Behav Brain Res. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC 2015 júní 5.
Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:
Behav Brain Res. 2014 Apríl 1; 262: 101 – 108.
Birt á netinu 2014 Jan 7. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Abstract
Þessi rannsókn ákvarðaði áhrif nikótíngjafar unglinga á áfengisvalkost hjá fullorðnum hjá rottum sem sýndu mikla eða litla hegðunarviðbrögð við nýjum umhverfi og kom í ljós hvort nikótín breytti ΔFosB í ventral striatum (vStr) og forstilla heilaberki (PFC) strax eftir lyfjagjöf eða eftir að rottur þroskast til fullorðinsára.
Dýr voru einkennd sem sýning á mikilli (HLA) eða lágum (LLA) hreyfivirkni í nýjum víðavangi á fæðingardegi (PND) 31 og fengu sprautur af salti (0.9%) eða nikótíni (0.56 mg ókeypis basa / kg) frá PND 35 –42. Etanól-framkallað staðsetningarkostur (CPP) var metinn á PND 68 eftir 8 daga skilyrðingu í hlutdrægri hugmyndafræði; ΔFB var mælt á PND 43 eða PND 68. Eftir útsetningu fyrir nikótíni hjá unglingum HLA dýr sýndu CPP þegar þau voru skilyrt með etanóli; LLA dýr voru ekki fyrir áhrifum. Ennfremur jókst útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum í 8 daga stig ΔFosB í útlimum í bæði HLA og LLA rottum, en þessi aukning hélst aðeins fram á fullorðinsár hjá LLA dýrum.
Niðurstöður benda til þess að útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum auðveldi stofnun etanól CPP í HLA rottum og að viðvarandi hækkun á ΔFosB sé ekki nauðsynleg eða næg til að koma á etanól CPP á fullorðinsárum. Þessar rannsóknir undirstrika mikilvægi þess að meta hegðunar svipgerð við ákvörðun hegðunar og frumuáhrifa á útsetningu fyrir nikótíni unglinga.
1. Inngangur
Fjölmargar rannsóknir hafa gefið til kynna að mikil leit og rannsóknir á nýjungum tengist aukinni næmi fyrir umbun lyfja [1-8]. Sýnt hefur verið fram á að unglingar sýna nýlegri leit og rannsóknir en fullorðnir [9-11], og nokkrar skýrslur sýna að unglingar eru líklegri en fullorðnir til að komast í fíkn þegar byrjað er að nota fíkniefni [12-18]. Þannig geta unglingar verið næmari fyrir styrkandi og gefandi áhrifum misnotaðra lyfja og unglingar með mikla tilfinningu sem leita að tilfinningum geta verið fulltrúar viðkvæmustu íbúanna.
Þau tvö lyf sem unglingar nota oftast eru nikótín og áfengi [19, 20], og vísbendingar benda til þess að notkun nikótíns hafi áhrif á áfengisneyslu. Reykja- og drykkjahegðun kemur oft fram saman, með tíðni annarrar hegðunar sem tengist tíðni hinna [21]. Veita [22] greint frá því að næstum 29% einstaklinga sem byrja að reykja fyrir 14 aldur verða áfengisháðir og 8% þróast í áfengismisnotkun á lífsleiðinni. Ennfremur verða 19% þeirra sem hefja reykingar á milli 14 og 16 áfengisháð, þar sem 7% þessara einstaklinga fara í áfengismisnotkun. Athyglisvert er að einstaklingar sem hefja ekki reykingar fyrr en 17 ára eru helmingi líklegri til að verða áfengisháðir eða komast í átt að fíkn. Reykingar snemma við upphaf eru því sterkur spá fyrir drykkju á ævi og áfengisfíkn og misnotkun [22].
Sýnt hefur verið fram á að útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum eykur gefandi áhrif nokkurra lyfja hjá fullorðnum dýrum, þ.mt nikótíni, kókaíni og díazepam [23-26]. Ennfremur Riley o.fl. [27] sýndi fram á að gjöf nikótíns til músa á unglingsárum, en ekki á fullorðinsárum, eykur næmi fyrir frásogi etanóls þegar það er mælt á fullorðinsárum og benti til þess að unglingsárin táknuðu mikilvægt tímabil fyrir næmi fyrir nikótíni sem hefur í för með sér breytingar á heila sem halda áfram til fullorðinsára. Þessi hugmynd er studd af nokkrum rannsóknum sem sýna fram á að útsetning unglinga fyrir nikótíni leiðir til kvíðaáráttu á fullorðinsárum [28-30]. Hugsanlegt er að viðvarandi breytingar í kjölfar útsetningar fyrir nikótíni hjá unglingum feli í sér umritunarstuðulinn osFosB, sem hefur verið sýnt fram á viðvarandi næmi á mesólimbískum ferli og eykur næmni fyrir hvata eiginleika nokkurra misnotkunarlyfja, þar á meðal áfengis [31-34], og þar sem ofvægi í útlimum kerfinu eykur val á lyfjum [31, 35]. Athyglisvert er að unglingadýr sýna meiri aukningu en fullorðnir í osFosB í nucleus accumbens (NAcc) sem svar við gjöf kókaíns eða amfetamíns [36]; áhrif nikótíngjafar á unglingsárum á osFosB hafa ekki verið skoðuð. Vegna þess að unglingadýr sýna aukna stjórnun ΔFosB miðað við fullorðna sem svörun við misnotuðum lyfjum, geta þau verið viðkvæmari fyrir gefandi áreiti eftir endurtekna váhrif en fullorðnir með svipuðum hætti. Þessi hugmynd er studd af rannsóknum sem bentu til þess að rottur á unglingsaldri sem staðfestu nikótín-framkallaða staðbundna staðbundna stöðu (CPP) eftir 4 stungulyf sýndu aukningu á FosB ónæmisvirkni (osFosB skarðarafbrigðið var ekki mælt sérstaklega) á ventral tegmental svæðinu (VTA), NAcc og forstilla heilaberki (PFC) strax í kjölfar hegðunarprófa [37].
Þrátt fyrir vísbendingar um að unglingsárin séu tímabil aukinnar tilfinningarleitar og lyfjanotkunar í fyrsta skipti, er notkun nikótíns tengd aukinni etanólnotkun og að aukin næmi fyrir misnotkun lyfja tengist accumFosB uppsöfnun [31], eru áhrif útsetningar nikótíns unglinga á osFosB stigum og afleiðingar þess til langtíma á etanóllaun óljós. Þess vegna ákvarðaði þessi rannsókn: 1) áhrif lyfjagjafar nikótíns unglinga á áfengisvalkost hjá fullorðnum hjá rottum sem einkenndust á unglingsárum af hegðunarviðbrögðum þeirra gagnvart nýjum umhverfi, þ.e.a.s., sem sýndu mikla eða litla hreyfivirkni; og 2) staðfestu hvort nikótín breytti ΔFosB í ventral striatum (vStr) og PFC þessara dýra strax eftir gjöf á unglingsaldri eða eftir að rottur þroskast til fullorðinsára.
2. Aðferðir
2.1 efni
Etanól var fengið frá AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Öll önnur hvarfefni voru keypt frá Sigma-Aldrich lífvísindum (St. Louis, MO) nema annað sé tekið fram.
2.2 efni
Karlkyns og kvenkyns afkvæmi (n = 89) tímasettar barnshafandi rottur (n = 10) voru notaðar sem einstaklingar; fæðingardagurinn var skilgreindur sem 0 dagur eftir fæðingu (PND 0). Til að tryggja svipaða þroska milli gota var öllum gotum varpað niður á 10 – 12 ungar (5 – 6 karlar / 5 – 6 konur) á PND 1 og héldu hýbýli við viðkomandi stíflur þar til PND 21, en þá var dýrum vannað og hýst. hjá sömu kynjum hópa 3 í venjulegu búr úr pólýprópýleni með rúmkorni af kornberjum. Öll dýrin voru hýst við háskólann í Suður-Flórída í hitastigi og rakastýrðu vivarium á 12: 12 klst. Ljósdimmri hringrás (7 am / 7 pm). Tilraunir voru gerðar á léttum áfanga og umönnun og notkun dýra var í samræmi við leiðbeiningar sem settar voru af stofnananefnd um dýraverndun og notkun heilbrigðisvísindastofnana um umönnun og notkun á rannsóknarstofu dýra. Í samræmi við þessar viðmiðunarreglur nýttu tilraunir fæsta fjölda dýra í hverjum hópi sem nauðsynlegur var til að fá fram þýðingarmikil gögn.
2.3 Einkenni hegðunarviðbragða við skáldsöguumhverfi
Vélknúin virkni var notuð til að einkenna hegðunarviðbrögð rotta við skáldsöguumhverfi. Til að ná þessu, á PND 31, voru dýr fjarlægð úr búri sínu og sett á hringvöll (100 cm í þvermál) undir hóflegri lýsingu (20 lux) í 5 mín. Heildarfjarlægðin sem flutt var (TDM) var tekin sjálfkrafa upp með myndbandavél og greind með EthoVision hugbúnaði (Noldus Information Technology, Leesburg, VA) eins og lýst er [38]. Dýr voru flokkuð sem sýning annaðhvort mikil (HLA) eða lítil (LLA) hreyfihreyfingarvirkni í nýjum víðavangi með miðgildisskiptingu, þar sem fyrrum sýndi virkni í efri 50%, og þeir síðarnefndu í neðri 50% miðað við þeirra ruslfélagar [4].
2.4 Nikótín stungulyf
Dýr fengu sprautur (sc) af annað hvort fosfatjafnalausu salti (PBS, 0.9%), eða nikótínvetnisbitartrati í PBS (0.56 mg ókeypis basískt nikótín / kg) einu sinni á dag í 4 eða 8 daga sem hófst á PND 35. Sýnt hefur verið fram á að þessi skammtur af nikótíni eykur svörun fyrir skilyrt áreiti [39, 40] og auka brotamörk til styrktra svara [41] sem gefur til kynna að það sé gefandi og styrkt og var notað í fyrri rannsókn á unglingum [38]. Fyrir hverja inndælingu voru dýr flutt í búrinu sínu í dimmu upplýstu málsmeðferðarherberginu, sett í nýtt búr fóðrað með fersku rúmfötum, sprautað og komið aftur í búr þeirra.
2.5 staðsetningarkostnaður (CPP)
Fyrir mælingar á CPP fengu rottur sprautur af nikótíni frá PND 35 – 42 og 18 dögum eftir síðustu nikótínsprautu, á PND 60, fengu dýr (n = 40; 4 – 5 í hverjum hópi) aðgang að tveimur samtengdum Plexiglas hólfum (hvert hólf: 21 cm breitt × 18 cm langt × 21 cm hátt) sem inniheldur greinileg sjón (lóðrétt eða lárétt svart og hvít rönd) og áþreifanlegar vísbendingar (gúmmíað eða sandpappírsgólfefni) í þrjú 5 mínútur. Meðaltíminn sem var varið á hvorri hlið búnaðarins var notaður til að ákvarða val á grunnlínu hólfa fyrir hvert dýr. Þrátt fyrir að hvert dýr hafi hliðarval við upphafsgildi var engin tilhneiging innan íbúanna að ákveðið hólf væri ákjósanlegt. Næstu 8 daga, frá PND 61 til 68, var notuð hlutdræg skilyrðingarregla þar sem dýr voru þjálfuð til að tengja hólfið sem ekki var valið við huglæg áhrif etanols. Til að meðhöndla fékk hvert dýr inndælingu af etanóli (17%; 1.0 g / kg, ip) og var síðan bundið við upphaflega óskilgreinda hólfið í 15 mín. Sýnt hefur verið fram á að þessi skammtur og styrkur etanóls myndar CPP á síðum unglingsárum.42] og til að hækka dópamín verulega í NAcc unglinga og ungra fullorðinna dýra [43, 44]. Eftirlitsdýr voru einskorðuð í 15 mín. Við upphaflega óskilgreindu hólfið í kjölfar sprautunar á salti (0.9%, ip). Bæði etanól-skilyrt dýr og samanburðardýr fengu saltlausn áður en þau voru bundin við upphaflega ákjósanlegu hólfið í 15 mín á dag. Þannig fékk hvert dýr 2 æfingar á dag, eitt fyrir upphaflega óvalið og eitt fyrir valinn hólf. Röð þessara funda var til skiptis á hverjum degi og átti sér stað að morgni og síðdegis, aðskilin með að minnsta kosti 5 klukkustundum. Á PND 69, u.þ.b. 16 – 18 klukkustundum eftir síðustu æfingu, var dýrum leyft frjáls aðgangur að báðum hólfunum í 5 mín. Og tíminn sem var í hverju hólfi var mældur til að meta CPP. Valinn var ákvarðaður með því að draga tímann sem var í upphaflega valinn hólfinu frá þeim tíma sem var í hinu upphaflega óskilgreinda hólfinu.
2.6 greiningar á Vesturlotum
Fyrir ónæmisblóðagreiningar voru rottur afléttar hratt og vStr og PFC einangruð 24 klukkustundir eftir annað hvort 4. eða 8. Nikótín inndælingu á PND 39 eða 43, í sömu röð, (n = 32; 4 í hverjum hóp) eða 26 daga eftir 8. inndælingu á PND 69 (n = 16; 4 í hverjum hópi), sem samsvarar deginum sem CPP var metið í aðskildum hópi dýra. Vef var fryst hratt á þurrís og var geymt við −80 ° C þar til það var einsleitt eins og lýst er [38]. Prótein voru aðskilin með natríum dodecýlsúlfat pólýakrýlamíð hlaup rafskoðun (10% pólýakrýlamíði) og flutt rafrænt til pólývínýliden flúoríð himnur. Himnurnar voru læstar í 1 klukkustund í Tris-jafnalausu saltvatni sem innihélt 0.1% Tween 20 og 5% ófitu þurrmjólk. Í kjölfarið, aðal mótefni [FosB (5G4) #2251, 1: 4000; Cell Signaling, Danvers, MA], sem framleiðir öfluga merkingu á osFosB [45], var bætt við í blokkerandi lausn og himnurnar voru ræktaðar yfir nótt við 4 ° C. Sextán klukkustundum seinna voru himnurnar þvegnar og ræktaðar með aukamótefni [geit gegn kanínu IgG-HRP, 1: 2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA] í blokkerandi lausn í 1 klukkustund við stofuhita og merki sjón með aukinni lyfjameðferð. Eftir ónæmisgreiningu voru blettir fjarlægðir, lokaðir og ræktaðir með aðal mótefni beint gegn ß-túbúlíni [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 16,000] sem hleðslustýring. 35 / 37 kDa hljómsveitin sem táknar ΔFosB og 50 kDa hljómsveitina sem samsvarar ß-túbúlíni voru magngreind á hverju bletti með því að nota þéttitæki og Un-Scan-It gel stafrænni hugbúnað (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). Ljósþéttleiki þess fyrrnefnda var eðlilegur í hinu síðarnefnda fyrir hvert sýnishorn, og niðurstöður eru gefnar upp sem prósent af samsvarandi saltvatnsstýringu á hverju bletti til að koma í veg fyrir breytileika milli blots.
2.7 tölfræðilegar greiningar
4 þátta greining á dreifni (ANOVA) var notuð til að ákvarða áhrif á CPP [(karl eða kona) × (HLA eða LLA) × (útsetning fyrir saltvatni eða nikótíni) × (salt eða etanól skilyrðing)] og próf Tukey var notað eftir hoc að ganga úr skugga um verulegan mun á milli hópa. ANOVA með 3 þáttum var notað til að ákvarða mun á ΔFosB á milli karla og kvenkyns HLA og LLA dýra [(karl eða kona) × (HLA eða LLA) × (saltvatn eða nikótín)] við t-próf nemanda framkvæmt eftir hoc til að ganga úr skugga um munur á milli hópa. Stig p <0.05 var samþykkt sem vísbending um veruleg áhrif. Vegna þess að úrtaksstærð í þessum rannsóknum var lítil sem leiddi til minni tölfræðilegs afl, áhrifastærðar
3. Niðurstöður
3.1 Hegðunarviðbrögð við nýju umhverfi
Vélknúin virkni sem unglingar rottur sýndu á nýjum vettvangi í 5 mín. Er sýnd í Mynd 1. TDM dreifðist venjulega (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05), þar sem dýr sýndu hreyfingar á bilinu 4339 til 7739 cm / 5 mín. Miðgildi TDM var 5936 cm / 5 mín með eitt dýr við miðgildi (sýnt í gráa hringnum) sem var fjarlægt úr frekari rannsókn. TDM fyrir HLA og LLA hópa var marktækt mismunandi [t (86) = 12.15, p <0.05; Cohen's D = 2.56] með TDM 6621 TDM ± 71 cm / 5 mín fyrir HLA dýr og 5499 ± 59 cm / 5 mín fyrir LLA dýr. Dýrum var skipulega skipað í tilraunahópa í samræmi við hegðun viðbrögð við skáldsögu umhverfinu til að tryggja að allir hópar sýndu jafngildi í nýjum opnum vettvangs virkni og innihéldu jafnmarga HLA og LLA dýr (Tafla 1). Ennfremur var ekki meira en 1 karl og 1 kona úr tilteknu goti úthlutað til hvers hóps.
3.2 etanól CPP á fullorðinsárum eftir útsetningu fyrir nikótíni á unglingsárum
Fyrsta setið með tilraunum ákvarðaði hvort útsetning fyrir nikótíni á unglingsárum jók viðkvæmni fyrir gefandi áhrifum áfengis á fullorðinsárum og komst að því hvort svör væru háð hegðunarviðbrögðum rottanna við skáldsöguumhverfi. Eftir flokkun rottna sem HLA eða LLA fengu dýr sprautur af salti eða nikótíni frá PND 35 – 42, og CPP fyrir etanól var ákvarðað þegar rottur voru ungir fullorðnir á PND 69. Niðurstöður eru sýndar í Mynd 2. ANOVA benti til marktækrar þríhliða milliverkunar meðal nýrrar opinnar virkni (HLA eða LLA), útsetningar fyrir nikótíni og ástands á etanóli [F (3) = 1,19, p <5.165], með máttur sem sást 0.05 og áætlað áhrif stærð
3.3 Δ FosB í unglingum við endurtekna útsetningu fyrir nikótíni
Vegna þess að aukning á osFosB í limbískum mannvirkjum eykur val á lyfjum [15,16], tilraunir ákvörðuðu hvort útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum hafði mismunandi áhrif á magn þessa umritunarstuðuls í vStr og PFC frá HLA og LLA rottum. Eftir atferlisflokkun fengu karl- og kvenrottur sprautur af annað hvort salti eða nikótíni í 4 eða 8 daga sem hófust á PND 35. Heilasýni voru einangruð 24 klukkustundum eftir lokainndælingu á PND 39 eða 43, hvort um sig, og voru háð vestrænum ónæmisblóðugreiningum. Niðurstöður ΔFosB mælinga í vStr (Mynd 3) benti til verulegra aðaláhrifa bæði fjölda daga sprautna [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
3.4 Δ FosB á fullorðinsárum eftir útsetningu fyrir nikótíni á unglingsárum
Til að ákvarða hvort hækkun á nikótín völdum í ΔFosB sem kom fram á unglingsaldri hélst fram á ungt fullorðinsár, eftir atferlisflokkun rottna, fengu dýr sprautur af salti eða nikótíni í 8 daga frá PND 35 – 42 og 27 dögum síðar, á PND 69, vStr og PFC voru einangruð og ΔFosB magngreind. Niðurstöður ΔFosB mælinga í vStr (Mynd 4) benti til marktækra aðaláhrifa bæði svipgerðarinnar [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. Umræður
Þessi rannsókn sýnir fram á að útsetning fyrir nikótíni á unglingsárum hefur mismunandi áhrif á etanól CPP og breytingar á osFosB á limbískum svæðum frá rottum með mismunandi hegðunarvirkni í hegðun í nýjum umhverfi. Útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum auðveldaði stofnun etanól CPP á fullorðinsárum aðeins hjá dýrum sem sýndu mikla hreyfingu í nýjum umhverfi á unglingsaldri. Ennfremur, þótt útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum jók stig levelsFosB í vStr og PFC eftir 8 daga lyfjagjöf, hélst þessi aukning aðeins fram á fullorðinsár hjá dýrum sem sýndu litla hreyfiflotvirkni í nýlegu umhverfi.
Þannig benda niðurstöður til þess að áhrif útsetningar nikótíns unglinga á etanól CPP á fullorðinsárum séu háð hegðunarfrumgerð dýranna og benda til þess að viðvarandi hækkun á ΔFosB á limbískum svæðum sé ekki nauðsynleg eða næg til að auðvelda etanól CPP á fullorðinsárum.
Niðurstaðan um að útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum auðveldi CPP fyrir etanól á fullorðinsárum hjá HLA dýrum er sammála niðurstöðum um að einstaklingar með aukna hegðunarviðbragð gagnvart nýjum áreitum sýni meiri næmni fyrir gefandi áhrif misnotaðra efnasambanda en einstaklingar með minni viðbrögð [1-8]. Hins vegar skal tekið fram að hægt er að framleiða CPP með því að styrkja sértæka hegðun við konditionun eða afleiðing af skilyrtum lyfjaáhrifum [47], og því ber að gæta varúðar við túlkun CPP-niðurstaðna sem vísbendingu um aukin lyfjaverðlaun. Reyndar, Smith o.fl. [48] fylgdust ekki með aukinni etanólneyslu hjá fullorðnum Sprague-Dawley rottum í kjölfar útsetningar fyrir nikótíni hjá unglingum, sem bentu til þess að gefandi eiginleikar etanols hafi ekki verið breytt með fyrri reynslu af nikótíni. Samt sem áður notuðu þessir höfundar samfellda útsetningar hugmyndafræði á 21 dögum og greindi ekki á milli dýra út frá hreyfingu í nýlegu umhverfi. Niðurstöður þessarar rannsóknar benda til þess að afleiðingar daglegs inndælingar á nikótíni geti verið frábrugðnar þeim sem framleiddar eru með stöðugri útsetningu fyrir nikótíni og sýna fram á mikilvægi þess að greina á milli rottna HLA og LLA, aðgreining sem getur verið sérstaklega mikilvæg þegar þú rannsakar unglinga. Þrátt fyrir að margir rannsóknarmenn hafi greint frá því að unglingaflokkurinn gæti verið næmari fyrir gefandi og styrkjandi áhrifum lyfja [49-51] endurspeglar þessi athugun líklega þroskahneigð unglinga til að hafa einkenni HLA dýra [10]. Reyndar hafa rannsóknir á mannfjölda sýnt fram á að hæfileikatoppar ná hámarki á unglingsárum og lækka eftir það, þar sem þeir sem halda unglingalíkum tilfinningaleitum eru líklegastir til að auka áfengisnotkun [52].
Niðurstöður sem bentu til mismununaráhrifa á útsetningu fyrir nikótíni unglinga á ΔFosB í heila frá HLA og LLA rottum undirstrika eðlislægan mun á þessum hópum dýra. Niðurstöður sýna skýra aukningu á osFB stigum í vStr og PFC hjá báðum hópum rottna eftir 8 daga útsetningu fyrir nikótíni hjá unglingum, en þessi áhrif héldust aðeins fram á fullorðinsár í heila frá LLA rottum. Soderstrom o.fl. [53] sýndi fram á að 10 daga útsetning fyrir nikótíni (0.4 mg / kg, ip) frá PND 34 – 43 jók FosB ónæmisvirkni í NAcc á 37 dögum eftir síðustu nikótínsprautuna, en þessir höfundar mældu ekki sérstaklega ΔFosB eða einkenndu hegðunar svipgerð af svipgerð dýrin. Niðurstöður sem benda til þess að langvarandi hækkun ΔFosB í kjölfar útsetningar fyrir nikótíni hjá unglingum komi aðeins fram hjá LLA unglingum benda til að LLA unglingar séu „fullorðins líkir“ en hliðstæðir HLA. Reyndar hefur verið sýnt fram á langvarandi hækkun ΔFosB eftir lyfjagjöf ítrekað hjá fullorðnum dýrum [31, 33, 34].
Reiknað var með að HLA dýr, sem voru útsett fyrir nikótíni á unglingsárum, sýndu bæði etanól-framkallað CPP á fullorðinsárum og viðvarandi hækkun á osFosB sem væntanlega næmi umbunarleiðunum. Niðurstöður benda þó til þess að viðvarandi hækkun á ΔFosB eftir útsetningu fyrir nikótíni unglinga sé hvorki nauðsynleg né nægjanleg til að koma á etanól CPP á fullorðinsárum. Vegna þess að hlutdræg CPP hugmyndafræði sem notuð var í þessari rannsókn er viðkvæm fyrir kvíðastillandi áhrifum etanóls [54, 55], etanól-framkallað CPP sem kemur fram í kjölfar útsetningar fyrir nikótíni unglinga getur verið miðlað af breytingum á næmi fyrir kvíðastillandi áhrifum etanóls, frekar en afleiðingu næmrar umbunarleiðar. Fullorðnir dýr sem verða fyrir nikótíni á unglingsárum sýna aukið næmi fyrir streitu og kvíða á fullorðinsárum, sem sést af hækkuðu barksterósteróni [28], minnkaði könnun skáldsögunnar á opnum vettvangi og minnkaði tíma í opnum örmum upphækkaðs völundarhúss [29, 30]. Þannig virðist líklegt að fullorðin dýr sem verða fyrir nikótíni sem unglingar geti sýnt etanól CPP í hlutdrægri hugmyndafræði sem afleiðing kvíðastillandi eiginleika etanóls. Athyglisvert er að dýr sem sýna hækkaða ΔFosB tjáningu geta verið minna viðkvæm fyrir streitu og kvíða eins og gefið er til kynna með auknum tíma í opnum örmum upphækkaðs völundarhúss [56], auka sundtímann í Porsolt neyddu sundprófi [56], aukin seiglu í kjölfar streitu í félagslegu ósigri [57] og minnkað barksterasvörun við aðhaldsálagi [58]. Þannig geta LLA dýr, sem eru útsett fyrir nikótíni, sem sýna viðvarandi ΔFosB tjáningu sem fullorðnir, ekki fundið fyrir kvíðastillandi áhrifum etanóls gefandi, og afleiðing, ekki að sýna CPP í hlutdrægu hugmyndafræði. Reyndar sýndu etanólsprautuðu LLA dýr mikla lækkun (D = 0.80) í tíma sem varið var á etanólpöruðu hliðina samanborið við saltvatnssprautað LLA dýr, sem bendir til þess að etanól völdum skilyrt staðhneykslun. Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að staðfesta mun á HLA og LLA dýrum hvað varðar kvíða hegðun og næmi fyrir streitu eftir útsetningu fyrir nikótíni unglinga.
Þrátt fyrir að enginn tölfræðilega marktækur munur hafi sést á karldýrum og kvenkyns dýrum voru nokkur miðlungs til stór kynbundin áhrif til staðar. Δ FB mælingar í PFC voru um það bil 25% lægri hjá körlum en unglingum en 4 saltvatnssprautur og um það bil 19% hærri hjá körlum en konum eftir 4 nikótín stungulyf, sem bendir til þess að unglingar í karlkyni gætu sýnt aukningu á osFosB í kjölfar færri útsetningar. við nikótín en unglingar. Að auki voru osFosB mælingar 15 – 17% hærri í vStr og PFC hjá fullorðnum körlum en kom fram hjá fullorðnum konum óháð því hvort þessi dýr voru útsett fyrir salti eða nikótíni sem unglingar. Síðarnefndu niðurstaðan er í samræmi við skýrslu sem sýndi fram á að fullorðnir karlar sýna aðeins hærra stig ΔFosB í kjarna- og skeljasvæðum kjarna en kvenkyns hliðstæða þeirra og að þessi munur er til staðar í dýrum sem sprautað er með annað hvort salti eða kókaíni (15 mg / kg) í 2 vikur sem gefur til kynna að þessi munur sé óháð útsetningu fyrir lyfjum [45]. Að okkar viti hafa engar rannsóknir á unglingum eða fullorðnum dýrum kannað kynjamun á tjáningu FosB eftir útsetningu fyrir nikótíni; þessar niðurstöður gefa tilefni til frekari rannsóknar.
Að öllu samanlögðu sýna unglingadýr sem sýna fram á mun á hegðun viðbrögðum við nýju umhverfi einnig mun á: 1) langtíma afleiðingum útsetningar fyrir nikótíni á næmi fyrir áhrifum etanóls á fullorðinsárum; 2) örvun ΔFosB við endurtekna útsetningu fyrir nikótíni; og 3) þrautseigja ΔFosB eftir endurtekna útsetningu fyrir nikótíni. Þessar niðurstöður eru grunnur að rannsókn á mismun á eðlislægum veikleikum unglingadýra, einkenni sem hægt er að skima með tiltölulega einföldum atferlisaðgerðum.
Highlights
- Útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum skilar sér í CPP áfengis hjá fullorðinsleit
- Útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum eykur tjáningu FosB
- Expression FosB tjáning í kjölfar nikótíns á unglingsaldri heldur áfram til fullorðinsára hjá einstaklingum með litla skynjun
Acknowledgments
Rannsóknir voru studdar af Flórída-ríki og NIAAA af heilbrigðisstofnunum undir verðlaunanúmerinu F32AA016449. Innihaldið er eingöngu á ábyrgð höfunda og táknar ekki endilega opinber sjónarmið Flórída-ríkisins eða heilbrigðisstofnana.
Neðanmálsgreinar
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.
Meðmæli
;
