Reward Network Skjótur Early Gene Tjáning í skapi (2017)

. 2017; 11: 77.

Birt á netinu 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstract

Undanfarna þrjá áratugi hefur komið í ljós að afbrigðileg virkni net samtengdra heilasvæða sem bera ábyrgð á vinnslu á launum og áhugasömum atferli liggur að baki ýmsum geðröskunum, þ.mt þunglyndi og kvíða. Það er einnig ljóst að breytingar af völdum streitu á virkni umbunanetsins sem liggja til grundvallar bæði eðlilegri og sjúklegri hegðun valda einnig breytingum á tjáningu gena. Hér reynum við að skilgreina umbunarbrautina og kanna þekkt og mögulegt framlag af verkunarháðum breytingum á tjáningu gena innan þessa hringrásar til streituvaldandi breytinga á hegðun sem tengjast geðröskun og andstæða sumum þessara áhrifa við þau sem eru af völdum útsetningar. að misnotkun fíkniefna. Við leggjum áherslu á röð strax snemma gena sem stjórnast af streitu innan þessa brautar og tengingar þeirra, bæði vel kannaðar og tiltölulega nýjar, við hringrásaraðgerðir og síðari umbunartengda hegðun. Við komumst að þeirri niðurstöðu að IEGs gegni lykilhlutverki í streituháðum endurbótum á umbunarbrautum og að þau geti þjónað sem innrás í sameinda-, frumu- og hringrásarstig á etiologíu og meðferð geðraskana.

Leitarorð: þunglyndi, umbunarkerfi, strax snemma gen (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, accumbens, hippocampus, skapraskanir

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Taugahringrás hefur þróast til að umbuna hegðun sem stuðlar að líkamsrækt við þróun með ánægju tilfinningum, hvetja einstaka lífverur til að meta gildi og endurtaka aðgerðir sem auka líkurnar á því að fjölga erfðaefni sínu. Þetta getur falið í sér að stunda kynlíf, borða ákveðna matvæli, sjá um afkvæmi eða stunda félagslegar athafnir. Hins vegar getur nútíma mannlegt umhverfi, fullt af auðlindum og aðgengi að ánægjulegu áreiti, gert kleift að auka launavinnslu til að framkalla illar aðgerðir, svo sem of mikið of fíkn í fíkniefni eða kynlíf (Berridge og Kringelbach, ). Aftur á móti stuðlar skortur á vinnslu umbóta við anhedonic einkenni geðraskana eins og þunglyndis (Nestler, ; Luking o.fl., ), og núverandi meðferð og rannsóknir á geðsjúkdómum beinast að brautinni sem liggur að baki umbuninni og þeim aðferðum sem geta stuðlað að gallavinnslu.

Gefandi hegðun verður studd vegna þess að hún er styrkt. Þetta ferli krefst þess að þeir: (1) veki jákvæðar tilfinningar (ánægja), (2) örvi nám og (3) framkalli viðbótar fullkomnandi hegðun (þ.e. að borða, afrita, hafa samskipti osfrv.). Þannig verður verðlaunahringrásin að samþætta upplýsingar frá heilauppbyggingum sem knýja tilfinningar um ánægju, myndun og geymslu minninga og ákvarðanatöku og hegðun. Það hefur orðið æ ljósara á síðustu tveimur áratugum að breytingar á genafritun innan þessa umbunarkerfi stuðla að þróun geðraskana (Nestler, ). Þessar breytingar sem tengjast sjúkdómnum geta falið í sér eins margvíslegar aðferðir og breytingu á históni og DNA, tjáningu RNA sem ekki eru kóðaðir, og örvun og virkni uppskriftarstuðla (Dalton o.fl., ; Geaghan og Cairns, ; Nestler, ). Tjáning margra umritunarþátta sem taka þátt í þessum ferlum er vel stjórnað af taugafrumum og slíkir uppskriftarþættir tilheyra flokki sameinda sem kallast strax snemma gen (IEGs). Þessar IEG-lyf eru sérstaklega aðlaðandi fyrirkomulag fyrir sjúkdóma sem tengjast svæfingu, þar sem taugafrumum í umbunarbraut er breytt í mörgum gerðum þunglyndis (Russo og Nestler, ; Lammel o.fl., ), og þannig er tjáning margra IEG-flokka stjórnuð í sömu gerðum (Reul, ; Nestler, ). Þess vegna er það áríðandi að við afhjúpum stjórnun IEG í umbunarkerfi við bæði grunn- og sjúkdómsástand til að afhjúpa algera geðraskanir hjá mönnum. Þessi endurskoðun mun fjalla um framfarir í að bera kennsl á reglugerð og niðurföll markmið IEGs innan heilasvæða sem samanstanda af umbunarkerfi og núverandi sönnunargögn sem tengja IEG umbunarbrautir við streituviðbrögð og skapraskanir.

The barka-basal ganglia umbun net

Meginatriðið í umbunarbrautunum er losun dópamíns (DA) frá taugafrumum í ventral tegmental area (VTA) í limbískum heila svæðum sem stjórna spá, skynjun og vinnslu gefandi áreitis. VTA DA taugafrumur hafa meiriháttar áætlun um forrétta heilaberki (PFC; mesókortílsbraut) og kjarna accumbens (NAc; mesolimbic leið), en einnig varpað til hippocampus, amygdala og nokkurra annarra framheilasvæða. Talið er að Mesocortical DA taki þátt í tilfinningalegum viðbrögðum og stjórnun á vitsmunum (Nestler o.fl., ), meðan mesolimbic DA er venjulega tengdur við umbun og áhugasama hegðun. Mesolimbic DA losun virkjar dópamínviðtaka (DRs) á NAc miðlungs spíta taugafrumum (MSNs), GABAergic frumur sem samanstanda af tveimur að mestu leyti aðskildum þýði sem tjáir aðallega annað hvort D1 eða D2 DRs (Surmeier o.fl., ; Lobo, ). D1 MSN samanstanda af „beinni“ leiðinni, sem eykur að lokum hjartaþræðingu á meðan barkaþræðingamyndun myndar „óbeina“ leið, sem hefur í för með sér minnkaðan hjartaþræðingu. Vegna þess að D2 DR eykur svörun gagnvart glutamatergic örvun meðan D1 DRs draga úr þessum glutamate örvun auðveldar VTA DA losun beina leiðina meðan verið er að hemla á óbeina leið, með sameinuðum áhrifum aukins barkstýris drifs.

NAc MSNs fá glutamatergic aðföng frá nokkrum barkstera og útlimum, þar á meðal miðlæga og hliðarskipting PFC, ventral hippocampus (vHPC), basolateral amygdala (BLA), og medial thalamus (Sesack og Grace, ; Floresco, ). PFC aðföng í NAc stjórna markmiðstengdri hegðun, svo sem að leita og neyta efna / athafna sem tengjast umbun, þ.mt mat, kynlíf, eiturlyf og félagsleg samskipti (Kalivas o.fl., ; Gruber o.fl., ), sem veitir „stjórnunarstjórn“ sem þarf til að skipuleggja og framkvæma aðgerðir til að fá umbun. vHPC aðföng til NAc veita væntanlega upplýsingar um áhrif á gildissvið staða í geimnum og fyrri reynsla af tilfinningalegu námi. Þetta á bæði við um jákvætt og neikvætt tilfinningalegt ástand, þ.e. nám sem byggir á umbun og andúð, þ.mt samhengisháð hræðsluástandi, fóðrunarhegðun og viðbrögð við misnotkun lyfja (Vezina o.fl. ; Fanselow, ; Kanoski og grill, ). Þótt almenn BLA virkni og BLA áætlanir til margra annarra heila svæða stjórna ótta sem tengjast námi og hegðun, glutamatergic aðföng frá BLA á NAc MSN auka laun um leit og styðja jákvæða styrkingu (Ambroggi o.fl., ; Stuber o.fl., ; Janak og Tye, ).

Mörg þessara innsláttarsvæða NAc glutamatergic verkefna einnig hvert við annað og NAc MSN senda og taka á móti GABAergic áætlun til og frá VTA líka. Þetta hefur í för með sér flókið bónusnet fyrir barkalyf (cesack og Grace, ; Floresco, ), þar sem einfölduð útgáfa er kynnt hér (mynd (Mynd1A) .1A). Endanlegt hlutverk þessa netkerfis er að stjórna og samþætta barkstera / útlimum glutamatergic merki sem tákna framkvæmdastjórn, minni og tilfinningar með dópamínvirku umbun vinnslu til að stjórna thalamocortical framleiðsla sem knýr hegðun. Mikilvægt er að mörg svæðin sem taka þátt í þessum hringrás gangast undir langtímabreytingar á genatjáningu og frumuaðgerðir, oft vegna streituáhrifa, sem geta valdið skapstengdum kvillum, og þessar breytingar eru að hluta til vegna afbrigðilegrar tjáningar. og virkni IEGs. Þetta er sérstaklega áberandi í breytingum af völdum streitu sem byggir á taugafrumum fyrir umbunanet.

Mynd 1  

Cortico-basal ganglia umbunanet. (A) The nucleus accumbens (NAc) sameinar glutamatergic aðföng (rauða) sem stjórna staðbundnum (ventral hippocampus, vHPC), tilfinningalegum (basolateral amygdala, BLA) og framkvæmdum (forstilla heilaberki, PFC) hegðun og ...

Langvinnur félagslegur ósigur streita, nagdýr líkan af þunglyndi, veldur aukningu á þéttleika hryggs hryggs í NAc MSNs (mynd (Mynd1B) .1B). MSN dendritic spines eru burðarvirki fylgni glutamatergic aðföng, og fjöldi og lögun hryggja tákna fjölda og styrk þessara einstaka aðföng. Aukinn hryggþéttleiki sem sést hefur í NAc eftir langvarandi félagslegt ónæmisálag (CSDS) stafar fyrst og fremst af fjölgun stubbískra hryggja, sem eru óþroskaðir, og engin breyting er á þroskuðum sveppalaga hrygg (Christoffel o.fl., ). Stubby spines tengjast minni þéttleika postsynaptic (PSDs) og veikari viðbragða við glútamati, en aukning á þéttleika þeirra eftir streitu gæti verið aukning á merkjum glutamatergic til NAc og því fylgir reyndar aukning á fjölda (en ekki amplitude) smávægilegra örvandi postsynaptískra möguleika (mEPSPs; Christoffel o.fl., ). Til viðbótar við streituþættir eins og CSDS, eykur gjöf geðörvandi lyfja eins og kókaín einnig þéttleika hryggjarðar, aðallega vegna aukningar á fjölda þunnra hryggja (Robinson og Kolb, ; Russo o.fl., ), lögun sem einnig er talin óþroskuð. Öfugt við streitu eykur gjöf örvandi lyfja flækjustig í hrygg í NAc MSN, þar sem mörg hrygg sýna greni með mörgum höfðum (Robinson og Kolb, ; Mynd Figure1B) .1B). Þessi aukning á margbreytileika gæti verið endurskipulagning og aukning á sinaptic merkjasendingum, sem bendir til breytinga á virkni hringrásarinnar eftir reynslu af lyfjum. Margar genafurðir geta verið þátttakandi í stjórnun á tindarhryggum í álagi og lyfjum sem verða fyrir áhrifum, þar á meðal nokkur IEG sem fjallað er um hér að neðan (td belowFosB, CREB; Maze o.fl., ; Russo o.fl., ). Betri skilningur á tengslunum milli IEG-tjáningar og uppbyggingar og hagnýtur mýkt í umbunarkerfinu skiptir sköpum fyrir þróun skilnings okkar á skapferli og fíkn.

cAMP svörunarþáttbindandi prótein (CREB)

CREB er umritunarstuðull sem binst við canonical cAMP svörunarþáttinn (CRE) í DNA sem svar við virkjun merkjaslóða sem felur í sér cAMP, Ca2+/ calmodulin, eða ýmsir vaxtarþættir og / eða frumur. CREB örvun afritunar markgena (mynd (Figure2) 2) er stjórnað af fosfórýleringu við serín 133 með próteinkínasa A (PKA, neðan við cAMP), Ca2+/ calmodulin-háð prótein kinase IV (CaMKIV, neðan við Ca2+), og / eða MAP kínasa merki (niður eftir vaxtarþáttum og frumum; Kida og Serita, ). Ser133 fosfórýlering stuðlar að milliverkunum við CREB-bindandi prótein (CBP), sem er mikilvægt skref til að virkja umritun (Chrivia o.fl., ). Fyrstu og umfangsmestu rannsóknirnar á hlutverki CREB í taugafrumustarfsemi miðuðu við stjórnun þess á umritun gena sem liggja til grundvallar langtímauppbyggingu synapses og minnismyndunar. CREB er mikilvægt fyrir minni og synaptic plasticity í hryggleysingja sjávar snigill Aplysía (Dash o.fl., ; Kandel, ) og ávaxtaflugu (Yin o.fl., ), og langtímaminni er skert hjá músum með CREB-tap á virkni, en auknar í músum sem vinna að virkni CREB, aðallega vegna hlutverks þess í hippocampus (dregið saman í Kida og Serita, ).

Mynd 2  

Merkisleiðir sem leiða til CREB virkjunar. Utanfrumu merki og breytingar á hugsanlegum himna virkja viðtaka og rásir þar á meðal: G-próteinbundin viðtaka (GPCR), NMDA gerð glútamatviðtaka (NMDAR), spennu hlið Ca2+ rásir (VGCC), ...

CREB er örvað í NAc með útsetningu fyrir ýmsum streituvaldandi áhrifum og virkjun þess í NAc hefur verið tengd við margvísleg tilfinningaleg viðbrögð, þar sem almenn samstaða er um að langvarandi virkjun CREB í NAc leiði til svæfingar meðan hömlun á CREB virkni í NAc stuðlar að umbun (Barrot o.fl., ; Carlezon et al., ). Þar að auki virðist skert CREB virkni í NAc hafa þunglyndislyf eins og mörg þunglyndislíkön (Pliakas o.fl., ; Conti o.fl., ; Newton o.fl., ; Covington o.fl., ), sem bendir til þess að CREB örvun af streitu í NAc geti stuðlað að orsök þunglyndis. Hins vegar virðist hið gagnstæða með tilliti til kvíða eins og hegðun, þar sem aukin virkni NAc CREB virðist kvíða meðan hömlun NAc CREB ýtir undir kvíða (Barrot o.fl., , ; Wallace et al., ), sem bendir til þess að meðferð með NAc CREB virkni gæti ekki verið einföld meðferðarleið til að meðhöndla geðsjúkdóma.

Öfugt við virkni þess í NAc, veldur CREB virkjun í hippocampus geðdeyfðaráhrifum (Chen o.fl., ), og það er örugglega framkallað í hippocampus með margvíslegum þunglyndismeðferðum (Nibuya o.fl., ; Thome o.fl., ). Eitt af mörgum greindum markgenum CREB er heila-afleiddur taugafrumum þáttur (BDNF), og BDNF er einnig framkallað í hippocampus af þunglyndislyfjum (Nibuya o.fl., ) og það er lykillinn sem fær þunglyndislyf (Björkholm og Monteggia, ). Þessi CREB-BDNF leið hefur verið sett fram til að framkalla taugafrumvarp í hippocampal sem lykilatriði í þunglyndislyfjum (Duman, ; Carlezon et al., ). Því fylgir að vanstarfsemi CREB í hippocampus getur verið undirliggjandi bæði þunglyndis og sums af vitsmunalegum vanvirkni tengdum langvarandi streitu sem oft er samsuða með geðraskanir (Bortolato o.fl., ). Það er einnig mikilvægt að hafa í huga að CREB stjórnar tjáningu margra annarra IEG sem tengjast streituviðbrögðum og þunglyndi, þar með talið FosB, c-fos og Arc (sjá hér að neðan), og getur því virkað sem skipulagsstjóri á verkunarháða uppskrift viðbrögð við streitu í gegnum umbunarbrautina.

AP-1 prótein — c-fos, FosB / ΔFosB, júní

Virkjandi prótein 1 (AP1) er flókið sem samanstendur af heteródímerum milli Fos fjölskyldupróteina, Jun fjölskyldupróteina, Jun dimerization próteinum og / eða virkja umritunarstuðul (ATF) prótein sem þegar þau eru sett saman virka sem öflugir og sértækir eftirlitsaðgerðir á umritun gena. Dæmigert AP1 flókið samanstendur af Fos-Jun heteródímerum sem nota leucín rennilásar sem eru til staðar í báðum próteinum til dimerization og grunn svæði sem hefur samskipti við DNA. Fos fjölskyldan umritunarþátta samanstendur af c-fos, FosB (og sundurbrigði þess, ΔFosB og Δ2ΔFosB), Fra1 og Fra2, sem öll eru framkölluð með taugafrumum. c-fos er framkallað tímabundið og öflugt og helmingunartíminn er frá mínútum upp í nokkrar klukkustundir (Sheng og Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara o.fl., ), og er tilgáta um að miða við fjölbreytt úrval gena sem tengjast aðgreining á frumum, þróun frumna og myndun, synaptískri plastleika og námi (Alberini, ; Vestur og Greenberg, ). Skýr tenging þess við frumuvirkni hefur leitt til þess að hún hefur verið notuð sem merki fyrir virkjun heilasvæðisins við margvíslegar atferlis- og lífeðlisfræðilegar aðstæður, en óyggjandi vísbendingar um c-fos-sértæk genamarkmið hafa enn ekki verið gefin og bein hlutverk þess í taugafrumum fall er áfram óskýr. Það er framkallað í gegnum umbunarbrautina með nánast öllum tilfinningalegum áreitum (Kovács, ; Cruz o.fl., ; Nestler, ), en starfræn hlutverk þess í geðröskun og svörun gegn þunglyndislyfjum er ekki vel skilið.

FosB er kóðað af FosB gen og deilir mörgum einkennum með c-fos: FosB hefur litla basaltjáningu og örvast tímabundið og öflugt af taugavirkni (Nestler o.fl., ), með svipaðan stuttan helmingunartíma í frumum og c-fos (Dobrazanski o.fl., ; Ferrara o.fl., ; Ulery o.fl., ). Safn afbrigði af FosB genafrit framleiðir ótímabært stöðvunarkóði sem leiðir til styttu ΔFosB próteins, sem skortir tvö c-endaleg degron lén sem lána það aukinn stöðugleika (Carle o.fl., ). Flest önnur IEG hafa helmingunartíma nokkrar klukkustundir en ΔFosB hefur óvenju langan helmingunartíma, allt að 7 daga in vivo (Hope o.fl., ; Andersson o.fl., ; Ulery-Reynolds o.fl., ), sem gerir það að merki af langvarandi taugafrumuvirkni. ΔFosB er framkallað í gegnum umbunarbrautina með langvarandi streitu (Perrotti o.fl., ) og langvarandi þunglyndislyf (Vialou o.fl., ), og eins CREB (sem er nauðsynleg fyrir ΔFosB örvun, Vialou o.fl., ), hegðunaráhrif tjáningar þess eru mismunandi eftir heilasvæðum. Í NAc er ΔFosB af völdum langvarandi félagslegrar ósigursálags og framköllun þess er meiri hjá dýrum sem eru seig á hegðunaráhrif streitu en hjá þeim sem eru næm fyrir þunglyndis svipaða svipgerð (Vialou o.fl., ). Ennfremur, ΔFosB örvun í NAc stuðlar að seiglu við langvarandi streitu og er nauðsynleg fyrir þunglyndislyf áhrif SSRI eins og flúoxetín (Vialou o.fl., ), greinilega með mótun á tjáningu AMPA viðtaka undireininga og eftirspeglun á epigenetic á tjáningu CaMKIIa (Vialou o.fl., ; Robison o.fl., ). Örvun þess með streitu hjá seigum músum virðist vera sértæk fyrir D1 tegund MSN í NAc, en lægra stig örvunar sést hjá D2 tegund MSN af næmum músum (Lobo o.fl., ). Reyndar virðist sértæk yfirtjáning ΔFosB í D1 MSN hafa þunglyndisáhrif (Vialou o.fl., ; Muschamp o.fl., ; Donahue o.fl., ), og það breytir uppbyggingu glutamatergic samsýni á þessum sérstöku taugafrumum. Δ FosB stuðlar að tjáningu óþroskaðra þunnra og stubbaðs tindarhryggs og samhliða aukningu á hljóðlausum myndun, í D1 en ekki D2 MSNs (Grueter o.fl., ), sem bendir til þess að það breyti sértækum glútamatergískum aðföngum á NAc beina leið til að framleiða taugafrumur, með því að breyta verðlaunavinnslu beint.

Í Medial PFC, ΔFosB er valið af völdum músa sem eru næmir fyrir langvarandi félagslegu ósigur streitu (Vialou o.fl., ). Ennfremur, í beinni andstöðu við áhrif þess í NAc D1 MSN, ΔFosB hömlun í mPFC taugafrumum stuðlar að seiglu við langvarandi streitu, en ΔFosB ofþrýstingur knýr næmi, að minnsta kosti að hluta til með því að örva kólecystokinin-B viðtakann (Vialou o.fl., ). Áhrifin virðast vera miðluð af ΔFosB tjáningu í mPFC taugafrumum sem varpa til NAc, með áherslu á mikilvægi eðlis virkniháðrar genatjáningar innan umferðarliða. Við tilkynntum nýlega að osFosB tjáning í hippocampus er mikilvæg fyrir margs konar nám (Eagle o.fl., ), en hlutverk hippocampal ΔFosB í streituviðbrögðum og skapröskun, bæði á staðnum og í áætlunum til NAc eða PFC, er enn óþekkt.

Serum svörunarstuðull (SRF)

SRF er umritunarstuðull sem binst sérstaklega við svörunarþáttinn í sermi sem finnast í örvum margra annarra IEG og fjölda hjartasértækra gena (Knöll og Nordheim, ). Í fullorðnum heila er SRF nauðsynlegt fyrir tjáningu af völdum gena og synaptískan plastleika en ekki til að lifa í taugafrumum (Ramanan o.fl., ). Með miðlun sinni á tjáningu og virkni frumu-stoðtengdra próteina virðist SRF eiga sinn þátt í að umbreyta synaptískri virkni í plasticity-tengda byggingarbreytingar í taugakerfi (Knöll og Nordheim, ), sem gerir það að hugsanlegum leikmanni í virkni-háðri genatjáningu sem liggur að baki streituvaldandi breytingum á umbunarbrautum. Reyndar örvar SRF í NAc seiglum músum eftir langvarandi félagslegt ósigur streitu og það binst FosB verkefnisstjóri og eykur umritun gensins (Vialou o.fl., ). Síðari SRF-háð streituöflun ΔFosB skiptir sköpum fyrir seiglu svipgerðina, og ólíkt kókaínháð örvun ofFosB, virðist óháð CREB aðgerðum við FosB verkefnisstjóri (Vialou o.fl., , ).

Prótein-1 (Egr-1) snemma vaxtarsvörunar

Egr-1, einnig þekktur sem sink fingur prótein 268, er verkunarháður taugafritunarstuðull sem binst DNA í gegnum þrjú mismunandi sink fingur lén. Það virðist gegna hlutverki í taugafrumum (Knapska og Kaczmarek, ), ef til vill með reglugerð sinni um tjáningu synaptobrevin II (Petersohn og Thiel, ). Egr-1 er framkallað í hippocampus af völdum bráðs streitu, eins og þvingaðs synda í rottum, með virkjun flókins epigenetic verkunar sem stafar af virkjun hippocampal glucocorticoid viðtakans (GR) (samantekin í Reul, ). MAPK merki niður fyrir GRs rekur MSK1 og Elk-1 virkni, leið einnig upp fyrir CREB og c-fos örvun. Þetta er hlynntur Ser10 fosfórýleringu og Lys14 asetýleringu af históni 3 við Erg-1 genörvunarvélina, sem leiðir til slakrar krómatíniþjöppunar, breytinga á DNA metýleringu og Erg-1 tjáningu (Gutièrrez-Mecinas o.fl., ; Saunderson o.fl., ). Þessi áhrif vara í að minnsta kosti daga í heila og geta verið ábyrg fyrir síðari breyttum viðbrögðum við þvinguðum sundum, ef til vill undirliggjandi langvarandi örvun örvæntingar, einkenni geðraskana. Reyndar minnkar tjáning Egr-1 bæði í hippocampus og PFC með félagslegri einangrun (Ieraci o.fl., ), sem gefur til kynna að það geti stuðlað að langtímabreytingum á skapi vegna langvarandi streitu. Í framtíðinni verður mikilvægt að ákvarða hvort áhrif Egr-1 tjáningar í hippocampus eigi sér stað vegna breytinga á hippocampal áætlun til eða frá öðrum umbunarbrautum, svo sem NAc.

Egr-3, sem sameinast Egr-1 og er einnig framkallað á virkniháðan hátt, hefur nýlega verið bendlað við margs konar geðraskanir. Mörg skotmörk Egr-3 fela í sér Arc (Li o.fl., ), rædd hér að neðan, svo og NMDA og GABA viðtakareiningar (Roberts o.fl., ; Kim o.fl., ), sem bendir til þess að það geti stuðlað að örvandi / hamlandi jafnvægi í umbunarbrautum. Upphafsrannsóknir sem notuðu SNP í Egr-3 geninu fundu hugsanlega tengsl við geðhvarfasjúkdóm barna (Gallitano o.fl., ). Nýlegri rannsókn notaði gögn í stórum stíl um microarray og kom í ljós að Erg-3 gæti gegnt mikilvægu hlutverki við aðgreining PFC umritunarneta hjá sjúklingum með geðhvarfasjúkdóm (Pfaffenseller o.fl., ). Ennfremur benda nagdýrarannsóknir til þess að Egr-3 geti legið til grundvallar nokkrum af áhrifum clozapins við að meðhöndla bæði geðrof og geðhvarfseinkenni (Gallitano-Mendel o.fl., ; Williams o.fl., ), sem bendir til að frekari rannsókn á Egr-3 geti skilað gagnrýnni innsýn í orsök geðraskana.

NPAS4

Taugafrumum PAS lénsprótein 4, eða NPAS4, er verkunarháður umritunarstuðull sem eingöngu er gefinn upp í taugafrumum. Nauðsynlegt er fyrir eðlilega þróun hindrandi interneurons sem og taugafrumplast sem svar við reynslu (Lin o.fl., ; Ploski o.fl., ; Ramamoorthi o.fl., ; Sim o.fl., ). Þar sem NPAS4 er framkallað bæði í örvandi og hindrandi taugafrumum og byrjar að gera greinilegar hylki í hverri frumugerð (Spiegel o.fl., ), það er talið stjórna örvandi og hamlandi jafnvægi innan hringrásar (Bloodgood o.fl., ). Afmörkuð markmið NPAS4 neðansjávar fela í sér heilaafleiddan taugafrumum þátt (BDNF) í örvandi taugafrumum og FERM og PDZ lén sem innihalda prótein 3 (Frmpd3) í hamlandi taugafrumum (Spiegel o.fl., ).

Í HPC krefst NPAS4 örvun með bæði synaptískri styrkingu og þunglyndisferlum MAPK og PI3K leiðum (Coba o.fl., ), sem bendir til tengil við að virkja aðrar IEG, svo sem CREB. Streita miðlar beint NPAS4 örvun þar sem örvandi bindandi sykursterakviðtæki binst NPAS4 kynningu til að draga úr tjáningu þess við brátt streitu (Furukawa-Hibi o.fl., ). Eftir langvarandi streitu er NPAS4 mRNA verulega minnkað í hippocampus ungum músum og þessi NPAS4 skortir seiði þróuðu vitsmunalegan skort á fullorðinsárum (Ibi o.fl., ; Yun o.fl., ; Coutellier o.fl., ). Þessar langtímabreytingar geta komið fram með reglum um erfðaefni, þar sem NPAS4 verkefnisstjórinn hefur nokkrar CpG eyjar og streita eykur metýleringu á þessum stöðum (Furukawa-Hibi o.fl., ). Nokkrir stofnar af dýrum, þar á meðal SERT knockout rottur og Flinders Sensitive Line, hafa sýnt fylgni milli lítils NPAS4 tjáningar, þunglyndislegrar hegðunar og þunglyndislyfjaónæmis (Guidotti o.fl., ; Bigio o.fl., ). Mikið af þessari vinnu hefur verið unnið í HPC og frekari rannsókna er þörf til að einkenna hlutverk NPAS4 á NAc og öðrum umbunarsvæðum í samhengi við sömu þunglyndislíkön. Ennfremur, NPAS4 er stjórnað upp í NAc eftir útsetningu fyrir misnotkun lyfja (Guo o.fl., ), en er hlutverk í viðbrögðum við lyfjum eða hegðun sem liggur að baki fíkn er ennþá óþekkt.

Virkni stjórnað frumu-tengd prótein (Arc)

Bogi er sveigjanlegt, mát, fjölliða prótein sem hefur samskipti við marga aðila (Myrum o.fl., ; Zhang et al., ). Með þessum milliverkunum þjónar Arc til að viðhalda fosfórýleringu á aktínfjölliðunarstuðlinum kófílíni, varðveita óvirka form þess og styrkir þannig fjölliðun aktíns (Messaoudi o.fl., ). Með þessum hætti stuðlar Arc að því að örva þunna, óþroskaða dendritic hrygg, aðgerð sem er deilt með ΔFosB (sjá hér að ofan). Mikilvægt er að Arc er einnig staðfærður að þéttleika postsynaptic þar sem það gegnir mikilvægu hlutverki í innviði AMPA viðtaka (Chowdhury o.fl., ) og stuðlar að myndun óþroskaðra dendritískra hryggja (Peebles o.fl., ) og langvarandi þunglyndi (LTD; Bramham o.fl., ).

Nýlegar vísbendingar benda til þess að tjáning og virkni boga geti tengst mörgum þáttum þunglyndis. Í ýmsum rottum og músum hugmyndafræði, er Arc stöðugt framkallað um heilaberki og hippocampus af bráðu álagi, en getur verið upp- eða niður stjórnað af langvinnum streituvaldandi eftir ráðleggingum (Elizalde o.fl., ; Molteni o.fl., ; Boulle o.fl., ). Að auki bendir mikill meirihluti rannsókna á að langvarandi þunglyndismeðferð örvar tjáningu á boga um nagdýrabark og hippocampus og að framkallaður álag á boga á tilteknum heilasvæðum virðist spá fyrir um síðari áhrif streitu á vitræna virkni (dregið saman í Li o.fl. , ). Þannig virðist mögulegt að bogi af völdum streitu- eða þunglyndislyfja geti skipt sköpum við endurgerð á myndunarferli umbunarbrautar, ef til vill í glútamatergískum aðföngum til NAc eða tenginga milli annarra barka og basal-ganglia svæða, en frekari rannsókna verður nauðsynleg til að ákvarða nákvæmlega framlag Arc-tjáningar til streituviðbragða og skapraskana.

Homer1a

Homer1 prótein virka fyrst og fremst sem vinnupalla sem miðla milliverkunum og staðsetningum annarra taugafrumna, þar með talið metabótrópískum glútamatsviðtökum (td mGluR1 og mGluR5), IP3 viðtaka, Shank og fleiri. Stutta sundurafbrigðið af Homer1, Homer1a, er framkallað af taugafrumuvirkni og virkar sem ríkjandi neikvætt til að loka á samspil langra, myndandi virkra skeytaafbrigða (Homer1b og Homer1c) með eðlilegum bindlum sínum í gegnum samkeppni um EVH1 bindissíður. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að Homer1a tekur saman mGluR viðtaka frá merkjasendingum frá neðan (Tu et al., ) sem og valda lækkun á stærð og þéttleika tindarhryggs (Sala o.fl., ) með því að hindra Shank-miðun á samstillingu. The Homer1 gen er haft í för með sér við smit af meiriháttar þunglyndi með erfðamengi sem tengjast samtímis rannsóknum á taugamyndun (Rietschel o.fl., ). Í endurteknu þvinguðu sundmúsarlíkani af þunglyndi minnkar Homer1a í heilaberki og því er snúið við útsetningu þunglyndislyfja (Sun o.fl., ). Athyglisvert er að Homer1b og 1c eru framkallaðir í HPC vegna félagslegrar ósigursálags (Wagner o.fl., ), og að auka stig þeirra í hlutfalli við Homer1a gæti virkað sem vélbúnaður við seiglu. Þetta er vegna þess að of tjáning á Homer1a í HPC músum stuðlar að næmi fyrir félagslegu ósigri streitu, þar sem ofdreifing dýra sýnir aukna hegðun örvæntingu og minna virka bregðast við hegðun (Wagner o.fl., ). Hjá hópunum er Homer1a framkallað af geðrofslyfjum sem virka við dópamínviðtaka (skoðað í Iasevoli o.fl., ), en enn verður að afhjúpa hvaða hlutverk Homer1a hefur í meðhöndluðum hegðunarviðbrögðum við lögbann við álagi og misnotkun lyfja.

Framúrskarandi spurningar og framtíðarleiðbeiningar

Þrátt fyrir uppsafnaða vísbendingu um IEG innleiðingu innan umbunarrásar hjá nagdýramódelum og sjúklingum með geðraskanir, skiljum við enn ekki alveg framlag IEGs til að umbuna virkni hringrásar og sjúklegrar hegðunar. Nauðsynlegt næsta skref er að miða við IEG í sérstökum taugahringrásum. Slík aðferð hefur verið erfið með klassískum aðferðum en nýlegar framfarir í frumumerkingum og frumu- og hringrásarsértækri meðferð eru spennandi leiðir til að takast á við nokkrar gagnrýnar framúrskarandi spurningar.

Eru sérstök hlutverk fyrir IEG í sérstökum taugafrumum?

Framkvæma IEGs sömu aðgerðir í öllum taugafrumutegundum? Vegna þess að sum IEG örvast dreifðara samanborið við önnur (td NPAS4), getur þýðing IEG-tjáningar við skapraskanir verið bundin við örvun þeirra í sérstökum frumum. Erfðabreyttar músalínur sem leyfa sértæka ofþjáningu eða rothögg IEGs í taugafrumum sem framleiða sértæk taugaboðefni (þ.e. DAT-Cre eða GAD-Cre) eða tjá sérstaka viðtaka (þ.e. D1-Cre eða D2-Cre) verða mikilvægt tæki í framtíðar rannsóknum . Ennfremur, með því að tengja þessar línur við Cre-háða veiru vektorum, mun það takast á við hlutverk IEGs í einstökum taugategundum með bæði staðbundnum og tímabundnum sértækum.

Hvert er hlutverk IEGs í tilteknum heilarásum?

Þrátt fyrir að hægt sé að virkja IEG á mörgum heilasvæðum til að bregðast við álagi eða lyfjum, þá skiptir ekki máli þeirra í hringrásum sem liggja að baki fíkn og hegðun þunglyndis. Til að meta framlag virkjaðra IEG-svítna innan mesolimbísks og barkstýringa til frumustarfsemi og hegðunar dýra, verður nýjar aðferðir við afturvirkar veiruvektora mikilvægar. Til dæmis, með því að sameina afturvirkan vírus sem tjáir Cre sem er sprautað inn í marksvæði eins og NAc og staðbundið sem tjáir vírus sem ofprýfir IEG sem vekur áhuga á Cre-háðan hátt sprautað inn í ventral HPC, mætti ​​mæla áhrif IEG á aðgerðina af HPC taugafrumum sem sérstaklega varpa til NAc, svo og síðari hegðun dýrsins (mynd (Mynd3A) .3A). Að öðrum kosti, með því að sameina afturgradaða tjáningu Cas9 ensímsins og staðbundna tjáningu leiðbeiningar-RNA, væri hægt að nota CRISPR-miðlaðar klippingu á IEG til að ákvarða hringrásarsértækt hlutverk þess (mynd (Figure3B), 3B), aðferð sem hópurinn okkar og aðrir stunda. Auðvitað væri hægt að sameina þessar aðferðir með erfðabreyttum Cre bílalínum sem lýst er hér að ofan til að leyfa frumugerð og hringrásarsértæk meðferð á IEG, mikilvæg skref til að skilja okkar hlutverk í meinafræði geðsjúkdóma.

Mynd 3  

Hugsanlegar aðferðir við hringrásarsértækar yfirheyrslur á IEG aðgerð. (A) Aðaldráttur sem sýnir samsetningu retrograde Cre vírusa (grænn) sprautað í marksvæði eins og NAc með staðbundinni vírus sem tjáir IEG á Cre háðan hátt sprautað ...

Hver eru genamarkmið IEG í tilteknum frumugerðum og hringrásum?

Þó að það sé mikilvægt að skilja hlutverk IEGs í tilteknum frumutegundum, taugafrumum og sértækum hringrásum, gera mörg IEG ólíkleg lyfjafræðileg markmið til meðferðar á geðsjúkdómum, þar sem þau gegna oft mikilvægu hlutverki á heilaumhverfi sem ekki eru sjúkdómar og önnur. vefjum. Hins vegar getur afhjúpað genamarkmið IEG umritunarþátta, eins og Fos fjölskyldupróteina eða NPAS4, leitt í ljós gagnrýna miðla meinafræði sem eru auðveldari fyrir lyfjafræðilega meðferð. Nýjar framfarir í sniðum á genatjáningu, eins og að þýða ríbósómatísk hreinsun (TRAP; Heiman o.fl., ), eru nægjanlega sveigjanleg og sterk til að hægt sé að beita þeim á Cre-háð frumu- og hringrásarsértækar aðferðir sem lýst er hér að ofan (Lobo, ; McCullough o.fl., ), og byrjaðir til notkunar í Cre-háðum sérsniðnum aðferðum (Sakurai o.fl., ). Með því að nota Cre-háða fréttamúsarlínur sem tjá GFP-merktar ríbósóm í samsettri meðferð með Retrograde Cre vírusum mun það vera kleift að skilgreina TRAP-snið á genatjáningu (mynd (Mynd3C) .3C). Með því að sameina slíka nálgun með músum sem flæddu fyrir tiltekna IEG mun það síðan gera kleift að meta framlag þess IEG til hringrásarsértækrar genatjáningar í tengslum við streitu eða lyf. Við spáum því að slíkar aðferðir muni afhjúpa nýjar afurðir gena sem liggja að baki skapi eða efnisnotkunarsjúkdómum sem gætu verið lyfjafræðilega aðgengileg markmið fyrir nýjar meðferðir.

Ályktanir

Ljóst er að útsetning fyrir streituvaldandi atburðum í lífinu eykur hættu á geðsjúkdómum, og margar forklínískar og færri rannsóknir eftir fæðingu sem dregnar eru saman hér benda til þess að þetta geti að hluta til stafað af uppbyggingu álags vegna endurbóta á umbunarbrautum sem ekið er af IEG-tjáningu. Fyrir sum þessara IEG, eins og CREB, Homer1a og ΔFosB, liggja vísbendingar fyrir hlutverkum sínum í álagssvörum, mörgum þáttum skapatruflana, eiturlyfjafíkn og jafnvel þunglyndismeðferð, og áskorunin liggur nú í að samþætta aðgerðir sínar á heilasvæðum. og frumutegundir sem taka þátt og ákvarða markmið þeirra sem liggja að neðan til að afhjúpa hugsanleg ný lyfjamarkmið. Fyrir önnur IEG, svo sem Egr-1, NPAS4, og Arc, framköllun þeirra með streitu gerir það að verkum að þær sameindir hafa áhuga á rannsóknum á geðröskun, en orsakatengsl við þunglyndistengda hegðun hafa enn ekki verið afhjúpuð og haldið áfram rannsókn á hlutverki þeirra í þarf að nota umbunarbúnað. Í öllum tilvikum hefur komið í ljós að álagsháð endurbygging á umbunarbrautum, og sérstaklega glutamatergic aðföngum til NAc, er mikilvægur þáttur í þróun þunglyndis- og fíknartengdra svipgerða og að IEG gegnir lykilhlutverki í þetta ferli og getur veitt leið til sameinda-, frumu- og hringrásarstiganna á geðröskun á geðröskun og meðferð.

Höfundarframlag

CM, EW og AR rannsökuðu, skrifuðu og ritfærðu handritið.

Fjármögnun

Þessi vinna var styrkt með verðlaunum til AR frá National Institute of Mental Health (1R01MH111604-01) og Whitehall Foundation (2013-08-43).

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Skýringar

Þessi grein var studd af eftirfarandi styrkjum:

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall Foundation10.13039/100001391 2013-08-43.

Meðmæli

  • Alberini CM (2009). Umritunarþættir í langtímaminni og synaptic plasticity. Physiol. Séra 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolateral amygdala taugafrumur auðvelda umbun-leitandi hegðun með spennandi kjarna accumbens taugafrumum. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Tímaferli atalFosB-svipaðs ónæmisviðbragða og frdynorfíns mRNA stigs eftir að meðferð með langvarandi dópamínlækkandi meðferð var hætt. Evr. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, o.fl. . (2002). CREB virkni í kjarna accumbens skeljar stjórnar hliðun hegðunarviðbragða við tilfinningalegum áreiti. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, o.fl. . (2005). Reglugerð um kvíða og upphaf kynferðislegrar hegðunar hjá CREB í kjarnanum. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Ánægjukerfi í heilanum. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, o.fl. . (2016). Epigenetics og orkulyf í vöðva hippocampus miðla skjótum þunglyndislyfjum: Afleiðingar fyrir meðferðarþol. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - lykilgjafi af þunglyndislyfjum. Taugalyfjafræði 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Virkniháð uppskriftarstuðull NPAS4 stjórnar lénssértækri hömlun. Náttúra 503, 121 – 125. 10.1038 / eðli12743 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Hugræn truflun við meiriháttar þunglyndisröskun: nýjasta klínísk endurskoðun. Taugakerfi miðtaugakerfi Misklíð. Lyfjamarkmið 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., o.fl. . (2014). Truflanir á hjarta- og hegðunarfærum í músalíkani af umhverfisálagi: normalisering með agómelatíni. Þýddu. Geðlækningar 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., o.fl. . (2010). Arc synaptic minni. Útg. Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​o.fl. . (2007). Proteasome-háð og ósjálfstætt kerfi fyrir óstöðugleika FosB: auðkenning FosB degron lén og afleiðingar fyrir Δ FosB stöðugleika. Evr. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Mörg andlit CREB. Þróun Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Tjáning á cAMP svörunarþáttnum sem bindur prótein (CREB) í hippocampus framleiðir þunglyndislyf. Biol. Geðlækningar 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., o.fl. . (2006). Arc / Arg3.1 hefur samskipti við frumueyðandi vélar til að stýra AMPA viðtakasölu. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, o.fl. . (2011). IkappaB kínasi stjórnar félagslegum ósigri af völdum synaptísks og hegðunarplastgervis. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosfórýrað CREB binst sérstaklega við kjarnapróteinið CBP. Náttúra 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Þingmaður Coba, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinase net sameina snið af N-metýl-D-aspartat viðtakamiðluðum genatjáningu í hippocampus. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP svörunarþáttbindandi prótein er nauðsynleg fyrir uppbyggingu á umritun taugaboðefna í heila, en ekki hegðunar- eða innkirtlasvörun við þunglyndislyfjum. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4 skortur eykur viðkvæmni fyrir ungum streitu hjá músum. Verið. Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, o.fl. . (2011). Hlutverk fyrir bælingu histónmetýleringu í viðkvæmni vegna kókaíns vegna streitu. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Notkun c-fos til að rannsaka taugasamsetningar í fíknibrautum vegna barkæða og fæðingar. Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetics og þunglyndi: aftur hinna kúguðu. J. hafa áhrif. Misklíð. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Innspýting cAMP-móttækilegs þáttar í kjarna Aplysia skyntaugafrumna hindrar langtímaframkvæmd. Náttúra 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Báðar afurðir fosB-gensins, FosB og stutt form þess, FosB / SF, eru afritunarvirkjar í trefjakímfrumum. Mol. Hólf. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Áhrif strífræns Δ FosB ofþrýstings og ketamíns á félagslegt ósigur streituvaldandi anedonia hjá músum. Biol. Geðlækningar 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Þunglyndi: tilfelli af taugafrumum og dauða? Biol. Geðlækningar 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, o.fl. . (2015). Reynsluháð örvun hippocampal ΔFosB stjórnar námi. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., o.fl. . (2010). Reglugerð um merki á aðgerð í músum með þunglyndi: langvarandi vægt streitu og minnkuð tjáning á VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Samhengishræðsla, gestalt minningar og hippocampus. Verið. Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., o.fl. . (2003). Uppbyggingarákvörðunaraðilarnir sem bera ábyrgð á niðurbroti C-Fos próteinsins eru mismunandi eftir tjáningarskilyrðum. Ókógen 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Kjarninn samanstendur: tengi milli vitundar, tilfinninga og athafna. Annu. Séra Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Streita eykur DNA metýleringu á taugafrumum PAS lén 4 (Npas4) gen. Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Aðdráttarbæling bælinga á taugafrumum PAS lén 4 (Npas4) gena með streitu í gegnum bindingu örvandi bundins sykursteraviðtaka við örvandi þess. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Fjölskyldubundin rannsókn á tengslum við snemma vaxtarsvörunargen 3 við geðhvarfasjúkdómi I hjá börnum. J. hafa áhrif. Misklíð. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Mýs sem skortir skjótt snemma gen Egr3 svara andstæðingur-árásargjarn áhrifum clozapins en eru tiltölulega ónæm fyrir slævandi áhrifum þess. Neuropsychopharmology 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). ÖrRNA og eftirreglur aðgreining í geðlækningum. Biol. Geðlækningar 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Kjarninn búinn: skiptiborð fyrir markstýrða hegðun. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB mótar á mismunandi hátt kjarna accumbens beina og óbeina ferli. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., o.fl. . (2012). Þroskaáhrif serótónín flutningsaðila á tjáningu npas4 og GABAergic merkja: mótun með þunglyndismeðferð. Neuropsychopharmology 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, o.fl. . (2012). Aðlögun Npas4 próteins tjáningu með langvarandi gjöf amfetamíns í rottum kjarna accumbens in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., o.fl. . (2011). Langvarandi hegðunarviðbrögð við streitu fela í sér bein samspil sykurstera viðtaka við ERK1 / 2-MSK1-Elk-1 merkjasendingar. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Frumugerðarsértæk mRNA hreinsun með því að þýða ríbósóm sæknihreinsun (TRAP). Nat. Siðareglur. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vona að BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., o.fl. . (1994). Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-líkum próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Dópamínviðtaka undirtegundir stuðla að örvun Homer1a: innsýn í geðrofsmeðferð. Framsk. Neuropsychopharmacol. Biol. Geðlækningar 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., o.fl. . (2008). Félagsleg einangrun sem orsakar skerðingu á taugamyndun hippocampal tengist skorti á staðbundinni minni og tilfinningatengdri hegðun hjá ungum músum. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Félagslegt einangrunarvald framkallar kvíða-þunglyndisleg hegðun og breytingar á genum tengdum taugaplasticity hjá fullorðnum karlmúsum. Taugaplast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Frá hringrás til hegðunar í amygdala. Náttúra 517, 284 – 292. 10.1038 / eðli14188 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Óviðráðanleg hvatning í fíkn: meinafræði í forrétthyrningi-uppsveiflu glútamatsendinga. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Sameindalíffræði minni: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 og CPEB. Mol. Heilinn 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Hippocampus framlög til að stjórna fæðuinntöku: mnemonic, neuroanatomic og innkirtla aðferðir. Biol. Geðlækningar 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Hagnýt hlutverk CREB sem jákvæðar eftirlitsstofnanir við myndun og aukningu minni. Brain Res. Naut 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, o.fl. . (2012). Taugahlutfallsþáttur í heila notar CREB og Egr3 til að stjórna NMDA viðtakastigum í barksterum. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Gen fyrir taugastífnun í spendýraheilanum: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Framsk. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Hagnýtur fjölhæfni umritunarþátta í taugakerfinu: SRF hugmyndafræði. Þróun Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos sem umritunarstuðull: streituvaldandi (endur) sýn ​​frá hagnýtu korti Neurochem. Alþj. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Boðið umsögn c-Fos sem umritunarstuðull: streituvaldandi (endursýnt) mynd frá hagnýtu korti. Neurochem. Alþj. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Framfarir í skilningi á geðsjúkdómum: optogenetic dissection í taugrásum. Gen Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Taugaplasticity tengd boga geni er beint umritunar markmið snemma vaxtarsvörunar (Egr) umritunarþátta. Mol. Cell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Gagnrýnt mat á virknistýrðu frumudreifitengdu próteini (Arc / Arg3.1) er ætlað hlutverk við að stjórna dendritískri mýkt, hugrænum ferlum og skapi í dýramyndum þunglyndis. Framan. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, o.fl. . (2008). Virkni-háð stjórnun á hamlandi þróun myndunar með Npas4. Náttúra 455, 1198 – 1204. 10.1038 / eðli07319 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Sameindarsnið á striatonigral og striatopallidal miðlungs spiny taugafrumum fortíð, nútíð og framtíð. Alþj. Séra Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, o.fl. . (2013). Δ FosB örvun í undirstríði með miðlægum spiny taugafrumum sem svar við langvarandi lyfjafræðilegu, tilfinningalegu og optogenetic áreiti. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Verðlaun vinnsla og hætta á þunglyndi þroskast. Trends Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, o.fl. . (2010). Nauðsynlegt hlutverk histónmetýltransferasa G9a í plasti af völdum kókaíns. Vísindi 327, 213 – 216. 10.1126 / vísindi.1179438 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Brúa bilið: í átt að frumugerðarsértækum skilningi á taugrásum sem liggja að baki óttahegðun. Neurobiol. Læra. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., o.fl. . (2007). Viðvarandi nýmyndun Arc / Arg3.1 stýrir langtíma styrkingu styrkingar með stjórnun á staðbundinni fjölliðun aktíns í dentate gyrus in vivo. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., o.fl. . (2010). Mældar þunglyndismús með skertri tjáningu á sykursteraviðtaka sýna breytta streituháða stjórnun á heila-unnum taugafrumum þáttar og virkni-stjórnað frumu-tengdum prótíni. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). Δ FosB eykur gefandi áhrif kókaíns en dregur úr þunglyndisáhrifum kappa-ópíóíðviðtakaörva U50488. Biol. Geðlækningar 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., o.fl. . (2015). Bogi er sveigjanlegt mátprótein sem er fær um að snúa við sjálf-fákeppni. Lífefnafræðingur. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Hlutverk verðlaunahringrásar heilans í þunglyndi: umritunaraðferðir. Alþj. Séra Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: eftirlitseftirlit með streitu og þunglyndissvörun. Evr. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molecular Neuropharmology: A Foundation for Clinical Neuroscience, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill menntun, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: sameindamiðill langtíma tauga- og atferlisplastleika. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., o.fl. . (2002). Hömlun á bindandi próteini eða dynorphin í cUMP svörunarþáttum í kjarna accumbens framleiðir þunglyndislyf eins. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Reglugerð um BDNF og trkB mRNA í rottum heila með langvarandi flogaköstum og þunglyndislyfjum. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Langvinn gjöf þunglyndislyfja eykur tjáningu cAMP svörunarþátta bindandi próteins (CREB) í hippocampus hjá rottum. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Bogi stjórnar formgerð hryggjar og heldur stöðugleika netsins in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, o.fl. . (2004). Innleiðing ΔFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Hlutverk sink-fingurpróteina Sp1 og zif268 / egr-1 við umritunarreglugerð á synaptobrevin II geninu. Evr. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., o.fl. . (2016). Mismunandi tjáning eftirlitsstofnana í forstillingarbarki sjúklinga með geðhvarfasjúkdóm: mögulegt hlutverk snemma vaxtarsvörunargen 3. Þýddu. Geðlækningar 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Breytt svörun gagnvart kókaíni og aukin hreyfanleiki í þvinguðu sundprófi í tengslum við hækkaða cAMP svörunarþáttbindandi próteintjáningu í kjarnaaðstöðu. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Prótein 4 (Npas4) fyrir taugafrumum er krafist fyrir nýjar og virkjaðar óttaminningar. PLOS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, o.fl. . (2011). Npas4 stjórnar eftirlitsforriti í CA3 sem þarf til að mynda samhengisminni. Vísindi 334, 1669 – 1675. 10.1126 / vísindi.1208049 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, o.fl. (2005). SRF miðlar virkni af völdum genatjáningar og synaptískra plastleika en ekki lífvænleika taugafrumna. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Gerð minningar um streituvaldandi atburði: ferð um erfðaefni, genafritun og merkjaslóða. Framhlið. Geðlækningar 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., o.fl. . (2010). Erfðafræðileg samtök-, afritunar- og taugamyndunarrannsóknir hafa áhrif á HOMER1 í orsök þunglyndis. Biol. Geðlækningar 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, o.fl. . (2005). Egr3 örvun GABRA4 örvunarvirkni sem verkunarháttur til að framkalla vökvun af völdum GABA (A) viðtaka alfa4 undireiningartjáningar. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Breytingar á formgerð á dendrites og dendritic spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex eftir endurtekna meðferð með amfetamíni eða kókaíni. Evr. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., o.fl. . (2014). Flúoxetín breytir eftir erfðabreytileika Breytir CaMKIIα örvanum í kjarna accumbens til að stjórna ΔFosB bindingu og þunglyndislyf áhrif. Neuropsychopharmology 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Heilinn umbunir rafrásir í geðsjúkdómum. Nat. Séra Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Hin fíkna myndun: fyrirkomulag samstillingar og burðarvirkni í kjarnaaðstöðu. Þróun Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, o.fl. . (2016). Að handtaka og vinna að virkjuðum taugafrumum með CANE afmarkar hypothalamic félags-ótta hringrás. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Hömlun á mótefnamyndun hrygg hryggs og synaptic smit með próteini sem framkalla virkni Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., o.fl. . (2016). Erfðatjáning og framkoma streitu valda stýringu með DNA metýleringu og framboði metýlgjafa í dentate gyrus. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basal ganglia umbunanet: örrásir. Neuropsychopharmology 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Reglugerð og virkni c-fos og annarra tafarlausra gena í taugakerfinu. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Aukin frumuhleðsla örvar sinaptic breytingar í nýjum taugafrumum í fullorðins dentate gyrus sem þurfa Npas4. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, o.fl. . (2014). Npas4 stýrir örvandi-hindrandi jafnvægi innan taugakerfis með frumugerðarsértækum genaforritum. Hólf 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., o.fl. . (2011). Hrífandi flutningur frá amygdala til kjarna accumbens auðveldar leitun launa. Náttúra 475, 377 – 380. 10.1038 / eðli10194 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., o.fl. . (2011). Aukning á örvun á barkstigi í pýramýdafrumum fylgir þunglyndislægri hegðun hjá músum: rannsókn á segulörvun á heilaæðum. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 og D2 dópamínviðtaka mótun á stafrænu glutamatergic merki í striatal miðlungs spiny taugafrumum. Þróun Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., o.fl. . (2000). cAMP svörunarþátta-miðluð genafritun er uppstýrt með langvarandi þunglyndismeðferð. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., o.fl. . (1998). Homer bindur ný prólínríkt mótíf og tengir 1 metabótrópískar glútamatviðtökur við IP3 viðtaka. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Reglugerð um ΔFosB stöðugleika með fosfórýleringu. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosfórun á ofFosB miðlar stöðugleika þess in vivo. Taugavísindi 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Umhverfissértæk krossofnæmi milli hreyfivirkjandi áhrifa morfíns og amfetamíns. Pharmacol. Lífefnafræðingur. Verið. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, o.fl. . (2014). Frumbyggjandi barksterarás vegna þunglyndis- og kvíða sem tengjast hegðun með kólecystokiníni: hlutverk ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, o.fl. . (2012). Bæði prótein í sermi og cAMP svörunarþátt bindandi prótein eru bæði nauðsynleg til að örva kókaín á osFosB. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., o.fl. . (2010b). Sermisviðbragðsstuðull stuðlar að seiglu við langvarandi félagslegu álagi með örvun ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, o.fl. . (2010a). Δ FosB í umbunarbrautum heila miðlar seiglu við streitu og svörun þunglyndislyfja. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., o.fl. . (2015). Mismunandi framköllun FosB ísóforma um heila með flúoxetíni og langvarandi streitu. Neuropharmacology 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., o.fl. . (2015). Homer1 / mGluR5 virkni stjórnar veikleika gagnvart langvarandi félagslegu álagi. Neuropsychopharmology 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, o.fl. . (2009). Reglugerð CREB um spennu í kjarnaaðstöðu miðlar félagslegri einangrun af völdum hegðunarskorts. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Taugafruma - Stýrð genafritun við myndun og vitræna virkni. Cold Spring Harb. Perspekt. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, o.fl. . (2012). Lækkað magn serótónín 2A viðtaka liggur undir ónæmi Egr3-skortra músa gagnvart hreyfingu og kúzapíni. Neuropsychopharmology 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, o.fl. . (1994). Innleiðing ríkjandi neikvæðs CREB transgen hindrar sérstaklega langtímaminni í Drosophila. Hólf 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., o.fl. . (2010). Langvinnt aðhaldsálag hefur áhrif á taugakerfið og hippocampus-háð hræðsluminni hjá músum: hugsanleg þátttaka í heila-sértækum umritunarstuðli Npas4. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., deildarstjóri MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., o.fl. . (2015). Uppbyggingargrundvöllur boga við bindandi prótein: afleiðingar fyrir vitsmunalegan sjúkdóm. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]