Dópamín og verðlaun: The anhedonia tilgátan 30 ára á. (2008)

Fullt nám

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Höfundar upplýsingar ► Höfundarréttur og Leyfisupplýsingar ►
Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Neurotox Res
Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.
Fara til:

Abstract

Tilgátan um svæfingalyfið - að dópamín í heila gegni mikilvægu hlutverki í huglægri ánægju sem tengist jákvæðum umbun - var ætlað að vekja athygli geðlækna á vaxandi sönnunargögnum um að dópamín gegni mikilvægu hlutverki í hlutlægum styrkingu og hvata hvatningu í tengslum við mat og vatn , umbun fyrir heilaörvun, og geðörvandi örvandi og ópíatlaun. Tilgátan vakti athygli á þversögninni sem taugadrepandi lyf, lyf notuð til að meðhöndla ástand sem felur í sér anhedonia (geðklofa), milduðu hjá tilraunadýrum jákvæða styrkingu sem við tengjum venjulega við ánægju. Tilgátan hafði aðeins stuttan áhuga hjá geðlæknum sem bentu á að dýrarannsóknirnar endurspegluðu bráð aðgerðir taugadrepandi lyfja en meðferð við geðklofa virðist vera afleiðing af aðlögun tauga að langvarandi taugamóttöku, og að það eru jákvæð einkenni geðklofa sem taugadreyfingar draga úr, frekar en neikvæðu einkennin sem fela í sér anhedonia. Kannski af þessum ástæðum hefur tilgátan haft lítil áhrif á geðrænum bókmenntum. Þrátt fyrir takmarkað heuristísk gildi fyrir skilning á geðklofa hefur tilgátan um svæfingalyfið haft mikil áhrif á líffræðilegar kenningar um styrkingu, hvata og fíkn. Dópamín í heila gegnir mjög mikilvægu hlutverki við að styrkja viðbragðsvenjur, skilyrt óskir og synaptískan plastleika í frumulíkönum af námi og minni. Hugmyndin um að dópamín gegni ríkjandi hlutverki í styrkingu er grundvallaratriði í sálmótorískri örvandi kenningu um fíkn, flestum taugaaðlögunarfræðingum um fíkn og núverandi kenningar um skilyrt styrkingu og umbunarspá. Það er líka grundvallaratriði í nýlegum kenningum um hvatningu til hvatningar.

Leitarorð: Dópamín, umbun, styrking, hvatning, anhedondia
Fara til:

INNGANGUR

Tilkynning um svæfingalyfið um taugasýkinga (Vitur, 1982) var frá upphafi (Wise et al., 1978), til marks um víðtækari tilgátur, dópamín tilgátur umbunar (Vitur, 1978) eða styrking (Fibiger, 1978). Dópamín tilgáturnar voru sjálfar frávik frá fyrri katekólamínvirkri kenningu, noradrenvirka kenningin um umbun (Stein, 1968). Í þessari yfirferð er teiknaður bakgrunnur, upphafssvör og núverandi staða í tengslum við dópamín tilgátur: dópamín tilgátuna um umbun, dópamín tilgátuna um styrkingu og anhedonia tilgátuna um taugadrepandi verkun.

Fara til:

KRAFTINN

Hugmyndin um að hegðun dýra sé stjórnað af umbun og refsingu er vissulega eldri en skráð saga (Platon rak það eldri bróður sínum). Hugmyndin um að auðgreindan heilavirkni þoli þessa aðgerð var fest við líffræðilega staðreynd með því að finna Olds og Milner (1954) að rottur muni vinna að raförvun sumra en ekki annarra svæða í framheilanum. Þetta leiddi til þess að Foreldrar (1956) af „skemmtistöðvum“ í síðari undirstúku og tengdum heilasvæðum. Rannsóknir á örvun heila eftir Sem-Jacobsen (1959) og Heiði (1963) staðfest að menn myndu vinna að slíkri örvun og fannst það ánægjulegt (Heath, 1972). Aldraðir (Olds og Olds, 1963) kortlagði mikið af rottuheilanum fyrir verðlaunasíður, og jafnvel sem titilsetning hans „skemmtistaðir“ (Olds, 1956) var að fanga huga kynslóðar nemenda sem hann var að hugsa ekki um einangruð miðstöðvar svo mikið sem um samtengda hringrásarþætti (Olds, 1956; 1959; Olds og Olds, 1965). Foreldrar (1956) gerði ráð fyrir að þetta væru sérhæfðar brautir sem „myndu verða spenntar af ánægju grunndrifanna - hungur, kynlíf, þorsti og svo framvegis.“

Fyrsta vísbendingin um hvað taugaboðefni gætu borið launatengd merki í heila komu frá lyfjafræðilegum rannsóknum. Olds og Travis (1960) og Stein (1962) kom í ljós að róandi lyfin reserpin og klórprómasín minnkuðu verulega sjálfsörvun innan höfuðkúpunnar en örvandi amfetamínið styrkti það. Imipramin jók áhrif amfetamíns (Stein, 1962). Vitað var að reserpine tæmdi noradrenalín í heila, klórprómasín var þekkt fyrir að hindra noradrenvirka viðtaka, amfetamín var þekkt fyrir að vera noradrenalín losandi og vitað var að imipramin hindra noradrenerg endurupptöku. Að mestu leyti á grundvelli þessara staðreynda og staðsetningu verðlaunasvæða í tengslum við noradrenvirkar frumur og trefjar, Stein (1968) lagði til að umbununaraðgerð væri miðluð af noradrenvirku ferli sem átti uppruna sinn í heilaættinni (athyglisvert að Stein benti upphaflega á A10 frumuhópinn, sem reyndist innihalda dópamínvirka frekar en noradrenvirka taugafrumur, sem aðal uppruna þessa kerfis). Sækist eftir tilgátu hans, CD Vitur og Stein (1969; 1970) fann að hömlun á dópamíni-ß-hýdroxýlasa ensíminu sem breytir dópamíni í noradrenalín - aflétti sjálfsörvun og eyddi hraðaaukandi verkun amfetamíns; gjöf í æð á l-Norepinephrine enduruppfærði sjálfsörvun og endurheimti getu dópamíns til að auðvelda það.

Á þeim tíma sem byrjað var að móta noradrenvirku umbunarkenninguna var dópamín þekkt sem noradrenvirkt undanfara en ekki sem sendandi í sjálfu sér. Um það bil á þessum tíma Carlsson et al. (1958) lagði til að dópamín gæti verið taugaboðefni í sjálfu sér. Uppgötvunin að noradrenalín og dópamín hafa mismunandi dreifingu í taugakerfinu (Carlsson, 1959; Carlsson og Hillarp, ​​1962) virtust staðfesta þessa forsendu og umbunarsetur á svæðinu af dópamínfrumum í miðhjálpinni leiddu til þess að Crow og aðrir bentu til þess að ketekólamín sendarnir tveir í framrásarrásinni - noradrenalín og dópamín - gætu hver umbununaraðgerð fyrir undirgeymslu (Crow, 1972; Crow et al., 1972; Phillips og Fibiger, 1973; Þýska og Bowden, 1974).

Sönnunargögn sem að lokum útilokuðu stórt hlutverk fyrir noradrenalín í örvun heila og ávanabindandi lyfjameðferð fóru að safnast frá tveimur aðilum: lyfjafræðileg og líffærafræði. Lyfjafræðilega málið var hvort sértækir noradrenvirkar blokkar eða eyðing truflaði umbun virka sjálf eða eingöngu skerti afköst getu dýranna. Til dæmis, Rúlla (1970) greint frá því að hömlun noradrenergs myndun raskaði sjálfsörvun með því að gera dýr syfjaða; Að vekja þá endurreisti hegðunina um tíma þar til dýrin rifust aftur í svefn (Rúlla, 1970). Noradrenergic viðtakablokkar trufluðu greinilega sjálfsörvun innan höfuðkúpunnar á þann hátt sem bendir til veikingar frekar en missi næmni fyrir umbun (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Noradrenergic blokkar náðu ekki að trufla sjálfan gjöf amfetamíns í bláæð (IV)Yokel og vitur, 1975; 1976; Risner og Jones, 1976) eða kókaín (de Wit and Wise, 1977; Risner og Jones, 1980). Ennfremur mistókust sár á noradrenvirka trefjum í riddaraknippanum að trufla sjálfsörvun með örvandi rafskautum nálægt locus coeruleus, þar sem búntinn er upprunninn, eða í hlið undirstúku, sem búntinn vinnur út í (Corbett et al., 1977). Að lokum leiddi í ljós vandlega kortlagning svæðis locus coeruleus og braut norðrenvirkra búntrefja sem eiga uppruna sinn í því að jákvæð umbunarsvæði á þessum svæðum samsvaruðu ekki nákvæmri staðsetningu histókemískt staðfestra noradrenvirkra þátta (Corbett og vitur, 1979).

Aftur á móti, þegar sérhæfðir mótlyf fyrir dópamínviðtaka urðu tiltækir, fóru að safnast sönnur á að dópamínviðtakahömlun truflaði sjálfsörvun á þann hátt sem gaf í skyn gengisfellingu frekar en skerðingu á afköstum. Talsvert var um snemma áhyggjur af því að áhrif dópamínhemla - taugalyfja - væru fyrst og fremst hreyfiskerðing (Fibiger et al., 1976). Fyrsta rannsókn okkar á þessu sviði var ekki háð þessari túlkun vegna þess að frammistaða í verkefni okkar var aukin frekar en trufluð af taugamóttöku. Í rannsóknum okkar voru rottur þjálfaðar til að beita pressunni fyrir IV inndælingu af amfetamíni, lyfi sem veldur losun hvers fjögurra monoamine taugaboðefna - noradrenalín, epinefrín, dópamín og serótónín. Við þjálfuðum dýr til að gefa sjálfum amfetamíni í IV og skoruðum á sérhæfða mótlyf fyrir adrenvirka eða dópamínvirka viðtaka. Dýr sem voru meðhöndluð með litlum og miðlungsskömmtum sértækra dópamín hemla juku einfaldlega svörun þeirra (eins og dýr sem voru prófuð með lægri en venjulegum amfetamínskömmtum), meðan dýrum sem fengu stóra skammta jókst svörun á fyrstu klukkustundinni eða tveimur en svöruðu með hléum eftir það (eins og dýr gera prófað með saltlausn í stað amfetamíns ()Yokel og vitur, 1975; 1976). Svipuð áhrif sáust hjá rottum sem ýttu á kókaín (de Wit and Wise, 1977). Mjög mismunandi áhrif sáust hjá sértækum noradrenvirkum mótlyfjum; þessum lyfjum fækkaði og svöruðu alveg frá upphafi lotu og leiddu ekki til frekari fækkunar þar sem dýrin fengu og upplifðu lyfið í þessu ástandi (Yokel og vitur, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977). Hækkanirnar á því að svara fyrir lyflaun gætu greinilega ekki verið raknar til skerðingar á árangri. Niðurstöðurnar voru túlkaðar þannig að þær endurspegluðu minnkun á gefandi verkun amfetamíns og kókaíns, þannig að tímalengd umbunar frá tiltekinni inndælingu var minni með dópamínvirkum, en ekki noradrenergum mótlyfjum.

Samhliða lyfjafræðilegum rannsóknum okkar á umbun fyrir geðlyfja örvandi, gerðum við lyfjafræðilegar rannsóknir á umbun fyrir heilaörvun. Hér minnkuðu dópamín mótlyf, eins og verðlaunaminnkun, frekar en aukið stangarþrýsting. Ástæðan fyrir því að taugadrepandi lyf minnka svörun vegna örvunar heila og auka svörun fyrir geðlyfjaörvandi örvun er áhugaverð og er nú skilið (Lepore og Franklin, 1992), en á þeim tíma sem minnkað var var svarað lagt til að endurspegla aukaverkanir parkinsons af skerðingu á dópamínvirkni (Fibiger et al., 1976). Tíminn sem við fundum virtist útiloka þessa skýringu. Við ræddum tímaferlið til að svara hjá vel þjálfuðum dýrum sem voru meðhöndluð með dópamín mótlyfunum pimozide eða butaclamol. Við komumst að því að dýrin svöruðu venjulega á fyrstu mínútum hverrar lotu, þegar þau hefðu búist við eðlilegum umbun frá fyrri styrkingarferli, en þau drógust eða hættu að svara, háð taugasýkingarskammti, eins og dýr sem óvænt voru prófuð við aðstæður þar sem minnkað var verðlaun (Fouriezos og vitrir, 1976; Fouriezos et al., 1978). Dýr, sem voru meðhöndluð með noradrenvirka mótlyfinu fenoxýbensamíni, sýndu aftur á móti þunglyndisþrýsting frá byrjun þingsins og þau drógust ekki lengra þar sem þau unnu og upplifðu gefandi örvun. Árangurinn var slæmur hjá þeim fenoxýbenzamínmeðhöndluðu dýrum en það versnaði ekki þar sem dýrin fengu reynslu af umbuninni meðan þau voru undir áhrifum lyfsins.

Að dópamínvirkir en ekki noradrenvirkar hemlar skertu hæfileika umbóta til að halda uppi hvati til að svara var staðfest hjá dýrum sem voru prófuð í stakri rannsókn á flugbraut. Hér hlupu dýrin tveggja metra sundið frá byrjunarkassa að markkassa þar sem þau gátu beitt-pressu, í hverri 10 rannsóknum á dag, fyrir 15 hálfrar sekúndu lestir fyrir umbun fyrir heilaörvun. Eftir nokkra daga þjálfun voru dýrin prófuð eftir forgjöf með taugasótt. Meðan 10 rannsóknir fóru í taugadrepandi ástandi hættu dýrin að yfirgefa byrjunarkassann strax þegar hurðin var opnuð, hættu að keyra hratt og beint í markboxið og hættu að ýta á lyftistöngina til að örva. Mikilvægt er þó að viðbragðssvörunin - að vinna sér inn örvunina þegar þau náðu svörun markkassans - versnuðu áður en tæknileg viðbrögð voru - fór úr byrjunarreitnum og keyrðu sundið. Dýrin yfirgáfu byrjunarkassann með eðlilegan seinagang í fyrstu 8 rannsóknum, hlupu venjulega aðeins í fyrstu 7 rannsóknirnar og ýttu á lyftistöngina með eðlilegum hraða í aðeins fyrstu 6 prófunum á taugasýkingartilrauninni. Þannig sýndu dýrin merki um vonbrigði í umbuninni - gefið til kynna með minnkandi svörun í markakassanum - áður en þau sýndu skort á hvata sem bent var á með svörun.

Þessar sjálförvandi niðurstöður voru aftur ósamrýmanlegar möguleikanum á að skömmtun taugadreifingar okkar hafi einfaldlega valdið hreyfiskorti. Dýrin sýndu eðlilega getu í byrjun lotu og héldu áfram að hlaupa sundið á hámarkshraða þar til eftir að þau sýndu merki vonbrigði með verðlaunin í markakassanum. Ennfremur, í lyftistöngprentandi tilraunum, stökkuðu taugasóttmeðhöndluðu dýrin stundum úr opnu topphólfunum og voru í jafnvægi á jaðri krossviði veggjanna; þannig höfðu dýrin ennþá góðan mótorstyrk og samhæfingu (Fouriezos, 1985). Þar að auki gerðu dýrin sem voru meðhöndluð með taugafrumum sem hættu að svara eftir nokkrar mínútur ekki það vegna þreytu; þeir hófu aftur eðlilegt svörun þegar þeir voru kynntir umbunarspá fyrir umhverfisáreiti (Fouriezos og vitrir, 1976; Franklin og McCoy, 1979). Ennfremur, eftir að hafa slökkt á einni lærðri svörun fyrir umbun fyrir heilaörvun, munu rottur sem meðhöndlaðir eru með taugafræðilega hefja, með eðlilegum svörunarstyrk, val, áður lært, tæknilegt svar fyrir sömu verðlaun (þeir fara síðan með framsækinni útrýmingu annarrar svars: Gallistel et al., 1982). Að lokum setja hóflegir endurnærandi skammtar taugadrepandi lyfja ekki lægra svörunarþak eins og breytingar á árangurskröfum gera (Edmonds og Gallistel, 1974); frekar auka þeir aðeins magn örvunar (umbunar) sem er nauðsynlegt til að hvetja til að bregðast við venjulegum hámarkshraða (Gallistel og Karras, 1984). Þessar lyfjafræðilegar niðurstöður bentu til þess að óháð skorti á tryggingum sem þeir kunna að valda, vantaði taugadrepandi áhrif skilvirkni heilaörvunar og umbunar á geðlyfjum.

Samhliða lyfjafræðilegum rannsóknum okkar hófum við rannsóknir á kortlagningu líffærafræðinga með tveimur kostum miðað við fyrri aðferðir. Í fyrsta lagi notuðum við hreyfanlegt rafskaut (Vitur, 1976) svo að við gætum prófað nokkra örvunarstaði innan hvers dýrs. Í hverju dýri höfðum við síðan stjórn á anatómískum áhrifum: árangurslausir örvunarstaðir fyrir ofan eða neðan stað þar sem örvun var gefandi. Rafskautahreyfingar 1 / 8 mm voru oft nægar til að taka rafskautsodd frá stað þar sem örvun var ekki gefandi fyrir staðinn þar sem hann var, eða öfugt. Þetta gerði okkur kleift að bera kennsl á hross- og vöðvamörk umbunarbrautanna innan lóðréttrar rafskautseggjunar í hverju dýri. Í öðru lagi nýttum við okkur nýja histókemíska aðferð (Bloom og Battenberg, 1976) til að bera kennsl á mörk catecholamine kerfanna í sama vefjafræðilegu efni og sýndi rafskautabrautina. Fyrri rannsóknir höfðu reitt sig á staka rafskautasvæði í hverju dýri og á samanburði á vefjagreiningum með nissl-lituðum og línuteikningum sem sýndu staðsetningu katekólamínkerfa. Kortlagningarrannsóknir okkar sýndu að mörkin á virkum örvunarsvæðum voru ekki í samræmi við mörk noradrenvirkra frumuhópa eða trefjaknippa (Corbett og vitur, 1979) og samsvaraði mörkum dópamínfrumuhópa á ventral tegmental svæðinu og substantia nigra pars compacta (Corbett og vitur, 1980) og pars lateralis (Vitur, 1981). Þó að síðari vinna hafi vakið þá spurningu hvort gefandi örvun virkji háþröskuld ketekólamínkerfa beint eða réttara sagt virkjar litla þröskuldinntak þeirra (Gallistel et al., 1981; Bielajew og Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), höfðu kortlagningarrannsóknirnar til að beina athyglinni að dópamíni frekar en noradrenalínkerfum sem hvarfefni umbunar.

Hugtakið „anhedonia“ var fyrst kynnt í tengslum við rannsóknir á matarverðlaunum (Wise et al., 1978). Hérna komumst við að því þegar vel þjálfuð dýr voru fyrst prófuð í meðallagi skömmtum af dópamín mótlyfinu pimózíði, þeir höfðu frumkvæði að því að svara venjulega fyrir matarlaun. Reyndar svöruðu dýr sem voru meðhöndluð með pimózíði jafn mikið (við 0.5 mg / kg) eða næstum því eins mikið (við 1.0 mg / kg) fyrsta daginn við pimózíðmeðferð og þau gerðu þegar matur var gefinn í fjarveru pimózíðs. Þegar þeir voru endurmenntaðir í tvo daga og síðan prófaðir í annað sinn undir pimózíði svöruðu þeir aftur venjulega á fyrri hluta 45-mín funda en hættu að svara fyrr en venjulega og heildarsvörun þeirra fyrir þessa seinni lotu var verulega lægri en á lyfjalausan dag eða á fyrsta pimozide-prufudeginum. Þegar endurmenntunin var gerð og prófuð í þriðja og fjórða skiptið undir pímózíði hófu dýrin enn svörun venjulega en hættu að svara smám saman fyrr. Venjulegt svar sem svaraði á fyrstu mínútum hverrar lotu staðfesti að skammtar af pimózíði voru ekki einfaldlega veikir dýrunum; minnkaði svörun eftir að hafa smakkað matinn í pimózíðástandi lagði til að gefandi (svörunarhávörn) áhrif matarins voru gengisfelld þegar dópamínkerfið var lokað.

Í þessari rannsókn var samanburðarhópur þjálfaður á sama hátt, en þessum dýrum var einfaldlega ekki umbunað á þessum fjórum „próf“ dögum þegar tilraunahóparnir voru meðhöndlaðir með pimózíði. Rétt eins og dýrin sem meðhöndluð voru með pimózíði ýttu venjulega 200 sinnum á matarköggla á venjulegan daginn, sömuleiðis ýttu dýrin sem ekki voru verðlaunuð venjulega 200 sinnum þrátt fyrir að ekki væru eðlileg fæðuverðlaun. Á prófadögum í röð lækkaði þrýstingur á lyftistöng hjá þeim hópi sem ekki var umbunaður niður í 100, 50 og 25 svör og sýndi væntanlega lækkun á ónæmiskerfi við útrýmingu sem samsvaraði mynstrinu sem sást í dýrum sem fengu Pimozide. Svipað mynstur yfir röð prófana sést þegar dýr þjálfuð í skorti eru prófuð nokkrum sinnum við mettunaraðstæður; í fyrsta skipti sem prófað var svara dýrin fyrir og borða mat sem var frjálslega fáanlegur fyrir eða meðan á prófinu stóð. Eins og venja-knúin lyftistöng pressun hjá dýrum okkar sem meðhöndluð eru með pimózíði eða ekki verðlaun, minnkar venja-ekið borða undir mettun smám saman með endurteknum prófum. Morgan (1974) kallað framsækna versnandi viðbrögð við mettun „viðnám gegn mettun“ og vakin athygli á hliðstæðu viðnáms gegn útrýmingu. Við öll þrjú skilyrðin - að bregðast við taugalyfjum, bregðast við án umbunar og bregðast við mettun - er hegðunin knúin áfram af svörunarvenju sem rotnar ef hún er ekki studd af eðlilegri styrkingu. Í tilraun okkar kom viðbótar samanburðarhópur að því að engin raðandi veikjandi áhrif væru við endurteknar prófanir á pimozíði, lyfi með langan helmingunartíma og háð fitu. Dýr þessa hóps fengu pimózíð í búrum sínum en voru ekki prófuð fyrstu þrjá „prófdagana“; þeim var leyft að lyfta þrýstingi eftir mat aðeins eftir fjórðu röð af pimozide sprautum. Þessi dýr brugðust ákaflega við mat eftir fjórðu pimózíð meðferðina, rétt eins og dýr sem fengu tækifæri til að þrýsta á matinn í fyrsta skipti sem þau fengu meðferð með pímózíði. Svörun í próf 4 var því ekki aðeins háð því að hafa haft pimozide áður, heldur að hafa fengið smakkaði mat við pimozide aðstæður áður. Eitthvað við minninguna um matarreynslu undir pimózíði - ekki bara af pímózíði einu saman - olli stöðvun svörunar sem kom fram þegar pimózíð próf voru endurtekin. Sú staðreynd að dýr sem voru formeðhöndluð af pimózíði brugðust ákaflega við mat fyrr en eftir að þau höfðu smakkað það í pímósíðsástandi leiddi okkur til að segja að maturinn væri ekki eins skemmtilegur undir pimózíðástandinu. Meginatriðið í því sem virtist vera gengisfelling verðlauna undir pimózíði hafði verið fangað fyrr í athugasemd George Fouriezos í tengslum við tilraunir okkar til að örva heilann: „Pimozide tekur skottin úr voltunum.“

Fyrstu mál

Formleg yfirlýsing um svæfingalyfið birtist nokkrum árum eftir rannsóknir á matarlaunum í tímariti sem birti jafningjaskýrslur ásamt yfirlitsritum (Vitur, 1982). Tveir þriðju hlutar fyrstu athugasemdanna mótmæltu annað hvort tilgátunni eða lögðu til valkost við hana (Vitur, 1990). Að mestu leyti höfðaði aðalrökin gegn upphaflegri tilgátu að mótor eða öðrum árangursskorti (Freed og Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Þetta voru rök sem beint var að þeirri niðurstöðu að taugadrepandi lyf hafi valdið minni afköstum fyrir umbun matvæla eða örvunar heila en ekki að mestu leyti fjallað um þá staðreynd að neuroleptics trufluðu viðhald frekar en að hefja svar. Þeim tókst ekki að taka á þeirri staðreynd að þegar dýr með meðhöndlun taugadýra hættu að svara var hægt að koma aftur á svörun þeirra með því að afhjúpa þau fyrir áður skilyrt áreynslu-forspár áreiti (Fouriezos og vitrir, 1976; Franklin og McCoy, 1979). Þessum rökum var heldur ekki hægt að sættast við þá staðreynd að slíkir tóku aftur við svari sjálft gekkst undir greinilega útrýmingu. Að lokum tóku þeir ekki til þeirrar staðreyndar að taugadrepandi lyf urðu til uppbótar eykst með því að ýta á lyftistöng til að fá amfetamín og kókaín umbun (Yokel og vitur, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977).

Gagnrýnustu sannanirnar gegn mótor tilgátu voru útfærðar áður en formleg yfirlýsing um anhedonia tilgátuna var gefin út. Pappírinn (Wise et al., 1978) er enn vitnað stöðugt en er líklega sjaldan lesið í frumritinu. Upprunalegu niðurstöðurnar eru teknar saman hér að ofan, en þær halda áfram að flýja frá athygli flestra talsmanna hreyfifræðilegrar tilgátu (eða annarra tilgáta um veikindi); af þessum sökum er frumritið enn þess virði að lesa. Krítísku niðurstöðurnar eru þær að hóflegir skammtar af taugadrepandi lyfjum draga aðeins verulega úr svörun fyrir fæðu eftir að dýrið hefur haft reynslu af þeim mat meðan það var undir áhrifum taugasýkinga. Ef dýrið hefur haft reynslu af taugadrepinu án fæðu eru síðari áhrif þess á svörun fyrir fæðu lítil; eftir að hafa haft reynslu af fæðunni undir áhrifum taugasýkingarinnar verða áhrif taugasýkisins smám saman sterkari. Svipuð áhrif sjást þegar einu tæknilegu svörin sem krafist er af dýrinu eru þau að ná í matinn, tyggja það og kyngja (Vitur og Colle, 1984; Vitur og Raptis, 1986).

Nokkrar gagnrýni á tilgátu um anhedonia hafa verið merkingarfræðilegar en verulegar. Þrátt fyrir að þeir séu sammála um að ekki sé hægt að útskýra áhrif neuroleptics sem einföld hreyfigetuvænleika, hafa nokkrir höfundar lagt til önnur nöfn vegna ástandsins. Katz (1982) kallaði það „hedonic arousal“; Liebman (1982) kallaði það „taugalyfjagigt“; Rech (1982) kallaði það „taugalungnabólgu“ eða „sljóvgandi tilfinningaleg viðbrögð“; Kornetsky (1985) kallaði það vandamál „hvatningarörvun“; og Koob (1982) bað spurninguna með því að kalla það „æðri röð“ mótorvandamál. Hinar ýmsu gagnrýni tóku mismunandi á anhedonia tilgátuna, styrkingartilgátuna og umbunartilgátuna.

Anhedonia

Tilgátan um anhedonia var í raun fylgi tilgátunnar um að dópamín væri mikilvægt fyrir hlutlæga mælda umbunastarfsemi. Upphafleg fullyrðing tilgátunnar var sú að taugaleptískt pimózíð „virðist sljóvga gefandi áhrif matar og annars hedonic áreitis“ (Vitur, 1978). Það var í raun ekki tilgáta um huglæga reynslu af anhedonia heldur frekar tilgátu um hlutlæga mælda umbunaraðgerð. Í fyrsta skipti sem tilgátan var í raun merkt „anhedonia tilgátan“ (Vitur, 1982) var fullyrt þannig: „lúmskustu og áhugaverðustu áhrif taugasjúkdóma eru sértæk deyfing á hvatningarörvun sem er (a) mikilvæg fyrir markmiðshegðun, (b) venjulega framkölluð af styrkingum og tilheyrandi umhverfisáreiti, og (c ) fylgir venjulega huglæg upplifun af ánægju. “ Tilgátan tengdi dópamín virka beinlínis við hvatningu og styrkingu - tvo grundvallareiginleika umbunar - og fól aðeins í sér að hluta fylgni við huglæga upplifun ánægjunnar sem „venjulega“ fylgir jákvæðri styrkingu.

Tillagan um að dópamín gæti verið mikilvæg fyrir sjálfa ánægjuna kom að hluta til frá huglægum skýrslum sjúklinga (Healy, 1989) eða venjulegir einstaklingar (Hollister et al., 1960; Bellmaker og Wald, 1977) gefnar taugadreifingarmeðferðir. Vanskilinn sem orsakast af taugadrepandi lyfjum er alveg í samræmi við þá ábendingu að þær draga úr eðlilegri ánægju lífsins. Í samræmi við þessa skoðun voru að lyf eins og kókaín og amfetamín - lyf sem er talið vera ávanabindandi að minnsta kosti að hluta til vegna vellíðunarinnar sem þau valda (Bijerot, 1980) - auka þéttni dópamíns utanfrumna (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Greint hefur verið frá því að taugasótt pimózíðið, samkeppnishemill við dópamínviðtaka (og taugadrepið sem notað var í dýrarannsóknum okkar) minnkaði vellíðan af völdum IV amfetamíns hjá mönnum (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Geta taugamælingar til að hindra huglæg áhrif á vellíðan hefur verið dregin í efa á grundvelli klínískra skýrslna um áframhaldandi misnotkun amfetamíns og kókaíns hjá geðrofsmeðferð með geðklofa sjúklingum og á grundvelli nýlegri rannsókna á huglægum áhrifum venjulegra manna með taugasótt. . Erfitt er að túlka klínískar athuganir vegna jöfnunaraðlögunar að langvarandi dópamínviðtakablokkun og vegna breytileika í neyslu lyfja, taugadreifandi skammts og samræmi við meðferð á tímabilum þar sem örvandi notkun er notuð. Nýlegri samanburðarrannsóknir á áhrifum pimózíðs á vellíðan amfetamíns (Brauer og de Wit, 1996; 1997) eru líka vandamál. Í fyrsta lagi er um að ræða skammta af pimózíði: hái skammtur fyrstu rannsóknarmanna var 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), en vegna áhyggna af utanstrýtískum aukaverkunum var hái skammturinn í nýlegri rannsóknum 8 mg. Erfiðari eru munirnir á amfetamínmeðferð milli upprunalegu og nýlegri rannsókna. Í upphaflegu rannsóknunum var 200 mg af amfetamíni gefið í bláæð til venjulegra amfetamínnotenda; í nýlegri rannsóknum var 10 eða 20 mg gefið venjulegum sjálfboðaliðum með munni í hylki. Maður verður að velta því fyrir sér hvort venjulegir sjálfboðaliðar finni fyrir og meti sömu vellíðan úr 20 mg hylkjum þeirra og finnast hjá langvinnum amfetamínnotendum eftir 200 mg IV sprautuna (Grace, 2000; Volkow og Swanson, 2003).

Hugmyndin um að taugadrepandi lyf draga ánægjuna af matarlaunum hefur einnig verið mótmælt á grundvelli rannsókna á rottum (Treit og Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Hér var áskorunin byggð á smekk-hvarfgirni prófinu, sem mælt er með prófun á hedonic áhrifum af sætum smekk (Berridge, 2000). Prófið hefur verið notað til að mótmæla tilgátunni með beinum hætti að „pimozide og aðrir dópamín mótlyf framleiða anhedonia, sérstaka minnkun á getu til skynjunar“ (Pecina et al., 1997, bls. 801). Þessi áskorun er þó háð alvarlegum fyrirvörum: „Þegar smekkviðbrögð eru notuð sem mælikvarði á„ mætur “eða hedónísk áhrif er mikilvægt að vera skýr um hugsanlegt rugl. Notkun hugtaka eins og „eins og“ og „mislíkar“ gerir það ekki endilega gefa til kynna að bragðviðbragðsmynstur endurspegli a huglæg upplifun af ánægju framleitt með mat “(Berridge, 2000, bls. 192, áhersla eins og í frumriti), og að „Við munum setja„ mætur “og„ vilja “í gæsalöppum vegna þess að notkun okkar er frábrugðin á mikilvægan hátt frá venjulegri notkun þessara orða. Með venjulegri merkingu þeirra vísa þessi orð venjulega til huglægrar upplifunar meðvitaðrar ánægju eða meðvitundar löngunar “(Berridge og Robinson, 1998, bls. 313). Bragðviðbragðsprófið virðist ólíklegt til að mæla beint huglæga ánægju matar, þar sem „eðlileg“ viðbragðsviðbrögð í þessari hugmyndafræði sjást í rotandi rottum (Grill og Norgren, 1978) og svipuð viðbrögð sést hjá anencephalic börnum (Steiner, 1973). Þannig virðist sem upphafleg túlkun smekkviðbragðsprófsins (Berridge and Grill, 1984) var rétt: prófunin mælir föstu aðgerðarmynstur við inntöku eða höfnun matar - meira en hluti af kyngingu en brosandi - endurspeglar aðeins hedonic áhrif að því leyti að það endurspeglar jákvæða eða neikvæða gildi vökvans sem sprautað er í munn passíska dýrsins.

Anhedonia vs styrking

Tilgátan um svæfingalyfið var byggð á þeirri athugun að margvísleg umbun tókst ekki að halda uppi eðlilegu stigi stjórntækni hjá vel þjálfuðum dýrum sem voru meðhöndluð með taugakerfi. Þetta var ekki tekið til sönnunar á taugaveiklun af völdum taugamyndunar, heldur sem vísbending um minnkun neuroloptic af völdum jákvæðrar styrkingar. Undir taugamyndunarmeðferð sýndu dýr eðlilega upphaf en stigvaxandi minnkun á svörun bæði innan og yfir endurteknar rannsóknir, og þessi úrræði voru samhliða mynstri, ef ekki að gráðu, svipaðar fækkanir og sjást hjá dýrum sem voru einfaldlega leyfðar til að svara við skilyrði sem ekki hafa umbun (Wise et al., 1978). Þar að auki reyndust barnalegir rottur ekki læra að stýra pressunni venjulega til matar ef þeir voru meðhöndlaðir með taugasótt til æfinga (Wise og Schwartz, 1981). Þannig að vanskapandi áhrif matarins veikjast verulega með dópamínhömlun. Þessum niðurstöðum hefur ekki verið mótmælt en hafa verið endurteknar af gagnrýnendum af því sem hefur komið til að vera merkt tilgátan um anhedonia (Tombaugh et al., 1979; Mason et al., 1980), sem hafa haldið því fram að undir þeim kringumstæðum valdi taugadrepandi frammistöðuskorti umfram það skýrum halla á styrkingu. Í ljósi þess að taugadrepandi lyf hindra öll dópamínkerfi, sem sum eru talin taka þátt í hreyfiflutningi, kom þetta ekki á óvart eða umdeildu (Vitur, 1985).

Skýrt líkindi milli áhrifa ekki umbunar og áhrifa umbunar við taugamyndunarmeðferð eru enn frekar sýnd með tveimur mun lúmskri hugmyndafræði. Í fyrsta lagi er að hluta styrking hugmyndafræði. Það er vel staðfest að dýr bregðast meira við útrýmingarskilyrðum ef þau eru þjálfaðir í að búast ekki við umbun fyrir öll svör sem þau svara. Að dýr svari meira í útrýmingarhættu ef þau hafa verið þjálfuð undir hléum styrking er þekkt sem útrýmingaráhrif að hluta (Robbins, 1971). Ettenberg og Camp fundu fyrir styrkingu á útrýmingarhættu að hluta til með taugadrepandi viðbrögðum viðbragðsvenja matar og vatns. Þeir prófuðu dýr til að útrýma flugbrautarverkefni eftir þjálfun við hvert af þremur aðstæðum. Dýr með matar- eða vatnsskorti voru þjálfaðir, ein rannsókn á dag, til að hlaupa 155 cm í beinni sundbraut fyrir mat (Ettenberg og Camp, 1986b) eða vatn (Ettenberg og Camp, 1986a) verðlaun. Einn hópur var þjálfaður undir „samfelldri“ styrktaráætlun; það er að þeir fengu tilgreind verðlaun á hverjum 30 daga þjálfun. Annar hópurinn var þjálfaður undir styrkingu að hluta; þeir fengu tilnefnd verðlaun aðeins 20 af 30 æfingadögum; á 10 dögum af handahófi á æfingatímabilinu fundu dýrin hvorki mat né vatn þegar þau komu að markkassanum. Þriðji hópurinn fékk mat eða vatn í hverri rannsókn en var reglulega meðhöndlaður með taugaleptískum halóperidóli; í 10 af æfingatilraunum sínum fundu þeir mat eða vatn í markkassanum en eftir að hafa verið formeðhöndlaðir með halóperidóli þá daga upplifðu þeir matinn eða vatnið við hindrun dópamínviðtaka. Afleiðingar þessara þjálfunaráætlana voru metnar í 22 síðari daglegum „útrýmingarprófum“ þar sem hver hópur var látinn hlaupa en fékk engin verðlaun í markakassanum. Öll dýr hlupu smám saman hægar þegar útrýmingarprófin héldu áfram. Árangur dýra sem höfðu verið þjálfaðir við skilyrta styrktaraðstæður versnaði hins vegar mun hraðar frá degi til dags en gerðist hjá dýrum sem höfðu verið þjálfaðir við styrkingu að hluta. Dýrin sem höfðu verið þjálfuð við „að hluta“ haloperidol aðstæður þoldu einnig meira en dýrin með stöðugu styrktarþjálfuninni; Haloperidol dýrin með hléum voru með seinkun á upphafskassa og hlauptímar sem voru eins og dýranna sem voru þjálfaðir undir styrkingu að hluta. Það er að segja að dýrin sem voru meðhöndluð með halóperidóli á 1/3 af æfingadögum sínum voru framkvæmd með útrýmingu eins og þau hefðu ekki upplifað nein umbun á 1/3 af æfingadögum sínum. Hér er enginn möguleiki á að veikja rugl, í fyrsta lagi vegna þess að árangur dýranna sem meðhöndlaðir voru með halóperidóli var betri en viðmiðunardýranna og í öðru lagi vegna þess að halóperidól var ekki gefið á tilraunadögunum, aðeins á sumum æfingadögunum.

Önnur lúmska hugmyndafræði er tveggja lyftistöng fyrir mismunun á lyfjum. Hér eru dýrin þjálfuð til að svara áfram á annarri tveggja stangir svo framarlega sem lyftistöngin skili matarlaunum og að fara yfir í aðra stöngina þegar þeim er ekki lengur umbunað. Með litlum skömmtum af haloperidol fara dýr á óskiljanlegan hátt í röng lyftistöng eins og þau hefðu ekki fengið neinn mat með upphafsstöngpressunni sinni (Colpaert et al., 2007). Það er að segja að rottur sem fengu halóperidól sem fengu mat í upphafsstöngpressunni hafi hegðað sér eins og venjulegar rottur sem náðu ekki mat í upphafsstöng sinni. Þetta endurspeglaði ekki einhvers konar mótorhalla af völdum halóperidóls, vegna þess að sönnunargögnin um að matur væri ekki gefandi undir halóperidóli fól ekki í sér skort á svari heldur upphaf svars: svar á annarri stönginni.

Því verður sífellt ljóst að, hvað sem annað þeir gera, draga úr taugadrepandi styrkja virkni margvíslegra jákvæðra umbuna.

Styrking vs hvatning

Nýjasta áskorunin um tilgátu um svæfingalyfið kemur frá fræðimönnum sem halda því fram að fyrsti hvati hallans af völdum taugasóttlyfja sé halli á drifinu eða hvati til að finna eða vinna sér inn laun frekar en styrkingu sem fylgir móttöku umbóta (Berridge og Robinson, 1998; Salamone og Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo og Kelley, 2007). Tillagan um að dópamín gegni mikilvægu hlutverki í hvetjandi hvatningu var í raun lögð sterkari áhersla á í upprunalegu fullyrðingu anhedonia tilgátunnar en anhedonia sjálf: „lúmskasta og áhugaverðasta áhrif taugalyfja er sértækt deyfing á hvetjandi örvun sem er (a) mikilvægt fyrir markmiðstýrða hegðun ... “(Vitur, 1982). Að hækkun á dópamíni utan frumna geti hvatt lærða hegðunarröð til, sést best með „frumun“ áhrifunum sem sjást þegar ókeypis umbun er veitt dýri sem tímabundið bregst ekki við í tæknilegu verkefni (Howarth og Deutsch, 1962; Pickens og Harris, 1968). Þessi áhrif eru best sýnd með endurupptöku lyfja af völdum svara hjá dýrum sem hafa gengist undir ítrekaðar útrýmingarrannsóknir (Teygja og Gerber, 1973; de Wit og Stewart, 1983). Eitt öflugasta áreitið til að endurheimta svörun hjá dýrum sem hafa slökkt kókaínsleit eða heróínleitandi venja er óunnin innspýting á dópamínörvandi brómókriptíni (Wise et al., 1990). Að taka með sér hvata er aðalatriðið sem aðgreinir dópamín tilgátu umbunar frá þrengri dópamín tilgátu um styrkingu (Vitur, 1989; 2004).

Þó að það séu nægar vísbendingar um að dópamín geti magnað eða aukið hvata til örvunar, eru jafn ríkar vísbendingar um að taugadrepandi lyf hindri ekki eðlilega hvatningarvakningu sem er veitt fyrir vel þjálfað dýr með umbunarspár í umhverfinu. Eins og fjallað hefur verið um hér að ofan, hafa taugafræðilega meðhöndluð dýr tilhneigingu til að hefja svörunarvenjur venjulega. Slík dýr byrja en halda venjulega ekki við að ýta á, hlaupa eða borða í rekstrarhólfum, flugbrautum eða prófunum sem hafa ekki fóðrun. Þegar þau eru gefin í stakri rannsókn á flugbrautarverkefnum, hlaupa dýr meðhöndluð á haloperidol venjulega meðan á rannsókninni stendur þegar haloperidol er gefið; hvati þeirra virðist aðeins daginn eftir, þegar halóperidól hefur verið umbrotið og allt sem er eftir af meðferðinni er minni í meðferðarrannsókninni (McFarland og Ettenberg, 1995; 1998). Ekki er hægt að kveikja í byrjunarkassanum að keyra niður flugbrautina fyrir mat eða heróíni ekki daginn sem dýrin eru undir áhrifum haloperidol, heldur daginn eftir þegar þau muna aðeins hvernig umbunin var á haloperidol daginn. Þannig að hvatning dýrsins þann dag sem það fær meðferð með halóperidóli er ekki í hættu vegna meðferðarinnar; heldur hlýtur það að vera minningin um niðurbrotið umbun sem dregur kjarkinn fyrir dýrið daginn eftir meðferðarrannsóknina. Þetta eru mikilvægustu skilaboðin frá rannsóknum á áhrifum neuroleptics á verkfæraleg hegðun á ýmsum verkefnum; taugadrepandi lyf í viðeigandi skömmtum trufla ekki getu lærðs áreitis til frumkvæði áhugasöm hegðun þar til eftir að áreiti er farið að missa hæfileikann til halda þessi hegðun vegna reynslu af umbuninni í taugadrepandi ástandi (Fouriezos og vitrir, 1976; Fouriezos et al., 1978; Wise et al., 1978; Vitur og Raptis, 1986; McFarland og Ettenberg, 1995; 1998).

Þetta er ekki þar með sagt að dópamín skiptir ekki öllu máli fyrir áhugasama hegðun, aðeins að bylgja fasísks dópamíns sem kemur af stað spá fyrir umbun (Schultz, 1998) eru í augnablikinu óþarfar fyrir eðlilega hvatningu dýra með ósveigjanlega styrkingarsögu. Vel þjálfaðir dýr bregðast við af vana og gera það jafnvel við skilyrði dópamínviðtaka. Ef dópamín í heila er alveg tæmd, þó eru mjög dramatísk áhrif á áhugasama hegðun (Ungerstedt, 1971; Stricker og Zigmond, 1974). Þetta er augljóst í rannsóknum á stökkbreyttum músum sem ekki mynda dópamín; þessi dýr, eins og dýr með tilraun til að draga úr dópamíni, ná ekki að hreyfa sig nema vöktu af sársauka eða streitu, dópamínörva eða dópamínóháð örvandi koffein (Robinson et al., 2005). Þannig að lágmarksgildi virkni dópamíns eru nauðsynleg fyrir alla eðlilega hegðun; dópamín eyðilögð dýr, eins og dópamín tæma parkinsonssjúklingar (Hornykiewicz, 1979), eru næstum alveg óvirkir nema stressuð (Zigmond og Stricker, 1989). Meðal aðalskorts í tengslum við eyðingu dópamíns eru áfagía og fitu, sem hafa hvata og mótorhluta (Teitelbaum og Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker og Zigmond, 1974). Verðlaunahemjandi skammtar af taugasýkingalækningum ná hins vegar ekki fram þá djúpstæðu hvata sem stafar af mikilli eyðingu dópamíns.

Accumbens vs aðrir Dopamine flugstöðvar

Dópamínstöðvarreiturinn sem notið hefur mestrar athygli varðandi umbunarstarfsemi er kjarnaaðstaða. Athygli vakti fyrst á nucleus accumbens vegna þess að sár á þessu en ekki öðrum katekólamínkerfum trufluðu sjálfa gjöf kókaíns (Roberts et al., 1977). Frekari athygli vakti með ábendingunum um að nucleus accumbens septi ætti að teljast limísk útlenging á striatum, frekar en framlengingu á septum (Nauta et al., 1978a,b) og að það sé tengi á milli útlimakerfisins - huglæglega tengt aðgerðum hvata og tilfinninga - og utanstrýtu mótorkerfisins (Mogenson et al., 1980). Rannsóknir á launum ópíata leiddu einnig til þess að það væri mesólimbískt dópamínkerfi - kerfið sem aðallega varpar út frá ventral tegmental svæðinu til nucleus accumbens - sem tengist umbun virka. Kom í ljós að morfín á miðlæga tegmental svæðinu virkaði (Gysling og Wang, 1983; Matthews og þýska, 1984), með því að tálma þeim (Johnson og Norður, 1992), dópamínvirkum taugafrumum og örgjöfum morfíns á þessu svæði styrktu umbun fyrir heilaörvun (Broekkamp et al., 1976), framleiddar staðbundnar staðstillingar (Phillips og LePiane, 1980), og voru sjálfstjórnaðar að eigin rétti (Bozarth og vitur, 1981).

Ein áskorunin við dópamín tilgátunum stafaði þannig af þeirri niðurstöðu að sár í kjarna samanstendur ekki að raska allri hljóðfæralegri hegðun (Salamón et al., 1997). Fyrir utan vandamálið að það er næstum ómögulegt að meinsla kjarna á sértækan hátt og á sama tíma að fullu, þá eru aðrar ástæður til að ætla að kjarnaskemmdir ættu ekki að útrýma öllum hvatningaraðgerðum dópamíns. Í fyrsta lagi er kókaíni beint sjálfgefið, ekki aðeins í nucleus accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), en einnig - og af meiri festu - inn í miðlæga forstilltu heilaberki (Goeders og Smith, 1983; Goeders et al., 1986) og lyktarhnýði (Ikemoto, 2003). Kókaín umbun í bláæð er dregið úr, ekki aðeins með örgjöfum D1 mótlyfja inn í miðlæga tegmental svæðið (Ranaldi og vitur, 2001) en einnig með svipuðum sprautum í substantia nigra (Quinlan et al., 2004). Að lokum, losun dópamíns eftir tilrauna í ristli á bakinu eykur styrkingu náms og minni (Hvítt og Viaud, 1991), og dópamínhömlun í ristli á bakinu hindrar aukningu til langs tíma (frumulíkan af námi og minni) á þessu svæði (Centonze et al., 2001). Styrking styrkingar minni er í rauninni styrking efnisins (Landauer, 1969) og dópamín virðist styrkja samloðun minni í ristli á bakinu og ýmsum öðrum byggingum (Hvítur, 1989; Vitur, 2004).

Af ýmsum ástæðum ætti því ekki að minnka dópamín tilgátuna í tilgátu um kjarnaaðlögun. Nucleus accumbens er aðeins einn af dópamínstöðvum sviðanna sem felur í sér umbunaðgerð.

Núverandi vandamál

Þó að sönnunargögn hafi safnast stöðugt fyrir mikilvægu hlutverki dópamíns í umbunaraðgerðum, þá var það hlutverk sem við upphaflega drógum saman sem „hvatningarörvun“ skilningur okkar á nákvæmni eðli þessarar aðgerðar heldur áfram að þróast í fínleika og flækjum. Fjögur mál, auk tilbrigða við gömlu mótortilgátuna, hafa komið upp í nýlegum bókmenntum.

Hvatning eða áreynsla?

Ein uppástunga, sem var bein áskorun við anhedonia tilgátunni og dópamín tilgátu um umbun (Salamón et al., 1994; 1997; 2005) er að það sem taugasjúkdómar draga úr er ekki hvatning eða styrking heldur frekar vilji dýrsins til að leggja sig fram (Salamón et al., 2003). Þessi tillaga er eingöngu merkingartækni. Viljinn til að beita sér fyrir áreynslu er kjarninn í því sem við meinum með hvatningu eða drifkrafti, fyrsti þátturinn í fyrstu þriggja hluta yfirlýsingu um anhedonia tilgátuna (Vitur, 1982).

Nauðsynlegt eða nægjanlegt?

Rannsóknir á stökkbreyttum músum sem skortir dópamín í dópamínvirkum taugafrumum (en halda því áfram í noradrenergic taugafrumum) sýna að dópamín í heila er ekki algerlega nauðsynleg til matarlaunaðs instrumental náms. Ef gefið er koffein til að vekja þær, geta dópamínskortir mýs lært að velja réttan handa T-völundarhús til matarlauna (Robinson et al., 2005). Þetta hefur áhrif á dópamín í hvatningu sem skortir dópamínskort mýs sem ekki eru meðhöndlaðir með koffeini og bendir til þess að dópamín sé ekki nauðsynleg - þó að það stuðli venjulega mjög til - gefandi áhrif matarins. Það er hins vegar athyglisvert að koffein - nauðsynlegt ef stökkbreyttu músin á að haga sér alls án dópamíns - endurheimtir einnig fóðrunarviðbrögð sem tapast eftir taugaeiturskemmdir á dópamín taugafrumum hjá fullorðnum dýrum (Stricker et al., 1977). Verkunarháttur koffínáhrifanna er ekki að fullu skilinn, en koffein hefur áhrif á sömu meðalstóru, kisulaga taugafrumur sem eru eðlileg taugamarkmið dópamínvirkra trefja nigro-striatal og meso-limbic dópamínkerfa. Það virkar þar sem fosfódíesterasahemill sem eykur innanfrumu hringlaga AMP (Greengard, 1976) og sem adenósínviðtakablokki (Snyder et al., 1981). Að auki mynda adenósínviðtökur sem eru læstar af koffíni venjulega mynda heterómera með dópamínviðtökum og hafa áhrif á innanfrumusvörun við áhrifum dópamíns á þá viðtaka (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). Flóknar milliverkanir dópamíns og adenósínviðtaka í striatum vekur möguleika á því að koffein gerir kleift að læra í dópamínskortum músum með því að koma í stað dópamíns í sameiginlegri eða skarast innanfrumuvökvaskilju.

Verðlaun eða umbun spá?

Schultz og samstarfsmenn hafa sýnt fram á að ventral tegmental dópamín taugafrumur sem felast í umbun virka bregðast ekki aðeins við matarlaunum sjálfum heldur, sem afleiðing af reynslunni, spá um matarlaun (Romo og Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Þegar dýrið kemst að því að umhverfisörvun spáir fyrir umbun í matvælum, verður 200 millisekúndur springa dópamínvirkra taugafrumna sem upphaflega var kveikt af matvælaframleiðslu sjálft, í staðinn, tengdur við matvælaspá áreiti sem á undan henni. Ef matvælaörvunin spáir í mat í aðeins broti af rannsóknum, springa dópamínvirku taugafrumurnar, í minna mæli, til að bregðast við bæði spámanninum og matnum; því sterkari sem líkurnar á spá eru, því sterkari er svörun við spámanninum og því veikari viðbrögðin við matnum.

Sú staðreynd að dópamínvirku taugafrumurnar hætta að svara matnum sjálfum og svara í staðinn fyrir matarspá, vekur upp spurninguna um hvort smekkurinn á matnum sé ekki í sjálfu sér einungis umbunarspá (Vitur, 2002). Sumir smekkir virðast vera skilyrðislausir styrkingar frá fæðingu (Steiner, 1974), en aðrir fá hvetjandi þýðingu með því að tengja smekk þeirra og afleiðingar þeirra eftir inntöku (Sclafani og Ackroff, 1994).

Dópamín og „Stamping in.“

Hugtakið „styrking“ er hugtak „stimplun“ samtaka (Thorndike, 1898). Hvort sambandið er á milli skilyrts og óskilyrts áreiti (Pavlov, 1928), hvati og svörun (Thorndike, 1911), eða svar og niðurstaða (Skinner, 1937), styrking vísar til eflingar félags með reynslu. Önnur leið til að skoða það er að styrking er ferli sem eykur samþjöppun minnismerkisins fyrir samtökin (Landauer, 1969). Rannsóknir á virkjun dópamínvirkra eftir rannsóknar benda til þess að dópamín þjóni til að efla eða styrkja minnismerki við nýlega upplifaða atburði og samtök og að það gerist á ýmsum sviðum dópamínstöðva (Hvítur og Milner, 1992). Nokkrar sönnunargögn (Reynolds et al., 2001; Vitur, 2004; Hyman et al., 2006; Vísir et al., 2007) beita nú mótunarhlutverki fyrir dópamín í frumulíkönum af námi og minni sem er í samræmi við þá skoðun að dópamín gegni mikilvægu hlutverki í styrkingu.

Fara til:

NÚVERANDI STAÐA

Þó að afbrigði af anhedonia tilgátunni eða dópamín tilgátunum um umbun eða styrkingu haldi áfram að birtast, þá tekur tilgátan eins og upphaflega fram enn umfang þátttöku dópamíns í hvatafræði. Venjulegt magn dópamíns í heila er mikilvægt fyrir eðlilega hvatningu, en fasísk hækkun dópamíns gegnir mikilvægu hlutverki í styrkingu sem staðfestir viðbragðsvenjur og frímerki í tengslum milli umbunar og umbunarspár. Hlutlæg ánægja er eðlilegt fylgni gefandi atburða sem valda fasískum dópamínhækkunum, en streituvaldandi atburðir geta einnig valdið hækkun dópamíns; ánægja er því ekki nauðsynleg fylgni við hækkun dópamíns eða jafnvel styrking sjálf (Kelleher og Morse, 1968).

Fara til:

Meðmæli

  • Ahlenius S. Aðgerðaleg umfjöllun um líffærafræðileg tengsl milli basal ganglia og thalamus bendir til þess að geðrofslyf hindri upphaf hreyfingar. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamine: umbrot, lífeðlisfræðileg tilhneiging og áhrif þess á geymslu katekólamíns. Í: Costa E, Garattini S, ritstjórar. Amfetamín og tengd efnasambönd. New York: Raven Press; 1970. bls. 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Stakur taugafræðilegur erfðaskrár á greinilegum hvatningarferlum: Innsýn frá kjarnanum byggir á stjórn á fóðrun. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol í normals Br. J. geðlækningar. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Mæla hegðunaráhrif hjá dýrum og ungbörnum: smásjá af áhrifum smekkviðbragðsmynstra. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Ísohedonic smekkur styður tvívídd tilgátu um smekkleiki. Matarlyst. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Hvað er hlutverk dópamíns í verðlaunum: Heiðursleg áhrif, umbun á nám eða hvatningu? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Sönnunargögn sem hafa áhrif á lækkandi trefjar við sjálfsörvun miðlæga framheilaknippsins. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Fíkn til ánægju: líffræðileg og félags-sálfræðileg kenning um fíkn. Í: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, ritstjórar. Kenningar um fíkniefnamisnotkun: valin sjónarmið samtímans. Rockville, MD: National Institute on Drug Abuse; 1980. bls. 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Skjót, einföld og viðkvæm aðferð til að sýna fram á miðtaugafrumur sem innihalda katekólamín með flúrljómun af völdum gloxýlsýru. II. Nákvæm lýsing á aðferðafræði. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Sjálf inngjöf morfíns í heila í rottum í miðlæga tegmental svæðinu. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Huglæg svör við d-amfetamíni einu sér og eftir meðferð með pimozíði hjá venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum. Biol. Geðlækningar. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Stórskammtur pímózíð hindrar ekki vellíðan af völdum amfetamíns hjá venjulegum sjálfboðaliðum. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Aðskilnaður hindrandi og örvandi áhrifa morfíns á sjálfsörvunarhegðun með inndælingu í heila. Eur. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Vinnumyndandi aðgerðir nomifensins í nucleus accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Tilkoma, dreifing og lífeðlisfræðileg hlutverk katekólamína í taugakerfinu. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamín og katekólamín í heila. Í: Costa E, Garattini S, ritstjórar. Amfetamín og tengd efnasambönd. New York: Raven Press; 1970. bls. 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Um nærveru 3-hydroxytyramine í heila. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Cellular staðsetning á monoamines í heila. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Framboð: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dópamínvirkt eftirlit með synaptískri plastleika í riddaranum í bakinu. Eur. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Induction af geðrofslyfjum „win-shift“ í hugmyndafræði mismununar lyfja. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Sjálf örvun í heila í tengslum við hækkandi noradrenvirka trefjakerfi pontine tegmentum og caudal midbrain: hreyfanleg rannsókn á rafskautakortlagningu. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Sjálf örvun í heila í tengslum við hækkandi dópamínvirkjakerfi í miðhjálpinni: hreyfanleg rafskautakortlagning. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Noradrenergic vöðvasjúkdómar í riti ná ekki að trufla sjálfsörvun frá svæðinu við locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. Kort af rottu mesencephalon fyrir rafræna sjálfsörvun. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Sjálf örvun í heila með rafskautum á svæðinu við locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Drug endurupptöku heróínstyrktra svara í rottunni. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blokkun á styrkingu kókaíns hjá rottum með dópamínviðtakablokkinum pimózíði, en ekki með noradrenvirka blokkunum phentolamine eða fenoxybenzamine. Dós. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametric greining á umbun fyrir heilaörvun hjá rottum: III. Áhrif frammistöðu breytur á umbunarsamningsaðgerðina. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Að hluta til styrking útrýmingaráhrifa hjá vatnsstyrktum rottum sem meðhöndlaðir voru með halóperidóli. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol veldur útrýmingaráhrifum að hluta til hjá rottum: afleiðingar fyrir þátttöku dópamíns í matarlaunum. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Adenósín-dópamín viðtaka-viðtaka milliverkanir sem samþætt kerfi í basli ganglia. Stefna Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Lyf og styrkingarleiðir: gagnrýnin endurskoðun á katekólamínkenningunni. Annu. Séra Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Minnkuð sjálfsörvun innan höfuðkúpu eftir taugadrepandi lyf eða 6-hýdroxýdópramín: vísbendingar um miðlun með mótorskorti frekar en með minni umbun. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. stökk af völdum róandi? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Útrýmingu útrýmingar Pimozide af sjálfsörvun innan höfuðkúpu: viðbragðsmynstur útilokar skort á hreyflum eða afköstum. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Dreifing taugaeitrunar af völdum heillaörvunar heila hjá rottum. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Catecholamines og sjálfsörvun: umbun og árangursáhrif dreifð. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Útrýmingu af völdum pimózíðs hjá rottum: hvati stjórnunar á svörun útilokar mótorskort. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Viðmiðanir fyrir að útiloka róandi áhrif sem túlkun á taugadrepandi áhrifum. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide og amfetamín hafa andstæð áhrif á verðbólgusamningsaðgerðina. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Ljósmynd af undirlaginu til sjálfsörvunar. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Hindrar pimozíð styrkandi áhrif örvunar heila? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Þýska DC, Bowden DM. Catecholamine kerfi sem tauga undirlag fyrir innan örva sjálfsörvun: tilgáta. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Cortical dopaminergic þátttöku í kókaín styrking. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Taugafarmafræðilegt mat á sjálfsstjórnun kókaíns í miðtaugum forstilla barka. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Náð AA. Tonic / fasískt líkan af reglugerð um dópamínkerfi og afleiðingar þess fyrir skilning áfengis og örvandi þrá. Fíkn. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Nokkur áhrif af pímózíði á rottur sem ekki eru tefldar og sleikja súkrósaupplausnir í anhedonia hugmyndafræði. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Mögulegt hlutverk fyrir hringlaga núkleótíð og fosfórýleruð himnaprótein í postsynaptískum aðgerðum taugaboðefna. Nature. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Bragðhvarfaprófið. II. Mimetic svör við gustandi örvum í langvarandi thalamíðum og langvarandi rottum í rottum. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klínískar rannsóknir með lyfjum sem hindra amfetamín. Geðlæknir. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfín örvun örvun A10 dópamín taugafrumna í rottunni. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Taugadrepandi og sálrænt afskiptaleysi: endurskoðun. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Heath RG. Sjálf örvun í heila hjá mönnum. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Ánægja og heilastarfsemi hjá manni. J. Nerv. Ment. Misklíð. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azine hjá geðsjúkum sjúklingum með berkla í lungum. Am. Séra Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Dópamín í heila í Parkinsonsveiki og öðrum taugasjúkdómum. Í: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, ritstjórar. Taugalíffræði dópamíns. New York: Academic Press; 1979. bls. 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Akstur rotnun: orsökin fyrir hröðu „útrýmingu“ venja sem lært er fyrir örvun heilans. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Taugakerfi fíkniefna: hlutverk launatengdra náms og minningar. Annu. Rev. Taugaskoðun. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Þátttaka í lyktarhnýði í kókaínlaun: rannsóknir á sjálfsstjórnun innan höfuðkúpu. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Ópíóíðar hvetja dópamín taugafrumum með ofvirkni á staðbundnum internurons. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Blokkun af vellíðun amfetamín í æð hjá mönnum. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Heiðarlegur örvun, minni og hvatning. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Tímasetningar sem nota skaðlegt áreiti. 3. Viðbrögð viðhaldið með svörun framleiddu raflost. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Koob GF. Tilgáta um dópamínheilkenni: lyfjafræðileg frenology. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Taugalyf geta dregið úr ánægju í skurðstofunni en í höfði geðklofa geta þau einfaldlega dregið úr hvatningu. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Styrking sem sameining. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Fyrirmynd lyfjaörvunar með örvun heila: dópamín hemlar auka sjálfsörvun. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Að skilja taugalyf: Frá „anhedonia“ til „neuroleptothesia“. Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Svör apa dópamín taugafrumna við að læra á hegðunarviðbrögð. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Bæling vegna Pimozide af völdum svara: sönnunargögn gegn hindrun matar. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, þýska DC. Rafgreiningarfræðilegar vísbendingar um örvun á dópamínvirkum taugafrumum úr rottum miðlægum rottum með morfíni. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol hefur mismunandi áhrif á styrking og hvatningarferli hjá rottum sem reka sundið fyrir heróíni í bláæð. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol hefur ekki áhrif á hvatningarferli í operant flugbrautarformi matvælaaðgerða. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Frá hvatningu til aðgerða: starfhæft viðmót milli limakerfisins og mótorkerfisins. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Viðnám gegn mætingu. Animal Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Krossgötum útlima og stríðslóða: tengsl við undirstúku-nigral. Í: Livingston KE, Hornykiewicz O, ritstjórar. Limbic aðferðir. New York: Plenum Press; 1978a. bls. 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Brjóstagjöfartengingar og nigral afferents kjarnans accumbens septi í rottunni. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Ánægja miðar í heilanum. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Sjálfsörvunartilraunir og aðgreind launakerfi. Í: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, ritstjórar. Æða myndun heila. Boston: Little, Brown and Company; 1959. bls. 671 – 687.
  • Olds J, Milner PM. Jákvæð styrking framleidd með raförvun á septum svæði og öðrum svæðum rottuheila. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Aðkomu-forðast greiningu á rottu diencephalon. J. Comp. Neuról. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Drif, umbun og heilann. Í: Newcombe TM, ritstjóri. Nýjar leiðbeiningar í sálfræði. New York: Holt, Rinehart og Winston; 1965. bls. 327 – 410.
  • Olds J, Travis RP. Áhrif klórprómasíns, meprobamats, pentobarbitals og morfíns á sjálfsörvun. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Fyrirlestrar um áberandi viðbragð. New York: Alþjóðlegir útgefendur; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozide breytir ekki smekkleiki: aðskilnaður anhedonia frá skynjunarviðbrögðum með bragðvirkni. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dópamínvirkt og noradrenvirkt hvarfefni sem er jákvætt styrking: mismunur áhrif d- og l-amfetamíns. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Styrking áhrifa morfín örgjafar inn í miðlæga tegmental svæðið. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Rottur gefa sjálfan sig á d-amfetamíni. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blockade af substantia nigra dopamine D1 viðtökum dregur úr launa kókaíns í bláæð hjá rottum. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blokkun D1 dópamínviðtaka á miðlæga tegmental svæðinu dregur úr launum kókaíns: mögulegt hlutverk dópamíns sem losnar dendritically. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. taugasjúkdómur: svæfingarleysi eða barefli af tilfinningalegum hvarfgirni. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Frumukerfi fyrir launatengd nám. Nature. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Hlutverk noradrenvirkra og dópamínvirkra ferla við sjálfstjórnun amfetamíns. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Sjálf inngjöf kókaíns og norcocaine með hundum. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Styrking að hluta: sértæk endurskoðun á bókmenntum um sundið síðan 1960. Psychol. Bull. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Um hlutverk hækkandi katekólamínvirkra kerfa í sjálfsgjöf kókaíns í bláæð. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Að greina hvort dópamín stjórnar reglum um vilja, vilja og / eða læra um umbun. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Rúlla SK. Sjálf örvun í heila og vakandi: áhrif á að meðhöndla katekólamín í heilaumhverfi. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopamín taugafrumur í apa miðgrænu: Viðbrögð við viðbrögðum við virkum snertingu við sjálfsmótaðar hreyfingar á handleggjum. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Hvatningarsjónarmið styrking: afleiðingar fyrir skilning á hegðunarstarfsemi kjarna accumbens dópamíns. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia eða anergia? Áhrif halóperidóls og kjarna accumbens dópamín eyðingu á vali tækjabundinna svara við T-völundarhús kostnaðar / ávinnings. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, frænkur MS, Snyder BJ. Hegðunaraðgerðir kjarna tengjast dopamín: empirical og huglæg vandamál með anhedonia tilgátan. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dópamín og stjórnun áreynsla í hegðun matarleitar: Afleiðingar fyrir rannsóknir á náttúrulegum hvata, geðlækningum og vímuefnavanda. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Beyond the reward hypothesis: aðrar aðgerðir kjarna accumbens dópamín. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A viðtaka og lífeðlisfræði basal ganglia. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 júní 26. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Schultz W. Spá fyrir umbun fyrir dópamín taugafrumum. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Glúkósa- og frúktósa-skilyrt bragð óskir hjá rottum: bragð samanborið við postiveive ástand. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Rannsóknir á dýpt og rafgreiningar hjá geðsjúkum sjúklingum: kerfi sem tengist tilfinningum og hegðun. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412–416. [PubMed]
  • Skinner BF. Tvenns konar skilyrt viðbragð: svar við Konorski og Miller. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenósínviðtökur og atferlisaðgerðir metýlxantín. Proc. Natl. Acad. Sci. BANDARÍKIN. 1981;78: 3260-3264. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Stein L. Áhrif og milliverkanir imipramins, klórprómasíns, reserpíns og amfetamíns á sjálfsörvun: mögulegur taugalífeðlisfræðilegur grunnur þunglyndis. Í: Wortis J, ritstjóri. Nýlegar framfarir í líffræðilegri geðlækningum. New York: Plenum; 1962. bls. 288 – 308.
  • Stein L. Efnafræði umbunar og refsingar. Í: Efron DH, ritstjóri. Málsmeðferð American College of NeuroPsychophar-macology. Washington, DC: Prentunarskrifstofa Bandaríkjastjórnar; 1968. bls. 105 – 123.
  • Steiner JE. Andsvörun við gustofacial: athugun á nýfæddum og venjulegum nýburum. Symp. Oral Sensat. Skynja. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Meðfædd, mismunandi svipbrigði manna vegna smekk og lyktarörvunar. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Teygja R, Gerber GJ. Með lyfjavöldum endurupptöku amfetamín sjálfsgjafahegðun hjá öpum. Dós. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Áhrif á stöðvun á inndælingu 6-hýdroxýdópamíns í rottum í rottum. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Koffín endurheimtir svörun við 2-deoxy-D-glúkósa í 6-hýdroxýdópamínmeðhöndluðum rottum. Nature. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Hliðar undirstúkuheilkenni: endurheimt fóðurs og drykkjar eftir hliðar undirstúkaskemmdir. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Dýra greind: tilraunakönnun á tengslumferlum dýra. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Dýrafræði. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Áhrif dópamínviðtakahömlunar á meltingarhegðun: matarneysla heima í búri, tímaritsþjálfun, öflun rekstraraðila og frammistaða. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Samanburður á bensódíazepíni, serótóníni og dópamíni í smekkviðbragðs hugmyndafræði. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia og aphagia eftir 6-hydroxydopamine olli hrörnun nigro-striatal dopamine kerfisins. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Verkunarháttur kókaíns og amfetamíns í heila. Reynsla. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Breytur sem hafa áhrif á klíníska notkun og misnotkun metýlfenidats við meðferð á ADHD. Am. J. Geðdeildarfræði. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Hvítt NM. Umbun eða styrking: hver er munurinn? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Hvíta NM, Milner PM. Sálarlíffræði styrkingarmanna. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Hvíta NM, Viaud M. Staðbundið innankaudat dópamín D2 virkjun viðtaka á tímabilinu eftir æfingu bætir minni vegna sjónrænna eða lyktarskyns tilfinningalegra svara hjá rottum. Behav. Taugabólga. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminergic aðferðir í aðgerðum og venjum. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Vitur geisladiskur, Stein L. Auðveldun sjálfsörvunar heila með miðlægri gjöf noradrenalíns. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Vitur geisladiskur, Stein L. Amfetamín: auðvelda hegðun með aukinni losun noradrenalíns úr miðju framheila búntinum. Í: Costa E, Garattini S, ritstjórar. Amfetamín og tengd efnasambönd. New York: Raven Press; 1970. bls. 463 – 485.
  • Vitur RA. Færanleg rafskaut til langvarandi örvunar heila hjá rottum. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Vitur RA. Catecholamine kenningar um umbun: gagnrýna endurskoðun. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Vitur RA. Sjálf örvun í heila: kortlagning á hliðarmörk dópamínvirkra frumna á substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Vitur RA. Neuroleptics og operant hegðun: anhedonia tilgátan. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Vitur RA. Tilgátan um svæfingalyfið: Markús III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Vitur RA. Heilinn og umbunin. Í: Liebmanand JM, Cooper SJ, ritstjórar. Neuropharmaological grundvöllur umbunar. Oxford: Oxford University Press; 1989. bls. 377 – 424.
  • Vitur RA. Lyf gegn ánægju. Curr. Innihald. 1990;22: 20.
  • Vitur RA. Brain umbunarbrautir: innsýn frá ósönnuðum hvata. Taugafruma. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Vitur RA. Dópamín, nám og hvatning. Nat. Rev. Taugaskoðun. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozide dregur úr ókeypis fóðrun: bestu stigagreiningar sýna hvata til hvatningar. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Áhrif naloxóns og pimozíðs á upphafs- og viðhaldsráðstafanir við frjálsa fóðrun. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozide dregur úr öflun stangar sem ýtir undir mat hjá rottum. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Taugaleptískt „anhedonia“ hjá rottum: pimozide blokkir umbuna gæði matar. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Vitur RA, Murray A, Bozarth MA. Bromocriptin sjálfs gjöf og brómókriptín-endurnýjun á kókaínþjálfaðri og heróínþjálfuðu lyftuþrýstingi í rottum. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Sértækir eiginleikar miðlungs axla axons A9 og A10 dópamínfrumna. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Aukin lyftistöng til að ýta á amfetamín eftir pimózíð hjá rottum: afleiðingar fyrir dópamínkenningu um umbun. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Dreifing á styrkingu amfetamíns í bláæð með miðlægri dópamínhömlun hjá rottum. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Dýralíkön af parkinsonismi með sértækum taugalyfjum: klínísk og grundvallaráhrif. Alþj. Séra Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]