Streituvaldandi staðbundin skynjun á amfetamíni hjá fullorðnum, en ekki hjá ungum rottum, tengist aukinni tjáningu DeltaFosB í Nucleus Accumbens (2016)

Abstract

Þrátt fyrir að klínískar og forklínískar vísbendingar bendi til þess að unglingsaldur sé áhættutími fyrir þróun fíknar, eru undirliggjandi taugakerfi að mestu óþekkt. Streita á unglingsárum hefur mikil áhrif á eiturlyfjafíkn. Hins vegar er lítið vitað um aðferðirnar sem tengjast samspili streitu, unglingsárs og fíknar. Rannsóknir benda á ΔFosB sem mögulegt markmið fyrir þetta fyrirbæri. Í þessari rannsókn voru rottur á unglingum og fullorðnum (dagur 28 eftir fæðingu og 60, hvor um sig) aðhalds í 2 klst. Einu sinni á dag í 7 daga. Þremur dögum eftir síðustu útsetningu fyrir streitu var dýrunum mótmælt með saltvatni eða amfetamíni (1.0 mg / kg ip) og hreyfing sem framkallað var af amfetamíni var skráð. Strax eftir atferlisprófin voru rottur afléttar og kjarnaaðlögunin var krufin til að mæla ΔFosB próteinmagn. Við fundum að endurtekið aðhaldsálag jók hreyfingu af völdum amfetamíns hjá rottum fullorðinna og unglinga. Ennfremur, hjá fullorðnum rottum, tengdist næmni hreyfingar á hreyfingu vegna streitu, aukinni tjáningu ΔFosB í kjarnanum. Gögn okkar benda til þess að osFosB geti verið þátttakandi í nokkrum breytingum á taugafrumum í tengslum við streituvaldandi krossofnæmi fyrir amfetamíni hjá fullorðnum rottum.

Leitarorð: amfetamín, hegðunarofnæmi, streita, ΔFosB, unglingsár

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Misnotkun fíkniefna hefst oft á unglingsárum, sem er tímabil ósamgena þar sem einstaklingar sýna einhverja áhættuhegðun sem getur leitt til óöruggrar ákvörðunar í tengslum við neikvæðar niðurstöður, svo sem notkun efna (Cavazos-Rehg o.fl., ). Hjá rottum hefur unglingsár verið skilgreint sem tímabil frá fæðingardegi (P) 28 til P42 (Spear and Brake, ). Á þessu tímabili sýna rottur einkenni unglingaþróunar á unglingsaldri (Teicher o.fl., ; Laviola o.fl., ; Spjót, ).

Nokkrar klínískar rannsóknir benda til þess að unglingsárin séu viðkvæmari tímabil fyrir þróun fíkniefna (Spear, ,; Izenwasser og franska, ). Þessa meiri varnarleysi fyrir fíkn gæti verið skýrt með mismunandi niðurstöðum lyfjagjafar milli unglinga og fullorðinna (Collins og Izenwasser, ). Sem dæmi má nefna að hreyfingarörvandi amfetamín og kókaín eru lægri hjá unglingum samanborið við fullorðna (Laviola o.fl., ; Tirelli o.fl., ). Ennfremur sýna unglingar miðað við fullorðna meiri neyslu á kókaíni, öðlast sjálfsstjórnun kókaíns hraðar og gefa sjálfum sér stærri skammta af amfetamíni (Shahbazi o.fl., ; Wong o.fl., ). Þrátt fyrir að vísbendingar sýni að unglingsár er áhættutímabil fyrir þróun fíknar eru taugakerfið ekki vel þekkt.

Rannsóknir hafa sýnt að unglingsár eru viðkvæm tímabil sem geta aukið tilhneigingu til þroska af völdum áreynslu og líkamlegra atferlisröskana (Bremne og Vermetten, ; Heim og Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba o.fl., ). Rannsóknir á dýralíkönum sýndu að unglingar eru sérstaklega viðkvæmir fyrir neikvæðum afleiðingum streitu. Sem dæmi eru nagdýrar nagdýr næmari fyrir þyngdartapi af völdum streitu, fækkun neyslu fæðu og kvíða eins og hegðun þeirra en fullorðinna starfsbræður (Stone og Quartermain ; Doremus-Fitzwater o.fl., ; Cruz o.fl., ). Cymerblit-Sabba o.fl. () sýndu að rottur á unglingum við P28 – 54 sýndu meiri varnarleysi fyrir streitu en þegar rottur voru undir álagi á öðrum tímabilum lífsins.

Það er vel staðfest að streituvaldandi atburðir á unglingsárum eru mikilvægur þáttur til að þróa eiturlyfjafíkn (Laviola o.fl., ; Tirelli o.fl., ; Cruz o.fl., ). Hjá rottum geta endurteknir þættir af streitu aukið hreyfivirkni sem svar við bráðu lyfi (Covington og Miczek, ; Marin og Planeta, ; Cruz o.fl., ); þetta fyrirbæri er kallað krossofnæmi fyrir hegðun (Covington og Miczek, ; Miczek o.fl., ; Yap og Miczek, ) og er talið endurspegla aðlögun taugafrumna í mesocorticolimbic kerfinu sem tengist þróun eiturlyfjafíknar (Robinson o.fl., ; Robinson og Berridge, ; Vanderschuren og Pierce, ). Hjá fullorðnum rottum er það vel staðfest að streituvaldandi reynsla á fullorðinsárum veldur hegðunarofnæmi fyrir misnotkun lyfja (Miczek o.fl., ; Yap o.fl., ) og að aukin hreyfiörvandi áhrif kókaíns geta varað í nokkrar vikur vegna taugaaðlögunar í mesókortikólimbískum dópamínleiðum (Vanderschuren og Kalivas, ; Hope o.fl., ).

Bráð eða endurtekin streituvaldandi krossofnæmi hefur verið tengd við plastleiki í mesocorticolimbic kerfi (Miczek o.fl., ; Yap og Miczek, ; Yap o.fl., ). Sameind og frumuplast í heila krefst breytinga á tjáningu gena (Nestler o.fl., ). Genatjáningu er stjórnað af röð DNA-bindandi próteina þekktur sem umritunarþátta (Chen o.fl., , , ). Nokkrir uppskriftarþættir hafa verið beittir í þessari reglugerð, svo sem ΔFosB, sem er afbrigði af fosb gen, sem er venjulega stöðugt prótein sem safnast upp við langvarandi útsetningu fyrir lyfjum og streitu (McClung o.fl., ). Δ FosB virðist vera sérstaklega mikilvægt efni fyrir langtímabreytingar í taugakerfinu sem tengjast ávanabindandi hegðun (Damez-Werno o.fl., ; Könnur o.fl., ). Reyndar hefur verið sýnt fram á að Δ-FosB miðlar langvarandi aðlögun á heila undirliggjandi hegðunarfíknar (McClung o.fl., ). Í ljós kom að Δ-FosB gæti verið ábyrgt fyrir aukningu á þéttleika hryggs og tindarafæðingar eftir langvarandi gjöf kókaíns (Kolb o.fl., ; Lee et al., ) Ennfremur virðist Δ-FosB vera einn af þeim aðferðum sem bera ábyrgð á næmum viðbrögðum við geðörvandi lyfjum (McClung og Nestler, ).

Unglingar nagdýr sýna sérkenni í mesólimbískri virkni og í sniðum þeirra á næmi fyrir geðörvandi lyfjum (Laviola o.fl., ; Tirelli o.fl., ). Til dæmis er greint frá ofþjáningu dópamínviðtaka og meiri dópamíngeymslu í samsöfnum í mesólimbísku kerfi unglinga rottna (Tirelli o.fl., ). Ontogenetic breytingar á mesolimbic kerfinu sem liggja að baki næmingu geta leitt til mismunandi viðkvæmni fyrir eiturlyfjafíkn. Þrátt fyrir að sameindirnar sem tengjast krossofnæmi milli streitu og lyfja hafi einkennst hjá fullorðnum dýrum, eru afleiðingar áreynsla á álagi á unglingsárum á krefjandi áhrif lyfsins ekki þekktari.

Fyrir þessa tillögu, metum við stig ΔFosB, hjá hópum fullorðinna og unglinga rottna í kjölfar hreyfitækninnar krossofnæmis milli endurtekins aðhaldsálags og amfetamíns.

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Karlkyns Wistar rottur fengnar frá dýraeldisstöðinni í São Paulo ríkisháskólanum - UNESP á degi eftir fæðingu (P) 21. Hópar 3 – 4 dýr voru hýstir í plastkvíum 32 (breidd) × 40 (lengd) × 16 (hæð) cm í herbergi haldið við 23 ± 2 ° C. Rottum var haldið í 12: 12 klst. Ljós / dökkri hringrás (ljós logað á 07: 00 am) og fengu frjálsan aðgang að mat og vatni. Hvert dýr var aðeins notað í einni tilraunaaðferð. Allar tilraunir voru gerðar á léttum áfanga milli 8: 00 am og 5: 00 pm Hver tilraunahópur samanstóð af 9 – 10 rottum.

Tilraunaskýrslan var samþykkt af siðanefndinni til notkunar á mönnum eða dýrum í lyfjafræðideild skólans - UNESP (CEP-12 / 2008) og tilraunirnar voru gerðar í samræmi við siðareglur í tilraunaskóla brasilíska dýraháskólans— ( COBEA), byggt á leiðbeiningum NIH um umönnun og notkun á rannsóknarstofu dýra.

Eiturlyf

d, l-amfetamín (Sigma, St. Louis, MO, USA) uppleyst í saltvatni (0.9% NaCl).

Endurtekin streitaaðferð

Dýrunum var skipt í tvo hópa: (1) ekkert álag; eða (2) endurtekið aðhaldsálag. Dýr í endurtekna álagshópnum voru hafðir í plasthólkum [20.0 cm (lengd) × 5.5 cm (innri þvermál) fyrir fullorðna rottur; 17.0 cm (lengd) × 4.5 cm (innra þvermál) fyrir unglinga rottur] 2 klst. Daglega í 7 daga frá og með 10: 00 am

Útsetning fyrir streitu hófst á P28 hjá unglingum eða P60 fullorðnum rottum. Viðmiðunarhópurinn (ekki streita) samanstóð af dýrum á sama aldri og var ótrufluð nema að þrífa búrin.

Streita-framkölluð krossofnæmi fyrir amfetamíni

Hegðunarpróf voru gerðar í viðskiptalegum (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) eftirlitshólfum, sem samanstóð af Plexiglas búrum 44 (breidd) × 44 (lengd) × 16 (hæð). Hólfin voru með 10 pör af ljósgeislageislum sem voru notuð til að mæla lárétta hreyfingu. Stöðvun truflunar á tveimur geislum var skráð sem ein hreyfingareining.

Þremur dögum eftir síðustu útsetningu fyrir streitu voru unglingar eða fullorðnir rottur fluttir frá dýraaðstöðunni í tilraunastofu þar sem þeir voru settir hver fyrir sig í aðgerðareftirlitsklefann og látnir fara í 20 mín. Eftir þetta tímabil fengu rottur úr samanburðar- eða streituhópunum ip áskorunarsprautur af amfetamíni (1.0 mg / kg) eða saltvatni (NaCl 0.9%) og var skilað aftur í virkni vöktunarhólfið í aðra 40 mínútur (N = 9 – 10 dýr í hverjum hópi). Vélknúin virkni var skráð á þessum 40 mín. Eftir inndælinguna.

Unglingar og fullorðnir rottur voru prófaðar, hvort um sig, á P37 og P69.

Safn heila

Strax eftir atferlisgreininguna voru dýr flutt í aðliggjandi herbergi, höfð á höfði og heila þeirra fjarlægð hratt (um það bil 60 – 90 s) og fryst í ísópentan á þurrum ís. Eftir þessa málsmeðferð voru gáfur geymdar við −80 ° C þangað til að sundurliðaðir voru saman.

Western Blotting Greining á ΔFosB tjáningu

Frosnum gáfum var skorið í röð með 50 μm í kransæðinu þar til heilaáhugasvæðin í kryosti (Leica CM 1850, Nussloch, Þýskalandi) voru haldin við −20 ° C. Vefstungur (barefli 14-gauge nál fyrir fullorðna og 16-gauge fyrir unglinga) voru fengin úr nucleus accumbens (mynd (Mynd2A) 2A) með því að nota hnitin: u.þ.b. frá + 2, 1 mm til + 1, 1 mm fyrir accumbens miðað við Bregma (Paxinos og Watson, ). Vefir voru hljóðbeinaðir í 1% natríum dodecyl súlfat (SDS). Próteinstyrkur sýnanna var ákvarðaður með aðferð Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Próteinstyrkur sýnis var jafnaður með þynningu með 1% SDS. Sýnishorn af 30 μg af próteini voru síðan látin fara í SDS-pólýakrýlamíð hlaup rafskoðun fyrir 3 h við 200 V. Prótein voru flutt rafrænt í pólývínýliden flúoríð (PVDF) himnu til ónæmisblöðru Hybond LFP flutningshimnu (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) í 0.3 A fyrir 3.5 h. Þá var PVDF himnur lokaðir með 5% ófitu þurrmjólk og 0.1% Tween 20 í Tris stuðpúðalausn (T-TBS, pH 7.5) fyrir 1 klst við stofuhita og síðan ræktað yfir nótt við 4 ° C í fersku blokkerandi biðminni (2% ófituþurrkur) mjólk og 0.1% Tween 20 í Tris jafnalausn [T-TBS, pH 7.5]) sem innihalda aðal mótefni. Δ FosB stig voru metin með mótefnum gegn FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, Bandaríkjunum). Eftir ræktun með aðal mótefnum voru blettir þvegnir og ræktaðir í 1 h með auka kanínamótefni gegn kanínum merktum með Cy5 flúorófóra (and-kanína / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Flúrljómun var metin með flúrljómun skanni TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), og hljómsveitir voru magngreindar með viðeigandi hugbúnaði (Image QuantTM TL). Meðaltal salthóps sem ekki var stressaður var talinn 100% og gögn frá hinum hópunum voru gefin upp sem hlutfall af þessum samanburðarhópi.

Mynd 1  

Krossofnæmi milli streitu og amfetamíns hjá fullorðnum og unglingum rottum. *p <0.05 miðað við CONTROL-Salt og STRESS-Salt; #p <0.05 samanborið við CONTROL-AMPHETAMINE.
Mynd 2  

(A) Aðaldráttarhluti rottuheila, aðlagaður úr stereótaxískri atlas Paxinos og Watson (), sem sýnir staðsetningu kýla í nucleus accumbens (Nac). (B) Fulltrúar vestrænir blotting hljómsveitir stjórnunar saltvatns (CONT-SAL), streitu-saltvatn ...

Mótefnið sem notað er til að greina FosB binst einnig við ΔFosB. Samt sem áður söfnum við heila 40 mín eftir amfetamín áskorun. Þetta tímabil dugar ekki til að fá verulega FosB prótein þýðingu. Að teknu tilliti til þess að FosB (42 kDa) er þyngri en ísóform þess ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler o.fl., ). Við mældum aðeins prótein með 37 kDa af mólmassa.

Jöfn próteinhleðsla var staðfest með því að fjarlægja blöðrurnar og prófa þær aftur með einstofna beta-aktín mótefni (hleðslustýringu) (1: 500; Sigma-Aldrich), fylgt eftir með ræktun með viðkomandi aukamótefni (Cy5 - and-kanína / 1 : 3000) og sjón eins og lýst er hér að ofan. Styrkur ΔFosB próteinsbanda var deilt með styrkleika innra hleðslustýringar (beta-aktíns) fyrir það sýni. Hlutfall ΔFosB og hleðslustýringar var síðan notað til að bera saman ΔFosB gnægð í mismunandi sýnum (mynd (Mynd2B2B).

Tölfræðileg greining

Öll gögn eru gefin upp sem meðaltal ± SEM. Levene prófanir á einsleitni afbrigði voru gerðar á atferlis- og sameindargögnum. Levene sýndi ekki tölfræðilega marktækan mun á atferlis- eða sameindargögnum, sem benti til einsleitar breytileika. Þannig var hreyfingarvirkni ΔFosB stig í kjölfar inndælingar með salti eða amfetamíni greind með 2 × 2 ANOVA [streitu (endurtekið aðhald eða ekki streita) × lyfjameðferð (AMPH eða SAL)]. Þegar verulegur (p <0.05) aðaláhrif komu fram, Newman-Keuls prófið var notað við post hoc samanburður.

Niðurstöður

Streita-framkölluð krossofnæmi fyrir amfetamíni

Í þessari tilraun metum við hvort útsetning fyrir endurteknu álagi gæti aukið hreyfingu við svörun við amfetamín áskorun.

Við komumst að því að hjá fullorðnum rottum er munur á hreyfingu amfetamíns talinn bæði streita (F(1,29) = 7.77; p <0.01) og meðferð (F(1,29) = 57.28; p <0.001) þættir. Samspil þátta greindist einnig (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Mynd Mynd1) .1). Frekari greining (Newman-Keuls próf) leiddi í ljós að gjöf amfetamíns jók hreyfihreyfingu bæði í samanburðar- og álagsdýrum í samanburði við samanburðar- og streitu saltdreypidýr. Enn fremur sýndu rottur sem voru ítrekað útsettar fyrir aðhaldsálagi marktækt hærri hreyfingarvirkni af völdum amfetamíns samanborið við amfetamín samanburðarhópinn (p <0.05, mynd Figure11).

Hjá unglingum rottum fundum við mun á bæði streitu (F(1,25) = 11.58; p <0.01) og meðferð (F(1,25) = 16.34; p <0.001) þættir. Hins vegar greindust engin samskipti milli þátta (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Mynd Mynd1) .1). Frekari greining (Newman-Keuls próf) á meðferðarstuðlinum leiddi í ljós að amfetamín eykur hreyfitilraun hjá áreyndu, en ekki stjórnandi dýrum, samanborið við saltvatnssprautað dýr. Að auki sýndu rottur ítrekað útsetningu fyrir aðhaldsálagi marktækt hærri hreyfingarvirkni af völdum amfetamíns samanborið við amfetamín samanburðarhópinn (p <0.01, mynd Figure11).

Western blotting greining Δ FosB tjáning

Við gerðum þessa tilraun til að meta hvort hegðun krossnæmis af völdum endurtekinna aðhaldsálags og amfetamín áskorunar gæti tengst breytingum á osFosB tjáningu á kjarna safna rottna á mismunandi þroskatímabilum.

Hjá fullorðnum rottum sáum við marktækan mun á álagsstuðli (F(1,18) = 6.46; p <0.05) og samspil streitu og meðferðarþátta (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Frekari greining (Newman-Keuls próf) leiddi í ljós að amfetamín jók ΔFosB gildi í stressuðum dýrum samanborið við alla aðra hópa (p <0.05, mynd Mynd2C2C).

Hjá unglingum rottum sýndu niðurstöður okkar engan mun á hópunum (mynd (Mynd2C2C).

Discussion

Við metum stig ΔFosB hjá hópum fullorðinna og unglinga rottna í kjölfar langvarandi streitu af völdum krossofnæmis á hreyfingu með amfetamíni. Hápunktar tilraunanna voru: (a) fullorðnum og unglingum rottum sýndu aukningu á hreyfingu eftir hreyfingu við amfetamín, af völdum útsetningar fyrir endurteknu álagi; (b) endurtekið álag stuðlaði að aukningu á osFosB stigum aðeins á kjarna samanstendur af fullorðnum rottum.

Gögn okkar sýndu að krossofnæmi fyrir streitu völdum amfetamíni hjá fullorðnum og unglingum rottum. Þessar niðurstöður eru í samræmi við aðrar rannsóknir, sem sýna að endurtekin streitareynsla hefur í för með sér krossofnæmi fyrir geðörvandi lyfjum hjá báðum fullorðnum (Díaz-Otañez o.fl., ; Kelz o.fl., ; Colby o.fl., ; Miczek o.fl., ; Yap og Miczek, ) og nagdýra nagdýr (Laviola o.fl., ). Reyndar höfum við þegar sýnt fram á að unglingar og fullorðnir rottur, sem ítrekað voru útsettir fyrir langvarandi aðhaldi, sýndu verulega aukningu hreyfingarvirkni eftir áskorunarskammt af amfetamíni 3 dögum eftir síðustu álagstíma samanborið við saltvatnsstjórnun þeirra (Cruz o.fl., ). Þrátt fyrir að margar rannsóknir hafi sýnt krossofnæmi hjá stressuðum fullorðnum og unglingum rottum sem eru áskoraðir með geðörvandi lyfjum, eru undirliggjandi aðferðir ekki vel þekktar ennþá.

Við fylgjumst með því að næmi fyrir streitu af völdum amfetamíns tengdist aukinni tjáningu á osFosB stigum í kjarnanum hjá fullorðnum en ekki hjá unglingum rottum. Okkar niðurstaða eykur fyrri gögn úr fræðiritunum sem sýna aukningu á tjáningu ΔFosB sem svar við geðörvandi lyfjum eftir útsetningu fyrir endurteknu álagi hjá fullorðnum rottum (Perrotti o.fl., ). Niðurstöður okkar geta bent til þess að aukið ΔFosB magn gæti aukið næmi fyrir amfetamíni hjá fullorðnum rottum. Reyndar var sýnt fram á að ofþjöppun ΔFosB innan kjarnasafnanna eykur næmni fyrir gefandi áhrifum kókaíns (Perrotti o.fl., ; Vialou o.fl., ). Niðurstaða okkar felur hins vegar aðeins í sér tengsl. Gera verður virkar rannsóknir til að meta orsök ΔFosB við streituvaldandi hreyfiverf á næmingu fyrir amfetamíni.

Vísbendingar benda til þess að osFosB sé mikilvægur umritunarstuðull sem geti haft áhrif á fíknarferlið og gæti miðlað næmum svörum við váhrifum vegna lyfja eða streitu (Nestler, ). Rannsóknir hafa sýnt langvarandi örvun ΔFosB í kjarnaaðlögunum til að bregðast við langvarandi gjöf geðörvandi lyfja eða mismunandi tegundum streitu (Hope o.fl., ; Nestler o.fl., ; Perrotti o.fl., ; Nestler, ). Mikilvægi ΔFosB við þróun áráttukennslu lyfja getur verið vegna getu þess til að auka tjáningu próteina sem taka þátt í virkjun umbunar- og hvatakerfisins (til skoðunar sjá McClung o.fl., ). Til dæmis, ΔFosB virðist auka tjáningu glutamatergískra viðtaka í legunum, sem hefur verið tengt við að auka gefandi áhrif geðlyfja (Vialou o.fl., ; Ohnishi o.fl., ).

Gögn okkar um unglinga staðfesta nokkrar rannsóknir sem sýndu fram á að aðhaldsálag eða amfetamíngjöf olli hegðun næmi fyrir amfetamíni án þess að hafa áhrif á expressionFosB tjáningu í nucleus accumbens (Conversi o.fl., ). Á sama hátt, Conversi o.fl. () fram að þrátt fyrir að amfetamín hafi valdið örvun á hreyfi í C57BL / 6J og DBA / 2J músum, var osFosB aukið í kjarna samanstendur af C57BL / 6J, en ekki hjá DBA / 2J næmum músum. Samanlagt benda þessar rannsóknir til þess að uppsöfnun ΔFosB í kjarnaaðstöðu er ekki nauðsynleg til að tjá hreyfingu næmi. Þannig getur aukning á tjáningu þessa próteins, eins og finnst í sumum rannsóknum, verið aðeins fylgni.

Lægra dópamínmagn í synaptic og minnkað dópamínvirkt tón, sem sést hjá nagdýrum nagdýrum, gæti ef til vill réttlætt breytingarnar á osFosB í kjarnaumbúunum eftir langvarandi útsetningu fyrir streitu hjá unglingum rottum þar sem sýnt hefur verið fram á að virkjun dópamínvirkra viðtaka er nauðsynleg í aukning á uppsöfnun ΔFosB í kjarnaaðilum eftir endurtekna geðörvandi lyfjagjöf (Laviola et al., ; Tirelli o.fl., ).

Að lokum, endurtekið aðhaldsálag jók hreyfingu á amfetamíni bæði hjá fullorðnum og unglingum rottum. Að auki virðist streita og amfetamín breyta umritun ΔFosB á aldursháðan hátt.

Höfundur Framlög

Tilraunir voru skipulagðar af PECO, PCB, RML, FCC og CSP, gerðar af PECO, PCB, RML, FCC, MTM og handritið var skrifað af FCC, PECO, PCB, RML og CSP.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Acknowledgments

Höfundarnir kunna að meta framúrskarandi tæknilega aðstoð Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli og Rosana FP Silva. Þessi vinna var studd af Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Meðmæli

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Streita og þroski: hegðunar- og líffræðilegar afleiðingar. Dev. Psychopathol. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Fjöldi kynlífsfélaga og samtaka við upphaf og styrkleika efnisnotkunar. Alnæmi ber sig. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted mótefnavaka: stöðugt afbrigði af osFosB af völdum í heila með langvinnum meðferðum. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, o.fl. . (1995). Reglugerð á delta FosB og FosB-líkum próteinum með rafleiðsluflogum og kókaínmeðferðum. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., o.fl. . (2000). Innleiðing sýklínháðs kínasa 5 í hippocampus með langvarandi rafleiðsluflogum: hlutverk [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Sérhæfð ofsjáreynsla á æð FosB við stofnfrumur eykur hvata fyrir kókaín. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kókaín breytir breytileika á hegðun og taugakemíum hjá periadolescent á móti fullorðnum rottum. Dev. Brain Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB uppsöfnun í ventro-medial caudate liggur að baki örvuninni en ekki tjáningu hegðunarnæmis af bæði endurteknum amfetamíni og streitu. Evr. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Tengsl milli uppsöfnun FosB / ΔFosB frá stríði og langtímasálfræðilegs næmni fyrir amfetamíni hjá músum veltur á erfðaefni. Verið. Brain Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Endurtekið félagslegt ósigur streitu, kókaín eða morfín. Áhrif á hegðunarofnæmi og sjálfsstjórnun kókaíns í æð „binges“. Psychopharmaology (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Streita af völdum endurstillingar amfetamíns skilyrts staðarvals og breytinga á týrósínhýdroxýlasa í kjarna hjá unglingum rottum. Pharmacol. Lífefnafræðingur. Verið. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Krossofnæmi fyrir streitu vegna amfetamíns tengist breytingum á dópamínvirka kerfinu. J. Neural Transm. (Vín) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Félagslegt ósigur streita hjá rottum: stigmagnun á kókaíni og „hraðbolli“ bendir til sjálfsstjórnar en ekki heróíns. Psychopharmaology (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, o.fl. . (2015). Kortleggja þroskabraut streituáhrifa: andvana sem áhættuglugga. Sálarmeðferð undir æxlunarlækningum 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, o.fl. . (2012). Lyf upplifa frumuæxlun Fosb gen örvun í rottum kjarna accumbens. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 og D2 dópamín og ópíatviðtakar taka þátt í aðhaldssetningu sem veldur næmingu á geðörvandi áhrifum amfetamíns. Pharmacol. Bochem. Verið. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Félagslegur og ekki félagslegur kvíði hjá unglingum og fullorðnum rottum eftir ítrekað aðhald. Physiol. Verið. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Hlutverk áfalla hjá börnum í taugalíffræði skap- og kvíðaröskunar: Forklínískar og klínískar rannsóknir. Biol. Geðlækningar 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Vona að BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., o.fl. . (1994). Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-líkum próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kókaínvöðvandi hreyfingarvirkni og Fos-tjáning í kjarnaaðstöðu eru næm fyrir 6 mánuði eftir endurtekna gjöf kókaíns utan heimabúrsins. Evr. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., franskur D. (2002). Umburðarlyndi og næmi fyrir hreyfiáhrifum kókaíns eru miðluð með óháðum aðferðum. Pharmacol. Lífefnafræðingur. Verið. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, o.fl. . (1999). Tjáning umritunarstuðilsins ΔFB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúra 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamín eða kókaín takmarkar getu síðari reynslu til að stuðla að uppbyggingu mýkt í nýfrumukrabbameini og kjarna. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos sem umritunarstuðull: streituvaldandi (endur) sýn ​​frá hagnýtu korti. Neurochem. Alþj. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Sérkennileg viðbrögð unglingamúsa við bráðu og langvarandi streitu og amfetamíni: vísbending um kynjamun. Verið. Brain Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Sálfræðilegir áhættuþættir fyrir viðkvæmni fyrir geðörvandi lyfjum hjá unglingum og dýrum. Neurosci. Biobehav. Séra 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Hegðun sem tekur áhættu hjá unglingum músum: sálfræðilegir ákvörðunaraðilar og snemmbúin epigenetic áhrif. Neurosci. Biobehav. Séra 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kókaín af völdum dendritic hryggmyndunar í D1 og D2 dópamínviðtaka sem innihalda miðlungs spiny taugafrumur í nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Aðskilnaður móður hefur áhrif á hreyfingu af völdum kókaíns og svörun við nýjung hjá unglingum, en ekki hjá fullorðnum rottum. Brain Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglugerð um genatjáningu og kókaínlaun hjá CREB og ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: sameindarrofi til aðlögunar til langs tíma í heila. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Félagslegt álag, lækninga- og vímuefnamisnotkun: Forklínískar líkön af aukinni og þunglyndisneyslu. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: eftirlitsstjórnandi álags og svörunar þunglyndislyfja. Evr. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: viðvarandi sameindarrofi fyrir fíkn. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: sameindamiðill langtíma tauga- og atferlisplastleika. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., o.fl. . (2011). FosB er nauðsynleg til að auka álagsþol og mótvægir hreyfingu næmi fyrir byFosB. Biol. Geðlækningar 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Rottuvöðvinn í stereótaxískum hnitum. 5. Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, o.fl. . (2004). Innleiðing ΔFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Könnur KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Náttúruleg og lyfja umbun starfa á algengum taugaleggjum með ΔFosB sem lykil sáttasemjara. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Næming fyrir streitu: varanleg áhrif fyrri streitu á snúningshegðun af völdum amfetamíns. Life Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Hvatningarnæmingarkenningin um fíkn: nokkur málefni líðandi stundar. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Aldur og kynháð amfetamín sjálfstjórnun hjá rottum. Psychopharmaology (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spjót LP (2000a). Að móta þróun unglinga og áfengisnotkun hjá dýrum Áfengi. Res. Heilsa. 24, 115 – 123. [PubMed]
  • Spjót LP (2000b). Unglingaheilinn og aldurstengd hegðunarbreyting. Neurosci. Biobehav. Séra 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP, Brake SC (1983). Periadolescence: aldursháð hegðun og geðlæknisfræðileg svörun hjá rottum. Dev. Psychobiol. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Meiri hegðunaráhrif streitu hjá óþroskuðum samanborið við þroska karlmúsa. Physiol. Verið. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Vísbendingar um klippingu dópamínviðtaka á unglingsaldri og fullorðinsaldri í striatum en ekki nucleus accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Cross Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Uppróun á hegðunarnæmni og skilyrtum staðvali af völdum geðörvandi lyfja í nagdýrum á rannsóknarstofu. Neurosci. Biobehav. Séra 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Breytingar á dópamínvirkri og glutamatergic smitun við framköllun og tjáningu hegðunarnæmingar: gagnrýnin endurskoðun á forklínískum rannsóknum. Psychopharmaology (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Næmingarferli í eiturlyfjafíkn. Curr. Efst. Verið. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., o.fl. . (2010). Sermisviðbragðsstuðull stuðlar að seiglu við langvarandi félagslegu álagi með örvun ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Unglingar eru viðkvæmari fyrir kókaínfíkn: hegðunar- og rafeðlisfræðileg sönnunargögn. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Félagslegur ósigur olli næmi og aukinni sjálfsstjórnun kókaíns: hlutverk ERK merkjasendinga á rottum ventral tegmental svæði. Psychopharmaology (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Streita og nagdýr líkön af eiturlyfjafíkn: hlutverk VTA-accumbens-PFC-amygdala hringrás. Fíkniefnalyf. Í dag Dis. Líkön 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]