FRÉTTIR OG skoðanir
19 desember 2018
Heilsrásir á áráttu eiturlyfjafíknar greindar
Rannsókn á músum greinir heilaaðlögun sem liggur að baki áráttuhegðun sem tengist eiturlyfjafíkn og sem gæti skýrt hvers vegna sumir fíkniefnaneytendur hegða sér nauðungarlega en aðrir ekki.
Misnotkun lyfja hafa flókin lyfjafræðileg áhrif sem kalla fram margar breytingar á heilastarfsemi. Eitt af þessum áhrifum, bein eða óbein virkjun taugafrumna sem losa taugaboðefnið dópamín, er algengt fyrir öll misnotkun lyfja og hefur lengi verið gert ráð fyrir að það stuðli að þróun fíknar. Ritun í Nature, Pascoli et al.1 skýrslu um taugalíffræðilega fyrirkomulag sem framkallað er af endurtekinni virkjun dópamín taugafrumna sem gætu skýrt hvers vegna sumir lyfjaneytendur leita umbunar þrátt fyrir að hafa frammi fyrir neikvæðum afleiðingum - tegund áráttuhegðunar sem er einkennandi fyrir fíkn manna2.
Höfundarnir tóku optogenetics aðferð til að líkja eftir virkjun dópamínkerfa heilans með misnotkunarlyfjum: þeir notuðu leysiljós skilað í ljósleiðara til að virkja dópamín taugafrumur á ventral tegmental svæði (VTA) í heila erfðabreyttra músa. Mýsnar gætu örvað þessar taugafrumur beint með því að ýta á stöng og framkvæma þessa aðgerð grimmt á prófunartímabilinu 40 mínútur á dag í næstum 2 vikur.
Næstu daga í kjölfarið fengu mýsnar stutt raflost á fætur sér við þriðjung af stöngunum sem ýttu á lyftistöng, af handahófi. Hegðun þeirra við þetta ástand leiddi í ljós forvitnilegan breytileika: 40% músanna (kallaðir afsagnarmenn) drógu mjög úr tíðni stangarþrýstings þegar gefin voru áföll á fæti (mynd 1a) en 60% sem eftir voru voru tilbúnir til að fá sársaukafullt refsingu fyrir tækifærið til að örva sjálf dópamín taugafrumur sínar (mynd 1b). Eins og sumir þessara höfunda hafa áður sýnt3, þrautseigju músin bjóða upp á fyrirmynd fyrir viðvarandi lyfjanotkun þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar, og samsíða undirminni eiturlyfjaneytenda manna sem nota eiturlyf í áráttu.
Mynd 1 | Þvingandi virkjun dópamín taugafrumna í heila. Í rannsókn Pascoli et al.1, mýs pressuðu á stöngina til að virkja taugafrumur sem losa dópamín með afhendingu leysiljóss sem gerð er af ljósleiðara. Þessar taugafrumur, sem verja frá ventral tegmental area (VTA) til ventral striatum í heila, tengjast laun. aSumar mýs, kallaðir afsagnarmenn, drógu úr þrýstingi á lyftistöngina þegar það tengdist sársaukafullu raflosti á fæturna. Styrkur tenginganna milli taugafrumna í barkæðaþræðinum (OFC) sem varpaði út á rassinn á bakinu var lítill hjá þessum músum. bAðrar mýs, kölluð þrautseigja, héldu áfram að ýta á lyftistöngina þrátt fyrir refsingu - einkenni áráttuhegðunar. Taugatengsl milli OFC og riddarans voru sterkari hjá þessum músum en hjá afsagnarmönnum. Þegar höfundarnir veiktu þessi tengsl við þrautseigju músa minnkaði áráttu hegðun dýranna (ekki sýnt).
Höfundarnir reyndu næst að ákvarða hvað var mismunandi á milli heila þrautseigja og afsagnarmanna. Þeir mældu virkni taugafrumna sem tengja mismunandi heila svæði í rauntíma til að ákvarða hvaða net voru virk þegar mýs pressuðu á stöngina. Samskipti milli barkæðaþræðisbarkans (OFC), svæðis sem tekur þátt í ákvarðanatöku, og riddarastigsins, sem tekur þátt í frjálsum aðgerðum, jukust áður en ýtt var á lyftistöng í músum sem voru tilbúnir að fá áföll ásamt sjálfsörvun dópamíns. Optogenetic hömlun á þessari taugaleið breytti þrautseigjulegum músum í að afsala músum. Þessi niðurstaða sýnir að aukin virkni taugafrumna sem varpað var frá OFC í ristil á bakinu var nauðsynleg fyrir þessa tegund af áráttu virkjun dópamín taugafrumna.
Samt sem áður var þessi hegðunarrofi aðeins tímabundin: þegar slökkt var á optogenetic hömlun hófst áráttuhegðunin á þrautseigum músum. Höfundarnir töldu að langvarandi breytingar við samstillingu - samskeyti milli taugafrumna - sem tengja OFC og ristilstratum taugafrumur gætu komið til vegna margra daga sjálfsörvunar dópamíns taugafrumna. Ef þessar breytingar áttu sér stað eingöngu hjá þrautseigjum músum, þá skýrði það þráláta áráttu þeirra.
Ef þessi tilgáta er sönn, ætti styrkur samhæfðra tenginga milli OFC og ristilstratum taugafrumna að vera meiri hjá þrautseigjum en hjá afsagnarmönnum, sem gerir kleift að virkja dorsal striatum taugafrumur af OFC taugafrumum. Reyndar Pascoli et al. hélt áfram að sýna fram á að styrkur samlíkingarinnar milli OFC taugafrumna og ristils í lungum hafði aukist hjá þrautseigjum músum (mynd. 1). Uppsagnarmenn, ásamt músum sem aldrei höfðu orðið varir við tilraunauppsetninguna og mýs sem fengu áföll en fengu ekki að nota stöngina, sýndu allir lítinn samstillingarstyrk milli OFC og ristilsins.
Athyglisvert fannst höfundunum að hægt væri að bæla eða framkalla áráttuhegðun með því að minnka eða auka styrk þessarar taugatengingar. Versnun á samstilltum tengslum milli OFC og riddarastríðsins hjá þrautseigjum músum dró úr vilja þeirra til að örva sjálfan sig í ljósi hugsanlegs áfalla á fæti. Hins vegar væri hægt að breyta frásagnarmönnum í þrautseigju með því að auka styrk þessara samstillingar tenginga. Öfugt við tímabundna bakfærslu sem kom fram eftir optogenetic hömlun á OFC taugafrumum sem varpað var út í ristilinn á bakinu, urðu þessar breytingar á synaptískum styrk framkallað á atferlisskiptingu sem hélst í sex daga.
Pascoli et al. hafa uppgötvað taugaaðlögun sem gerir músum kleift að hnekkja sársaukafullu áreiti til að halda áfram að virkja dópamín taugafrumur sínar. Langvarandi neysla misnotkunarlyfja hjá mönnum leiðir til endurtekinnar virkjunar á sömu dópamínstyrkingarrásinni, svo svipuð taugaaðlögun gæti valdið því að þeir halda áfram að taka lyf þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar. Til að prófa þetta uppástunga, ættum við að ákvarða hvort breytingar á styrk tenginga OFC og ristils í lungum miðla áráttuhegðun hjá músum með því að ýta á stöng til að fá kókaín, amfetamín eða ópíóíða í ljósi hugsanlegs áfalla.
Líkir optogenetic örvun dópamín taugafrumna nákvæmlega á virkjun dópamín taugafrumna með misnotkun lyfja? Það er augljós munur á því að kveikja og slökkva fljótt á leysi við optogenetic örvun og hægari upphaf og lengri verkun lyfsins. Engu að síður sýndu höfundar áður4 að neysla kókaíns og optogenetic örvun örvi næstum eins aðlögun í dópamíni taugafrumum og markmiðum þeirra strax í eftirstreymi, sem gefur sterk rök fyrir tilraunaaðferðinni sem notuð var í þessari rannsókn.
Af hverju leiðir sjálfsörvun dópamín taugafrumna til áráttuhegðunar hjá aðeins undirhópi einstaklinga? Að þrauka og afsala sér sjálfum örvuðum músum í um það bil sama tíma og með svipuðum fjölda atburða áður en refsingar fótaáfalls hófust, en samt virðast heili hópanna tveggja hafa breyst á ólíkan hátt. VTA dópamín taugafrumurnar örvaðar af músunum tengjast hvorki beint við OFC eða ristil á bakinu, þannig að tengingin á milli þessara svæða verður að fela í sér margar samstillingar tengingar. Margmiðlunarleið þar sem virkjun VTA dópamín taugafrumna gæti valdið breytingum á ristli á bakinu hefur áður verið lýst5, og hefur verið lagt til að liggja til grundvallar umbreytingum frá lyfjum sem ekki eru nauðungar til nauðungar6,7. Munur, sem fyrir var í þessari fjöltengdu hringrás, gæti skýrt hvers vegna áráttuhegðun, og tengdar breytingar á samstilltum tengslum, eiga sér stað í sumum músum.
Breytingar á samstillingu geta varað í daga, ár eða jafnvel ævi. Gæti verið að breytingarnar sem Pascoli uppgötvaði et al. mynda grunninn að varanlegri hegðunarbreytingu sem er aðalsmerki eiturlyfjafíknar? Að leysa þessa spurningu mun krefjast tilrauna sannana um að sjálf lyfjagjöf lyfja þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar eigi sér stað með því að styrkja tengsl milli OFC og ristils í bakinu og að það sé örugglega virkjun dópamínkerfa sem setur í gang keðju taugatilvika sem lýkur niður. við nauðungarlyfjanotkun.
Nature 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;