Taugakvillaþættir og byggingar plasticity í fíkn (2009)

Neuropharmology. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC 2010 Jan 1.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC2635335

NIHMSID: NIHMS86817

Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Neuropharmacology

Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.

Fara til:

Abstract

Misnotkun lyfja valda víðtækum áhrifum á uppbyggingu og virkni taugafrumna um allan launakerfi heilans og er talið að þessar breytingar liggi til grundvallar langvarandi hegðunar svipgerð sem einkennir fíkn. Þrátt fyrir að ekki sé skilið að innanfrumukerfið sem stjórnar uppbyggingu plastleika taugafrumna bendir uppsöfnun sönnunar á mikilvægu hlutverki fyrir merki taugakerfisstuðla í taugakerfinu sem gerist eftir langvarandi lyfjagjöf. Heila-afleiddur taugakerfisstuðull (BDNF), vaxtarþáttur auðgaður í heila og mjög stjórnað af nokkrum misnotkunarlyfjum, stjórnar fosfatidýlínósítól 3′-kínasa (PI3K), mítógenvirkjuðu próteinkínasa (MAPK), fosfólípasa Cγ (PLCγ) og kjarnorkuþáttur kappa B (NFκB) merkisleiðir, sem hafa áhrif á fjölda frumuaðgerða þar á meðal lifun taugafrumna, vöxtur, aðgreining og uppbygging. Í þessari úttekt er fjallað um nýlegar framfarir í skilningi okkar á því hvernig BDNF og merkisleiðir þess stjórna uppbyggingu og atferlisplastleika í tengslum við fíkniefnaneyslu.

1. Inngangur

Nauðsynlegur eiginleiki eiturlyfjafíknar er að einstaklingur heldur áfram að nota eiturlyf þrátt fyrir ógnina um verulega slæmar líkamlegar eða sálfélagslegar afleiðingar. Þrátt fyrir að ekki sé vitað með vissu hvað rekur þessi hegðunarmynstur hefur verið haldið fram að langtímabreytingar sem eiga sér stað innan umbunarbrautar heilans séu mikilvægar (Mynd 1). Sérstaklega er talið að aðlögun í dópamínvirkum taugafrumum á ventral tegmental area (VTA) og í miðtaugafrumum þeirra í nucleus accumbens (NAc) breyti svörum einstaklingsins við lyfjum og náttúrulegum umbunum, sem leiði til umburðarlyndis eiturlyfja, umbuna vanvirkni, stigmögnun lyfjainntöku og að lokum nauðungarnotkun (Everitt o.fl., 2001; Kalivas og O'Brien, 2008; Koob og Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson og Kolb, 2004).

Mynd 1 

Helstu frumutegundir í taugakerfi undirliggjandi fíknar

Það hefur verið mikið átak á undanförnum árum að ákvarða frumu- og sameindabreytingarnar sem verða við breytinguna frá upphaflegri lyfjanotkun yfir í áráttuinntöku. Meðal margra gerða aðlögunar af völdum lyfja hefur verið lagt til að breytingar á heila-afleiddum taugafrumum þáttur (BDNF), eða skyldum taugarefnum, og merkisferlar þeirra breyti virkni taugafrumna innan VTA-NAc hringrásarinnar og annarra umbunarsvæða til að breyta hvatning til að taka lyf (Bolanos og Nestler, 2004; Pierce og Bari, 2001). Ástæðan fyrir þessari tilgátu er að slíkar aðlögunar frumu- og sameindaaðlögunar vaxtarþáttar endurspeglast í formfræðilegum breytingum á umbunartengdum taugafrumum. Til dæmis eykur tímabundið örvandi lyfjameðferð greinibólur og fjöldi tindarhryggja og eykur virkni stigs BDNF á nokkrum heila umbunarsvæðum, meðan langvarandi ópíatgjöf dregur úr tindrandi greni og hryggjum sem og BDNF stigum á sumum sömu svæðum (fyrir endurskoðun sjá (Robinson og Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Þar að auki dregur langvarandi morfín úr stærð VTA dópamín taugafrumna, sem áhrif snúa við af BDNF (Russo o.fl., 2007; Sklair-Tavron o.fl., 1996). Samt sem áður, bein, orsakasönnunargögn um að þessar skipulagsbreytingar ýti undir fíkn, vantar ennþá.

Tillagan um að BDNF gæti tengst burðarvirkni í VTA-NAc hringrásinni í fíknarlíkönum er í samræmi við stórar fræðirit sem hafa haft í för með sér þennan vaxtarþátt í stjórnun á tindarhrygg. Til dæmis sýna rannsóknir með skilyrðum eyðingu BDNF eða TrkB viðtakans að þær séu nauðsynlegar til útbreiðslu og þroska tindrænna hryggja við þróun taugafrumna sem og viðhald og útbreiðslu hryggja á taugafrumum um heila fullorðinna (Chakravarthy o.fl., 2006; Danzer o.fl., 2008; Horch o.fl., 1999; Tanaka o.fl., 2008a; von Bohlen Und Halbach o.fl., 2007).

Þrátt fyrir að nákvæmlega sameindaaðferðirnar sem BDNF miðli uppbyggingu plastleika í umbunarkerfi heilans séu enn óþekktar, benda nýlegar rannsóknir til þess að sértækar brautir niður fyrir BDNF séu mótaðar af misnotkun lyfja og að þessar taugaboðefnisháðu merkjabreytingar séu í samræmi við formfræðilegan og hegðunarlegan endi -punkta í líkönum dýra um eiturlyfjafíkn. Í þessari yfirferð ræðum við ný framfarir í skilningi okkar á því hvernig ópíöt og örvandi lyf stjórna taugakerfisþáttum og merkjum á frumu og hegðun þessara áhrifa. Við leggjum einnig til svæði til framtíðarrannsóknar til að takast á við þversagnakennd áhrif örvandi og ópíata á taugakerfi og ákveðnar hegðunar svipgerðir í samræmi við fíkn.

2. Neurotrophin merkjaslóðar

Að afhjúpa merkjaslóða sem miðla þróun og lifun taugafrumna hefur verið langtímamarkmið rannsókna á taugavísindum. Samt sem áður hefur taugarafritun í miðtaugakerfi fullorðinna síðastliðinn áratug orðið mikilvægt áhugasvið þar sem sýnt hefur verið fram að taugarafritun mótar taugalíxleika og hegðun allt líf lífvera (til skoðunar sjá (Chao, 2003)). Fyrsti taugakerfisstuðullinn sem var greindur, vaxtarþáttur tauga (NGF), var einangraður í 1954 (Cohen et al., 1954); klónun á geninu sjálfu kom ekki fram fyrr en 1983 (Scott et al., 1983). Þessari uppgötvun var fylgt eftir með hreinsun og auðkenningu viðbótar NGF-líkra vaxtarþátta sem skilgreindu taugaboðafjölskyldu: BDNF (Barde o.fl., 1982; Leibrock o.fl., 1989), taugaboðefni-3 (NT3) (Hohn o.fl., 1990; Maisonpierre o.fl., 1990) og taugaboðefni-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier o.fl., 1991). Fjölskyldumeðlimir í taugadrepum eru paralogs og deila verulegu samheiti (Hallbook o.fl., 2006); öll eru fjölpeptíð sem smábreytast og finnast bæði í óþroskuðum og þroskuðum formum á miðtaugakerfinu. Þótt lengi hafi verið talið að klofið ~ 13 kDa þroskað form væri virka merkjasameindin, benda nýlegar rannsóknir til þess að pró (óþroskað) form taugaboðefnanna, sem halda N-endanum, sést í heilanum (Fahnestock o.fl., 2001) og miðla merkjasiglingum sem eru mismunandi frá þroskuðum peptíðum. Aðgerðir NGF í fullorðins miðtaugakerfinu eru að mestu leyti staðfærðar við kólínvirkar frumur í basal framheilum, en dreifing hinna taugaboðefnanna er mun útbreiddari.

Frekari sértæki taugaboðefnismerkisins er framleidd með mismunadjáningu á taugarófínviðtökum, sem hægt er að aðgreina í tvo flokka, tropómósín-tengda kínasa (Trk) og p75 taugarófín (p75NTR) viðtaka. P75NTR var fyrst greindur sem viðtaka fyrir NGF (Johnson et al., 1986), en bindur reyndar bæði óþroskað og þroskað form allra fjögurra taugaboðefna (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar o.fl., 1990; Rodriguez-Tebar o.fl., 1992). Öfugt við p75NTR, sýnir Trk fjölskylda viðtaka sérstöðu fyrir bindla sína. TrkA viðtakinn bindur helst NGF (Kaplan o.fl., 1991; Klein et al., 1991), TrkB viðtakinn binst BDNF (Klein et al., 1991) og NT4 / 5 (Berkemeier o.fl., 1991), og TrkC viðtakinn binst NT3 (Lamballe o.fl., 1991). Þrátt fyrir að þroskaðir taugaboðefni hafi aukna sækni í Trk viðtaka samanborið við própeptíðin, geta bæði óþroskaðir og þroskaðir formar bundið p75NTR með mikilli sækni. Að auki hefur verið sýnt fram á að p75NTR myndar fléttur með Trk viðtaka, og þessir viðtaka fléttur sýna aukna skyldleika fyrir viðkomandi Trk bindla samanborið við homodimeric Trk.

Trk viðtökur eru prótein í einni segarokk sem samanstendur af utanfrumugerð bindislénu og innanfrumu svæði sem inniheldur týrósín kínasa lén. Svipað og við aðra viðtaka týrósín kínasa, Trk viðtaka breytist eins og svar við bindli bindill, sem gerir kleift að fá fosfórýleringu innan virkjunarlykkjunnar til að auka hvatavirkni viðtakakínasa. Transfosfórun við týrósínleifar á juxtamembrane léninu og í C-endanum býr til festingarstaði fyrir SH2 (Src homology 2) gerð „linker“ prótein, svo sem Src homology domain sem inniheldur prótein (Shc), og fosfólípasa Cγ (PLCy ), hver um sig. Shc-binding hefur frumkvöðlastig til að koma í ljós neðansjávar, sem leiðir að lokum til að virkja mítógenvirkt prótein kínasa (MAPK) og fosfatidýlínósítól 3′-kínasa (PI3K) ferli. Örvun MAPK ferilsins felur í sér að virkja utanfrumuvökva (ERK) utan merkis, meðan binding á insúlínviðtaka undirlagi (IRS) leiðir til nýliðunar og virkjunar PI3K og til að virkja neðri hluta kínasa, svo sem veiruæxli gegn frumuæxli (Akt). , einnig þekkt sem próteinkínasa B (PKB). Fosfórýlering og virkjun PLCy leiðir til myndunar inositól (1,4,5) þrífosfats (IP)3) og díakýlglýseról (DAG) og örvun próteinkínasa C (PKC) og frumu Ca2+ ferlar. Þessar þrjár helstu merkisleiðir - PI3K, PLCγ og MAPK / ERK - framkallaðar með virkjun Trk viðtaka eru sýndar á Mynd 2. Athyglisvert er að vísbendingar eru um mismunandi virkjun þessara þriggja veltinga eftir því hvaða taugaboðefni er, viðtakategund, og merkisstyrkur og tímalengd sem um er að ræða (sjá (Segal, 2003). Mismunandi virkjun þessara gönguleiða virðist sérstaklega skipta máli vegna breytinga á lyfjum á taugakerfi og hegðun, eins og nánar verður greint frá í síðari hluta þessarar endurskoðunar.

Mynd 2 

Innanfrámerkjabrautir neðan við taugaboðefni

Í samanburði við víðtæka þekkingu á afleiðingum virkjunar Trk viðtaka, er miklu minna vitað um hlutverk p75NTR merkja í taugasvörun. Virkjun Trk áhrifa veldur venjulega til að lifa af og aðgreiningarmerki, en virkjun p75NTR byrjar bæði á að lifa af og fyrir dauða merkjaslóða. Lifunarmerki í gegnum p75NTR þarfnast niðri kjarnorkuþáttur kappa B (NFκB) sem talið er að verði virkjað óbeint í gegnum TNF (æxlis drepastuðull) viðtakatengdur þáttur 4 / 6 (TRAF4 / 6) eða viðtakaverkandi prótein 2 (RIP2) endurskoðun sjá (Chao, 2003)). Þrátt fyrir að taugarófín merki geri ráð fyrir flóknum margvíslegum merkjum sem eru háð tjáningarmynstri taugaboðefna og viðtaka og vinnslu taugaboðefna peptíðanna, beinist þessi endurskoðun að lyfjavöktuðum breytingum á taugasvörpunarmerkjaferlum niður fyrir BDNF.

3. Breytingar af völdum lyfja í BDNF á umbunarsvæðum heila

Breytingar á magni BDNF próteins og mRNA hafa verið skoðaðar á mörgum heilasvæðum eftir gjöf margra flokka ávanabindandi efna. Örvandi lyf framleiða útbreidd, en tímabundna, framkalla BDNF próteins í NAc, forstilla heilaberki (PFC), VTA og miðju (CeA) og basolateral (BLA) kjarna amygdala (Graham et al., 2007; Grimm o.fl., 2003; Le Foll o.fl., 2005). Bæði háð og ósnortnir (þ.e. dýr sem eru okuð til að gefa sjálfum sér dýr) gjöf kókaíns veldur hækkuðu magni af BDNF próteini í NAc (Graham et al., 2007; Liu o.fl., 2006; Zhang o.fl., 2002). Sömuleiðis er langtíma fráhvarf allt að 90 dögum eftir gjöf kókaíns sjálfstætt tengt við aukið BDNF prótein í NAc, VTA og amygdala (Grimm o.fl., 2003; Pu o.fl., 2006), og það eru snemma vísbendingar um að epigenetic reglugerð á bdnf gen getur verið þátttakandi í að miðla þessari viðvarandi örvun (Kumar et al., 2005).

Þó að færri rannsóknir hafi verið gerðar til að kanna BDNF mRNA og próteinmagn eftir útsetningu fyrir ópíötum, virðist sem BDNF gildi sé stjórnað af ópíötum í ákveðnum launatengdum heilaumhverfum. Bráð gjöf morfíns eykur BDNF mRNA gildi í NAc, medial PFC (mPFC), VTA og heilaberki í barka. Í VTA er greint frá því að langvarandi morfín, gefið með ígræðslu undir húð (sc), sé árangurslaust við að breyta BDNF mRNA tjáningu (Numan o.fl., 1998). Þetta er hins vegar í mótsögn við breytingar á BDNF próteini sem komu fram eftir langvarandi morfínmeðferð. Með því að nota stigmagnandi skammta af morfíni í kviðarholi (ip) hefur verið sýnt fram á að fjöldi BDNF ónæmisaðgerðafrumna í VTA minnkar (Chu o.fl., 2007), sem bendir til lækkunar á BDNF aðgerð. Þrátt fyrir að engar skýrslur hafi skoðað tjáningu BDNF í hippocampus eða caudate-putamen (CPu) eftir gjöf örvandi eða ópíata, eru slíkar rannsóknir réttlætanlegar þar sem sterkar formfræðilegar breytingar hafa sést í pýramýda taugafrumum á hippocampal CA3 svæðinu og miðlungs spiny taugafrumum (MSNs). af CPU við þessar aðstæður ((Robinson og Kolb, 2004); sjá Tafla 1).

Tafla 1 

Breytingar á lyfjum völdum lyfjafræði

4. Breytingar á lyfjum framkallaða BDNF merkjaslóða á umbunarsvæðum heila

Sýnt hefur verið fram á að nokkur prótein í neurotrophin merkjaskeifum eru stjórnað innan dópamínkerfisins mesolimbic með ópíötum og örvandi lyfjum; þessi fela í sér lyfjaáhrif á IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK og NFκB merki (Mynd 3). Örvandi lyf auka verulega fosfórýleringu ERK á fjölmörgum heilasvæðum, þar á meðal NAc, VTA og PFC, eftir bráða eða langvarandi lyfjagjöf (Jenab o.fl., 2005; Shi og McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent o.fl., 2004; Valjent o.fl., 2005). Þessar niðurstöður eru í samræmi við aukningu örvandi örvandi taugafrumna og fjölda hryggs miðað við staðfesta hlutverk Ras – ERK í uppvöxt taugabólgu. Áhrif ópíata á ERK merki eru minni. Nýlega hefur verið greint frá því að fosfórun ERK minnki í NAc (Muller og Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon o.fl., 2004), og VTA (óbirtar athuganir) eftir langvarandi morfín, áhrif sem eru í samræmi við minnkaða taugagreining sem sést á þessum svæðum hjá morfínháðum dýrum. Hins vegar tilkynnti fyrri vinna frá hópnum okkar og öðrum um aukna ERK virkni, þar með talið aukna ERK fosfórun og hvatavirkni, í VTA eftir langvarandi morfín (Berhow o.fl., 1996b; Liu o.fl., 2007; Ortiz o.fl., 1995). Frekari rannsókna er þörf til að ákvarða skýringu á þessum ósamræmi. Ennfremur er mikilvægt að nota margar aðferðir til að mæla próteinvirkni svo hægt sé að tengja lífefnafræðilega atburði við formfræðileg og hegðunarleg endapunkt. Til dæmis hefur hömlun á ERK í VTA dópamín taugafrumum ekki áhrif á frumustærð (Russo o.fl., 2007), þannig að framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að takast á við virkni sem tengist breytingum af völdum lyfja á ERK virkni á þessu og öðrum heila svæðum þar sem þær tengjast ávanabindandi svipgerðum.

Mynd 3 

Aðlögun í BDNF merkjaslætti í tengslum við ópíat og örvandi uppbyggingu mýkt í VTA-NAc hringrásinni

Nokkrar nýlegar skýrslur hafa sýnt að merki IRS – PI3K – Akt hefur áhrif á misnotkun lyfja (Brami-Cherrier o.fl., 2002; McGinty et al., 2008; Muller og Unterwald, 2004; Russo o.fl., 2007; Shi og McGinty, 2007; Wei o.fl., 2007; Williams et al., 2007). Langvinn gjöf ópíats dregur úr fosfórýleringu bæði í NAc og VTA (Muller og Unterwald, 2004; Russo o.fl., 2007). Þessar lífefnafræðilegar breytingar samsvara minni lækkun taugafrumva og þéttleika hryggs hryggs eða, þegar um er að ræða VTA dópamín taugafrumur, minni frumulíkamastærð (Diana o.fl., 2006; Robinson o.fl., 2002; Robinson og Kolb, 1999b; Russo o.fl., 2007; Spiga o.fl., 2005; Spiga o.fl., 2003)

Áhrif örvandi lyfja á merki IRS – PI3K – Akt á þessum svæðum eru minni. Til dæmis eykur langvarandi kókaín PI3K virkni í NAc skelinni og dregur úr virkni þess í NAc kjarna (Zhang o.fl., 2006). Þessi gögn eru í samræmi við fyrri skýrslu sem sýndi að langvarandi kókaín jók valmöguleika BDNF mRNA í NAc skelinni og lækkaði TrRB viðtakamRNA í NAc kjarna (Filip o.fl., 2006). Þannig var hægt að skýra mun á skel og kjarna í PI3K virkni með mismunadrifum uppstreymisreglu BDNF og TrKB með kókaíni. Athyglisvert er að þegar almennari greining á striatum er notað (þ.mt NAc og CPu) hefur það verið sýnt fram á að amfetamín dregur úr virkni Akt í samstillingarlyfjum (Wei o.fl., 2007; Williams et al., 2007), og við höfum séð svipuð áhrif langvarandi kókaíns í NAC án þess að gera greinarmun á kjarna og skel (Pulipparacharuvil o.fl., 2008). Að auki eru þessar rannsóknir flóknar vegna tímatímans sem notaður er til að kanna breytingar á merki á Akt, þar sem nýleg vinna McGinty og samstarfsmanna bendir til þess að langvarandi amfetamín valdi tímabundinni og kjarnorkusértækri breytingu á Akt fosfórýleringu í striatum (McGinty et al., 2008). Snemma á tímapunktum eftir gjöf amfetamíns er kjarasértæk aukning á Akt fosfórýleringu, en eftir tvær klukkustundir er Act fosfórýlering minnkuð, sem bendir til þess að jöfnunaraðferð sé til að slökkva á þessari virkni. Skilningur á kraftmiklum tengslum örvandi lyfja og Akt merkja verður mikilvægur til að ákvarða hvort þessi merkisleið er til þess að knýja upp örvandi vökva í NAC, eins og á við um ópíöt í VTA (sjá kafla 6).

Breytingar á merkjaslóðum PLCγ og NFκB í fíkniefnamisnotkun hafa ekki verið eins vel rannsakaðar og ERK og Akt; nýleg vinna sýnir hins vegar að báðar leiðirnar eru stjórnaðar af misnotkun eiturlyfja. Langvarandi gjöf morfíns eykur heildarmagn PLCy próteins sem og magn virkjaðs tyrósínfosfórýleraðs forms (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Þar að auki reyndist veirumiðuð PLCy ofþrýstingur í VTA auka ERK virkni á þessu heila svæði (Wolf et al., 2007) og hermdi þar með svipaða aukningu á ERK virkni sem sést eftir langvarandi morfín í fyrri rannsóknum (Berhow o.fl., 1996b). Ofsjáning PLCy í VTA stjórnar einnig ópíum umbun og tengdum tilfinningahegðun, með greinileg áhrif sem sjást í rostral vs caudal VTA (Bolanos o.fl., 2003). Sömuleiðis Graham og samstarfsmenn (Graham et al., 2007) kom fram aukin fosfórun PLCy í NAc í kjölfar bráðrar, langvinnrar ok og kínakíns sem gefið var sjálf, sem voru háð BDNF.

Fyrri rannsókn frá hópnum okkar sýndi að NFκB undireiningarnar p105, p65 og IκB eru auknar í NAc sem svörun við langvarandi gjöf kókaíns (Ang o.fl., 2001). Þetta er í samræmi við niðurstöður Cadet og samstarfsmanna (Asanuma og Kadet, 1998), sem sýndu fram á að metamfetamín örvar bindandi virkni NFκB á stríðsvæðum. Í ljósi þess að nokkur af NFB-próteinum sem stýrt er af lyfinu virkja NFκB merkjasendingar, en önnur hindra það, var óljóst af þessum upprunalegu rannsóknum hvort próteinbreytingarnar, sem sést, endurspegla heildaraukningu eða minnkun á NFκB merkjasendingunni. Við höfum nýlega leyst þessa spurningu með því að sýna fram á að langvarandi gjöf kókaíns uppraðar NFκB umritunarvirkni í NAc, byggt á niðurstöðum í NFκB-LacZ transgenískum fréttamúsarmúsum (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Nýlegri vísbendingar hafa beinlínis haft áhrif á örvun NFκB merkja í NAc við byggingar- og hegðunaráhrif kókaíns (sjá kafla 6). Þessar fyrstu niðurstöður eru forvitnilegar og gefa tilefni til frekari könnunar, þ.mt athugun á áhrifum ópíata á NFκB merkjasendingar í umbunarsvæðum heila.

5. Uppbyggingarplasticitet af völdum lyfja á umbunarsvæðum heila

Verðlaunakerfi heilans hefur þróast til að beina auðlindum manns til að fá náttúruleg umbun, en þetta kerfi getur skemmst eða rænt af misnotkun eiturlyfja. Innan þessarar hringrásar einkennist burðarvirkni almennt af breyttri dendrítgreningu eða arborization og af breytingum á þéttleika eða formgerð tindrænna hryggs. Þrátt fyrir að bein hegðunarvægi reynslumeðferðar formfræðilegra breytinga sé enn til rannsóknar er talið að samstillingarvirkni ráðist ekki aðeins af fjölda, heldur einnig stærð og lögun hvers hryggshafs. Þegar spines myndast senda þeir út þunnt óþroskað mannvirki sem taka á sig annaðhvort stubby, multisynaptic, filopodial eða branched form (til skoðunar sjá (Bourne og Harris, 2007; Tada og Sheng, 2006). Í heila fullorðinna, við grunnaðstæður, er áætlað að að minnsta kosti 10% af hryggjum hafi þessi óþroskaða form sem benda til þess að mýkt sé stöðugt ferli alla ævi (Fiala o.fl., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters og Kaiserman-Abramof, 1970). Þessi mannvirki eru skammvinn og geta myndast innan nokkurra klukkustunda frá örvun og varað svo lengi sem nokkra daga in vivo (Holtmaat o.fl., 2005; Majewska o.fl., 2006; Zuo o.fl., 2005).

Talið er að stöðugleiki tímabundins, óþroskaðs hryggs í fastari og virkni hrygg eigi sér stað með virkniháðum fyrirkomulagi (til skoðunar sjá (Tada og Sheng, 2006). Örvunaraðgerðir sem valda langvarandi þunglyndi (LTD) tengjast rýrnun eða afturköllun á hryggjum á hippocampal og barkhýði taugafrumum (Nagerl o.fl., 2004; Okamoto o.fl., 2004; Zhou et al., 2004), en örvun langvarandi styrkingar (LTP) tengist myndun nýrra hryggja og stækkun á núverandi hrygg (Matsuzaki o.fl., 2004; Nagerl o.fl., 2004; Okamoto o.fl., 2004). Á sameindastigi er talið að LTP og LTD hafi frumkvæði að breytingum á merkjaslóðum og við nýmyndun og staðfæringu próteina, sem að lokum breyta fjölliðun aktíns til að hafa áhrif á þroska hryggs og stöðugleika og að lokum til að framleiða virka hrygg (LTP) eða afturköllun á núverandi hrygg (LTD) (til skoðunar sjá (Bourne og Harris, 2007; Tada og Sheng, 2006). Við stöðugleika verða hryggir sveppaformaðir, hafa stærri þéttingar eftir samstillingu (Harris et al., 1992) og hefur verið sýnt fram á að það varir í marga mánuði (Holtmaat o.fl., 2005; Zuo o.fl., 2005). Þessar breytingar endurspegla mjög stöðugan frumuatburð sem getur verið ástæðanleg skýring á að minnsta kosti sumum af langvarandi hegðunarbreytingum sem tengjast eiturlyfjafíkn.

Flestir flokkar ávanabindandi efna, þegar þeir eru gefnir með langvarandi hætti, breyta skipulagsbreytileika í umbunarkerfi heilans. Flestar þessar rannsóknir eru fylgni og tengja skipulagsbreytingar á sérstökum heilasvæðum við hegðunarfrumgerð sem bendir til fíknar. Undanfarinn áratug hafa Robinson og samstarfsmenn haft forystu um að skilja hvernig misnotkun lyfja stjórnar uppbyggingu mýkt (til skoðunar sjá (Robinson og Kolb, 2004). Frá þessum upprunalegu athugunum hafa aðrir vísindamenn um misnotkun fíkniefna bætt við þessum vaxandi fræðiritum til að afhjúpa sértæk áhrif lyfja á tegund taugafrumna. Eins og lýst er í Tafla 1 og Mynd 3, ópíöt og örvandi áhrif hafa mismunandi áhrif á uppbyggingu mýkt. Sýnt hefur verið fram á að ópíöt draga úr fjölda og margbreytileika tindrænna hryggja á NAc MSN og mPFC og hippocampus pýramída taugafrumum og minnka heildarstærð VTA dópamínvirkra taugafrumna, en engin áhrif hafa sést á taugafrumur án dópamínvirkra á þessu heila svæði (Nestler, 1992; Robinson og Kolb, 2004; Russo o.fl., 2007; Sklair-Tavron o.fl., 1996). Hingað til er ein undantekning frá þessum niðurstöðum, þar sem greint var frá því að morfín eykur fjölda hryggs í barkæða-barktaugafrumum (Robinson o.fl., 2002). Öfugt við ópíöt, hefur verið sýnt fram á að örvandi efni eins og amfetamín og kókaín auka stöðugt tindarhrygg og margbreytileika í NAc MSN, VTA dópamínvirkum taugafrumum og PFC pýramída taugafrumum, án þess að tilkynnt hafi verið um minnkaða uppbyggingu plastleiki (Lee et al., 2006; Norrholm o.fl., 2003; Robinson o.fl., 2001; Robinson og Kolb, 1997, 1999a; Sarti o.fl., 2007).

Þrátt fyrir að sameindavirkjunin neðan við taugafrumum sem merki sem liggja að baki þessum breytingum séu illa skilin, fylgja mörgum af þessum byggingarbreytingum breytingar á magni eða virkni próteina sem vitað er að stjórna taugafrumum taugafrumunnar. Þetta felur í sér en eru ekki takmörkuð við, af völdum lyfja af völdum breytinga á örtengdum próteini 2 (MAP2), taugasíunarpróteinum, virkjunarstýrt frumu- og stoðtengd próteini (Arc), LIM-kinase (LIMK), vöðvaaukandi þáttur 2 (MEF2) , cyclin-háð kinase s5 (Cdk5), postsynaptic density 95 (PSD95), og cofilin, svo og breytingar á aktín hjólreiðum, á NAc eða öðrum heila umbunarsvæðum (Beitner-Johnson o.fl., 1992; Bibb o.fl., 2001; Chase o.fl., 2007; Marie-Claire o.fl., 2004; Pulipparacharuvil o.fl., 2008; Toda o.fl., 2006; Yao o.fl., 2004; Ziolkowska o.fl., 2005). Þar sem margar af lífefnafræðilegum breytingum af völdum örvandi lyfja og morfíns eru svipaðar, verður mikilvægt að greina sérstök ópíat- og örvunarstýrð genamarkmið sem tengjast dendritískri virkni, þar sem þau geta veitt innsýn í almennt andstæð áhrif ópíata og örvandi lyfja á taugaboðefni. þáttur háð burðarvirkni.

Andstæðar formfræðilegar breytingar, sem valda ópíötum og örvandi áhrifum á heila, eru þversagnakennd þar sem lyfin tvö valda mjög svipuðum hegðunareinkennum. Til dæmis, sérstök meðferðaráætlun ópíata og örvandi lyfja, sem bæði leiða til hreyfitæmingar og svipaðs stigmagnunar sjálfsstjórnunar lyfja, veldur gagnstæðum breytingum á þéttleika hryggs í hryggnum í NAc (Robinson og Kolb, 2004). Þannig að ef þessar formfræðilegar breytingar eru mikilvægir miðlar fíknar, annað hvort verða þeir að hafa tvíátta eiginleika, þar sem breyting frá grunnlínu í báðar áttir framleiðir sömu hegðunar svipgerð, eða þau miðla aðgreindum hegðunar- eða öðrum svipgerðum sem ekki eru teknar með tilraunatækjum sem notuð eru . Að auki verður að líta á þessar niðurstöður í samhengi við umfjöllun um lyfjagjöf. Í rannsóknum okkar fengu dýr til dæmis stóra skammta af morfíni undir húð, sem stöðugt er sleppt úr ígræðslu frjókorna, sem er hugmyndafræði sem er meira í samræmi við ópíatþol og ósjálfstæði. Aftur á móti nota flest örvandi hugmyndafræði innspýting lyfsins einu sinni til nokkrum sinnum á sólarhring og leyfa blóðmagni að ná hámarki og fara aftur í upphafsgildi fyrir næstu gjöf, þvert á samræmi við lyfjaofnæmi. Mynstur ópíata og örvandi notkunar hjá mönnum geta verið mjög mismunandi frá manni til manns. Þess vegna munu framtíðarrannsóknir þurfa að taka á hegðunarvægi lyfjafyrirkominna formfræðilegra breytinga á umbunarsvæðum heila í tengslum við skammta og lyfjagjafafyrirmyndar sem endurspegla útsetningu sem sést hjá mönnum.

6. Hlutverk BDNF og merkjagildrur þess í uppbyggingu og hegðunarplastík af völdum lyfja

Tilkynnt er um breytingar á vaxtarþáttamerkjum sem eru stór þáttur sem hafa áhrif á uppbyggingu og atferlisplastleika sem tengist eiturlyfjafíkn. Rannsóknir á mönnum eru takmarkaðar. Breytingar af völdum lyfja í BDNF í sermi hafa sést hjá mönnum sem eru háðir kókaíni, amfetamíni, áfengi eða ópíötum (Angelucci o.fl., 2007; Janak o.fl., 2006; Kim og fleiri, 2005), en heimildin um þessa BDNF og mikilvægi þessara breytinga á upphaf og viðhaldi fíknar hafa haldist óljós. Það væri áhugavert í framtíðarrannsóknum að skoða BDNF og merkisferla þess í heilavef manna eftir fæðingu.

Undanfarinn áratug hefur vinna í nagdýrum komið á fót áhrifum BDNF á ýmsa fasa fíknarferlisins. Snemma rannsóknir sýndu að staðbundið innrennsli BDNF í VTA eða NAc eykur hreyfingu og gefandi viðbrögð við kókaíni, en alþjóðlegt tap BDNF hefur öfug áhrif (Hall o.fl., 2003; Horger o.fl., 1999; Lu et al., 2004). Nýlegri vinna hefur sýnt að sjálfsstjórnun kókaíns eykur merki BDNF í NAc (Graham et al., 2007). Að auki, innrennsli innan NAc BDNF styrkir sjálfsstjórnun kókaíns og kókaínsleit og bakslag, meðan innrennsli mótefna gegn BDNF, eða staðbundið rothögg bdnf gen í NAc (náð með veirutjáningu Cre recominase í floxed BDNF músum), hindrar þessa hegðun. Byggt á þessum rannsóknum, Graham og samstarfsmenn (2007) komist að þeirri niðurstöðu að losun BDNF í NAc við upphaf sjálfsstjórnunar kókaíns væri nauðsynlegur þáttur í fíknarferlinu.

Þessi gögn styðja þá skoðun að BDNF sé frambjóðandi sameind til að miðla skipulagsbreytingum á NAc taugafrumum sem framleiddar eru með langvarandi útsetningu fyrir kókaíni eða öðrum örvandi lyfjum. Samkvæmt þessari tilgátu, myndi örvandi örvun á merki BDNF í NAC örva aukningu á dendritic arborization af NAc taugafrumum, sem myndi liggja til grundvallar næmum hegðunarviðbrögðum við örvandi lyfjum sem og sterkum lyfjatengdum minningum sem skipta sköpum fyrir bakslag og fíkn. Í samræmi við þessa tilgátu eru niðurstöður frá ræktaðum hippocampal taugafrumum, þar sem sýnt hefur verið fram á að BDNF seyting örvar próteinmyndun sem er háð stækkun stakra tindarhryggja (Tanaka o.fl., 2008b). Veikleiki þessarar tilgátu er að það hafa ekki verið neinar bein tilraunakennd sönnunargögn um að endurbætur á dendritískum hryggjum NAc taugafrumna í sjálfu sér séu nauðsynlegar eða nægar fyrir næm svörun við lyfjum. Reyndar eru til gögn sem benda til flóknari tengsla á milli fyrirbæra tveggja: hömlun á Cdk5 í NAc hindrar getu kókaíns til að auka dendritic hrygg á NAc taugafrumum, þrátt fyrir þá staðreynd að slík hömlun eykur hreyfingu og gefandi viðbrögð við kókaíni (Norrholm o.fl., 2003; Taylor o.fl., 2007). Ljóst er að frekari vinna er nauðsynleg til að kanna sambandið milli þessarar uppbyggingar og hegðunarplastísku.

Önnur mikilvæg fyrirvörun við þessari tilgátu er að breytingar á merki BDNF geta valdið mjög mismunandi áhrifum á taugakerfi og hegðun eftir því hvaða heila svæði er skoðað. Nýlegar skýrslur hafa gert greinarmun á BDNF aðgerð í hippocampus á móti VTA (Berton o.fl., 2006; Eisch o.fl., 2003; Krishnan o.fl., 2007; Shirayama o.fl., 2002): BDNF innrennsli í hippocampus eru þunglyndislyf, en innrennsli BDNF í VTA eða NAc hefur áhrif á þunglyndislyf. Svipuð mynstur koma fram á fíknisviðinu. Athygli vekur að aukin BDNF í NAc eykur hegðun af völdum kókaíns (Graham et al., 2007; Horger o.fl., 1999), en í PFC bælir BDNF þessa sömu hegðun (Berglind o.fl., 2007). Ekki kemur á óvart að örvun BDNF með kókaíni er einnig stjórnað á mismunandi hátt á þessum tveimur heilasvæðum, mynstri sem styrkir enn frekar atferlismuninn (Fumagalli o.fl., 2007).

Bráðabirgðatölur hafa gefið vísbending um NFκB merki við stjórnun á uppbyggingu og hegðunarplastleika af kókaíni. Þrátt fyrir að ekki sé vitað um beina fyrirkomulagið sem þessar breytingar eiga sér stað, hefur fyrri vinna sýnt að p75NTR, sem er andstreymis NFκB, er staðbundið við samlíkinguna og að p75NTR virkjun með BDNF er nauðsynleg fyrir LTD. Þrátt fyrir að BDNF-TrkB milliverkanir hafi verið mikið rannsakaðar í fíkniefnamisnotkun, benda þessar upplýsingar til annarrar leiðar í gegnum NFκB sem ábyrgist frekari rannsókn. Í samræmi við þessa tilgátu höfum við nýlega tekið eftir því að veirumiðuð ofátækni á ríkjandi neikvæðum mótlyfjum á NFκB leiðinni í NAc kemur í veg fyrir getu langvarandi kókaíns til að auka þéttleika tindrænna hryggja á NAc MSN. Slík hömlun á NFκB merkjasöfnun dregur einnig úr næmni fyrir gefandi áhrifum kókaíns (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Þessi gögn, ólíkt aðstæðum fyrir Cdk5, sem vitnað er til hér að ofan, styðja tengsl milli aukinnar dendritic arborization og hegðunarnæmis fyrir kókaíni, en undirstrikar enn frekar flækjustig þessara fyrirbæra og þörf á frekari rannsóknum.

Þrátt fyrir að takmörkuð vinna hafi fjallað um mikilvægi taugaboðefnisþátta í ópíum-framkölluðu atferli, þá hefur vinnu frá rannsóknarstofu okkar afhjúpað hlutverk fyrir BDNF og eftirliggjandi IRS2-PI3K-Akt leið við stjórnun VTA dópamínvirkrar frumustærðar og síðari umbunarþol (Russo o.fl., 2007; Sklair-Tavron o.fl., 1996). Sérstaklega framleiðir langvarandi gjöf ópíata í nagdýrum umbunþol og líkamlegt ósjálfstæði á tiltölulega snemma tímabili sem hætt er við og talið er að það stuðli að því að lyfjahegðun aukist. Snemma tilrauna kom í ljós að innrennsli í VTA af BDNF kemur í veg fyrir lækkun á morfíni af völdum taugafrumna (Sklair-Tavron o.fl., 1996). Nýlega höfum við sýnt að tímalína verðlauna umburðarlyndis, mæld með skilyrðum staðvali, er samhliða tímalínu minni dópamínvirkra frumustærða og að þessi fyrirbæri eru miðluð með BDNF merkjasiglingum (Russo o.fl., 2007). Eins og áður sagði eru lífefnafræðilegu merkjaslóðirnar í VTA sem liggja aftan við BDNF og TrKB viðtakann stjórnaðir á mismunandi hátt með langvarandi morfíni: morfín virkjar PLCy (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), dregur úr virkni IRS – PI3K – Akt leiðarinnar (Russo o.fl., 2007; Wolf et al., 1999), og framleiðir breytileg áhrif á ERK (sjá hér að ofan). Í ljósi nýlegra sönnunargagna um að Akt stjórni stærð margra frumugerða í miðtaugakerfinu (Backman o.fl., 2001; Kwon o.fl., 2006; Kwon o.fl., 2001; Scheidenhelm o.fl., 2005), notuðum við veiru genaflutningartækni til að sýna beint að morfín framleiðir umburðarþol með því að hindra IRS2 – PI3K – Akt brautina og minnka stærð VTA dópamín taugafrumna. Þessi áhrif komu ekki fram með því að breyta ERK eða PLCγ merkjasendingum og bentu aftur á mikilvægi IRS – PI3K – Akt merkja fyrir þetta fyrirbæri. Framtíðarrannsóknir munu fjalla um mikilvægi BDNF og IRS – PI3K – Akt ferla við stigmögnun sjálfsstjórnunar ópíata, klínískt mikilvægara hugmyndafræði til að mæla fíkn. Meiri skilningur á andstreymisbreytingum á taugafrumum þáttum eða viðtaka þeirra og niðurstreymis markmiðum Akt mun taka á sérstökum aðferðum ópíum umbunaþols í fíknarlíkönum. Ennfremur verður mikilvægt að skilja hlutverk BDNF merkjanna við stjórnun VTA aðgerða innan taugarásarsamhengis. Í þessu sambandi er athyglisvert að taka það fram Pu o.fl. (2006) sýndi að eftir fráhvarf frá endurtekinni útsetningu fyrir kókaíni eru örvandi synapses á dópamín taugafrumum í VTA móttækilegri fyrir aukningu með veikum forstillingu á áreiti, áhrif sem krefjast innræns BDNF-TrkB merkja.

7. Hlutverk annarra taugafræðilegra þátta í lyfjaáhrifum af uppbyggingu og hegðun

Þó að ofangreind umfjöllun fjalli um BDNF og merkjasláttar þess eru vísbendingar um að nokkrir aðrir taugafrumumþættir og merkjaslóðir þeirra fyrir neðan hafi einnig áhrif á hegðun eða lífefnafræðileg viðbrögð við misnotkun lyfja. Sýnt hefur verið fram á að NT3, eins og BDNF, stuðlar að næmum svörum við kókaíni á vettvangi VTA (Pierce og Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Langvarandi gjöf morfíns eða kókaíns upp-stjórnar reglum um taugafrumum sem framkallaðir eru glal frumulína (GDNF) í VTA-NAc hringrásinni, sem aftur nær aftur og bælir hegðunaráhrif þessara misnotkunarlyfja (Messer o.fl., 2000). Amfetamín örvar grunntrefjavöxt vaxtarþáttar (bFGF) í VTA-NAc hringrásinni og bFGF rothögg músa hafa slævandi svörun við hreyfingu næmi sem framkallað er með endurteknum amfetamín sprautum (Flores o.fl., 2000; Flores og Stewart, 2000). Sýtókín, ciliary neurotrophic factor (CNTF), gefið beint í VTA, eykur getu kókaíns til að framkalla lífefnafræðilega aðlögun á þessu heila svæði; Kókaín eykur blóðfrumukrabbamein í gegnum Janus kinase (JAK) og merkjatæki og virkjara umritunar (STATs), áhrif sem styrktust af bráðu innrennsli CNTF (Berhow o.fl., 1996a). Það eru einnig vísbendingar um að langvarandi morfín breytir magni insúlínlíks vaxtarþáttar 1 (IGF1) í VTA og öðrum heila svæðum (Beitner-Johnson o.fl., 1992). Þessar einangruðu niðurstöður benda til þess að fjölbreytt úrval taugakerfisferla stjórni VTA-NAc virkni til að stjórna mýkt á misnotkun lyfja á flókin hátt og varpa ljósi á þörfina fyrir miklar framtíðarrannsóknir á þessu sviði.

8. Ályktanir

Undanfarinn áratug höfum við aukið skilning okkar á því hvernig misnotkun lyfja stjórna taugarafritunarferlum og formgerð fjölbreyttra taugastofna um umbunarkerfi heilans. Nýlegar framfarir í veiru genaflutningi gera kleift að beita sértækum niðurfelldum taugarafritunarpróteinum innan tiltekins heilasvæðis sem vekur áhuga full þróaðra fullorðinna dýra til að kanna tengsl lyfjamisnotkunar, formgerð taugafrumna og hegðunarplastleika. Með nýjum tvístróna veiruveirum er mögulegt að tjá prótein sem vinnur með taugarafritunarferlum sem og flúrljómandi próteini til að sjónmynda taugakerfið (Clark et al., 2002). Þannig, með bættum ónæmisgeðrofsefnafræðilegum tækni til að merkja ákveðna taugafrumum, er mögulegt að meta lyfjavirkjaðar formfræðilegar breytingar og tilheyrandi lífefnafræðilegar aðlögun í taugarafritun á frumugerðarsértækum hætti og afla þess vegna mikilvægra upplýsinga um lyfjavirkjun á ólíkum heila umbuna svæðum. Með því að nota þverfaglegar aðferðir með atferlisfræðilegum, lífeðlisfræðilegum, lífefnafræðilegum og formfræðilegum endapunktum verður sífellt meira mögulegt að skilgreina fyrirkomulag fíknar með mun meiri nákvæmni, þar með talið nákvæmlega hlutverk taugakerfisstuðils sem merki í reynsluháðri plastleika og fíknarferlinu. Þessi þekking getur leitt til þróunar á nýjum læknisfræðilegum inngripum til þess að staðla óheiðarlega mýkt sem myndast af misnotkun lyfja á umbunarsvæðum heila og þar með snúið við fíknarferlinu hjá mönnum.

Neðanmálsgreinar

Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.

Meðmæli

  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Innleiðing kjarnorkuþáttar-kappaB í kjarnaumbúðum með langvarandi gjöf kókaíns. J Neurochem. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  • Angelucci F, Ricci V, Pomponi M, Conte G, Mathe AA, Attilio Tonali P, Bria P. Langvarandi heróín og kókaín misnotkun er tengd minnkaðri sermisþéttni tauga vaxtarþáttar og taugaboðefnis í heila. J Psychopharmacol. 2007; 21: 820 – 825. [PubMed]
  • Asanuma M, Kadet JL. Aukning á metamfetamíni af völdum striatal NF-kappaB DNA-bindandi virkni er dregið úr í supergenoxídismútasa erfðabreyttum músum. Brain Res Mol Brain Res. 1998; 60: 305 – 309. [PubMed]
  • Backman SA, Stambolic V, Suzuki A, Haight J, Elia A, Pretorius J, Tsao MS, Shannon P, Bolon B, Ivy GO, Mak TW. Eyðing Pten í músarheila veldur flogum, ataxíu og göllum í líkamsstærð sem líkist Lhermitte-Duclos sjúkdómi. Nat Genet. 2001; 29: 396 – 403. [PubMed]
  • Barde YA, Edgar D, Thoenen H. Hreinsun nýs taugafrumuþáttar frá spendýraheilum. Embo J. 1982; 1: 549 – 553. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. Neurofilament prótein og mesólimbískt dópamínkerfi: algeng stjórnun með langvarandi morfíni og langvarandi kókaíni á rottum ventral tegmental svæði. J Neurosci. 1992; 12: 2165 – 2176. [PubMed]
  • Berglind WJ, Sjá RE, Fuchs RA, Ghee SM, Whitfield TW, Jr, Miller SW, McGinty JF. Innrennsli með BDNF í miðlæga forstilltu heilaberki bælir kókaínleit hjá rottum. Eur J Neurosci. 2007; 26: 757 – 766. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Kobierski LA, Hyman SE, Nestler EJ. Áhrif kókaíns á JAK-STAT ferli í mesólimbíska dópamínkerfinu. J Neurosci. 1996a; 16: 8019 – 8026. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. Reglugerð um ERK (utanfrumuvökvastýrður kínasa), hluti af taugaboðaflutningaskilinu, í mesólimbískum dópamínkerfi með langvarandi útsetningu fyrir morfíni eða kókaíni. J Neurosci. 1996b; 16: 4707 – 4715. [PubMed]
  • Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR, Nikolics K, Goeddel DV, Rosenthal A. Neurotrophin-5: skáldsaga taugafrumum þáttur sem virkjar trk og trkB. Neuron. 1991; 7: 857 – 866. [PubMed]
  • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Nauðsynlegt hlutverk BDNF í mesólimbískum dópamínleiðum í félagslegu ósigri streitu. Vísindi. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Áhrif langvarandi útsetningar fyrir kókaíni eru stjórnað af taugafrumum Cdk5. Náttúran. 2001; 410: 376 – 380. [PubMed]
  • Bolanos CA, Nestler EJ. Taugaboðakerfi í eiturlyfjafíkn. Neuromolecular Med. 2004; 5: 69 – 83. [PubMed]
  • Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. Fosfólípasi Cgamma á aðskildum svæðum á ventral tegmental svæðinu mótar að mismunandi leyti skapatengda hegðun. J Neurosci. 2003; 23: 7569 – 7576. [PubMed]
  • Bourne J, Harris KM. Lærðu þunnar spines að vera sveppir sem muna? Curr Opin Neurobiol. 2007; 17: 381 – 386. [PubMed]
  • Brami-Cherrier K, Valjent E, Garcia M, Pages C, Hipskind RA, Caboche J. Dopamine framkallar PI3-kínasa-sjálfstæða virkjun Akt í striatal taugafrumum: ný leið til að cAMP svörun frumefni fosfórýleringar. J Neurosci. 2002; 22: 8911 – 8921. [PubMed]
  • Chakravarthy S, Saiepour MH, Bence M, Perry S, Hartman R, Couey JJ, Mansvelder HD, Levelt CN. Postsynaptic TrkB merki hefur sérstök hlutverk í viðhald hryggs í sjónbarki fullorðinna og hippocampus. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 1071 – 1076. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Chao MV. Taugaboðefni og viðtakar þeirra: samleitnipunktur fyrir marga merkjaslóða. Nat séraungur. 2003; 4: 299 – 309. [PubMed]
  • Chase T, Carrey N, Soo E, Wilkinson M. Metýlfenidat stýrir virkni sem stjórnast á frumu- og stoðtengda samtengda en ekki heila-afleiddum taugakerfisþáttar genatjáningu í rottuþræðinum. Taugavísindi. 2007; 144: 969 – 984. [PubMed]
  • Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. Roförvun í útlimum snéri við skerðingu á frumustærð og jók BDNF stig á ventral tegmental svæði hjá langvinnum rottum sem fengu morfín. Brain Res. 2007; 1182: 90 – 98. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Clark MS, Sexton TJ, McClain M, Root D, Kohen R, Neumaier JF. Ofþrýstingur á 5-HT1B viðtaka í djúpum raphe kjarna með Herpes Simplex vírusa genaflutningi eykur kvíða hegðun eftir óhjákvæmilegt streitu. J Neurosci. 2002; 22: 4550 – 4562. [PubMed]
  • Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. A vaxtarörvandi þáttur einangraður frá Sarcom sem 37 og 180. Proc Natl Acad Sci US A. 1954; 40: 1014 – 1018. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Danzer SC, Kotloski RJ, Walter C, Hughes M, McNamara JO. Breytt formgerð hippocampal dentate kyrnisfrumuvökva og postynaptic skautanna eftir skilyrt eyðingu TrkB. Hippocampus 2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Diana M, Spiga S, Acquas E. Þrálátar og afturkræfar morfín afturköllun af völdum formfræðilegra breytinga á kjarnanum. Ann NY Acad Sci. 2006; 1074: 446 – 457. [PubMed]
  • Eisch AJ, Bolanos CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM, Barrot M, Verhaagen J, Nestler EJ. Taugahindrandi þáttur í heila í miðju heila kjarnans ferli: hlutverk í þunglyndi. Líffræðileg geðlækningar. 2003; 54: 994 – 1005. [PubMed]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Nefslæknisfræðilegur grundvöllur ávanabindandi hegðunar. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  • Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD. Forveri vaxtarþáttar fyrir taug er ríkjandi form vaxtarþáttar tauga í heila og er aukinn í Alzheimerssjúkdómi. Mol Cell Neurosci. 2001; 18: 210 – 220. [PubMed]
  • Ferrer-Alcon M, Garcia-Fuster MJ, La Harpe R, Garcia-Sevilla JA. Langtímastjórnun á merkjaþáttum adenýlýlsýklasa og mítógenvirkjuðs próteinkínasa í framhluta heilabarka hjá mönnum ópíatfíkla. J Neurochem. 2004; 90: 220 – 230. [PubMed]
  • Fiala JC, Allwardt B, Harris KM. Tindarhryggur skiptist ekki meðan á LTP eða þroska hippocampal stendur. Nat Neurosci. 2002; 5: 297 – 298. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Breytingar á BDNF og trkB mRNA eftir bráða eða næmandi kókaín meðferðir og afturköllun. Brain Res. 2006; 1071: 218-225. [PubMed]
  • Flores C, Samaha AN, Stewart J. Krafa um innrænan grunntrefjavöxt vaxtarþátt fyrir næmi fyrir amfetamíni. J Neurosci. 2000; 20: RC55. [PubMed]
  • Flores C, Stewart J. Basic vaxtarþáttur fibroblast sem miðill á áhrifum glútamats við þróun langvarandi næmni fyrir örvandi lyfjum: rannsóknir á rottum. Psychopharmaology (Berl) 2000; 151: 152 – 165. [PubMed]
  • Fumagalli F, Di Pasquale L, Caffino L, Racagni G, Riva MA. Endurtekin útsetning fyrir kókaíni mótar á annan hátt BDNF mRNA og próteinmagn í rottustríatum og forstilla barka. Eur J Neurosci. 2007; 26: 2756 – 2763. [PubMed]
  • Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. Virk BDNF virkni í kjarnabúum með kókaínnotkun eykur sjálfsstjórnun og bakslag. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029 – 1037. [PubMed]
  • Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y. Tímabundin hækkun á taugafrumum í próteinmagni í heila af völdum innan dólamínkerfisins mesolimbic eftir að kókaín hefur verið tekið út: afleiðingar vegna ræktunar á kókaínþrá. J Neurosci. 2003; 23: 742 – 747. [PubMed]
  • Hall FS, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. Minni atferlisáhrif kókaíns í arfblendnum heila-afleiddum taugafrumum þáttur (BDNF) knockout mýs. Neuropsychopharmology. 2003; 28: 1485 – 1490. [PubMed]
  • Hallbook F, Wilson K, Thorndyke M, Olinski RP. Myndun og þróun chordate neurotrophin og Trk viðtaka gena. Brain Behav Evol. 2006; 68: 133 – 144. [PubMed]
  • Harris KM. Uppbygging, þróun og plastleiki tregða. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 343 – 348. [PubMed]
  • Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Þrívíddar uppbygging tindarhryggs og samloka í hippocampus hjá rottum (CA1) á 15 degi eftir fæðingu og fullorðinsaldur: afleiðingar fyrir þroska synaptískrar lífeðlisfræði og langvarandi styrkingu. J Neurosci. 1992; 12: 2685 – 2705. [PubMed]
  • Hohn A, Leibrock J, Bailey K, Barde YA. Auðkenning og persónusköpun skáldsaga meðlimur tauga vaxtarþáttar / heila afleiddrar taugafrumuþáttafjölskyldu. Náttúran. 1990; 344: 339 – 341. [PubMed]
  • Holtmaat AJ, Trachtenberg JT, Wilbrecht L, Shepherd GM, Zhang X, Knott GW, Svoboda K. Tímabundnar og viðvarandi tindarhryggir í nýfrumulyfinu in vivo. Neuron. 2005; 45: 279 – 291. [PubMed]
  • Horch HW, Kruttgen A, Portbury SD, Katz LC. Óstöðugleiki barksterabindra og hryggs af BDNF. Neuron. 1999; 23: 353 – 364. [PubMed]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. Auka hreyfingarvirkni og skilyrt umbun til kókaíns með heila-unnum taugafrumum. J Neurosci. 1999; 19: 4110 – 4122. [PubMed]
  • Janak PH, Wolf FW, Heberlein U, Pandey SC, Logrip ML, Ron D. BIG fréttir í áfengisfíkn: nýjar niðurstöður um vaxtarþáttarleiðir BDNF, insúlín og GDNF. Alcohol Clin Exp Exp. 2006; 30: 214 – 221. [PubMed]
  • Jenab S, Festa ED, Nazarian A, Wu HB, Sun WL, Hazim R, Russo SJ, Quinones-Jenab V. Kókaín örvun ERK próteina í ryggisstríði Fischer rottna. Brain Res Mol Brain Res. 2005; 142: 134 – 138. [PubMed]
  • Johnson D, Lanahan A, Buck CR, Sehgal A, Morgan C, Mercer E, Bothwell M, Chao M. Tjáning og uppbygging mannlegs NGF viðtaka. Hólf. 1986; 47: 545 – 554. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Fíkniefni sem sjúkdómur í leiksviðum taugakerfinu. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
  • Kaplan DR, Hempstead BL, Martin-Zanca D, Chao MV, Parada LF. Trk frumfrumvarpa-afurðin: merki sem umbreytir viðtaka fyrir vaxtarþátt tauga. Vísindi. 1991; 252: 554 – 558. [PubMed]
  • Kim DJ, Roh S, Kim Y, Yoon SJ, Lee HK, Han CS, Kim YK. Hár styrkur taugafrumumþáttar í heila í plasma hjá notendum metamfetamíns. Neurosci Lett. 2005; 388: 112 – 115. [PubMed]
  • Klein R, Jing SQ, Nanduri V, O'Rourke E, Barbacid M. Trk proto-oncogene kóðar viðtaka fyrir vaxtarþátt tauga. Hólf. 1991; 65: 189 – 197. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plastleiki í taugahringjum og „dökku hliðinni“ eiturlyfjafíknar. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, Tamminga CA, Cooper DC, Gershenfeld HK, Nestler EJ. Sameindaaðlögun sem liggur að baki næmi og ónæmi gegn félagslegum ósigri á umbunarsvæðum heila. Hólf. 2007; 131: 391 – 404. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Endurgerð á krómatíni er lykillinn sem liggur til grundvallar plasti af völdum kókaíns í striatum. Neuron. 2005; 48: 303 – 314. [PubMed]
  • Kwon CH, Luikart BW, Powell CM, Zhou J, Matheny SA, Zhang W, Li Y, Baker SJ, Parada LF. Pten stjórnar reglum um taugafrumur og félagsleg samskipti hjá músum. Neuron. 2006; 50: 377 – 388. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kwon CH, Zhu X, Zhang J, Knoop LL, Tharp R, Smeyne RJ, Eberhart CG, Burger PC, Baker SJ. Pten stjórnar stærð taugafrumunnar: músamódel af Lhermitte-Duclos sjúkdómi. Nat Genet. 2001; 29: 404 – 411. [PubMed]
  • Lamballe F, Klein R, Barbacid M. trkC, nýr meðlimur í trk fjölskyldunni af týrósín prótein kínösum, er viðtæki fyrir taugaboðefni-3. Hólf. 1991; 66: 967 – 979. [PubMed]
  • Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. Einhver útsetning fyrir kókaíni eykur tjáningu BDNF og D3 viðtaka: afleiðingar fyrir lyfjameðferð. Neuroreport. 2005; 16: 175 – 178. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kókaín af völdum dendritic hryggmyndunar í D1 og D2 dópamínviðtaka sem innihalda miðlungs spiny taugafrumur í kjarna accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3399 – 3404. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. Reglugerð um lifun frumna með seyttum proneurotrophins. Vísindi. 2001; 294: 1945 – 1948. [PubMed]
  • Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A, Hofer M, Hengerer B, Masiakowski P, Thoenen H, Barde YA. Sameind klónun og tjáning á heila-unnum taugafrumum þáttur. Náttúran. 1989; 341: 149 – 152. [PubMed]
  • Liu QR, Lu L, Zhu XG, Gong JP, Shaham Y, Uhl GR. Nagdýrum BDNF genum, skáldsögumönnum, skáldsöguafbrigðum og reglugerð með kókaíni. Brain Res. 2006; 1067: 1 – 12. [PubMed]
  • Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. Utanfrumu merkisstýrða kínasa merkjaslóðin tekur þátt í mótun verðlauna morfíns af völdum mPer1. Taugavísindi. 2007; 146: 265 – 271. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Eitt innrennsli heila afleiddrar taugakerfisstuðnings inn á ventral tegmental svæði örvar langvarandi aukningu á kókaíni eftir leit. J Neurosci. 2004; 24: 1604 – 1611. [PubMed]
  • Maisonpierre PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM, Yancopoulos GD. Neurotrophin-3: taugafrumum þáttur sem tengist NGF og BDNF. Vísindi. 1990; 247: 1446 – 1451. [PubMed]
  • Majewska AK, Newton JR, Sur M. Endurnýjun á synaptic uppbyggingu í skynjúkdóma svæði í in vivo. J Neurosci. 2006; 26: 3021 – 3029. [PubMed]
  • Marie-Claire C, Courtin C, Roques BP, Noble F. Frumuheilbrigðafræðileg stjórnun með langvinnri morfínmeðferð í rottustriatum. Neuropsychopharmology. 2004; 29: 2208 – 2215. [PubMed]
  • Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. Uppbyggingargrundvöllur til langs tíma aukningar í stökum tindarhrygg. Náttúran. 2004; 429: 761 – 766. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • McGinty JF, Shi XD, Schwendt M, Saylor A, Toda S. Reglugerð um merkjasjúkdóma af völdum geðörvandi lyfja og genatjáningu í striatum. J Neurochem. 2008; 104: 1440 – 1449. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Messer CJ, Eisch AJ, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Shen L, Wolf DH, Westphal H, Collins F, Russell DS, Nestler EJ. Hlutverk GDNF í lífefnafræðilegum og hegðunaraðlögun að misnotkun lyfja. Neuron. 2000; 26: 247 – 257. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. In vivo stjórnun á utanfrumu merkisregluðum próteinkínasa (ERK) og próteinkínasa B (Akt) fosfórýleringu með bráðu og langvarandi morfíni. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 310: 774 – 782. [PubMed]
  • Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Tvívirkni háð formfræðilegri plastleiki í hippocampal taugafrumum. Neuron. 2004; 44: 759 – 767. [PubMed]
  • Nestler EJ. Sameindar aðferðir fíkniefna. J Neurosci. 1992; 12: 2439 – 2450. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molecular grundvöllur langvarandi plasticity undirliggjandi fíkn. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Útbreiðsla kókaíns af völdum dendritískra hryggja í kjarnaumbúðum er háð virkni cyclin-háð kinase-5. Taugavísindi. 2003; 116: 19 – 22. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. Mismunandi stjórnun á taugarafín- og trk viðtaka mRNA í catecholaminergic kjarna við langvarandi ópíatmeðferð og fráhvarf. J Neurosci. 1998; 18: 10700 – 10708. [PubMed]
  • Okamoto K, Nagai T, Miyawaki A, Hayashi Y. Hröð og viðvarandi mótun á gangamíni aktíns stjórnar reglum um samstillingu eftir samstillingu sem liggur til grundvallar tvíátta mýkt. Nat Neurosci. 2004; 7: 1104 – 1112. [PubMed]
  • Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. Aukfrumu merkisstýrð próteinkínös (ERK) og ERK kínasi (MEK) í heila: svæðisbundin dreifing og stjórnun með langvarandi morfíni. J Neurosci. 1995; 15: 1285 – 1297. [PubMed]
  • Peters A, Kaiserman-Abramof ÍR. Litla pýramýda taugafruma í heilaberki rottunnar. Perikaryon, dendrites og spines. Am J Anat. 1970; 127: 321 – 355. [PubMed]
  • Pierce RC, Bari AA. Hlutverk taugakerfisþátta í hegðunar- og taugafrumum af völdum psychostimulants. Séra Neurosci. 2001; 12: 95 – 110. [PubMed]
  • Pierce RC, Pierce-Bancroft AF, Prasad BM. Neurotrophin-3 stuðlar að því að hefja hegðun næmni fyrir kókaíni með því að virkja Ras / Mitogen-virkjuð prótein kínasa merkjatilfærsla. J Neurosci. 1999; 19: 8685 – 8695. [PubMed]
  • Pu L, Liu QS, Poo MM. BDNF-háð synaptísk næming í dópamín taugafrumum í miðhjálp eftir að kókaín er hætt. Nat Neurosci. 2006; 9: 605 – 607. [PubMed]
  • Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Sikder D, Dewey CM, Davis M, Greengard P, Nairn AC, Nestler EJ, Cowan CW. Kókaín stjórnar MEF2 til að stjórna synaptic og hegðunarplastík. Neuron. 2008 í blöðum. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Sjálfsstjórnun kókaíns breytir formgerð dendrítis og dendritískrar hryggjar í kjarna accumbens og nýfrumukrabbameins. Synapse. 2001; 39: 257 – 266. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Víðtæk en svæðisbundin áhrif af tilrauna- og sjálfstætt gefið morfíni á tindarhrygg í kjarna accumbens, hippocampus og nýfrumukrabbameins hjá fullorðnum rottum. Synapse. 2002; 46: 271 – 279. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Þrálátar byggingarbreytingar í kjarna accumbens og forstilla barka taugafrumum framleiddar af fyrri reynslu af amfetamíni. J Neurosci. 1997; 17: 8491 – 8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Breytingar á formgerð á dendrites og dendritic spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex eftir endurtekna meðferð með amfetamíni eða kókaíni. Eur J Neurosci. 1999a; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morphine breytir uppbyggingu taugafrumna í kjarna accumbens og nýfrumukrabbameins hjá rottum. Synapse. 1999b; 33: 160 – 162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Uppbyggileg mýkt í tengslum við váhrif á misnotkun lyfja. Neuropharmacology 47 Suppl. 2004; 1: 33 – 46. [PubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Barde YA. Binding taugafrumuþáttar í heila við tauga vaxtarþáttarviðtaka. Neuron. 1990; 4: 487 – 492. [PubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Gotz R, Barde YA. Binding taugaboðefnis-3 við taugafræðilega viðtaka þess og samspil við vaxtarþátt tauga og taugaboðefnisþátt í heila. Embo J. 1992; 11: 917 – 922. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, Russell DS, Neve RL, Eisch AJ, Nestler EJ. IRS2-Akt ferill í dópamín taugafrumum í heila legu stjórnar hegðun og frumuviðbrögðum við ópíötum. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 99. [PubMed]
  • Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. Bráð útsetning fyrir kókaíni breytir þéttleika hryggsins og langvarandi styrkingu á ventral tegmental svæðinu. Eur J Neurosci. 2007; 26: 749 – 756. [PubMed]
  • Scheidenhelm DK, Cresswell J, Haipek CA, Fleming TP, Mercer RW, Gutmann DH. Akt-háð frumustærðarreglugerð með viðloðunarsameindinni á glia gerist óháð fosfatidýlínósítóli 3-kínasa og Rheb merkjasendingum. Mol Cell Biol. 2005; 25: 3151 – 3162. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Scott J, Selby M, Urdea M, Quiroga M, Bell GI, Rutter WJ. Einangrun og kirni röð cDNA sem kóðar undanfara vaxtarþátta músa tauga. Náttúran. 1983; 302: 538 – 540. [PubMed]
  • Segal RA. Sértækni í taugaboðefni: þema og afbrigði. Annu séraður Neurosci. 2003; 26: 299 – 330. [PubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Utanfrumu-merkisstýrð mítógenvirkjaður prótein kínasahemill dregur úr hegðun af völdum amfetamíns og tjáningu taugapeptíða í striatum. Taugavísindi. 2006; 138: 1289 – 1298. [PubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Endurtekin meðferð með amfetamíni eykur fosfórýleringu utanfrumuvökvastýrðs kínasa, próteinkínasa B og sýklasa svörunarþáttar sem bindur prótein í rottuþránni. J Neurochem. 2007; 103: 706 – 713. [PubMed]
  • Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Taugadrepandi þáttur í heila framleiðir þunglyndislyf í hegðunarlíkön af þunglyndi. J Neurosci. 2002; 22: 3251 – 3261. [PubMed]
  • Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. Langvinnur morfín veldur sýnilegum breytingum á formgerð mesólimbísks dópamín taugafrumna. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 11202 – 11207. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Spiga S, Puddu MC, Pisano M, Diana M. Morfín völdum morfologískra breytinga á kjarnanum. Eur J Neurosci. 2005; 22: 2332 – 2340. [PubMed]
  • Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. Morfín afbrigðilegar afbrigðilegar afleiðingar í VTA: confocal laser skönnun smásjá. Eur J Neurosci. 2003; 17: 605 – 612. [PubMed]
  • Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Áhrif bráðs kókaíns á fosfórýlunarferli ERK og DARPP-32 í caudate-putamen Fischer rottna. Brain Res. 2007; 1178: 12 – 19. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Tada T, Sheng M. Sameindir fyrirkomulag mótefnamyndunar í hrygg. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16: 95 – 101. [PubMed]
  • Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Próteinmyndun og taugaboðháð byggingarplastleiki stakra dendritískra hryggja. Vísindi. 2008a; 319: 1683 – 1687. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Tanaka JI, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Protein Synthesis og neurotrophin-Dependent Structural Plasticity of Single Dendritic Spines. Vísindi 2008b [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Hömlun á Cdk5 í kjarna accumbens eykur hreyfingu og hvata til hvatningar kókaíns. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 4147 – 4152. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticity í mesólimbíska dópamínkerfinu og kókaínfíkn. Br J Pharmacol 2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW. Kókaín eykur hjólreiðar aktíns: áhrif í endurupptökulíkani eiturlyfjaleitar. J Neurosci. 2006; 26: 1579 – 1587. [PubMed]
  • Valjent E, síður C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Ávanabindandi og ekki ávanabindandi lyf valda sértækum og sértækum mynstur ERK virkjun í músum heila. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  • Valet E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Reglugerð um próteinfosfatasaskipti gerir samhliða dópamín- og glútamatmerkjum kleift að virkja ERK í striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • von Bohlen Und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K. TrkB en ekki trkC viðtökur eru nauðsynlegar til viðhalds á hippocampal hryggjum eftir fæðingu. Neurobiol öldrun 2007 [PubMed]
  • Wei Y, Williams JM, Dipace C, Sung U, Javitch JA, Galli A, Saunders C. Dópamín flutningavirkni miðlar amfetamín völdum hömlun á Akt í gegnum Ca2 + / calmodulin háðan kinase II háða vélbúnaði. Mol Pharmacol. 2007; 71: 835 – 842. [PubMed]
  • Williams JM, Owens WA, Turner GH, Saunders C, Dipace C, Blakely RD, Frakklandi CP, Gore JC, Daws LC, Avison MJ, Galli A. Hypoinsulinemia stýrir öfugri flutning dópamíns af völdum amfetamíns. PLoS Biol. 2007; 5: 2369 – 2378. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. Reglugerð á taugafrumum PLCgamma með langvarandi morfíni Brain Res. 2007; 1156: 9 – 20. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. Reglugerð á fosfólípasa Cgamma í mesólimbískum dópamínkerfi með langvarandi gjöf morfíns. J Neurochem. 1999; 73: 1520 – 1528. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, Torres GE, Grant SG, Caron MG. Auðkenning PSD-95 sem eftirlitsstofnunar á dópamín-miðluðu synaptic og atferlisplastleika. Neuron. 2004; 41: 625 – 638. [PubMed]
  • Zhang D, Zhang L, Lou DW, Nakabeppu Y, Zhang J, Xu M. Dópamín D1 viðtakinn er mikilvægur miðill fyrir genatjáningu af völdum kókaíns. J Neurochem. 2002; 82: 1453 – 1464. [PubMed]
  • Zhang X, Mi J, Wetsel WC, Davidson C, Xiong X, Chen Q, Ellinwood EH, Lee TH. PI3 kínasa tekur þátt í næmni kókaíns í hegðun og snýr því að sértækum heilaumhverfum. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 340: 1144 – 1150. [PubMed]
  • Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. Samdráttur í dendritískum hryggjum tengdum langvarandi þunglyndi á hippocampal synapses. Neuron. 2004; 44: 749 – 757. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Urbanski MJ, Wawrzczak-Bargiela A, Bilecki W, Przewlocki R. Morphine virkjar Arc tjáningu í músarstríum og í músum taugakrabbameini Neuro2A MOR1A frumur sem tjá mu-ópíóíð viðtaka. J Neurosci Res. 2005; 82: 563 – 570. [PubMed]
  • Zuo Y, Lin A, Chang P, Gan WB. Þróun langtíma stöðugleika tindar hryggs á ýmsum svæðum í heilabarki. Neuron. 2005; 46: 181 – 189. [PubMed]