Tap á fasísk dópamínsmerki: Ný fíknsmerki (2014)

Abstract

Hvaða hlutverk gegnir dópamíni í fíkn? Þessi spurning hefur verið í fararbroddi í rannsóknum á fíkn síðustu fjóra áratugi. Á þessu tímabili hafa fjölmargar rannsóknir haft í för með sér mesolimbic og nigrostriatal dópamín smit á gefandi áhrif geðörvandi lyfja og skilyrt lyfjaáhrif. Samhliða eru nokkrar áberandi kenningar um dópamínvirkar miðju fíknar, sem halda því fram að smit dópamíns í ventral og / eða borsstriatum sé áríðandi fyrir geðrofsfíkn. ^1-5, hafa komið fram. Þessar kenningar voru aðallega fengnar úr rannsóknum þar sem notast var við meinsemd, lyfjafræðileg viðtaka og örgreiningartækni sem hefur ekki tímabundna upplausn til að meta hlutverk hraðs fasísks dópamín smit, sem er áríðandi til að umbuna námi. ⁵, í dýralíkönum um geðveik fíkn. Þróun hraðskanna in vivo voltammetry til að mæla losun fasísks dópamíns undir sekúndu og þróun í kjölfarið á langvinnum ígræðanlegum örgjörvum. ⁶ til að ákvarða sveiflur í losun taugaboðefna í hegðandi nagdýrum í tímans rás hefur gert Willuhn kleift et al. ⁷ til að taka á þessari spurningu.

Í fyrri rannsókn ⁸, rannsóknarhópurinn notaði langvinnan ígræðanlegan örgerðaraðferð til að prófa ákveðna spá um dópamín-byggða afbrigðilega fræðslu um fíkn fræðslu ⁵, sem heldur því fram að stjórnun dópamíns á sjálfsstjórnun kókaíns færist frá legi yfir í ristilstreng með tímanum. Þeir komust að því að í ventral striatum rottna sem voru þjálfaðir til að gefa sjálfan sig kókaín í 1 klukkustund á dag (ástand með takmarkaðan aðgang) var fasíska dópamínmerkið strax eftir stangarpressuna fyrir kókaínsprautun hærra í viku 1 en vikurnar 2 og 3 . Aftur á móti sást ekki fasískt dópamínmerki í ristil á bakinu í viku 1 en kom fram vikurnar 2 – 3. Þessi gögn styðja dópamín sem byggir á frávikskenndri fræðslu um fíkn í náminu.

Í þessari rannsókn, Willuhn et al. ⁷ prófaði ennfremur þessa áhrifamiklu kenningu með því að nota fíkn sem átti við sjálfstjórnunaraðferð þar sem rottur sem fengu langan aðgang að kókaíni (6 klukkustundir eða meira á dag) auka eða hækka kókaínneyslu þeirra með tímanum. Þessi aðferð er talin móta fyrir umskipti úr hléum, takmörkuðum lyfjanotkun í óhóflega lyfjanotkun hjá mönnum ⁹. Einföld spá væri sú að fasískar dópamínmerki flytjist „fyrr“ frá ventral til borsstriums í lengdaraðgangsaðferðinni. Niðurstöður rannsóknar þeirra gengu hins vegar í bága við þessa spá.

Höfundarnir græddu voltametric rafskaut inn í ventral striatum (nucleus accumbens core region) og dorsal striatum (dorsolateral region) hjá rottum. Þeir þjálfuðu þá í 1 viku til að nefhreinsa (aðgerðarsvörun) fyrir kókaín í bláæð á stuttum aðgangi 1 klukkustundar daglega lotur; Kókaíninnrennsli voru paraðir við 20 sekúndu tónaljós. Næstu 3 vikur þar á eftir fengu rotturnar lengingu, 6 klukkustundar daglega aðgang að kókaíni. Á þessum 3 vikum mældu höfundarnir fasísk dópamín merki strax eftir hverja svörun í nefinu. Talið er að fasísk dópamínmerki endurspegli skilyrt dópamínviðbrögð við lyfjatengdum vísbendingum ⁶.

Í vikunni 1 sáu höfundarnir fasískt dópamínmerki í ventral striatum strax eftir styrktu nefpokann; þetta merki hafnaði smám saman á viku 2 og 3. Gögnin staðfesta og lengja fyrri niðurstöður sínar varðandi rottur sem hafa stuttan aðgang að kókaíni ⁸. Andstætt fyrri niðurstöðum þeirra varðandi fasískt dópamín merki í ristli á baki við stuttan aðgang að kókaíni, kom fasískur dópamínmerki veiklega fram á annarri viku og hvarf alveg á þriðju viku (Mynd 1). Þessar upplýsingar benda til þess að tap á fasískum dópamínmerkjum í ventral en ekki ryggisstræti spái aukningu sjálfsstjórnunar kókaíns.

  

Mynd 1

Samanburður á in vivo athugunum á fasískum dópamínbreytingum af Willuhn o.fl.7 við spár um þrjár áberandi kenningar um fíkn varðandi fasískan dópamín taugaboð við stigmögnun sjálfsstjórnunar kókaíns.

Höfundarnir studdu þessa niðurstöðu enn frekar með post-hoc greiningar á gögnum frá bæði núverandi og framlengdum aðgangsrannsóknum ⁷ og fyrri skammaðgangsrannsóknin ⁸, sem sýnir að tap á fasískum dópamínmerkjum í ventral en ekki ristilstrengi tengist vaxandi sjálfsstjórnun kókaíns, óháð daglegum aðgangsskilyrðum. Með öðrum orðum, tap var ekki fasískt dópamínmerki með tímanum hjá rottum frá báðum aðgangsskilyrðum sem héldu stöðugu sjálftöku kókaíns á 3 vikna tímabilinu. Viðbótarstuðningur við niðurstöðu höfundanna er ögrandi athugun á því að altæk eða ventral striatum innspýting af L-DOPA, undanfari dópamíns, minnkaði stigmagnaða sjálfsstjórnun kókaíns í „fyrirfram stigmagnandi“ stig, og merkilegt, L-DOPA endurheimti einnig fasískt dópamínmerki í ventral striatum. Samanlagt benda niðurstöðurnar til að aukin sjálfsstjórnun kókaíns sé vegna skerðingar á dópamínvirkni í dreifbýli sem endurspeglast í tapi á fasískum dópamínmerkjum á þessu heila svæði. Óvæntar niðurstöður Willuhn et al. ⁷ getur haft áhrif á bæði fíknskenningar og meðferð við kókaínfíkn.

Varðandi fíknskenningar, skulum við líta á hve miklu leyti núverandi gögn passa við þrjá áhrifamikla flokka kenninga um fíkn: hvataofnæmi ³, afbrigðileg venja að læra ⁵ og andstæðingsferli ¹⁰ (Mynd 1). Hvatningarofnæmiskenningin spáir því að aukning á sjálfsstjórnun kókaíns tengdist aukinni dópamínvirk svörun við drepfóstri við lyfjatengdum vísbendingum, spá sem er beint á móti Willuhn et al. gögn. Eins og getið er hér að ofan, þá er dópamín-byggð afbrigðileg venja að læra fíkn ⁵ spáir því að aukning á sjálfsstjórnun kókaíns tengdist aukinni dópamínvirk svörun á dorsal striatum við lyfjatengdum vísbendingum, þessi spá var ekki staðfest. Aftur á móti spá kenningar andstæðinga-ferla um að aukinn aðgangur að kókaíni og stigmögnun neyslu eiturlyfja tengdist minni fasískum dópamínmerkjum vegna eiturlyfja af völdum hypodopaminergic ástand, sem myndi leiða til meltingartruflana sem knýr kókaín til að reyna að endurheimta dópamín merki í eðlilegt horf, lyfja-barnaleg stig ^{10, 11}. Hins vegar er of snemmt að henda einhverjum af þessum kenningum á grundvelli niðurstaðna frá Willuhn et al.: Rannsóknir þeirra voru einungis metnar á einum þætti smitandi dópamíns með forstillingu og öll mat voru takmörkuð við daglegar sjálfsstjórnunarstundir.

Niðurstöður þessarar rannsóknar vekja upp spurningar vegna rannsókna í framtíðinni. Ein spurningin er hvort fasísk dópamín merki í ventral og / eða ryggisstraumi myndi koma fram á tímabili hjáhaldi þegar viðbrögð við kókaínkúrum aukast smám saman með tímanum. Önnur spurning er hvort tap á fasískum dópamínmerki ventral striatum myndi spá fyrir því að ópíat (td heróín) sjálfstjórnun aukist. Sem bendir til þess að ventral striatum dópamín gegni ekki mikilvægu hlutverki í sjálfsstjórnun heróíns ¹², við spáum því að svo sé ekki.

Að lokum, ögrandi niðurstöður langvarandi lyfjagjafar með L-DOPA sem Willuhn sýndi et al. ⁷ getur haft áhrif á þróun lyfja við kókaínfíkn. Enn sem komið er eru engin FDA-samþykkt lyf gegn kókaínfíkn. Hins vegar hafa nokkrar klínískar rannsóknir bent til þess að uppbótarmeðferð með örvandi áhrifum (td lyfseðilsskyld amfetamín til inntöku) dragi úr ólöglegri notkun kókaíns. ¹³. Gögn Willuhn et al. ⁷ veita frekari forklínískar vísbendingar um gagnsemi þessa örvandi byggingarmeðferðar.

Mynd 1 Samanburður á in vivo athugunum á fasískum dópamínbreytingum eftir Willuhn et al. ⁷ með spá um þrjár áberandi kenningar um fíkn fyrir fasískan dópamín taugaboð við stigmögnun sjálfsstjórnunar kókaíns. Spá um hvatningarofnæmi (blá skygging), frávikskennandi kenningar (appelsínugul skygging) og kenningar andstæðingsferla (rauð skygging), svo og fasískar dópamínbreytingar Willuhn. et al. (grænblár skygging, djörf ummerki) fyrir ventromedial striatum (VMS, bláa heila svæði og ummerki) og dorsolateral striatum (DLS, rautt heili svæði og ummerki). Fasískt dópamínmerki er samstillt (tími 0) á styrktum svörum í nefinu á rottum, sem leiða til afhendingar kókaíninnrennslis, parað við tónljós bending. Öll ummerki í tengslum við spá um kenningar eru tilgáta og reynsluspor eru dæmigerð fyrir niðurstöður Willuhn et al. Efst: vika 1 framlengdur 6 klukkustundar aðgangur að sjálfsstjórnun kókaíns. Miðja: vika 2. Neðst: vika 3. Þær dópamínbreytingar sem komu fram í VMS samsvara best spám um kenningar andstæðinga-ferlis. CC, corpus callosum. Í hvatningarofnæmi kenningar, ávanabindandi lyf auka dópamín taugaboð í mesólimbíska dópamínkerfinu sem einkennir hvata til samhengis og vísbendinga. Langvarandi aðlögun af völdum lyfja í dópamínvirka kerfinu gerir það að verkum að það er ofnæmt fyrir lyfjum og lyfjatengdum vísbendingum. ^2-4. . In Í aberrant-learning kenningar, endurtekin váhrif á lyfjum eykur Pavlovian og hjálpargögn við lyfjatengdum vísbendingum með aðgerðum í ventral striatum ⁴, riddarastratum ¹⁴ eða bæði ^{5, 15}. Aukin svörun er ónæm fyrir gengisfellingu, sem leiðir til áframhaldandi lyfjanotkunar þrátt fyrir slæmar afleiðingar, ferli sem er miðlað af framsækinni dópamínháðum vöðva-til-dorsal streatal breyting á stjórnun á lyfjaleit og töku ⁵. . In Í andstæðings-ferli kenningar, upphafs lyfjanotkun er fyrst og fremst stjórnað af gefandi áhrifum lyfsins, en langvarandi fíkniefnaneysla tengist skertri virkni mesolimbic dópamín umbunarkerfisins, sem leiðir til afbrigðilegs fráhvarfsástands sem knýr kókaín í leit að því að koma dópamíni í eðlilegt horf, fíkniefnalegt stigum ^{10, 11}. Athugið: við gefum ekki til kynna spár um dópamínmerki í ryggisstríði vegna hvataofnæmiskenninga, vegna þess að þessar kenningar gerðu aðeins sérstakar spár varðandi ventral striatum dópamín.

Neðanmálsgreinar

Meðmæli