmyndafræði hjá músum. Sérstaklega sýnum við að CSDS dregur úr gefandi áhrifum LH örvunar, mælt með hækkunum á ICSS þröskuldum (19), með áhrif sem varir í allt að 5 daga eftir CSDS. Þessar niðurstöður eru í meginatriðum í samræmi við niðurstöður fyrri rannsókna á rottum (59) og hamstur (60), sem notaði aðra aðferðafræði til að magngreina umbunarstyrk heilaörvunar. Eins og búist var við á grundvelli fyrri verka (54), sem sýndu fram á að mýs sem ofreyna ΔFosB eru seigar við þróun félagslegrar forvarna og súkrósa valskorts, komumst við að því að mýs voru einnig seigðar við svæfandi áhrif CSDS í ICSS prófinu. Að auki skoðuðum við þunglyndislyf eins og ketamín í CSDS hugmyndafræði. Bráð ketamínmeðferð hjá ósignum músum dregið úr félagslegri forðast í SI prófinu. Þessi bráða áhrif eru merkileg miðað við að svipuð áhrif koma aðeins fram eftir langvarandi meðferð með flúoxetíni eða imipramíni (12,16). Brátt ketamín hafði hins vegar engin áhrif á anhedonia í ICSS prófinu. Niðurstöður okkar eru viðbótar fyrri verkum sem sýna að CSDS dregur úr vali á náttúrulegum umbunum (12,13,15), og benda til þess að ICSS sé viðkvæm, áreiðanleg og mælanleg aðferð til að greina anhedonic áhrif CSDS með tímanum hjá músum. Niðurstöðurnar sýna einnig að ketamín hefur skjótt þunglyndislyf eins og sum (en ekki öll) CSDS-framkallað hegðunarafbrigði.
Í CSDS hugmyndafræði sýna næmar mýs halla á súkrósa val sem oft er túlkað sem anhedonia. Fjölmargir þættir flækja þó notkun súkrósaprófa sem mælikvarði á svæfingu. Í fyrsta lagi skortir þau áreiðanleika: Tilkynnt hefur verið um að CSDS minnki (14-18), auka (61,62) eða hafa engin áhrif (63,64) varðandi súkrósa, með svipuðum misræmi sem greint var frá með langvarandi væga streitu hugmyndafræði (65,66). Í öðru lagi, súkrósa próf geta verið rugluð af nýjunginni á súkrósa lausninni þar sem langvarandi streituvaldar geta valdið nýfælni (67,68). Að lokum er þýðing þýðinga þeirra óljós þar sem enginn munur er á sætum lausnum milli einstaklinga með alvarlega þunglyndisröskun og heilbrigða samanburði (69,70) og þunglyndi og langvarandi streita geta valdið bæði þyngdartapi eða aukningu (8,71-73). Þessir þættir benda til þess að súkrósaákvörðun og neyslupróf eingöngu kunni ekki að vera andlitsgild nálgun við mat á blóðheilkenni. Þrátt fyrir að ICSS rannsóknir okkar fjalla ekki um hvort þessar súkrósa skyldu próf endurspegla umbun virka, staðfesta þær að CSDS framleiðir örugglega blóðleysi.
Einn kostur við ICSS prófið er að það gerir kleift að mæla daglega dagsins á umbunaðgerð, sem gerir kleift að greina nákvæmlega magn af CSDS sem þarf til að framleiða anhedonia. Endurtekin próf eru ekki framkvæmanleg í SI eða súkrósa valprófum þar sem reynsla getur haft áhrif á niðurstöðurnar. Hér sýnum við fram á að CSDS byrjar að hækka verulega ICSS viðmiðunarmörk við seinni ósigurinn. Þröskuldar héldust hækkaðir allan CSDS tímabilið og í allt að eina viku eftir lok þess, sem sýndi fram á viðvarandi svæfingu. Þessar þröskuldahækkanir eru í samræmi við áhrif annarra þunglyndismeðferðar, þ.mt langvarandi óútreiknanlegur streita (26,27), afturköllun lyfja (22-25) og kappa-ópíóíðviðtakaörva (29,58). Þrátt fyrir að þröskuldar í samanburðarmúsum hafi haldist stöðugir meðan á D1-10 stóð, geta nafnhækkanir á P1-5 verið tilkomnar vegna einsleitni tilraunahönnunarinnar. Sérstaklega voru samanburðar mýs hýstar yfir skilrúm frá samsærum meðan á D1-10 stóð, en (eins og allir einstaklingar) voru einangruð félagslega meðan á P1-5 stóð. Það er staðfest að félagsleg einangrun fullorðinna nagdýra framleiðir merki um tengsl við blóðheilkenni (74).
Mikilvægt er að við sýnum fram á að það er mögulegt að draga úr CSDS-völdum anedonia í ICSS prófinu. Mýs sem ofreyna ΔFosB í miðlungs spiny taugafrumum af D1 gerð af striatum (55) eru minna viðkvæm fyrir hækkun á CSDS af völdum ICSS viðmiðunarmarka. Þetta er í samræmi við fyrri skýrslur um að þær séu einnig minna viðkvæmar vegna félagslegrar forvarnar af völdum CSDS (54) og við þröskuldinn vaxandi áhrif af U50488, kappa-ópíóíðviðtakaörva sem vitað er að framleiðir kynmök (58). Hæfni ΔFosB ofþrýstings til að hindra anhedonic áhrif bæði CSDS og KOR örva bendir til hugsanlegrar skörunar í sameindaaðgerðum, eins og áður hefur verið lagt til (75,76). Einn mögulegur gangur sem FosB getur miðlað spennuþol er með virkjun GluR2 í nucleus accumbens (NAc), sem dregur úr glutamatergic tón (54). Þrátt fyrir að ΔFosB-Control músar sýni meiri aukningu á ICSS viðmiðunarmörkum samanborið við þá sem sést í C57BL / 6J músum, getur það verið vegna mismunandi bakgrunns stofn stofnanna; Reyndar Δ FosB-Control mýs eru einnig viðkvæmari fyrir félagslegum forðast CSDS (völdum CSDS) (54).
Hugsanlegt er að bráð sársaukafull áhrif CSDS stuðli að hækkun á ICSS þröskuldum, miðað við að bráðir verkir geta aukið ICSS þröskuld (77). Það virðist ólíklegt að hækkun á viðmiðunarmörkum ICSS séu vegna sársauka eingöngu af ýmsum ástæðum. Í fyrsta lagi framleiðir útsetning fyrir streituvaldandi áreiti þ.mt CSDS oft verkjastillandi verkun (75,78). Í öðru lagi héldu viðmiðunarmörk ICSS áfram eftir að ósigur var hætt, sem bendir til þess að áhrif CSDS séu langvarandi og óháð bráðum sársauka. Í þriðja lagi, mýs sem „vitna“ í félagslega ósigur fundur sýna þunglyndi eins og hegðun þrátt fyrir skort á líkamlegri snertingu (79). Að lokum tókst CSDS ekki að framleiða anhedonia hjá músum sem ofreyna ΔFosB í striatum, þar sem það miðlar streituþol (54). Núverandi niðurstöður benda til þess að CSDS framleiðir aðlögun innan umbununarferla heila (12,13,15,54) sem leiða til anhedonic svipgerð.
Þrátt fyrir að venjuleg þunglyndislyf geti snúið við hegðunaráhrif CSDS er krafist langvinnrar meðferðar (12,16). Vegna þess að brátt ketamín hefur skjótt þunglyndislyf áhrif á menn (31-39), við metum hvort bráð ketamínmeðferð snúi við áhrifum CSDS hjá músum. Við fundum að stakur skammtur af ketamíni (20 mg / kg, IP) veldur skjótum (~ 24 klukkustundum) þunglyndislyfjum eins og í SI prófinu eftir útsetningu fyrir CSDS. Þetta er í samræmi við fjölmargar rannsóknir sem lýsa skjótum áhrifum (innan nokkurra klukkustunda) skammta af deyfilyfjum af ketamíni hjá mönnum (31-39), jafnvel hjá sjúklingum með meðferðarþolið þunglyndi (32,34,38,39). Ketamín hefur einnig skjótt þunglyndislyf eins og í öðrum dýrum líkönum, þ.mt þvingað sundpróf (FST) og hala fjöðrunarpróf (TST) (40,41,42,43,44,48,50), lært hjálparleysi hugmyndafræði (45,50,51), og langvarandi vægt streitu hugmyndafræði (46,47,49). Hvorki CSDS né bráð ketamín höfðu áhrif á hreyfihreyfingar, sem er mikilvægur þáttur til að útiloka ósértæk áhrif á stórt mótorafköst sem geta flækt túlkun gagna. Miðað við að ketamín hefur áhrif á skemmdir hjá nagdýrum (52,53), við metum möguleikann á að ketamín trufli álagstengt nám og minni. Í samræmi við fyrri vinnu (50), komumst við að því að 20 mg / kg ketamín truflar ekki árangur í aðgerðalausri forvarnarprófi, sem bendir til þess að þunglyndislyf eins og lyfið í rannsóknum okkar hafi ekki stafað af minnisskerðingu. Við sýnum ennfremur að bráð ketamínmeðferð sem dregur úr félagslegri forðast hefur ekki áhrif á hegðun í EPM, þó fyrri skýrslur séu ófullnægjandi (42,43). Saman benda niðurstöður okkar til þess að áhrif ketamíns í SI prófinu geti verið aðgreind frá áhrifum á nám og minni eða kvíða.
Athyglisvert er að stök inndæling 20 mg / kg af ketamíni 24 klst. Fyrir fyrsta dag CSDS hafði engin áhrif á félagslega forðast, sem bendir til vanhæfni til að koma í veg fyrir þróun endurtekinna aðlögunar af völdum streitu, að minnsta kosti með þessum staka skammti. Að auki voru þunglyndislyf eins og ketamín í SI prófinu ekki viðvarandi: mýs endurprófaðar 1 viku seinna sýndu ekki áframhaldandi dempun á félagslegri forðast CSDS af völdum. Þessi niðurstaða er í meginatriðum í samræmi við klínískar rannsóknir þar sem greint var frá því að sjúklingar sem svara bráðu ketamíni upplifa oft bakslag innan nokkurra daga (31,39,80) og með forklínískum tilkynningum um bráð en ekki viðvarandi þunglyndislyf eins og ketamín í FST og TST hjá músum (41,51,81), þó að einnig séu skýrslur um viðvarandi áhrif (45,49,50,82). Þessi munur getur verið vegna álags eða tegundar streitu (td félagslegs álags á móti FST eða TST) eða álagsmismunar (41). Endurtekin ketamínmeðferð getur verið nauðsynleg til að framkalla áreiðanleg viðvarandi áhrif. Nýlega var greint frá því að endurtekin ketamínmeðferð hjá rottum væri nauðsynleg til að framleiða langvarandi seiglu svipgerð í langvarandi ófyrirsjáanlegri streitu hugmyndafræði (81). Ennfremur eru vísbendingar um að langvarandi gjöf ketamíns valdi þunglyndislyfjum eins og skammtar sem eru ekki mjög virkir (83). Tilkynnt hefur verið um að endurtekin innrennsli hjá sjúklingum með meðferðarþolið þunglyndi geti leitt til viðvarandi þunglyndislyfja samanborið við staka innrennsli (84-86). Hins vegar getur útbreidd notkun ketamíns sem meðferðar verið takmörkuð af skaðabótaskyldu og öðrum aukaverkunum (87-89). Að lýsa tímalengd ketamínáhrifa í dýralíkönum getur hjálpað til við að hámarka klíníska meðferðaráætlun.
Þrátt fyrir áhrif þess á félagslega forðast tókst bráð ketamín ekki að hindra anhedonic áhrif CSDS í ICSS prófinu. Þetta var óvænt miðað við fyrri skýrslur um að ketamín snúi við streitu tengdum lækkunum á súkrósa vali (45,48) og eykur frárennsli dópamíns í NAc (90), áhrif oft tengd hækkuðu skapi (91). Eftir því sem best er vitað eru engar skýrslur um getu staðlaðra þunglyndislyfja til að snúa við áhrifum CSDS á ICSS. Við getum ekki útilokað þann möguleika að ketamínmeðferð gæti snúið við hjartavöðva af völdum CSDS í ICSS prófinu með öðrum meðferðaráætlunum (td mismunandi skömmtum, endurteknum lyfjagjöfum) eða músastofnum, þó að slíkar rannsóknir séu utan gildissviðs þessarar skýrslu með tilliti til fjölda mögulegra permutations í tilraunahönnun. Hins vegar geta dýrarannsóknir sem innihalda endurtekna gjöf ketamíns verið takmarkaðar til að skilja hvers vegna lyfið er klínískt virkt eftir bráða gjöf hjá fólki (31).
CSDS framkallar einnig öfluga kvíðaleg hegðun, mæld í könnunarprófum, svo sem upphækkuðum völundarhúsi eða víðavangi (12,13). Mikilvægur þáttur í CSDS hugmyndafræði er hins vegar að það getur greint þessa kvíðalíkar ráðstafanir frá þunglyndislegari einkennum eins og félagslegri forðast eða súkrósa valskorti. Sérstaklega er meðhöndluð félagsleg forðast og súkrósa valskortur meðhöndlaðir á áhrifaríkan hátt með venjulegu geðdeyfðarlyfi en ekki kvíðastillandi lyfjum (12). Ennfremur sýna mýs sem sýna seiglu svipgerð (þ.e. þær sem skortir félagslega forðast og skort á súkrósa) frekar samsvarandi kvíða-eins hegðun (15), eins og sést hjá músum sem ofreyna ΔFosB (54). Að sama skapi sýnum við fram á að bráð ketamín (20 mg / kg) hafði áhrif á eina vídd þunglyndishegðunar (félagsleg forðast), en ekki aðra (anhedonia, kvíði, nám og minni), sem bendir til þess að þessi hegðun tákni sérstök svið sem stjórnast af aðskildum, en samt skarast hringrás í heila (92). Sameindirnar sem ketamín framkallar þessi þunglyndislyf eins eru ekki vel skilin en geta haft í för með sér breytingar á virkni glútamats eða nýmyndun próteina innan heila svæða þar á meðal hippocampus og framhluta heilaberkis (45,46,47,50).
Acknowledgments
Þessi rannsókn var styrkt af styrkjum frá National Institute of Health (MH063266 til WC; R01MH51399 og P50MH096890 til EJN; MH090264 til SJR). RJD var studd af þjálfunarstyrk (T32MH020017) frá Heilbrigðisstofnuninni.
Neðanmálsgreinar
FJÁRMÁLASTÖÐUGLEIKI
Höfundarnir tilkynna ekki líffræðilegum fjárhagslegum hagsmunum eða hugsanlegum hagsmunaárekstrum.
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.
Meðmæli