Mat á dópamínbótum í ADHD: klínísk áhrif. (2009)

JAMA. 2009 Sep 9; 302 (10): 1084-91.

Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.

National Institute on Drug Misnotkun, 6001 Executive Blvd, Room 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, Bandaríkjunum. [netvarið]

Erratum í JAMA. 2009 7. október; 302 (13): 1420.

Abstract

SAMNING:

Athyglisbrestur / ofvirkni (ADHD) - einkennist af einkennum athyglisleysis og ofvirkni-hvatvísi - er algengasti geðröskun í börnum sem oft er viðvarandi á fullorðinsárum og auknar vísbendingar eru um umbun á áhugamálum um umbun í þessari röskun.

HLUTLÆG:

Að meta líffræðilega undirstöður sem gætu legið til grundvallar umbun / hvata með því að mynda lykilhluta dópamín umbunarferilsins (mesoaccumbens).

Hönnun, stilling og þátttakendur:

Við notuðum positron losunarljósritun til að mæla dópamín samstillingarmerki (flutningafyrirtæki og D (2) / D (3) viðtaka) í 53 fullorðnum fullorðnum með ADHD og 44 heilbrigt eftirlit á milli 2001-2009 á Brookhaven National Laboratory).

Helstu niðurstöður:

Við mældum sérstaka bindingu geislamyndunargeislageislabundinna geislunargeisla fyrir dópamín (DAT) með því að nota [(11) C] kókaín og fyrir D (2) / D (3) viðtaka með því að nota [(11) C] raclopride, magngreind sem bindingargeta (dreifing) rúmmálshlutfall -1).

Niðurstöður:

Hjá báðum böndunum sýndi tölfræðileg parametric kortlagning að sérstök binding var lægri í ADHD en í samanburði (þröskuldur fyrir marktækni settur á P <.005) á svæðum dópamín umbunarleiðar vinstra megin í heila. Hagsmunagreiningar staðfestu þessar niðurstöður. Meðaltal (95% öryggisbil [CI] meðaltals munar) fyrir DAT í kjarna fyrir samanburði var 0.71 samanborið við 0.63 fyrir þá sem voru með ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = .004) og í miðheila fyrir samanburð. var 0.16 á móti 0.09 hjá þeim sem voru með ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <eða = 001); fyrir D (2) / D (3) viðtaka var meðaltal viðhaldsmeðferðar 2.85 á móti 2.68 fyrir þá sem voru með ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = .004); og í miðheilanum var það fyrir stýringar 0.28 á móti 0.18 fyrir þá sem voru með ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = .01). Greiningin staðfesti einnig muninn á vinstri caudate: meðaltal DAT fyrir samanburð var 0.66 á móti 0.53 fyrir þá sem voru með ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = .003) og meðaltal D (2) / D (3) fyrir samanburðarhópur var 2.80 samanborið við 2.47 fyrir þá sem voru með ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) og munur á D (2) / D (3) á undirstúkusvæðinu, þar sem samanburðarhópur hafði að meðaltali 0.12 á móti 0.05 fyrir þeir með ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = .004). Einkunnagjöf fylgdist með D (2) / D (3) í búrum (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = .001), miðheila (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = .003) og hypothalamic (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) svæði og með DAT í miðheili (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <eða = 001).

Ályktun:

Sýnt var fram á minnkun dópamíns samstillingarmerkja í tengslum við einkenni óeðlilegrar í dópamín umbunarferli þátttakenda með ADHD.

Athyglisbrestur / ofvirkni (ADHD) einkennist af einkennum vanmits, ofvirkni eða hvatvísi sem skilar skerðingu á vitsmuna-, atferlis- og milliríkjasviði.1 Þrátt fyrir að talið væri að í mörg ár væri truflun á barns- og unglingsárum er nú viðurkennt að hún kom einnig fram á fullorðinsárum. Áætlað er að ADHD hafi áhrif á 3% til 5% af fullorðnum íbúum Bandaríkjanna,2 sem gerir það að einum algengasta allra geðraskana.

Lagt hefur verið til erfðafræðilegra umhverfisfræðinga sem hafa áhrif á taugaboðefnið dópamín vegna ADHD.3 Erfðarannsóknir hafa bent á nokkur gen með fjölbreytni í tengslum við ADHD, þar sem mest er endurtekið 2 dópamíngen (t.d. DRD4 og DATT 1 gen),3 og umhverfisrannsóknir hafa bent á mikilvæga áhættuþætti sem ekki eru erfðafræðilega (td reykingar móður á meðgöngu og blýmagn) sem einnig geta haft áhrif á dópamínkerfi heilans.4 Sönnunargögn frá rannsóknum á myndgreiningu á heila hafa sýnt að dópamín taugaboðefni í heila eru trufluð við ADHD5-9 og að þessi skortur geti legið til grundvallar einkennum ómats8 og hvatvísi.9

Einnig er aukin meðvitund um að sjúklingar með ADHD geta verið með umbun og hvata.10-12 Þrátt fyrir að hann sé skilgreindur á mismunandi vegu í rannsóknum á mismunandi vegum, einkennist þessi afbrigði vegna umbunarmyndunar oftast af óeðlilegri hegðun í kjölfar umbóta og refsingar. Til dæmis, í samanburði við börn sem ekki eru greind, þá breyta þeir með ADHD ekki hegðun sína vegna breyttra umbótaaðstæðna.13 Thann mesóaccumbens dópamín leið, sem framkvæmir frá ventral tegmental svæðinu (VTA) í miðhjálpinni til kjarnans accumbens er gagnrýninn þátt í umbun og hvatning14 og hefur verið tilgáta um að liggja til grundvallar þeim umbun og hvata sem fram koma við ADHD.11,15 Reyndar sýndu nýlegar rannsóknir á starfrænum segulómun (fMRI) fækkun kjarnaaðlögunar með vinnslu á umbun hjá þátttakendum með ADHD.16,17 Hins vegar, að þekkingu okkar, hefur engin rannsókn beint mælt dópamínmerki á samsætum á svæðinu hjá einstaklingum með ADHD.

Byggt á þessu tilgátum við frábrigði í dópamínferli mesóaccumbens (samanstendur af dópamínfrumum í miðhjúpi og spár þeirra gagnvart accumbens) við ADHD. Til að prófa þessa tilgátu metum við dópamín D2/D3 viðtaka (dópamínpóstsynaptísk merki) og DAT (dópamín presynaptísk merki) framboð á þessum heilasvæðum hjá 53 fullorðnum þátttakendum með ADHD (aldrei lyfjameðferð) og 44 stýringar án ADHD með því að nota positron emission tomography (PET) og bæði [11C] raclopride og [11C] kókaín (D2/D3 viðtaka og DAT geislalægju í sömu röð).18,19

Fara til:

aÐFERÐIR

Þátttakendur

PET-myndgreiningin var gerð á Brookhaven National Laboratory og nýliðun og mat sjúklinga átti sér stað við Duke University, Mount Sinai Medical Center og University of California, Irvine, frá 2001 – 2009. Samþykki stofnananefndar endurskoðunar var aflað frá öllum stofnunum sem tóku þátt. Skriflegt upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum eftir að rannsóknin hafði verið útskýrð að fullu fyrir þeim. Þátttakendum var greitt fyrir þátttöku sína. Við könnuðum 53 ADIC sjúklinga sem aldrei höfðu verið meðhöndlaðir (þ.m.t. 20 lýst í fyrri skýrslu um losun DAT og dópamínlosunar6,8) og 44 heilbrigt eftirlit. Þátttakendur með ADHD voru fengnir úr klínískum tilvísunum í ADHD forritin á hverri stofnun.

Til að lágmarka rugling vegna fyrri váhrifa af völdum vímuefna eða meðflutnings, voru þátttakendur útilokaðir ef þeir höfðu fyrri sögu um vímuefnaneyslu (annað en nikótín) eða með jákvæðar niðurstöður á þvaglyfjalyfjum, fyrri eða núverandi meðferð með geðlyfjum (þ.m.t. örvandi lyfjum), geðrænum meðvirkni ás I eða II greining önnur en ADHD), taugasjúkdómur, sjúkdómsástand sem getur breytt heilastarfsemi (þ.e. hjarta- og æðasjúkdómar, innkirtla-, krabbameins- eða sjálfsnæmissjúkdómar) eða höfuðáverka með meðvitundarleysi (> 30 mínútur). Þessi ströngu útilokunarviðmið stuðluðu að lengd rannsóknarinnar (frá 2001 til 2009).

Tveir læknar tóku viðtöl við sjúklingana til að tryggja það Greiningar-og Statistical Manual geðraskana(Fjórða útgáfa) (DSM-IV) greiningarskilyrðum var fullnægt, þar með talið tilvist að minnsta kosti 6 af 9 athyglisbrestseinkennum (með eða án 6 af 9 ofvirkum eða hvatvísum einkennum) eins og hægt var að staðfesta með hálfskipulagðri geðrænum viðtölum með því að nota breytingar á fyrirmælum ADHD um fullorðna. Alvarleiki mælikvarði klínískra alþjóðlegra birtinga20 var notað til að meta yfir alla skerðingu. Til greiningar þurftu þátttakendur ADHD að hafa að meðaltali í meðallagi alvarleika 4 eða meira. Að auki var krafist sönnunargagna úr sögu hvers þátttakanda um að nokkur einkenni ADHD hafi byrjað fyrir 7 ára aldur. Eftirlit var ráðið úr auglýsingum í dagblöðum og uppfylltu sömu útilokunarskilyrði en ekki skilyrði fyrir aðgreining ADHD. Útilokanir voru útilokaðar ef þær lýstu einkennum vanmits eða ofvirkni sem trufluðu daglegar athafnir. Tafla 1 veitir lýðfræðileg og klínísk einkenni þátttakenda.

Tafla 1

Tafla 1

Lýðfræðileg og klínísk einkenni þátttakenda

Klínísk vog

The DSM-IV ADHD hlutir voru metnir með styrkleika og veikleika ADHD-einkenna og Venjuleg hegðun (SWAN) matskvarði, sem notar jákvæða kvarða fyrir einkenni (1 til 3) og neikvæður mælikvarði fyrir hið gagnstæða einkenni (−1 til - 3) frá langt undir meðallagi til langt yfir meðallagi.21 Þetta gerir kleift að meta allt starfssviðið á 2 sviðum ADHD skilgreint sem mál í þýði (þ.e. athygli og virkni eða endurspeglun) sem þarf að meta frekar en alvarleika geðsjúkdómalækninga sem tengjast nærveru vanmáttar og ofvirkni-hvatvísi einkenna hjá þeim sem eru með ADHD. Sviðið fyrir skora SWANis-3 til 3. Sálfræðilegir eiginleikar SWAN-matskvarðans eru betri en í styttu einkenni fyrir alvarleika einkenna.22 Mat á SWAN lauk hjá 46 ADHD þátttakendum og 38 stjórntækjum og voru notaðar til að meta fylgni milli þessara víddar hjá öllum þátttakendum og PET-dópamínráðstöfunum (Tafla 1).

Einnig fékkst Conners Adult ADHD Rating Scale long version, sem veitir sjálfsmat á alvarleika ADHD einkenna á 4 punkta kvarða (alls ekki, 0; bara smá, 1; ansi mikið, 2; og mjög mikið, 3). Átta stig eru gefin (svið mögulegra skora): A, eftirlits / minni vandamál (0 – 36); B, ofvirkni / eirðarleysi (0 – 36); C, hvatvísi / tilfinningaleg sveigjanleiki (0 – 36); D, vandamál með sjálfshugmynd (0 – 18); E, DSM-IV óþarfa einkenni (0 – 27); F, DSM-IV ofvirk-hvatandi einkenni (0 – 27); G, DSM-IV einkenni samtals (0 – 54); og H, ADHD vísitala (0 – 36).23 Þetta matskerfi hefur verið mikið notað í klínískum og rannsóknarstillingum og hefur vel staðfestan þáttarskipulag, áreiðanleika og réttmæti (Tafla 1).24

PET skannar

Siemens HR+ notuð var myndrit (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; upplausn 4.5 × 4.5 × 4.5 mm hálft hámark að breidd). Byrjað var að virkja skannar strax eftir inndælingu 4 til 10 mCi af [11C] raclopride (sértæk virkni 0.5 – 1.5 Ci / μM við lok sprengjuárásarinnar) og eftir inndælingu 4 til 8 mCi af [11C] kókaín (sértæk virkni> 0.53 Ci / μmól við lok loftárásar) og fengust í samtals 60 mínútur eins og áður var lýst.18,19 Slagæðablóð fékkst til að mæla styrk óbreytts [11C] raclopride18 og [11C] kókaín19 inplasma. Forth er nám, [11C] kókaín var valið sem DAT geislavirki vegna þess að sértæk binding þess er sértæk fyrir DAT (binding þess er hindrað af lyfjum sem hindra DAT en ekki með lyfjum sem hindra noradrenalínið eða serótónín flutningana)25; það veitir afritanlegar ráðstafanir þegar þátttakendur eru prófaðir við aðskildar tilefni19 og hreyfiorka þess eru tilvalin til að mæla in vivo.26 Þar að auki er myndun þess mjög áreiðanleg, sem er mikilvægt þegar flóknar rannsóknir á fjölþrautum eru gerðar eins og gerðar í þessari rannsókn.

Myndgreining og tölfræði

[11C] raclopride og [11C] kókaínmyndum var umbreytt í myndir með dreifingarrúmmál með því að reikna út heildardreifingarrúmmál í hverri pixel og deila því með dreifingarrúmmáli í heila. Til að fá dreifingarrúmmál voru hringlaga svæði í heilahvelum dregin út í 2 plana sem staðsett voru við −28 mm og −36 mm frá milliríkjasamfélagsplaninu. Heilsu svæðunum var síðan spáð í kraftmikla skannar til að fá styrk af 11 C samanborið við tíma, sem ásamt styrk óbreytts dráttarvélar í plasma voru notaðir til að reikna út dreifingarrúmmál í heila með því að nota myndræna greiningaraðferð fyrir afturkræf kerfi.26 Bmax/Kd (dreifingarrúmmálshlutfall −1, sem Kd og Bmax eru áhrifaríkir in vivo stöðugir í viðurvist innræna taugaboðefnisins og ósértæk binding) var notuð sem mælikvarði á D2/D3 viðtaka og DAT framboð.26 Hlutfallið Bmax/Kd mælt á þennan hátt er vísað til bindandi möguleika, BPND. Einnig mældist flutningur plasma-til-vefja stöðugur (K1) í striatum og heila fyrir báða geislablöndur með því að nota myndræna greiningartækni.26

Tölfræðileg kortlæg kortlagning 27 var notað til að meta mismuninn á myndum dreifingarrúmmálshlutfallsins (fyrir báðar [11C] raclopride og [11C] kókaínmyndir) á milli eftirlitsmanna og þátttakenda með ADHD án forgangsvals á anatomískum heilasvæðum. Í þessu skyni voru dreifingarrúmmálshlutfallsmyndir staðbundnar staðlaðar með því að nota Montreal Neurological Institute sniðmátið sem er að finna í tölfræðilegum parametric kortlagningu 99 pakka (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Englandi) og síðan sléttað með 16-mm samsætu Gaussian kjarna. Sjálfstæð sýni t próf voru framkvæmd til að bera saman muninn á milli hópa. Mikilvægi var sett kl P<.005 (klasa leiðrétt> 100 raddefni) og tölfræðileg kort voru lögð á uppbyggingu mynd segulómunar.

Mikilvægi sem greind var með tölfræðilegri kortlagningu var staðfest með sjálfstætt teiknuðum hagsmunagreiningum með því að nota sniðmát úr Talairach Daemon gagnagrunninum.28 Mynd 1 sýnir staðsetningu áhugasviðsins sem notað er við þessa greiningu. Mismunur á D2/D3 viðtaka og DAT framboð voru metin með óháðum sýnum t próf (2 halað).

Mynd 1

Mynd 1

Áhugasvæðum sem notuð eru til að vinna úr D2/D3 Móttökur og dópamín flutningsaðgerðir

Fylgni Pearson vöru-augnabliks var notuð til að meta samband DAT og D2/D3 viðtaka og 2 víddir á SWAN matseinkunn (athygli og virkni eða endurspeglun).

Skilgreiningar fyrir verulegan mun á niðurstöðumælingunum1 voru þessi tölfræðilegi parametric kortlagningarsamanburður fyrir DAT og D2/D3 myndir urðu að vera verulegar kl P<.005 (klasa leiðrétt> 100 talsins) og staðfesta þurfti svæðisbundnar niðurstöður með óháð teiknuðu hagsmunasvæði2; samanburður á þessum staðfestandi aðgerðum þurfti að vera marktækur kl P<. 053; fylgni greiningar þurfti að vera marktæk kl P<.006, sem var valinn til að viðhalda almennu mikilvægi stigi P<.05 byggt á Bonferroni leiðréttingu fyrir 4 svæði og klínískar ráðstafanir 2 (athygli og virkni eða endurspeglun). Tölfræðipakkinn sem notaður var var Statview, útgáfa 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornía).

Útreikningur á sýnisstærð fyrir þessa rannsókn var byggður á forrannsóknum okkar (með minni sýnisstærðum) á DAT6 og D2/D3 viðtaka,8 sem leiddi í ljós mun á caudate milli hópa við áhrifastærð (hlutfall milli meðalmunur og sameinuðu staðalfrávik) milli 0.65 og 0.80. Fyrir slíkar áhrifastærðir, til að ná fram styrk að minnsta kosti 80% með því að nota óháðu sýnin t próf með marktæknistiginu .05 (2 hliða), við þurftum að ráða að minnsta kosti 40 þátttakendur í hvern hóp. Endanlegar sýnishornastærðir 53 í ADHD og 44 í samanburðarhópunum gerðu kleift að greina áætlaðan meðaltalsmun á afli milli 88% og 97% með óháðu sýnunum. t próf á marktæknistiginu .05 (2 hliða).

Fara til:

NIÐURSTÖÐUR

Dópamín D2/D3 Viðtakendur

Tölfræðilegar greiningar á kortlagningu á [11C] raclopride dreifingarrúmmálshlutfallsmyndir sýndu 1 þyrpingu með lægra D2/D3 framboð hjá ADHD þátttakendum en stjórntæki á vinstra heilahveli. Þessi þyrping samanstóð af heila svæðum í dópamínlaunaleiðinni - ventral caudate, accumbens og midbrain svæði, svo og undirstúku svæðinu (Mynd 2 og eTable í boði á http://www.jama.com). Þessar niðurstöður voru staðfestar af óháð dregnu áhugasviði, sem sýndi einnig mun á ADHD-stýringu á vinstri legum, miðhjúpi, caudate og á undirstúku svæðum (Tafla 2). Engin svæði voru hærri hjá ADHD þátttakendum en í samanburði. Aftur á móti K1 ráðstafanir fyrir [11C] raclopride (flutningur á geislavirki frá plasma til vefja) var hvorki munur á vinstri kútatíð hjá báðum hópunum sem voru með meðal 0.11 (95% öryggisbil [CI], −0.01 til 0.006 meðalmunur) eða á vinstri herbúðum með svæðið stýringar með meðaltal 0.12 samanborið við meðaltal 0.11 fyrir þá sem eru með ADHD (95% CI, −0.01 til 0.005).

Mynd 2

Mynd 2

Svæði í heila þar sem aðgerðir dópamíns voru lægri hjá þátttakendum með ADHD en í samanburði

Tafla 2

Tafla 2

Mælingar á Dopamine D2/D3 Aðgengi viðtaka og dópamínflutningsaðilaa

Dópamín flutningsmenn

Tölfræðilegar greiningar á kortlagningu á [11Myndir af kókaíni dreifingarrúmmálshlutfalls leiddu í ljós þyrpingu á sama stað og birtist í [11C] raclopride myndir. Þessi þyrping samanstóð af vöðva í legi vinstra megin, uppsöfnun, miðhjálp og undirstúku og á þessum svæðum var meðalframboð DAT lægra hjá þátttakendum ADHD en samanburðarhópum (Mynd 2 og eTable). Engin svæði voru hærri hjá ADHD þátttakendum en í samanburði. Sjálfstætt dregið svæði sem vekur áhuga staðfesti verulega lægra DAT framboð hjá vinstri legum, millivegg og gaumgögnum meðal þátttakenda með ADHD en meðal eftirlits, en lækkun á vinstri undirstúku var ekki marktækt frábrugðin (Tafla 2). Meðaltal (95% CI fyrir meðalmunur) K1 ráðstafanir fyrir [11K] kókaín var ekki mismunandi í vinstri kúrdati með 0.49 meðal stjórntækjanna vs 0.48 meðal þeirra sem voru með ADHD (95% CI, −0.05 til 0.03) eða á vinstri deildinni með tilheyrandi mismun 0.49 á móti 0.51 meðal þeirra sem voru með ADHD (95 % CI, −0.02 til 0.07).

Fylgni við einkenni ADHD einkenna

Víddin athygli (frá SWAN) var neikvæð tengd D2/D3 viðtæki á vinstri deildinnir= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), vinstri miðhjálp (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), vinstri caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003), og vinstri undirstúku svæði (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) og með DAT framboð í vinstri miðhjálp (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Mynd 3). Vegna þess að SWAN kvarðinn metur einkenni með jákvæðum mælikvarða (frá 1 til 3) og hið gagnstæða við einkenni með neikvæðum mælikvarða (frá −1 til −3) bendir neikvæða fylgni til þess að því lægri sem dópamín mælist, því meiri eru einkenni ómats. . Engin fylgni við vídd virkni eða endurspeglun var marktæk.

Mynd 3

Mynd 3

Aðhvarfshlíðar milli dópamíns D2/D3 Móttakari og dópamín flutningafyrirtæki framboð og stig eftir athygli
Fara til:

Athugasemd

TRannsókn hans gefur vísbendingar í þágu spáð truflun á dópamínleið mesóaccumbens hjá ADHD. Með PET myndgerð, lægri D2/D3 viðtaka og DAT framboð hjá þeim sem voru með ADHD en í samanburðarhópnum var staðfest á 2 lykilheilasvæðum til verðlauna og hvata (accumbens og midbrain).29 Það styður einnig truflun á dópamínmerkjum á synaptic í caudate hjá fullorðnum með ADHD og gefur bráðabirgðatölur um að undirstúkan geti einnig haft áhrif.

Neðri en venjuleg D2/D3 aðgengi viðtaka og DAT á aðilum og miðhjálparsvæðum styður þá tilgátu að skerðing verði á dópamínlaunaleiðinni við ADHD.30 Þar sem mælingar á umbun næmi voru ekki mældar getum við aðeins ályktað að skerðingin á dópamín umbununarleiðinni gæti verið undirliggjandi klínískra vísbendinga um óeðlileg viðbrögð við umbun hjá ADHD. Verðlaunahallinn við ADHD einkennist af því að seinka fullnægingu, skertu viðbrögðum við hluta styrkinga og helst frekar litlum umbun umfram stærri seinkaða umbun.31 Í samræmi við þennan mikilvæga klíníska eiginleika ADHD heilkennisins, skýrði nýleg fMRI rannsókn frá því að virkjun á ventral striatum (þar sem kjarnaaðstaða er staðsett) hafi verið bæði strax og seinkað umbun hjá fullorðnum þátttakendum með ADHD samanborið við samanburðarhóp.17

Í rannsókn okkar, D2/D3 viðtakamælingar hjá íbúum voru í tengslum við vídd athyglinnar sem gæti haft í för með sér dópamín umbunarferlið í einkennum ómóttöku við ADHD. Þetta gæti gefið skýringu á því hvers vegna athyglisbrestur einstaklinga með ADHD er greinilegastur í verkefnum sem eru talin leiðinleg, einhæf og óáhugaverð (þ.e. verkefni eða verkefni sem eru ekki í eðli sínu gefandi).32 Að lokum vegna þess að lítill fjöldi dópamíns D2/D3 viðtaka í kjarnaofnum hefur verið tengd aukinni hættu á misnotkun fíkniefna,33 framtíðarstarf ætti að ákvarða hvort lægra en venjulegt D2/D3 aðgengi viðtaka á accumbens svæðinu í ADHD liggur að baki meiri varnarleysi fyrir vímuefnaneyslu hjá þessum hópi.34

Neðri D2/D3 viðtaka og DAT framboð í miðhjálp, sem inniheldur flestar dópamín taugafrumur í heila, er í samræmi við niðurstöður fyrri myndrannsókna á börnum og unglingum með ADHD sem staðfesta frávik á miðhjálp.5,35 Þetta gæti verið undirliggjandi minnkaðri losun dópamíns sem greint hefur verið frá hjá fullorðnum með ADHD8 vegna þess að skot á dópamíni taugafrumum í miðhimnu er ábyrgt fyrir losun dópamíns í striatum. Þar að auki er neikvæð fylgni milli dópamínmerkja í miðhjúpi og athyglisvíddar (DAT og D2 viðtaka) bendir til þess að skert merki frá dópamínfrumum geti stuðlað að alvarleika einkenna vanmáttar með ADHD.

Lægra en venjulegt D2/D3 Einnig var sýnt fram á viðtaka og DAT framboð hjá ADHD í caudate. Fyrri myndgreiningarrannsóknir höfðu greint frá minni rúmmáli kaudats36-40 og caudate virka við virkjun41,42 hjá ADHD þátttakendum samanborið við samanburðarhóp. Aftur á móti hafa niðurstöður DAT í striatum (þ.mt caudate) verið ósamrýmanlegar í rannsóknum á þátttakendum með ADHD samanborið við samanburð, þar sem sumar rannsóknir tilkynntu hátt,43 aðrir lágir,6 og aðrir enginn munur.44 Ástæða (e) fyrir misræmið hefur verið rakið annars staðar6 og gæti endurspeglað mun á geislabrautum, aðferðum sem notaðar voru (geislabrautum; PET vs tölvusneiðmyndatöku fyrir stakar ljóseindir), mismunur á einkennum sjúklinga (þ.mt fyrri sögu um lyfjameðferð, þéttni og aldur þátttakenda), og sýnisstærð, sem er breytileg frá 6 til 53 (í þessari rannsókn). Þessar niðurstöður eru frábrugðnar þeim sem greint var frá hjá unglingum með ADHD, sem sýndu hærra D2/D3 framboð viðtaka í vinstra striatum (þ.mt caudate) en hjá ungum fullorðnum, sem var túlkað til að endurspegla skort á dópamíni þessara viðtaka.7 Hjá þessum unglingum með ADHD jókst mest í D-fæðingu2/D3 aðgengi viðtaka sást hjá þeim sjúklingum sem við fæðingu höfðu lægsta mælingu á blóðflæði í heila, sem var túlkað til að endurspegla neikvæðar afleiðingar neyðartíðni á heilavirkni dópamíns.9

Tbráðabirgðaniðurstaða sem hér er greint frá lægri en venjulegu dópamíni D2/D3 framboð viðtaka á undirstúku svæðinu hjá ADHD þátttakendum er forvitnilegt vegna þess að ef það er endurtekið gæti það leitt frá sér taugasálfræðilega grunn fyrir mikla samsog ADHD með einkennum sem benda til undirstúku meinafræði45 svo sem svefntruflanir,46 of þung eða offita,47 og óeðlileg viðbrögð við streitu.48 Margfeldir undirstúkukjarnar tjá dópamín D2 viðtaka,49 en takmörkuð landupplausn PET skanna gerir það ekki kleift að staðsetja þar sem munurinn á hópunum kom fram. Mikilvægt hlutverki undirstúku við ADHD er tenging stökkbreytingar í melanocortin-4 viðtakanum (MC4R) gen, tjáð í nokkrum undirstúku kjarna sem leiða til offitu, með ADHD.50

Niðurstöður okkar um tengsl dópamínferils mesóaccumbens við ADHD-einkenni geta haft klíníska þýðingu. Þessi leið gegnir lykilhlutverki í styrkingu og hvatningu og í að læra samtök um áreiti og umbun,51 og þátttaka þess í ADHD styður notkun inngripa til að auka velgengni skóla og vinnuverkefni til að bæta árangur. Sýnt hefur verið fram á að bæði hvataíhlutun og viðbragðsstjórnun bætir árangur hjá ADHD sjúklingum.52 Einnig hefur verið sýnt fram á að örvandi lyf auka sölu hugræns verkefnis (hvatning, áhugi) í hlutfalli við dópamínaukningu lyfsins í striatum.53

Takmarkanir

[11C] Raflopríð ráðstafanir hafa áhrif á utanfrumu dópamín (því hærra sem utanfrumu dópamín, því minna er binding [11C] raclopride til D2/D3 viðtaka), og því gæti lítill bindandi möguleiki endurspeglað lágt D2/D3 viðtakagildi eða aukin losun dópamíns.54 Það síðara er þó með ólíkindum þar sem við höfðum áður greint frá því að losun dópamíns í undirhópi ADHD þátttakenda væri lægri en í samanburði.8 Einnig þó að [11Binding kókaíns við DAT lyf hefur lítil áhrif á samkeppni við innræn dópamín,55 DAT framboð endurspeglar ekki aðeins þéttleika dópamín skautanna heldur einnig synaptísk dópamín tón, vegna þess að DAT stýrir upp þegar synaptísk dópamín er mikil og stýrir niður þegar dópamín er lítið.56 Þannig að lítið DAT framboð gæti endurspeglað færri dópamínstöðva eða minnkað DAT tjáningu á hverri dópamínstöðva.

Tiltölulega lítil skyldleiki [11C] raclopride og [11Kókaín fyrir markmið þeirra gerir það að verkum að þau henta betur til að mæla svæði með mikla D2/D3 viðtaka eða DAT þéttleiki (þ.e. caudate, putamen og accumbens) og minna viðkvæmir fyrir svæðum með lægri stig eins og undirstúku og miðhjálp. En þrátt fyrir þessa takmörkun var marktækur munur á síðarnefndu svæðunum milli eftirlits og þátttakenda með ADHD.

Önnur takmörkun rannsóknarinnar var sú að ekki voru gerðar mælingar á umbun næmi. Þannig getum við aðeins dregið þá ályktun að fækkun dópamínmerkja á svæði accumbens gæti legið til grundvallar umbunarskorti sem greint hefur verið frá hjá sjúklingum með ADHD.

Formfræðilegar segulómskoðunarmyndir voru ekki fengnar og því var ekki hægt að komast að því hvort rúmmálsmunur á striatum hjá þeim sem voru með ADHD, sem gæti verið grein fyrir þessum niðurstöðum, hafi verið staðfest þar sem greint hefur verið frá rúmmálsmun á striatum hjá ADHD.36-40 Hins vegar var enginn hópamunur á mælingum á K1 (flutningur geisladráttar frá plasma til vefja) í striatum, sem einnig hefði orðið fyrir áhrifum af rúmmálsbreytingum, bendir til þess að þessar niðurstöður endurspegli minnkað framboð á DAT og D2/D3 viðtaka frekar en minnkar í kjölfar áhrifa að hluta til.

Fylgni með endurspeglun eða hvatvísi og PET-dópamínráðstöfunum voru ekki marktæk, sem gæti endurspeglað að stigin voru lítil og því skorti næmi til að fylgjast með slíkri fylgni. Að öðrum kosti gæti það endurspeglað þátttöku framhliðanna við hvatvísi,57 sem ekki var hægt að mæla með núverandi PET geislageislum; D2/D3 viðtaka og DAT gildi í framhliðum eru mjög lág.

Þrátt fyrir að marktækar niðurstöður í þessari rannsókn takmarkist við vinstra heilahvelið, getur lítill tölfræðilegur kraftur stuðlað að skorti á marktækum ADHD-eðlilegum mun á hægri heilasvæðum. Þar að auki, vegna þess að fyrirfram tiltekna hliðar tilgáta skorti og að okkar vitni eru engar haldbærar vísbendingar til í bókmenntum til að styðja við hlið til umbóta, ætti að túlka hliðaráhrifin sem bráðabirgðatölur og þurfa afritunar.

Rannsóknin var upphaflega ekki hönnuð til að meta þátttöku dópamíns undirstúku við ADHD. Þannig er þessi niðurstaða bráðabirgða og þarfnast afritunar. Ennfremur, framtíðarrannsóknir sem ætlað er að meta undirstúku meinafræði við ADHD og mögulega klínískt mikilvægi þess ættu að meta svefn meinafræði og ættu ekki að útiloka offitusjúklinga, eins og raunin var í núverandi rannsókn.

Að lokum, þessar niðurstöður sýna minnkun á dópamíni synaptískum merkjum í dópamín umbunarferli miðhjúpsins og svæðisins hjá þátttakendum með ADHD sem tengdust mælikvörðum. Það veitir einnig bráðabirgðatölur um þátttöku í undirstúku við ADHD (lægri en venjuleg D2/D3 viðtæki framboð).

Fara til:

Viðbótarefni

e töflu

Fara til:

Acknowledgments

Fjármögnun / stuðningur: Þessar rannsóknir voru gerðar á Brookhaven National Laboratory (BNL) og voru að hluta til studdar af styrk MH66961-02 frá Innra rannsóknaráætlun National Institute of Health (NIH), National Institute of Mental Health og stuðningi við innviði frá Department of Orka.

Hlutverk styrktaraðila: Styrktarstofnanir tóku ekki þátt í hönnun og framkvæmd rannsóknarinnar; söfnun, stjórnun, greining og túlkun gagna; og undirbúning, endurskoðun eða samþykki handritsins.

Fara til:

Neðanmálsgreinar

Höfundur Framlög: Dr Volkow hafði fullan aðgang að öllum gögnum í rannsókninni og tekur ábyrgð á heilleika gagna og nákvæmni gagnagreiningarinnar.

Study hugtak og hönnun:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.

Öflun gagna: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.

Greining og túlkun gagna: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.

Skrifa handritið: Volkow, Wang, Fowler.

Gagnrýnin endurskoðun handritsins fyrir mikilvæg hugverklegt efni: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.

Tölfræðigreining: Zhu, Wong, Swanson.

Fengið fjármagn: Volkow, Wang, Newcorn.

Stjórnun, tæknileg eða efnisleg aðstoð: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.

Námsráðgjöf: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.

Fjármálaeftirlit: Dr Kollins greindi frá því að fá stuðning við rannsóknir, ráðgjafagjöld eða hvort tveggja frá eftirtöldum aðilum: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn sagði frá því að vera viðtakandi rannsóknarstuðnings frá Eli Lilly og Ortho-McNeil Janssen, þjóni sem ráðgjafi, ráðgjafi eða hvort tveggja fyrir Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen og Shire og sem ræðumaður fyrir Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson sagðist hafa fengið stuðning frá Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen og McNeil; hefur verið í ráðgefandi stjórnum Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil og Eli Lilly; hefur verið á hátalarastofum Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen og McNeil; og hefur haft samráð við Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil og Eli Lilly. Dr Wigal sagði frá því að fá stuðning frá Eli Lilly, McNeil, Novartis og Shire. Ekki var greint frá öðrum fjárhagslegum upplýsingagjöfum.

Viðbótarupplýsingar: The eTable er að finna á http://www.jama.com.

Viðbótarframlög: Við þökkum eftirtöldum starfsmönnum BNL: Donald Warner fyrir PET-starfsemi; David Schlyer og Michael Schueller vegna hjólreiðaaðgerða; Pauline Carter, Millard Jayne og Barbara Hubbard til hjúkrunar; Payton King fyrir plasma greiningu; og Lisa Muench, Youwen Xu og Colleen Shea til undirbúnings geislaspora; og Karen Appelskog-Torres fyrir samhæfingu samskiptareglna. Við þökkum einnig starfsmönnum Duke Joseph English og Allan Chrisman fyrir ráðningu og mat þátttakenda; og Linda Thomas starfsmaður NIH vegna ritstjórnaraðstoðar. Við þökkum einnig einstaklingunum sem gerðu sjálfboðaliða fyrir þessar rannsóknir. Enginn höfundanna eða einstaklingarnir sem viðurkenndir voru bættir fyrir framlag sitt annað en launin.

Fara til:

Meðmæli

1. Yfirlýsing um ráðstefnur um ráðstefnu um heilbrigðissamstöðu um þróun heilbrigðismála. J er acad barn unglinga geðræn. 2000;39(2): 182-193. [PubMed]
2. Dopheide JA, Pliszka SR. Athyglisskortur-ofvirkni: uppfærsla. Lyfjameðferð. 2009;29(6): 656-679. [PubMed]
3. Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J, o.fl. Etiologic undirtegundir athyglisbrestur / ofvirkni röskun: myndgreining á heila, erfða- og umhverfisþættir sameinda og dópamín tilgátan. Neuropsychol Rev. 2007;17(1): 39-59. [PubMed]
4. Braun JM, Kahn RS, Froehlich T, Auinger P, Lanphear BP. Útsetningar fyrir eiturefnum í umhverfinu og ofvirkni í athyglisbresti hjá börnum í Bandaríkjunum. Environ Health Perspect. 2006;114(12): 1904-1909. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
5. Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Cohen RM. Hátt miðhjálp [18F] DOPA uppsöfnun hjá börnum með athyglisbrest með ofvirkni. Er J geðlækningar. 1999;156(8): 1209-1215. [PubMed]
6. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, o.fl. Dópamín flutningsgildi í heila hjá meðferðum og ógeðfúsum fullorðnum einstaklingum með ADHD. Neuroimage. 2007;34(3): 1182-1190. [PubMed]
7. Lou HC, Rosa P, Pryds O, o.fl. ADHD: aukið framboð dópamínviðtaka tengt athyglisbresti og lágu blóðflæði í nýburum. Dev Med Child Neurol. 2004;46(3): 179-183. [PubMed]
8. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, o.fl. Þunglyndi á dópamíni í caudate og forkeppni vísbendinga um þátttöku í útlimum hjá fullorðnum með athyglisbrest / ofvirkni. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(8): 932-940. [PubMed]
9. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Metýlfenidat vakti aukningu utanfrumu dópamíns í heila unglinga með ótímabæra fæðingu. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 434-439. [PubMed]
10. Luman M, Oosterlaan J, Sergeant JA. Áhrif styrkingartilrauna á AD / HD. Clin Psychol Rev. 2005;25(2): 183-213. [PubMed]
11. Johansen EB, Killeen PR, Russell VA, o.fl. Uppruni breyttra styrkingaráhrifa við ADHD. Behav Brain Funct. 2009;5: 7. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
12. Haenlein M, Caul WF. Athyglisbrestur með ofvirkni. J er acad barn unglinga geðræn. 1987;26(3): 356-362. [PubMed]
13. Kollins SH, Lane SD, Shapiro SK. Tilraunagreining á geðsjúkdómafræði barna. Psychol Rec. 1997;47(1): 25-44.
14. Vitur RA. Brain umbunarbrautir. Taugafruma. 2002;36(2): 229-240. [PubMed]
15. Sonuga-Barke EJ. Orsakalíkön af athyglisbresti / ofvirkni. Biol geðdeildarfræði. 2005;57(11): 1231-1238. [PubMed]
16. Ströhle A, Stoy M, Wrase J, o.fl. Verðlauna tilhlökkun og niðurstöður hjá fullorðnum körlum með athyglisbrest / ofvirkni. Neuroimage. 2008;39(3): 966-972. [PubMed]
17. Plichta MM, Vasic N, Wolf RC, o.fl. Taugasvörun og ofsvörun við tafarlausa og seinkaða umbun vinnslu í athyglisbrestum / ofvirkni hjá fullorðnum. Biol geðdeildarfræði. 2009;65(1): 7-14. [PubMed]
18. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, o.fl. Endurtakanleiki endurtekinna mælinga á bindingu kolefnis-11-raclopride í heila manna. J Nucl Med. 1993;34(4): 609-613. [PubMed]
19. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, o.fl. Kortleggja kókaínbindingarstaði í heila manna og bavíönu in vivo. Synapse. 1989;4(4): 371-377. [PubMed]
20. Guy W. kvarða (Clinical Global Impression). Í: Rush AJ, First MB, Blacker D, ritstjórar. Handbók um geðrænar aðgerðir. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2000.
21. Swanson JM, Deutsch C, Cantwell D, o.fl. Gen og ofvirkni röskun. Clin Neurosci Res. 2001;1: 207-216.
22. Ungur DJ, Levy F, Martin NC, Hay DA. Athyglisskortur ofvirkni: Rasch greining á SWAN matskvarðanum [birt á netinu Maí 20, 2009] Child Psychiatry Hum Dev. doi: 10.1007 / s10578 – 009 – 0143-z. [Cross Ref]
23. Conners CK. Einkunnir fyrir athyglisbrest / ofvirkni. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 7): 24-30. [PubMed]
24. Conners CK, Erhardt D, Sparrow E. Einkunnir fyrir ADHD fyrir fullorðna: Tæknilegar leiðbeiningar. Norður-Tonawanda, NY: Multi-Health Systems Inc; 1999.
25. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, o.fl. Binding kolefnis-11-kókaíns samanborið við skammtímalyfjafræðilega og lyfjafræðilega skammta. J Nucl Med. 1995;36(7): 1289-1297. [PubMed]
26. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, o.fl. Myndræn greining á afturkræfri geislavirknibindingu úr mælingum á tímavirkni beitt við [N-11C-metýl] - (-) - PET kókaínrannsóknir hjá mönnum. J Cereb blóðflæði Metab. 1990;10(5): 740-747. [PubMed]
27. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Tölfræðilegar parametrísk kort í virkri myndgreiningu. Hum Brain Mapp. 1995;2: 189-210.
28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM, o.fl. Sjálfvirk Talairach atlasmerki til að nota heila kortlagningu. Hum Brain Mapp. 2000;10(3): 120-131. [PubMed]
29. Wise RA, Rompre PP. Dópamín heila og umbun. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
30. Sonuga-Barke EJ. Tvískiptur ferillíkan AD / HD. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(7): 593-604. [PubMed]
31. Tripp G, Wickens JR. Dópamín flutningsskortur. J Child Psychol Psychiatry. 2008;49(7): 691-704. [PubMed]
32. Barkley RA. Athyglisskortur ofvirkni: Handbók til greiningar og meðferðar. New York, NY: The Guilford Press; 1990.
33. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 viðtökur spá eiginleikum hvatvísi og kókaín styrking. Science. 2007;315(5816): 1267-1270. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
34. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Væntanleg áhrif athyglisbrests / ofvirkni, hegðunarröskun og kynlíf á vímuefnaneyslu og misnotkun unglinga. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(10): 1145-1152. [PubMed]
35. Jucaite A, Fernell E, Halldin C, Forssberg H, Farde L. Draga úr bindingu dópamínflutnings á miðhjálp hjá karlkyns unglingum með athyglisbrest / ofvirkni. Biol geðdeildarfræði. 2005;57(3): 229-238. [PubMed]
36. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, o.fl. Magn segulómun í heila við athyglisbrest með ofvirkni. Arch Gen Psychiatry. 1996;53(7): 607-616. [PubMed]
37. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Volumetric MRI greining þar sem einstaklingar sem voru með ofvirkni í athyglisbresti voru bornir saman við eðlilegt eftirlit. Neurology. 1997;48(3): 589-601. [PubMed]
38. Castellanos FX, Giedd JN, Berquin PC, o.fl. Magn segulómun í heila hjá stúlkum með athyglisbrest / ofvirkni. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(3): 289-295. [PubMed]
39. Lopez-Larson M, Michael ES, Terry JE, o.fl. Mismunur á barkstigi hjá unglingum með athyglisbrest / ofvirkni í samanburði við þá sem eru með geðhvarfasjúkdóm með og án athyglisbrests / ofvirkni. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(1): 31-39. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
40. Qiu A, Crocetti D, Adler M, o.fl. Basal ganglia rúmmál og lögun hjá börnum með athyglisbrest ofvirkni. Er J geðlækningar. 2009;166 (1): 74-82. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
41. Vaidya CJ, Bunge SA, Dudukovic NM, Zalecki CA, Elliott GR, Gabrieli JD. Breytt tauga undirlag vitsmunaeftirlits við ADHD hjá börnum. Er J geðlækningar. 2005;162(9): 1605-1613. [PubMed]
42. Booth JR, Burman DD, Meyer JR, o.fl. Stærri skortur á heila netum til að bregðast við svörun en sjónrænir sértækir athyglisbrestir við athyglisbrest með ofvirkni (ADHD) J Child Psychol Psychiatry. 2005;46(1): 94-111. [PubMed]
43. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK, o.fl. Frekari vísbendingar um truflun á dópamínflutningaflutningi við ADHD: samanburðarrannsókn á PET-myndgreiningu með altropane. Biol geðdeildarfræði. 2007;62(9): 1059-1061. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
44. van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM, o.fl. Óbreytt framboð dópamínflutnings í ofvirkni röskun hjá fullorðnum. Er J geðlækningar. 2002;159(2): 309-312. [PubMed]
45. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M. Alvarleiki og fóðrunarhegðun við ADHD. Með Hypotheses. 2008;71(5): 770-775. [PubMed]
46. Cortese S, Konofal E, Yateman N, Mouren MC, Lecendreux M. Svefn og árvekni hjá börnum með athyglisbrest / ofvirkni. Sleep. 2006;29(4): 504-511. [PubMed]
47. Waring ME, Lapane KL. Ofþyngd hjá börnum og unglingum í tengslum við athyglisbrest / ofvirkni. Barn. 2008;122(1): e1 – e6. [PubMed]
48. King JA, Barkley RA, Barrett S. athyglisbrestur með ofvirkni og álagssvörun. Biol geðdeildarfræði. 1998;44(1): 72-74. [PubMed]
49. Gurevich EV, Joyce JN. Dreifing dópamíns D3 viðtaka sem tjáir taugafrumur í framheilum manna. Neuropsychopharmacology. 1999;20(1): 60-80. [PubMed]
50. Agranat-Meged A, Ghanadri Y, Eisenberg I, Ben Neriah Z, Kieselstein-Gross E, Mitrani-Rosenbaum S. athyglisbrestur með ofvirkni í offitu melanocortin-4 viðtaka (MC4R) skortir einstaklingar. Er J Með Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B (8): 1547-1553. [PubMed]
51. Dagur JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Associative nám miðlar dynamic breytingum á dopamin merkingu í kjarnanum accumbens. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1020-1028. [PubMed]
52. Barkley RA. Unglingar með athyglisbrest / ofvirkni. J geðlæknisfræðingur. 2004;10(1): 39-56. [PubMed]
53. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, o.fl. Vísbendingar um að metýlfenidat auki sölu stærðfræðilegrar verkefna með því að auka dópamín í heila manna. Er J geðlækningar. 2004;161(7): 1173-1180. [PubMed]
54. Gjedde A, Wong DF, Rosa-Neto P, Cumming P. Kortlagning taugamóttaka við vinnu: um skilgreiningu og túlkun bindandi möguleika eftir 20 ára framfarir. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 1-20. [PubMed]
55. Gatley SJ, Volkow ND, Fowler JS, Dewey SL, Logan J. Næmi fyrir katalíni sem bindast kyrning í stríði [11C] til lækkunar á synaptískum dópamíni. Synapse. 1995;20 (2): 137-144. [PubMed]
56. Zahniser NR, Doolen S. Langvarandi og bráð stjórnun Na + / Cl-háðra taugaboðefna flutningafyrirtækja. Pharmacol Ther. 2001;92(1): 21-55. [PubMed]
57. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Hegðunarlíkön af hvatvísi í tengslum við ADHD: þýðing milli klínískra og forklínískra rannsókna. Clin Psychol Rev. 2006;26(4): 379-395. [PMC ókeypis grein] [PubMed]