Athugasemdir: Delta FosB er ein sameind fíknar. Það rís, eða safnast upp, meðan á fíkniefnum stendur og styrkir ávanabindandi hegðun og endurvíring heila. Það hækkar hvort fíknin er efnafræðileg eða atferlisleg. Þessi rannsókn sýnir að það safnast upp við kynlíf og neyslu sykurs. Vísindamenn komust einnig að því að kynferðisleg virkni jók neyslu sykurs. Delta FosB getur tekið þátt í einni fíkn sem styrkir aðra fíkn. Spurningin er - hvernig hefur „ofneysla“ klám Delta FosB áhrif? Þar sem það er dópamín sem sparkar í DeltaFosB veltur það allt á heilanum.
Full rannsókn: Áhrif ΔFosB í Nucleus Accumbens á Natural Reward Related Hegðun
J Neurosci. 2008 október 8; 28 (41): 10272 – 10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, og Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Höfundarskýringar
Núverandi ávarp DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Núverandi heimilisfang TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Núverandi heimilisfang DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Núverandi heimilisfang TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Núverandi heimilisfang EJ Nestler: Taugavísindadeild Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Abstract
Uppköstunarþátturinn deltaFosB (ΔFosB), sem er framkallað í kjarnanum accumbens (NAc) með langvarandi útsetningu fyrir fíkniefnum, hefur verið sýnt fram á að miðla næmari svörun við þessum lyfjum. Hins vegar er minna vitað um hlutverk ΔFosB við stjórnun á viðbrögðum við náttúrulegan ávinning. Hér sýnum við að tveir öflugir náttúruauðlindir, súkrósa drekka og kynferðisleg hegðun, auka magn ΔFosB í NAc. Við notum síðan veiru-miðlað genaflutninga til að kanna hvernig slík innleiðsla ΔFosB hefur áhrif á hegðunarvandamál við þessar náttúrulegu umbun. Við sýnum að yfirþrýsting ΔFosB í NAc eykur súkrósa inntaka og stuðlar að þætti kynferðislegrar hegðunar. Að auki sýnum við að dýr með fyrri kynferðislega reynslu, sem sýna aukna ΔFosB gildi, sýna einnig aukningu á súkrósa neyslu. Þessi vinna bendir til þess að ΔFosB sé ekki aðeins framkallaður í NAc með eiturlyfjum af misnotkun heldur einnig af náttúrulegum ábati. Að auki sýna niðurstöður okkar að langvarandi áhrif á örva sem örva ΔFosB í NAc geta aukið neyslu annarra náttúrulegra umbuna.
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
ΔFosB, umritunarstuðull Fos fjölskyldna, er stytt vara af fosB geninu (Nakabeppu og Nathans, 1991). Það er gefið upp á tiltölulega lágu stigi samanborið við önnur Fos fjölskylduprótein sem svar við bráðu áreiti, en safnast upp í mikið magn í heila eftir langvarandi örvun vegna einstaks stöðugleika þess (Nestler, 2008). Þessi uppsöfnun á sér stað á svæðisbundinn hátt til að bregðast við mörgum tegundum af langvarandi örvun, þar með talið langvarandi gjöf misnotkunarlyfja, krampa, þunglyndislyfja, geðrofslyfja, taugafrumna og ýmiss konar streitu [til skoðunar, sjá Cenci (2002 ) og Nestler (2008)].
Hagnýtar afleiðingar ΔFosB örvunar eru best skilin fyrir misnotkun lyfja, sem framkalla próteinið mest áberandi í kjarna accumbens (NAc), svar sem tilkynnt var um nánast allar tegundir misnotkunarlyfja (Muller og Unterwald, 2005; McDaid o.fl. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti o.fl., 2008). NAc er hluti af ventral striatum og er mikilvægt tauga undirlag fyrir gefandi aðgerðir misnotaðra lyfja. Samkvæmt því benda auknar vísbendingar til þess að ΔFosB örvun á þessu svæði auki næmi dýrs fyrir gefandi áhrifum misnotkunarlyfja og geti einnig aukið hvatningu til að fá þau. Þannig veldur oftjáning á ΔFosB í NAc dýrum til að þróa val til staðs fyrir kókaín eða morfín, eða gefa sjálft kókaín, við lægri lyfjaskammta, og eykur lyftistöng fyrir kókaín í framsæknu hlutfallslegu hlutfalli (Kelz o.fl., 1999 ; Colby o.fl., 2003; Zachariou o.fl., 2006).
Til viðbótar við hlutverk sitt í að miðla umbun lyfja hefur NAc verið beitt í að stjórna viðbrögðum við náttúrulegum umbunum og nýleg vinna hefur bent til tengsla á milli náttúrulegra umbana og andFosB líka. Sýnt hefur verið fram á að frjálsir hjólhlaup hækka ΔFosB stig í NAc og ofþjöppun ΔFosB á þessu heila svæði veldur stöðugri aukningu í hlaupi, sem varir í nokkrar vikur, samanborið við samanburðardýr, sem hlaupa á hásléttum yfir 2 vikur (Werme o.fl. ., 2002). Á sama hátt vekur fituríkt mataræði ΔFosB í NAc (Teegarden og Bale, 2007), en expFosB ofþrýstingur á þessu svæði eykur tæknilega svörun vegna matarlauna (Olausson o.fl., 2006). Að auki er fosB genið tengt hegðun móður (Brown o.fl., 1996). Hins vegar eru litlar upplýsingar tiltækar um tengsl ΔFosB og kynhegðunar, ein sterkasta náttúrulega umbunin. Ennfremur, minna skýr er enn möguleg þátttaka FOSB í áráttukenndari, jafnvel „ávanabindandi“ líkönum af náttúrulegri umbunarhegðun. Til dæmis hafa nokkrar skýrslur sýnt fram á fíkn svipaðan þátt í súkrósainntöku hugmyndafræði (Avena o.fl., 2008).
Til að auka þekkingu okkar á osFosB aðgerðum í náttúrulegri umbunarhegðun, könnuðum við framköllun ΔFosB í NAc í líkanum af súkrósdrykkju og kynhegðun. Við ákváðum einnig hvernig ofákveðni ΔFosB í NAc breytir hegðunarviðbrögðum við þessum náttúrulegu umbunum og hvort fyrri útsetning fyrir einni náttúrulegri umbun getur bætt aðra náttúrulega gefandi hegðun.
Efni og aðferðir
Allar aðgerðir dýra voru samþykktar af stofnananefnd um dýraumönnun og notkun háskólans í Texas Southwestern Medical Center.
Kynferðisleg hegðun.
Kynferðislegar reyndar karlkyns Sprague Dawley rottur (Charles River) voru myndaðar með því að leyfa þeim að parast við móttækilegar konur þar til sáðlát, ∼1 – 2 sinnum í viku í 8 – 10 vikur í samtals 14 lotur. Kynferðisleg hegðun var metin eins og áður hefur verið lýst (Barrot o.fl., 2005). Stýrimenn voru myndaðir af útsetningu á sama vettvangi og rúmfötum, í jafn mikinn tíma og reyndir karlar. Konur voru aldrei kynntar á vettvangi með þessum stýrimönnum. Í sérstakri tilraun var búinn til viðbótar tilraunahópur: karlar voru kynntir til kvenhormóna sem var meðhöndluð sem hafði ekki enn komist í estrus. Þessir karlmenn gerðu tilraun til að festa og fara í; vegna þess að konur voru ekki móttækilegar náðist kynhegðun ekki í þessum hópi. Átján klukkustundum eftir síðasta lotu voru dýr glærð eða höfð á höfði og voru gáfur tekin til vinnslu vefja. Fyrir annan hóp dýra, ∼5 d eftir 14. fundinn, var súkrósa valinn prófaður eins og lýst er hér að neðan. Fyrir frekari upplýsingar, sjá viðbótaraðferðir (fáanlegar á www.jneurosci.org sem viðbótarefni).
Neysla súkrósa.
Í fyrstu tilrauninni (mynd. 1a) fengu rottur ótakmarkaðan aðgang að tveimur vatnsflöskum fyrir 2 d, fylgt eftir með einni flösku hver af vatni og súkrósa fyrir 2 d við aukningu á súkrósaþéttni (0.125 – 50%). 6 d tímabili með tveimur flöskum af vatni fylgdi aðeins eftir, síðan 2 d af einni vatnsflösku og flösku af 0.125% súkrósa. Í annarri tilrauninni (mynd 1b, c, 2) fengu rottur ótakmarkaðan aðgang að einni flösku hverri af vatni og 10% súkrósa fyrir 10 d. Eftirlitsdýr fengu aðeins tvær flöskur af vatni. Dýr voru perfused eða fljótt decapitated, og gáfur voru safnað til vinnslu vefja.
Tvö flösku valpróf.
Tvö flöskusjónarmið voru gerð eins og áður hefur verið lýst (Barrot o.fl., 2002). Fyrir skurðaðgerð, til að stjórna hugsanlegum einstökum mismun, var dýrum prófað á fyrstu 30 mín. Af myrka fasa vegna tveggja flöskna valaðferðar milli vatns og 1% súkrósa. Þremur vikum eftir veirumiðluð genaflutning (sjá hér að neðan) og áður en frekari hegðunarpróf voru gerð, voru dýrin sem aðeins fengu vatn prófuð á 30 mín tveggja flöskum valaðferð milli vatns og 1% súkrósa lausnarinnar.
Kynferðislega reynda og samanburðardýr höfðu ekki prófað aðgerð áður en kynhegðun var gerð. Fimm dögum eftir 14. lotu kynferðislegrar (eða stjórnunar) hegðunar fengu dýr val á tveggja flöskum á milli vatns og 1% súkrósalausnar á fyrstu 30 mín. Af dimmu ljósi hringrásinni. Aðskildir hópar kynferðislegra reyndra og samanburðardýra voru notaðir til að mæla ΔFosB stig eftir kynhegðun og til að kanna áhrif kynhegðunar á súkrósa.
Vesturblæja.
NAc-krufningu fengin með kýldreifingu var greind með vestrænum blotting eins og áður hefur verið lýst (Perrotti o.fl., 2004), með því að nota marghliða and-FosB mótefni úr kanínu [til mótefnamyndunar, sjá Perrotti o.fl. (2004)] og einstofna mótefni gegn glýseraldehýð-3-fosfat dehýdrógenasa (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), sem þjónaði sem stjórnunarprótein. Δ FosB próteinmagn var eðlilegt við GAPDH og samanburð á tilrauna- og samanburðarsýnum. Fyrir frekari upplýsingar, sjá viðbótaraðferðir (fáanlegar á www.jneurosci.org sem viðbótarefni).
Ónæmissjúkdómafræði.
Dýr voru blandaðar og heilavefur var meðhöndlaður með útgefnum ónæmisheilbrigðafræðiaðferðum (Perrotti o.fl., 2005). Vegna þess að síðasta útsetningin fyrir gefandi áreiti átti sér stað 18 – 24 h fyrir greiningu töldum við öll FosB-lík ónæmisvirkni, greind með pan-FosB mótefni (SC-48; Santa Cruz líftækni), til að endurspegla ΔFosB (Perrotti o.fl., 2004 , 2005). Fyrir frekari upplýsingar, sjá viðbótaraðferðir (fáanlegar á www.jneurosci.org sem viðbótarefni).
Veirumiðlað genaflutning.
Skurðaðgerð var framkvæmd á karlkyns Sprague Dawley rottum. Adeno-tengdum vírus (AAV) vektorum var sprautað tvíhliða, 1.5 μl á hlið, í NAc eins og áður hefur verið lýst (Barrot o.fl., 2005). Rétt staðsetning var staðfest eftir tilraunir á 40 μm kresýlfjólubláum lituðum hlutum. Vektorar innihéldu stjórn sem tjáði aðeins grænt flúrperur (GFP) (AAV-GFP) eða AAV sem tjáði villigerð ΔFosB og GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou o.fl., 2006). Byggt á tímalengd tjáningu transgena innan NAc voru dýr prófuð á hegðun 3 – 4 vikum eftir inndælingu AAV vektora, þegar tjáning transgena er hámarks (Zachariou o.fl., 2006). Fyrir frekari upplýsingar, sjá viðbótaraðferðir (fáanlegar á www.jneurosci.org sem viðbótarefni).
Tölfræðigreining.
Mikilvægi var mæld með tveggja þátta endurteknum mælingum á ANOVA sem og t prófum nemenda, sem voru leiðrétt þar sem bent var á margfeldi samanburð. Gögn eru gefin upp sem meðaltal ± SEM. Tölfræðileg marktækni var skilgreind sem p <0.05.
Niðurstöður
Langvarandi útsetning fyrir súkrósa veldur aukinni súkrósainntöku og næmi sem líkur á hegðun
Við innleiddum tveggja flöskur fyrir vali þar sem styrkur súkrósa var um það bil tvöfaldaður á 2 d á eftir 2 d af tveimur vatnsflöskum. Súkrósa styrkur byrjaði í 0.125% og jókst í 50%. Dýr sýndu ekki súkrósa frekar en 0.25% súkrósa og drukku síðan meiri súkrósa en vatn í öllum hærri styrk. Byrjað var á styrk 0.25% og drukku dýr vaxandi rúmmál súkrósa þar til hámarks súkrósa var náð við 5 og 10%. Við 20% og hærra fóru þeir að minnka súkrósa í magni til að viðhalda stöðugu magni af heildar súkrósa neyslu (mynd. 1a, innskot). Eftir þessa hugmyndafræði eyddu dýr 6 d með tveimur vatnsflöskum eingöngu og var þá kynnt val á 0.125% súkrósa flösku eða vatni fyrir 2 d. Dýr drukku meira af súkrósa en vatni við þennan styrk og sýndu verulegan súkrósa val í samanburði við þann skort á val sem sást eftir fyrstu útsetningu fyrir þessum súkrósa styrk á 1 degi.
Mynd 1.
Tvær flöskur súkrósa valmyndir sýna aukna neyslu á súkrósa. a, Aukinn styrkur súkrósa leiðir til „hvolfs U-laga“ neysluhegðunar, ásamt bakslagslíkri og næmingarlíkri hegðun eftir tímabil fráhvarfs [marktækur munur á neyslu vatns og súkrósa á 2 d við hverja styrk 0.25% og síðari útsetning fyrir súkrósa (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, leiðrétt fyrir margfeldi samanburð)]. Innskot táknað inntaka sem heildar grömm af súkrósi sem var tekið inn í hverjum styrk yfir 2 d, sem gefur til kynna stöðuga neyslu við hærri styrk. b, Dýr á 10 d af tveggja flaskna valmynd sýna vaxandi magn af súkrósanotkun yfir dag 1 (neysla aðeins sýnd í einn dag). Tveggja þátta endurteknar mælingar ANOVA leiddu í ljós helstu áhrif dags (F (3,27) = 42.3; p <0.001), súkrósi (F (1,9) = 927.2; p <0.001) og súkrósi × dag (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / hópur). c, Aukin þyngdaraukning miðað við samanburðar (eingöngu vatn) dýr með útsetningu fyrir súkrósa. Tveggja þátta endurteknar mælingar ANOVA sýnir marktæk aðaláhrif dagsins (F (5,70) = 600; p <0.001) þar sem báðir hóparnir þyngjast með tímanum og marktæk samspil súkrósa og dags (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / hóp), sem bendir til þess að súkrósahópurinn þyngist meira með tímanum.
Þar sem hámarksmagnsinntöku var náð í 10% styrk fengu barnaleg dýr val á milli einnar flösku af vatni og einni flösku af 10% súkrósa fyrir 10 d og borið saman við samanburðarhóp sem fékk aðeins tvær flöskur af vatni. Súkrósa dýr smíðuð til hærra magns af súkrósainntöku um daginn 10 (mynd 1b). Þeir þyngdust einnig marktækt meiri þyngd eftir áframhaldandi útsetningu fyrir súkrósa samanborið við samanburðardýr, þar sem mismunur á þyngd jókst með tímanum (mynd 1c).
Sykrósa drekkur eykur ΔFosB gildi í NAc
Við greindum þessi dýr á 10% súkrósa hugmyndafræði fyrir stig levelsFosB í NAc með því að nota vestræna blotting (mynd 2a) og ónæmisheilbrigðafræði (mynd 2b). Báðar aðferðirnar leiddu í ljós örvun ΔFosB próteins á þessu heila svæði í súkrósa sem reyndist samanborið við samanburðardýr. Þar sem öll ΔFosB próteinröðin er að finna innan FosB í fullri lengd, þekkja mótefni sem notuð eru til að greina FosB-líkan ónæmisvirkni bæði próteina (Perrotti o.fl., 2004, 2005). Hins vegar leiddi vestræna blotting í ljós að aðeins ΔFosB var verulega framkölluð af súkrósadrykkju. Þetta bendir til þess að mismunur á merki sem sést hefur með ónæmisheilbrigðafræði táknar ΔFosB. Aukningin sem sést á mynd 2b fannst í NAc kjarna og skel, en ekki í ryggisstríði (gögn ekki sýnd).
Mynd 2.
Sykrósaneysla og kynferðisleg hegðun eykur ΔFosB tjáningu í NAc. a, Langvarandi neysla 10% súkrósa í tveggja flaskna valmynd, auk kynferðislegrar hegðunar, auka ΔFosB tjáningu í NAc með Western blot (súkrósi, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; kynferðisleg hegðun, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Olfaction control karlar eru ekki marktækt frábrugðnir karla sem ekki eru kynlíf (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, ómerkilegt. b, Heilaþættir frá dýrum með reynslu af súkrósa sýna aukna ΔFosB ónæmisviðbrögð samanborið við samanburðardýr í NAc með ónæmisfræðiefnafræði. Myndir (10 ×) eru táknrænar fyrir marga heilahluta frá sex rottum í hverjum meðferðarhópi. AC, fremri commissure. c, Heilabrot frá kynferðislega reyndum dýrum sýna aukna ΔFosB ónæmisvirkni samanborið við viðbragðsaðila í NAc með ónæmisfræðilegum efnafræði. Myndir (10 ×) eru táknrænar fyrir heilabrot frá sex til átta rottum í hverjum meðferðarhópi.
Kynferðisleg hegðun eykur ΔFosB gildi í NAc
Við könnuðum næst áhrif langvarandi kynhegðunar á örvun ΔFosB í NAc. Kynferðislegar reyndar karlkyns rottur fengu ótakmarkaðan aðgang með móttækilegri kvenkyni þar til sáðlát var í 14 lotur yfir 8 – 10 viku tímabil. Mikilvægt er að samanburðardýr voru ekki með búr í búrinu, heldur voru þau búin til með svipuðum meðhöndlun á prófunardögum og útsetningu á víðavangssvæðum og rúmfötum þar sem samsöfnun átti sér stað í sama tíma en án útsetningar fyrir móttækilegri kvenkyni, stjórnandi fyrir lykt og meðhöndlun áhrif. Með því að nota vestræna blotting, komumst við að því að kynferðisleg reynsla jók marktækt magn af ΔFosB samanborið við samanburðarhópinn (mynd 2a), án þess að hægt væri að greina stig FosB í fullri lengd. Í samræmi við þessi gögn leiddi ónæmisheilbrigðafræði í ljós aukningu á ΔFosB litun bæði í kjarna og skel í NAc (mynd 2c), en ekki í ristilstrengi (gögn ekki sýnd).
Til að tryggja að aukning á ΔFosB sem sést hjá kynferðislegu dýrum hafi ekki verið rakin til félagslegra samskipta eða einhvers annars örvunar sem ekki tengdist pörun, myndum við karlmenn sem ekki voru paraðir sem voru útsettir fyrir kvenkyns hormónameðferð en leyfðu ekki að taka saman. Þessir karlar sýndu engan mun á ΔFosB stigum samanborið við sérstakt mengi stýri dýra með geymslu á vettvangi (mynd 2a), sem bendir til þess að osFosB örvun eigi sér stað sem svar við kynhegðun en ekki félagslegum eða ómissandi vísbendingum.
Yfirþynning á ΔFosB í NAc eykur súkrósainntöku
Með því að nota veirumiðlað oftjáningarkerfi, sem gerir stöðuga tjáningu ΔFosB kleift að vera í nokkrar vikur (Zachariou o.fl., 2006) (mynd 3a), könnuðum við áhrif hærra stigs ΔFosB, sérstaklega miðað við NAc, á súkrósa drykkju hegðun (mynd 3b). Við tryggðum fyrst að enginn munur væri á upphafs súkrósa hegðun fyrir skurðaðgerð með forprófun á súkrósa (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / hóp; p> 0.80). Þremur vikum eftir aðgerð, þegar ΔFosB tjáning hafði verið stöðug í ~ 10 d, voru dýr látin gera súkrósapróf eftir skurðaðgerð. AAV-ΔFosB hópurinn drakk marktækt meira af súkrósa en AAV-GFP samanburðarhópurinn (mynd 3b). Enginn munur var á magni vatnsinntöku milli hópanna tveggja (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / hópur; p> 0.15), sem bendir til að áhrif ΔFosB er sértækur fyrir súkrósa.
Mynd 3.
Ofþróun ΔFosB í NAc stjórnar þætti náttúrulegrar umbunar hegðunar. a, Sýning á NAc markmiði með tvíhliða veirumiðluðum erfðaflutningi og dæmi um ΔFosB tjáningu, greind með ónæmisvefafræði, eftir AAV-ΔFosB sprautun. b, stungulyf AAV-ΔFosB í NAc hefur í för með sér aukna súkrósainntöku samanborið við AAV-GFP sprautað stjórntæki (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / hópur). Sömuleiðis eykur 10 vikna kynferðisleg hegðun, samanborið við kynferðislega barnaleg eftirlit, neyslu súkrósa (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 – 9). c, Δ FosB ofþrýstingur dregur úr fjölda aðskota sem þarf til að ná sáðlát hjá kynferðislegum barnalegum dýrum samanborið við GFP stýringar (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 – 17) og hefur í för með sér þróun á minni postejaculation bil ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15 – 17).
Yfirþynning á ΔFosB í NAc hefur áhrif á kynferðislega hegðun
Næst skoðuðum við hvort osFosB ofþjáning í NAc stjórni kynhegðun barnalegra og reyndra dýra. Þó að við fundum engan mun á breytum á kynferðislegri hegðun milli reyndra dýra sem fengu AAV--FosB- og -GFP (sjá viðbótartöflu S1, fáanleg á www.jneurosci.org sem viðbótarefni), ofþekking á osFosB hjá barnalegum dýrum fækkaði marktækt fjölda innbrots sem þarf til að ná sáðlát í fyrstu kynlífsupplifun. (Mynd. 3c). Einnig var tilhneiging til að minnka þéttnibil fyrir fosB hópinn eftir fyrstu kynferðislegu upplifunina (mynd 3c). Aftur á móti sást enginn munur á dvalartímum fyrir fjall, innbrot eða sáðlát hjá hvorki barnalegum né reyndum dýrum (sjá viðbótartöflu S1, fáanleg á www.jneurosci.org sem viðbótarefni). Að sama skapi sást enginn munur á aðlögunarhlutfallinu [fjöldi aðlögunar / (fjöldi aðsetur + fjöldi festingar)], þó að þetta gæti verið vegna mikils breytileika í fjölda festinga í hverjum hópi.
Kynferðisleg reynsla eykur súkrósainntöku
Vegna þess að við fundum hækkun á osFosB stigum í NAc eftir bæði súkrósadrykkju og kynlífsreynslu og ΔFosB ofþrýstingur hefur áhrif á hegðunarviðbrögð við báðum umbununum, það var áhugavert að kanna hvort fyrri váhrif á einn af umbununum hafi haft veruleg áhrif á hegðunarviðbrögð við hinum . Fyrir kynferðislega reynslu var barnalegum dýrum af handahófi falið að stjórna eða kynlífsskilyrðum. Dýr voru síðan útsett fyrir kynferðislegri reynslu eða stjórnunaraðstæðum, eins og áður hefur verið lýst, yfir 8 – 10 vikur. Fimm dögum eftir síðasta kynlífstímabil voru dýrin látin taka 30 mín tveggja flöskusvalsgreinar milli einnar vatnsflösku og annarrar súkrósa. Við komumst að því að kynlífsdýrin drukku marktækt meiri súkrósa en samanburðarhópur (mynd 3b). Enginn munur kom á kynlífsreynslu og samanburðardýr með vatnsinntöku (samanburður, 1.21 ± 0.142 ml; kynlífsreynsla, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), sem bendir til þess að áhrifin séu sérstök fyrir súkrósa.
Discussion
Þessi rannsókn brúar fyrri skarð í bókmenntum við að skýra hlutverk ΔFosB í náttúrulegri umbunarhegðun sem tengist kynlífi og súkrósa. Við lögðum fyrst af stað til að ákvarða hvort osFosB safnast fyrir í NAc, mikilvægu heila umbunarsvæði, eftir langvarandi útsetningu fyrir náttúrulegum umbun. Mikilvægur eiginleiki þessarar vinnu var að gefa dýrunum val á hegðun sinni, á hliðstæðan hátt við sjálf stjórnunarstefnu eiturlyfja. Þetta var til að tryggja að öll áhrif á osFosB stig tengdust frjálsum neyslu umbunanna. Súkrósa líkanið (mynd. 1) sýnir þætti fíknarlíkrar hegðunar samanborið við önnur líkön af súkrósainntöku: val á milli umbunar og stjórnunar, hvolfi U-laga skammta-svörunarkúrfa, næm svörun eftir fráhvarf og óhófleg inntaka. Þetta líkan veldur einnig aukinni þyngdaraukningu, sem ekki sést í öðrum gerðum eins og daglegu millibili sykurlíkansins (Avena o.fl., 2008).
Gögnin okkar sýna í fyrsta skipti að tvær helstu tegundir af náttúrulegum umbunum, súkrósa og kyni, auka bæði ΔFosB gildi í NAc. Þessar hækkanir komu fram með vestrænum blotting og ónæmisviðbrögðum; með því að nota báðar aðferðirnar tryggir það að próteinafurðin sem sést er örugglega ΔFB og ekki FosB í fullri lengd, önnur afurð fosB gensins. Sértæk örvun ΔFosB með súkrósa og kyni er svipuð sértækri örvun ΔFosB í NAc eftir langvarandi gjöf á nánast öllum tegundum misnotkunarlyfja (sjá Inngang). Athyglisvert er þó að athugunin á því að ofFosB örvun í NAc sem hér hefur sést sem svar við náttúrulegum umbunum er minni en sést fyrir umbun fíkniefna: súkrósadrykkja og kynhegðun framleiddu 40 – 60% hækkun á inFosB stigum í mótsögn til margfaldrar örvunar sem sést með mörgum misnotkun lyfja (Perrotti o.fl., 2008).
Annað markmið þessarar rannsóknar var að kanna virkni afleiðingar ΔFosB örvunar í NAc á náttúrulegri umbunartengdri hegðun. Margt af fyrri verkum okkar varðandi áhrif ΔFosB á lyflaun hefur nýtt sér örvandi bitransgena músa þar sem expressionFosB tjáning er miðuð við NAc og dorsal striatum. Þessar ΔFosB-of tjáandi mýs sýna aukin hegðunarviðbrögð við kókaíni og ópíötum, auk aukinnar hjólakaupa og tæknilegra svara fyrir mat (sjá Inngang). Í þessari rannsókn notuðum við nýlega þróað veirumiðlað genaflutningskerfi til að staðfastlega ofreyna ΔFosB á markvissum heilasvæðum karlrottna (Zachariou o.fl., 2006). Við fundum hér að osFosB ofþrýstingur jók súkrósainntöku í samanburði við samanburðardýr, en enginn munur var á neyslu vatns milli hópanna tveggja.
Við könnuðum líka hvernig osFosB hefur áhrif á kynhegðun. Við sýndu fram á að overFosB ofþrýstingur í NAC fækkar þeim niðurgangi sem þarf til að hafa sáðlát hjá kynferðislega barnalegum dýrum. Þetta samsvaraði ekki öðrum munum á barnalegri kynferðislegri hegðun, þar með talið breytingum á vanskilum, upptökum eða sáðlátum. Að auki hafði expFosB ofþjáning ekki áhrif á neinn þátt kynhegðunar á kynferðislegum dýrum. Geta meðferðar í NAC til að hafa áhrif á kynhegðun kemur ekki á óvart miðað við vaxandi vísbendingar um að þetta heila umbunarsvæði stjórnar kynhegðun (Balfour o.fl., 2004; Hull og Dominguez, 2007). F-F-völdum fækkun álags gæti endurspeglað aukningu á kynferðislegri hegðun, að því leyti að barnaleg dýr með ΔFosB of mikla tjáningu í NAc hegða sér meira eins og reynda dýr. Til dæmis, í prófum á endurtekinni kynlífsreynslu, þurfa dýr færri tilfinningar til að ná sáðláti (Lumley og Hull, 1999). Að auki endurspeglar þróunin á samdráttartímabili með overFosB ofþjáningu einnig hegðun sem sést hjá kynferðislegri áhugasömum, reyndum körlum (Kippin og van der Kooy, 2003). Saman benda þessar niðurstöður til þess að overFosB ofþjáning hjá barnalegum dýrum geti auðveldað kynferðislega hegðun með því að láta barnaleg dýr líkjast reyndari eða kynferðislega áhugasömum dýrum. Aftur á móti sáum við ekki um marktæk áhrif ΔFosB of tjáningu á upplifaða kynferðislega hegðun. Flóknari atferlisrannsóknir á kynferðislegri hegðun (td skilyrt staðsetningarkostur) geta mismunað betri áhrifum FOSB betur.
Síðast kannuðum við hvernig fyrri útsetning fyrir einni náttúrulegri umbun hefur áhrif á hegðunarsvörun við öðrum. Nánar tiltekið ákváðum við áhrif fyrri kynferðislegrar reynslu á súkrósainntöku. Þrátt fyrir að bæði eftirlitsdýr og kynferðislega reynd dýr hafi sýnt sterkan val á súkrósa, þá drukku kynin reynslu dýr miklu meira af súkrósa, án þess að vatnsnotkun hafi breyst. Þetta er áhugaverð niðurstaða þar sem hún bendir til þess að fyrri útsetning fyrir einni umbun geti aukið gefandi gildi annars gefandi áreitis, eins og búast mætti við ef það væri að hluta til sameiginlegur sameindargrunnur (td ΔFosB) um umbunanæmi. Svipað og í þessari rannsókn sýndu kvenkyns hamstrar sem áður höfðu orðið fyrir kynferðislegri hegðun auknu næmi fyrir hegðunaráhrifum kókaíns (Bradley og Meisel, 2001). Þessar niðurstöður styðja hugmyndina um mýkt innan umbunahringrásar heilans að því leyti að skynjað gildi núverandi verðlauna er byggt á fyrri útsetningu umbunar.
Samandregið, sú vinna sem hér er kynnt gefur vísbendingar um að auk misnotkunarlyfja valda náttúruleg umbun ΔFosB stigum í NAc. Sömuleiðis stýrir oftjáning ΔFosB á þessu heila svæði hegðunarviðbrögðum dýra við náttúrulegum umbun, eins og áður hefur komið fram við umbun lyfja. Þessar niðurstöður benda til þess að ΔFosB gegni almennara hlutverki við stjórnun verðlaunakerfa og geti hjálpað til við að miðla krossnæmingu sem sést á mörgum tegundum lyfja og náttúrulegra umbuna. Eins hækka niðurstöður okkar möguleikann á því að ΔFosB örvun í NAc geti ekki miðlað ekki aðeins lykilþáttum eiturlyfjafíknar, heldur einnig þætti svokallaðrar náttúrulegrar fíknar sem felur í sér nauðungarneyslu náttúrulegra umbóta.
Neðanmálsgreinar
• Þessi vinna var studd af styrkjum frá Mental Health Institute og National Institute for Drug Misnotkun og frá National Alliance for Research in Geizophrenia and Depression.
• Bréf skal beint til Carlos A. Bolanos á ofangreindu heimilisfangi. [netvarið]
• Höfundarréttur © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Fyrri hluti
Meðmæli
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Vísbendingar um sykurfíkn: hegðunar- og taugakemísk áhrif af hléum, of mikilli sykurneyslu. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Kælið LM
(2004) Kynferðisleg hegðun og kynbundin umhverfisröð virkja mesolimbic kerfið hjá karlkyns rottum. Neuropsychopharmology 29: 718 – 730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) CREB virkni í kjarna accumbens skeljar stjórnar hliðun hegðunarviðbragða við tilfinningalegum áreiti. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435 – 11440.
Útdráttur / FREE Full Text
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Reglugerð um kvíða og upphaf kynferðislegrar hegðunar hjá CREB í kjarnanum. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357 – 8362.
Útdráttur / FREE Full Text
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Kynferðisleg hegðun örvandi c-Fos í kjarna accumbens og örvunar hreyfingar á amfetamíni eru næm vegna fyrri kynferðislegrar reynslu af kvenkyns sýrlenskum hamstrum. J Neurosci 21: 2123 – 2130.
Útdráttur / FREE Full Text
6. ↵
1. Brown JR,
2. Þér H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) Galli við að hlúa að músum sem skortir skjótt gen fosB. Hólf 86: 297 – 309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Umritunarþættir sem taka þátt í sjúkdómsmyndun hreyfitruflana vegna L-DOPA í rottumódeli af Parkinsonsveiki. Amínósýrur 23: 105–109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Sjálf DW
(2003) Sértækt oftjáning á frumufrumum af frumufæðum af DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci 23: 2488 – 2493.
Útdráttur / FREE Full Text
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Kynferðisleg hegðun hjá karldýrum. Horm Behav 52: 45 – 55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Sjálf DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Tjáning umritunarstuðils deltaFosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúra 401: 272 – 276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Skemmdir sem hafa eituráhrif á æxlun í tegmental pedunculopontine kjarna skerða meðhöndlun hjá barnalegum rottum og hindra gefandi áhrif meðhöndlunar hjá reyndum karlrottum. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Áhrif D1 mótlyfja og kynlífsreynslu á Fos-eins og ónæmisviðbragð af völdum meðhöndlunar í meðhöndlun í miðtaugum fortiltaugakjarna. Heilaupplausn 829: 55 – 68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Þingmaður Graham,
3. Napier TC
(2006) Næming á metamfetamíni völdum á mismunandi hátt breytir pCREB og DeltaFosB um útlima hringrás spendýraheilans. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.
Útdráttur / FREE Full Text
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) D1 dópamínviðtaka mótar deltaFosB örvun í rottuþráði eftir gjöf morfíns með hléum. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.
Útdráttur / FREE Full Text
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) A náttúrulega stytt form af FosB sem hindrar Fos / Jun umritunarvirkni. Hólf 64: 751 – 759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 – 3255.
Útdráttur / FREE Full Text
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB í nucleus accumbens stýrir matarstyrktri hegðun og hvatningu. J Neurosci 26: 9196 – 9204.
Útdráttur / FREE Full Text
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Innleiðsla deltaFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci 24: 10594 – 10602.
Útdráttur / FREE Full Text
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Sjálf DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB safnast upp í GABAergic frumuþýðingu í aftari hala á ventral tegmental svæðinu eftir geðörvandi meðferð. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Maze I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Sjálf DW,
14. Nestler EJ
(2008) Greinilegt mynstur DeltaFosB örvunar í heila með misnotkun lyfja. Synapse 62: 358 – 369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Áhrif streitu á val á mataræði og neyslu eru háð aðgengi og streitunæmi. Líffræðileg geðlækningar 61: 1021 – 1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB stjórnar hjólastígnum. J Neurosci 22: 8133 – 8138.
Útdráttur / FREE Full Text
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Þingmaður Cassidy,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Nauðsynlegt hlutverk DeltaFosB í kjarnanum sem samanstendur af í morfínvirkni. Nat Neurosci 9: 205 – 211.
CrossRefMedline
;
